CN115594690B - 一种二甲双胍生物素MetBio及其合成方法和在核酸药物递送中的应用 - Google Patents

一种二甲双胍生物素MetBio及其合成方法和在核酸药物递送中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种二甲双胍生物素MetBio及其合成方法和在核酸药物递送中的应用，该二甲双胍生物素MetBio的化学式为C14H25N7O2S；合成方法为以盐酸二甲双胍和生物素为起始原料，在反应溶剂中加入缩合剂，控制反应条件进行反应；反应完毕后，抽滤，得到粗品；粗品除杂后，获得二甲双胍生物素MetBio。合成方法具有副产物少、收率高、工艺稳定、可操作性强的优点，可实现工业化生产；使用该合成方法得到的二甲双胍生物素MetBio，具有纯度高的优点。将该化合物作为核酸药物递送材使用时，具有递送效率高、细胞水平的转染效率高的优点，是一种具有潜在临床使用价值的核酸药物递送材料。

Description

一种二甲双胍生物素MetBio及其合成方法和在核酸药物递送 中的应用
技术领域
本发明涉及医药化学技术领域，具体涉及一种二甲双胍生物素MetBio及其合成方法和在核酸药物递送中的应用。
背景技术
核酸药物是各种具有不同功能的寡聚核糖核苷酸(RNA)或寡聚脱氧核糖核苷酸(DNA)，能够直接作用于RNA，在基因水平上预防或治疗疾病。生命科学的发展为核酸药物的研究提供了可能性。近年来，核酸药物的研发有了较大的进展，但目前核酸药物开发的主要技术难点在于递送技术。
核酸药物的分子大、亲水性强、负电荷等特性与细胞摄取、内体逃逸等关系十分密切，对药物开发构成了挑战，核酸药物需要通过摄取进入细胞内并从内体逃逸才能发挥作用。RNA、DNA、ASO的递送可以通过病毒载体和非病毒载体介导，其中，非病毒载体可进一步分为脂质递送系统、聚合物递送系统和脂质递送系统等。
脂质体递送系统是当前最具有临床实用价值的递送系统之一，在该递送系统中，脂质材料及其复合物材料对递送效率具有至关重要的作用。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明提供了一种二甲双胍生物素MetBio及及其合成方法和在核酸药物递送中的应用，该二甲双胍生物素MetBio以盐酸二甲双胍和生物素为起始原料，经反应、除杂后获得粗品。该合成方法具有副产物少、收率高、工艺稳定、可操作性强的优点，可实现工业化生产；使用该合成方法得到的二甲双胍生物素MetBio，具有纯度高的优点。将该化合物作为核酸药物递送材使用时，具有递送效率高、细胞水平的转染效率高的优点，是一种具有潜在临床使用价值的核酸药物递送材料。
本发明的技术方案如下：
一种二甲双胍生物素MetBio二甲双胍生物素MetBio，化学式为C14H25N7O2S，结构为式I，如下：
上述二甲双胍生物素MetBio的合成方法，过程为以盐酸二甲双胍(式II)和生物素(式III)为起始原料，在反应溶剂中加入缩合剂，控制反应条件进行反应；反应完毕后，抽滤，得到粗品；粗品除杂后，获得二甲双胍生物素MetBio，其中，式II，式III如下：
式II如下，
式III如下，
由式I化合物的结构可以看出，该材料一端为生物素结构，另一端为二甲双胍的结构；生物素，又称维生素H、辅酶R，属于维生素B族，是合成维生素C的必要物质，是脂肪和蛋白质正常代谢不可或缺的物质，同时也是一种维持人体自然生长、发育和正常人体机能健康必要的营养素；二甲双胍是一种血糖双向调节类药物，还具有抗衰老、抗肿瘤、保护心血管等功能，且几乎没有肝肾毒性。因此，使用该式I化合物作为脂质材料或者复合物材料递送核酸药物，具有安全递送的效果。
优选的，式III化合物和式II化合物的物料配比摩尔当量比为1∶1-1∶2。
优选的，式III化合物和式II化合物的物料配比摩尔当量比为1∶1.1。
优选的，所述反应溶剂为二氯甲烷(DCM)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
优选的，所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、1-羟基苯并三唑(HOBt)和三乙胺(Et3N)。
优选的，式III化合物与EDCl的物料配比摩尔当量比为1∶1.5-1∶5。
优选的，式III化合物与EDCl的物料配比摩尔当量比为1∶2。
优选的，式III化合物与HOBt的物料配比摩尔当量比为1∶1-1∶3。
优选的，式III化合物与HOBt的物料配比摩尔当量比为1∶1.5。
优选的，式III化合物与Et3N的物料配比摩尔当量比为1∶1-1∶20。
优选的，式III化合物与Et3N的物料配比摩尔当量比为1∶8。
优选的，反应条件为：室温下反应为1-100h。
优选的，反应时间为24h。
优选的，除杂方法为抽滤法或者溶剂打浆法，抽滤后，取滤饼即为粗品。
优选的，除杂过程中，采用的溶剂为二氯甲烷(DCM)和/或甲醇(MeOH)。
上述二甲双胍生物素MetBio(式I)在核酸药物递送中应用，能够稳定和保护核酸。
优选的，式I化合物与核酸的质量比为1∶1-50∶1。
优选的，式I化合物与核酸的质量比为15∶1。
优选的，在上述应用中，当二甲双胍生物素MetBio作为稳定核酸复合物材料时，式I化合物与核酸质量比为1∶1到20：1。
优选的，式I化合物与核酸质量比为1∶1到2∶1。
递送材料是与核酸静电吸附并起到递送效果的必要性材料，也就是组成脂质体的主要材料。稳定材料是与核酸形成稳定复合物，提高核酸稳定性的材料，并不是组成脂质体的必须材料。本发明提供的二甲双胍生物素MetBio(式I)既可以作为组成脂质体的脂质材料，也可以作为稳定材料使用。
相对于现有技术，本发明的有益效果在于：
1、本发明首次提出了二甲双胍生物素MetBio的结构和合成制备方法。实验证明，将该化合物作为核酸药物递送材使用时，具有递送效率高、细胞水平的转染效率高的优点，是一种具有潜在临床使用价值的核酸药物递送材料。
2、本发明提供的二甲双胍生物素MetBio(式I化合物)合成方法，具有副产物少、收率高、工艺稳定、可操作性强的优点，可实现工业化生产；使用该合成方法得到的二甲双胍生物素MetBio，具有纯度高的优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为二甲双胍生物素MetBio合成路线图。
图2为实施例1样品的TLC照片图。
图3为实施例1样品的HPLC图谱。
图4为实施例1样品的核磁图谱。
图5为实施例2样品的TLC照片图。
图6为实施例3倒置荧光显微镜检测图。
图7为实施例4倒置荧光显微镜检测图。
图8为实施例5倒置荧光显微镜检测图。
图9为实施例6倒置荧光显微镜检测图。
图10为利用式I化合物作为脂质体(Lipid Nano Particles，LNP)材料或者稳定核酸的复合物(Complex)材料，递送mRNA、siRNA、DNA、ASO的原理图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
结合图1，制备式I化合物：
用电子天平准确称取0.24g生物素，0.18g盐酸二甲双胍，0.38g EDCl、0.17gHOBt，将上述物料加入到50mL三口反应瓶中。在上述50mL三口反应瓶中加入10mL二氯甲烷，再加入2mL DMF，最后滴入1.2mL三乙胺。加毕后，将上述反应混合物在25℃下搅拌24h，TLC点板碘熏法监控反应过程，见图2，左侧的点为二甲双胍，中间为混合点，右侧圆圈内为反应产物。
当TLC显示二甲双胍点基本消失后，将反应液减压抽滤，滤饼为白色固体，分别再使用30mL二氯甲烷和10mL甲醇冲洗滤饼，减压干燥，得到固体0.34g，收率84％。
将该实施例的样品进行HPLC检测，HPLC图谱见图3。结合图3可以看出，制备的产品色谱纯度高，为100％。HPLC色谱条件如下：
色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(资生堂CAPCELL PAK C18 MGII4.6mm×150mm，3μm)；以0.005mol/L的磷酸二氢钾溶液(用0.2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.5)-乙腈(80：20)为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表1梯度洗脱；流速为每分钟0.8ml；柱温为25℃；检测波长为230nm；进样体积10μl。
表1梯度洗脱条件
将该实施例的样品进行结构鉴定，核磁图谱见图4。将化合物采用核磁共振H1NMR进行结构鉴定，解析如下：1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.22(s，1H)，6.64(s，2H)，6.41(d，J＝27.7Hz，2H)，4.37-4.26(m，1H)，4.19-4.10(m，1H)，3.16-3.06(m，1H)，2.93(s，3H)，2.83(dd，J＝12.4，5.0Hz，2H)，2.60(s，2H)，2.40(s，1H)，2.21(t，J＝7.4Hz，2H)，1.751.17(m，6H)。核磁谱图显示，该化合物结构与式I化合物分子结构一致。
实施例2
制备式I化合物：
用电子天平准确称取0.24g生物素，0.25g盐酸二甲双胍，0.38gEDCl、O.17gHOBt，将上述物料加入到50mL三口反应瓶中。在上述50mL三口反应瓶中加入10mL二氯甲烷，再加入2mLDMF，最后滴入1.2mL三乙胺。加毕后，将上述反应混合物在25℃下搅拌24h。
当TLC显示二甲双胍点基本消失后，将反应液减压抽滤，滤饼为白色固体，分别再使用30mL二氯甲烷和10mL甲醇各打浆10min。将浆液减压抽滤，滤饼为白色固体，减压干燥，得到固体0.31g，收率76.5％。
将纯化后的固体TLC点板，检测纯度，见图5，左侧的点为二甲双胍，中间为混合点，右侧为反应产物。
实施例3
式I化合物作为类脂质递送材料在HeLa细胞转染EGFP-mRNA
用电子天平准确称取式I化合物25mg，溶于10mL无水乙醇后配制成2.5mg/mL的乙醇溶液。
用电子天平准确称取胆固醇25mg，溶于5mL无水乙醇后配制成5mg/mL的乙醇溶液。
用电子天平准确称取二硬脂酸磷脂酰胆碱(DSPC)25mg，溶于5mL无水乙醇后配制成5mg/mL的乙醇溶液。
取500μL上述式I化合物溶液，107μL胆固醇溶液，56μL的DSPC溶液，混合均匀后，减压旋蒸成脂质薄膜；将1mL无酶水加入上述薄膜中，使脂质分散均匀，利用脂质体挤出器使分散液别分过400nm和200nm的滤膜各11次，得到1mL脂质体溶液。
将HeLa细胞按照5×104/孔接种于24孔板，18-24h后观察细胞接种率在60-80％左右，开始转染。转染步骤如下，取上述脂质体溶液6μL，加入0.5μLEGFP-mRNA溶液(1μg/μL)，再加入20μL的pH4.5的柠檬酸缓冲溶液，室温孵育10min后，加入24孔板的每个孔的HeLa细胞培养液中。转染24h后，使用倒置荧光显微镜观察绿色荧光蛋白(GFP)的荧光信号，见图6；图6中，左图为阳性对照图片(messengeriMAX商品化试剂转染)，右图所制备递送材料转染的图片。
实施例4
式I化合物作为复合物材料递送EGFP-mRNA
式I化合物配置成5mg/mL的无酶水溶液。
用电子天平准确称取阳离子脂质材料DOTAP25mg，溶于10mL无水乙醇后配制成2.5mg/mL的乙醇溶液。
用电子天平准确称取胆固醇25mg，溶于5mL无水乙醇后配制成5mg/mL的乙醇溶液。
用电子天平准确称取二硬脂酸磷脂酰胆碱(DSPC)25mg，溶于5mL无水乙醇后配制成5mg/mL的乙醇溶液。
取500μL上述DOTAP溶液，107μL胆固醇溶液，56μL的DSPC溶液，混合均匀后，减压旋蒸成脂质薄膜；将1mL无酶水加入上述薄膜中，使脂质分散均匀，利用脂质体挤出器使分散液别分过400nm和200nm的滤膜各11次，得到1mL脂质体溶液。
将HeLa细胞按照5×104/孔接种于24孔板，18-24h后观察细胞接种率在60-80％左右，开始转染。转染步骤如下，取0.5μL EGFP-mRNA溶液(1μg/μL)，加入0.5μL上述配制好的式I化合物的无酶水溶液，孵育15min后，加入上述脂质体溶液6μL，室温孵育15min后，加入24孔板的每个孔的HeLa细胞培养液中。转染24h后，使用倒置荧光显微镜观察绿色荧光蛋白(GFP)的荧光信号，见图7；图7中，左图为阳性对照图片(messengeriMAX商品化试剂转染)，右图所制备递送材料转染的图片。
实施例5
式I化合物作为类脂质递送材料在HeLa细胞转染FAM标记siRNA
用电子天平准确称取式I化合物25mg，溶于10mL无水乙醇后配制成2.5mg/mL的乙醇溶液。
用电子天平准确称取胆固醇25mg，溶于5mL无水乙醇后配制成5mg/mL的乙醇溶液。
用电子天平准确称取二硬脂酸磷脂酰胆碱(DSPC)25mg，溶于5mL无水乙醇后配制成5mg/mL的乙醇溶液。
取500μL上述式I化合物溶液，107μL胆固醇溶液，56μL的DSPC溶液，混合均匀后，减压旋蒸成脂质薄膜；将1mL无酶水加入上述薄膜中，使脂质分散均匀，利用脂质体挤出器使分散液别分过400nm和200nm的滤膜各11次，得到1mL脂质体溶液。
将HeLa细胞按照5×104/孔接种于24孔板，18-24h后观察细胞接种率在60-80％左右，开始转染；转染步骤如下，取上述脂质体溶液1μL，加入O.25p,LFAM标记RNA溶液(20μM)，再加入20μL的pH4.5的柠檬酸缓冲溶液，室温孵育10min后，加入24孔板的每个孔的HeLa细胞培养液中；转染24h后，使用倒置荧光显微镜观察FAM的荧光信号，见图8；图8中，左图为阳性对照图片(RNAiMAX商品化试剂转染)，右图所制备递送材料转染的图片。
实施例6
式I化合物作为复合物材料在HeLa细胞转染FAM标记ASO
将式I化合物配置成5mg/mL的无酶水溶液。
用电子天平准确称取阳离子脂质材料DOTAP 25mg，溶于10mL无水乙醇后配制成2.5mg/mL的乙醇溶液。
用电子天平准确称取胆固醇25mg，溶于5mL无水乙醇后配制成5mg/mL的乙醇溶液。
用电子天平准确称取二硬脂酸磷脂酰胆碱(DSPC)25mg，溶于5mL无水乙醇后配制成5mg/mL的乙醇溶液。
取500μL上述DOTAP溶液，107μL胆固醇溶液，56μL的DSPC溶液，混合均匀后，减压旋蒸成脂质薄膜；将1mL无酶水加入上述薄膜中，使脂质分散均匀，利用脂质体挤出器使分散液别分过400nm和200nm的滤膜各11次，得到1mL脂质体溶液。
将HeLa细胞按照5×104/孔接种于24孔板，18-24h后观察细胞接种率在60-80％左右，开始转染；转染步骤如下，取0.5μL ASO溶液(1μg/μL)，加入0.5μL上述配制好的式一化合物的无酶水溶液，孵育15min后，加入上述脂质体溶液6μL，室温孵育15min后，加入24孔板的每个孔的HeLa细胞培养液中；转染24h后，使用倒置荧光显微镜观察FAM荧光信号，见图9；图9中，左图为阳性对照图片(ribo商品化试剂转染)，右图所制备递送材料转染的图片。
本发明中，式I化合物作为类脂纳米颗粒(Lipid-like nanoparticles，LLN)材料或者稳定和保护RNA的材料，递送mRNA、siRNA、ASO以及DNA，原理图见图10。
尽管通过参考优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种二甲双胍生物素MetBio，其特征在于，化学式为C14H25N7O2S，结构为式Ⅰ，如下：
。
2.如权利要求1所述的二甲双胍生物素MetBio的合成方法，其特征在于，过程为以盐酸二甲双胍和生物素为起始原料，在反应溶剂中加入缩合剂，控制反应条件进行反应；反应完毕后，抽滤，得到粗品；粗品除杂后，获得二甲双胍生物素MetBio；其中，盐酸二甲双胍的结构式如式Ⅱ所示，如下：
生物素的结构式如式Ⅲ所示，如下：
。
3.如权利要求2所述的二甲双胍生物素MetBio的合成方法，其特征在于，式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的物料配比摩尔当量比为1:1-1:2。
4.如权利要求2所述的二甲双胍生物素MetBio的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺；缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和三乙胺。
5.如权利要求4所述的二甲双胍生物素MetBio的合成方法，其特征在于，式Ⅲ化合物与EDCl的物料配比摩尔当量比为1:1.5-1:5；式Ⅲ化合物与HOBt的物料配比摩尔当量比为1:1-1:3；式Ⅲ化合物与Et3N的物料配比摩尔当量比为1:1-1:20。
6.如权利要求2所述的二甲双胍生物素MetBio的合成方法，其特征在于，反应条件为：室温下反应为1-100h。
7.如权利要求2所述的二甲双胍生物素MetBio的合成方法，其特征在于，除杂方法为抽滤法或者溶剂打浆法，抽滤后，取滤饼即为粗品；除杂过程中，采用的溶剂为二氯甲烷和/或甲醇。
8.如权利要求1-7任一项所述的二甲双胍生物素MetBio在制备递送核酸药物载体中的应用。
9.如权利要求8所述应用，其特征在于，式Ⅰ化合物与核酸的质量比为1:1-50:1。
10.如权利要求9所述应用，其特征在于，式Ⅰ化合物与核酸质量比为1:1到20:1。
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