CN115590968B - 组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种组合物及其用途,所述组合物包括式(I)所示的硫酸乙酰肝素类似物及其盐和免疫检查点抑制剂,所述免疫检查点抑制剂包括PD‑1或PD‑L1。本发明将式(I)所示的硫酸乙酰肝素类似物及其盐和免疫检查点抑制剂联合使用,两者相互作用相互影响,起到了协同增效的作用,能够明显抑制肿瘤的生长,为肿瘤的治疗尤其是肝癌的治疗提供了一种新的、有效的疗法。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,尤其涉及一种组合物及其用途。
背景技术
依据癌症国际杂志(International Journal of Cancer)之信息,肝癌(LiverCancer)是全球发生率第五高的恶性肿瘤,肝癌大部份乃属肝细胞癌(HepatocellularCarcinoma,HCC),约占所有肝癌患者的70%~85%,目前多通过手术切除(Resection)、局部消融疗法(Local Ablation)及肝脏移植进行治疗,但仅对15~20%的患者适用。
从肝癌形成的角度进行分析,肝癌具有高度血管化的特性,且其发展与血管新生因子(angiogenic factors)有很大的关联。包括研究血管新生之权威科学家JudahFolkman在内之研究人员,已从学理上以及实验上指出抗血管新生药物合并其他疗法可以在癌症治疗上得到更好的效果(ChristopherRice,L Eric Huang.From antiangiogenesisto hypoxia:current research and future directions.Cancer Management andResearch. 2011:3 9-16)。此外,细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)中的成分之一,硫酸乙酰肝素(heparan sulfate,HS)的降解已被证实为肿瘤的侵犯与转移之关键因素。参与此一降解过程的主要酵素之一即为类肝素酶(heparanase)。
类肝素酶是一内源性葡萄糖醛酸酶,能降解细胞外基质中的硫酸乙酰肝素侧链,并且是惟一能降解硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的内源性葡萄糖醛酸酶,其可在特定部位裂解硫酸乙酰肝素以促进肿瘤的浸润和转移。类肝素酶透过参与细胞外基质的降解、血管生长因子的释放以及血管重构等过程,在肿瘤转移与血管生成中产生关键影响。此外,硫酸乙酰肝素经过类肝素酶的裂解后会释放具有生物活性的血管生长因子于细胞外基质中,这些血管生长因子会促成血管生长进而促进癌细胞增生、转移与癌症的恶化。因此,抑制类肝素酶可能对抑制肿瘤生长及转移产生效果,类肝素酶的过量表现与否成为预防或治疗恶性肿瘤的重要目标。
过去的相关研究发现类肝素酶在许多类型的肿瘤中有较高程度的表现,且与致病过程的发展有所关联,导致许多研究报告系以抑制此一酵素作为癌症治疗的策略,包括小分子药物、经化学修饰的天然物,以及中和性抗体(neutralizing antibodies)的开发等等。
硫酸乙酰肝素类似物是一种肿瘤生长及转移抑制剂,可作为肝癌切除手术后的辅助治疗,通过抑制血管生长而产生抗肿瘤作用。但是,广泛适用的肝细胞癌疗法仍然是难以找到的,因而需要更多的和不同的可能被证实有效地治疗肝细胞癌的疗法。
发明内容
有鉴于此,本发明提供了一种组合物及其用途,本发明提供的组合物能够有效抑制肿瘤的生长,尤其是对肝细胞癌具有协同的治疗效果。
本发明提供了一种组合物,包括式(I)所示的硫酸乙酰肝素类似物及其盐和免疫检查点抑制剂,所述免疫检查点抑制剂包括PD-1或PD-L1;
式(I)中,R选自H或-SO3H;R1选自H或-PO3H2;R2选自-OH或-NH2;
n为0~5的整数;
R和R1不同时为H。
在一些具体的实施方案中,硫酸乙酰肝素类似物及其盐为组合物,例如,包括二糖、三糖、四糖或五糖的至少两种。
在一些具体的实施方案中,所述硫酸乙酰肝素类似物选自QJ-211,所述QJ-211包括式(I-a)和(I-b)所示的硫化磷酸甘露聚糖成分:
所述硫酸乙酰肝素类似物QJ-211 及包含其中的硫化磷酸甘露聚糖成分可以按照美国专利公开号20140135282以及P. N. Handley等人所揭示(2017年)的过程进行。例如按照P.N.Hanfley等人发表于糖类研究446~447第68至第75页的“对酵母菌Pichia (Hansenula)holstiiNRRL Y2448磷酸甘露聚糖的寡糖磷酸盐级分的新结构洞悉”一文中的制备方法进行制备,得到QJ-211,该QJ-211中的硫化磷酸甘露聚糖成分具有以下化学结构通式:
在一些具体的实施方案中,所述免疫检查点抑制剂包括PD-1或PD-L1。
在一些具体的实施方案中,所述硫酸乙酰肝素类似物和免疫检查点抑制剂的质量比为30:0.1~5。本领域技术人员可以理解的是,所述硫酸乙酰肝素类似物和免疫检查点抑制剂的质量比实际上与给药剂量和给药次数相关,例如,以小鼠为例,所述硫酸乙酰肝素类似物的给药剂量为30mg/kg/次,给药次数为一周五次;免疫检查点抑制剂的给药剂量为0.1~5mg/次,给药次数为一周一次,这是本领域技术人员根据硫酸乙酰肝素类似物和免疫检查点抑制剂的给药剂量可以确定的,同时,本领域技术人员也能够将其换算为人类给药剂量和给药次数。
在一些具体的实施方案中,所述组合物包括QJ-211和PD-1,所述QJ-211和PD-1的质量比为30:5。
在一些具体的实施方案中,所述组合物包括QJ-211和PD-L1,所述QJ-211和PD-L1的质量比为30:0.3~1。
本发明还提供了上述组合物在制备预防和治疗癌症的药物中的用途。实验结果表明,本发明提供的组合物在治疗癌症,尤其是抑制肿瘤生长方面具有比单剂更好的效果,起到了协同增效的作用。
在一些具体的实施方案中,所述癌症为肝癌,例如肝细胞癌。
本发明将式(I)所示的硫酸乙酰肝素类似物及其盐和免疫检查点抑制剂联合使用,两者相互作用相互影响,起到了协同增效的作用,能够明显抑制肿瘤的生长,为肿瘤的治疗尤其是肝癌的治疗提供了一种新的、有效的疗法。
附图说明
图1为实施例1各治疗组小鼠肿瘤体积测量结果曲线图;
图2为实施例1各治疗组小鼠肿瘤重量测量结果柱状图;
图3为实施例2各治疗组小鼠肿瘤体积测量结果曲线图;
图4为实施例2各治疗组小鼠肿瘤重量测量结果柱状图。
具体实施方式
本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
以下各实施例中,硫酸乙酰肝素类似物QJ-211按照P.N.Hanfley等人发表于糖类研究446~447第68至第75页的“对酵母菌Pichia(Hansenula)holstiiNRRL Y2448磷酸甘露聚糖的寡糖磷酸盐级分的新结构洞悉”一文中的制备方法进行制备。
实施例1
1.1实验动物:4~6周龄ASID(Advanced Severe ImmunoDeficiency)(NSG)小鼠,遵循IACUC核准之计划进行。
1.2 细胞株培养
肝癌细胞株HepG2以MEM+10%FBS培养基在37℃、5%CO2培养箱内培养,细胞生长到80%(80% confluence)后传代。以胰酶(trypsin)消化细胞,用PBS洗去消化液,再用MEM+10%FBS培养基混匀细胞后计数,以1:4或1:6传代培养。
1.3 动物实验及肿瘤模式
为测试QJ-211、α-PD-1抗体(Opdivo,BMS)对HCC治疗的功效,建立ASID小鼠的HepG2异种移植模型,具体过程如下:
小鼠经三溴乙醇(阿维汀,avertin)麻醉后,将1×107/100μL HepG2细胞以皮下注射的方式种植于小鼠后背侧,一部分小鼠作为模型组不进行给药处理,另一部分小鼠进行如下处理:同时将5×106/200μL PBMC注入小鼠腹腔,之后将小鼠分组,分为对照组、QJ-211治疗组、α-PD1抗体治疗组和组合物治疗组;其中,对照组注射HepG2细胞和PBMC,以生理盐水代替药物注射;QJ-211治疗组小鼠自注射HepG2细胞后第7天接受30mg/kg/次 QJ-211皮下注射,一周五次,持续四周;α-PD1抗体治疗组小鼠接受α-PD1抗体静脉注射,5mg/kg/次,一周一次,持续四周;组合物治疗组小鼠同时接受QJ-211与α-PD1抗体治疗,QJ-211:30mg/kg/次,一周五次;α-PD1抗体:5mg/kg/次,一周一次,持续四周。试验期间每周观测小鼠外观,测量体重和肿瘤大小,肿瘤大小以游标卡尺测量肿瘤的长(mm)、宽(mm)、高(mm),再以肿瘤计算公式计算肿瘤体积,计算公式为:1/2*长*宽*高(mm3)。实验结束后,将小鼠处死,测量其肿瘤的重量。
1.4 实验结果
实验结果参见表1-1、表1-2、表2、图1和图2,表1-1和表1-2为实施例1各治疗组小鼠肿瘤体积测量结果,表2为实施例1各治疗组小鼠肿瘤重量测量结果,图1为实施例1各治疗组小鼠肿瘤体积测量结果曲线图,其中,以最后一个点为准,从上到下的曲线依次是:模型组、QJ-211治疗组、对照组、α-PD1抗体治疗组和组合物治疗组;图2为实施例1各治疗组小鼠肿瘤重量测量结果柱状图,从左到右依次为:模型组、对照组、α-PD1抗体治疗组、QJ-211治疗组和组合物治疗组。
表1-1 实施例1各治疗组小鼠肿瘤体积测量结果
表1-2 实施例1各治疗组小鼠肿瘤体积测量结果
表2 实施例1各治疗组小鼠肿瘤重量测量结果
按照以下公式计算QJ-211治疗组、α-PD1抗体治疗组、组合物治疗组的肿瘤抑制率:
TGI(%)=[1–T处理/T对照]×100%
其中,TGI为肿瘤抑制率,T处理为各治疗组的肿瘤体积,T对照为对照2组的肿瘤体积。
结果参见表3,表3为实施例1各治疗组的肿瘤抑制率统计结果。
表3 实施例1各治疗组的肿瘤抑制率统计结果
按照以下公式计算协同增效:
q1=(EA+B-EA)/EB
q1>1为协同增效;
结果显示,QJ-211和α-PD1抗体在缩小肝细胞癌肿瘤体积方面起到了显著的协同增效作用。
实施例2
2.1实验动物:4~6周龄ASID(Advanced Severe ImmunoDeficiency)(NSG)小鼠,遵循IACUC核准之计划进行。
2.2 细胞株培养
肝癌细胞株HepG2以MEM+10%FBS培养基在37℃、5%CO2培养箱内培养,细胞生长到80%(80% confluence)后传代。以胰酶(trypsin)消化细胞,用PBS洗去消化液,再用培养基MEM+10%FBS培养基混匀细胞后计数,以1:4或1:6传代培养。
2.3 动物实验及肿瘤模式
为测试QJ-211、α-PD-L1抗体(KN035,3DM)对HCC治疗的功效,建立ASID小鼠的HepG2异种移植模型,具体过程如下:
小鼠经三溴乙醇(阿维汀,avertin)麻醉后,将1×107/100μL HepG2细胞以皮下注射的方式种植于小鼠后背侧,同时将5×106/200μL PBMC注入小鼠腹腔,之后将小鼠分组,分为对照组、α-PD-L1抗体低剂量治疗组、α-PD-L1抗体高剂量治疗组、组合物低剂量治疗组和组合物高剂量治疗组;其中,对照组注射HepG2细胞和PBMC,以生理盐水代替药物注射;α-PD-L1抗体低剂量治疗组小鼠接受α-PDL1抗体腹腔注射,0.3mg/kg/次,一周两次,持续四周,共7次;α-PD-L1抗体高剂量治疗组小鼠接受α-PDL1抗体腹腔注射,1mg/kg/次,一周两次,持续四周,共7次;组合物低剂量治疗组小鼠同时接受QJ-211与α-PDL1抗体治疗,QJ-211:30mg/kg/次,一周五次;α-PD-L1抗体:0.3mg/kg/次,一周两次,持续四周,共注射7次;组合物高剂量治疗组小鼠同时接受QJ-211与α-PD-L1抗体治疗,QJ-211:30mg/kg/次,一周五次;α-PD-L1抗体:1mg/kg/次,一周两次,持续四周,共注射7次。试验期间每周观测小鼠外观,测量体重和肿瘤大小,肿瘤大小以游标卡尺测量肿瘤的长(mm)、宽(mm)、高(mm),再以肿瘤计算公式计算肿瘤体积,计算公式为:1/2*长*宽*高(mm3)。实验结束后,将小鼠处死,测量其肿瘤的重量。
2.4 实验结果
实验结果参见表4-1、表4-1、表5、图3和图4,表4-1和表4-2为实施例2各治疗组小鼠肿瘤体积测量结果,表5为实施例2各治疗组小鼠肿瘤重量测量结果,图3为实施例2各治疗组小鼠肿瘤体积测量结果曲线图,其中,以最后一个点为准,从上到下的曲线依次是:对照组、α-PD-L1抗体低剂量治疗组、α-PD-L1抗体高剂量治疗组、组合物低剂量治疗组和组合物高剂量治疗组;图4为实施例2各治疗组小鼠肿瘤重量测量结果柱状图,从左到右依次为:对照组、α-PD-L1抗体低剂量治疗组、α-PD-L1抗体高剂量治疗组、组合物低剂量治疗组和组合物高剂量治疗组。
表4-1 实施例2各治疗组小鼠肿瘤体积测量结果
表4-2 实施例2各治疗组小鼠肿瘤体积测量结果
表5 实施例2各治疗组小鼠肿瘤重量测量结果
按照以下公式计算α-PD-L1抗体低剂量治疗组、α-PD-L1抗体高剂量治疗组、组合物低剂量治疗组和组合物高剂量治疗组的肿瘤抑制率:
TGI(%)=[1–T处理/T对照]×100%
其中,TGI为肿瘤抑制率,T处理为各治疗组的肿瘤体积,T对照为对照组的肿瘤体积。
结果参见表6,表6为实施例2各治疗组的肿瘤抑制率统计结果。
表6 实施例2各治疗组的肿瘤抑制率统计结果
由表3可知,QJ-211与α-PD-L1抗体联合治疗显著增加了α-PD-L1抗体缩小肝细胞癌肿瘤体积的效果。
以上仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
3.根据权利要求1或2所述的组合物,其特征在于,所述硫酸乙酰肝素类似物和免疫检查点抑制剂的质量比为30:0.1~5。
4.根据权利要求1或2所述组合物,其特征在于,包括QJ-211和α-PD-1抗体,所述QJ-211和α-PD-1抗体的质量比为30:5。
5.根据权利要求1或2所述组合物,其特征在于,包括QJ-211和α-PD-L1抗体,所述QJ-211和α-PD-L1抗体的质量比为30:1。
6.权利要求1~5任意一项所述的组合物在制备预防和治疗肝癌的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途,其特征在于,所述肝癌为肝细胞癌。
8.权利要求1~5任意一项所述的组合物在制备缩小肝癌肿瘤体积的药物中的用途。
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