CN115590884A - 干细胞微粒在制备预防和/或治疗干眼症的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了干细胞微粒在制备预防和/或治疗干眼症的药物中的应用，属于医药领域。本发明首次发现人脐带间充质干细胞来源的微粒(MSC‑MVs)能够有效治疗自身免疫性疾病相关性干眼症。体内实验结果表明，本发明以MSC‑MVs为活性成分的滴眼液能够显著增加自身免疫性疾病相关性干眼症动物模型的泪液分泌量，显著改善泪膜的稳定性，具有良好的维持泪腺功能的作用；还能够有效保护自身免疫性疾病相关性干眼症动物的角膜和结膜，缓解干眼症带来的眼部损害。MSC‑MVs在制备预防和治疗干眼症的药物中具有广阔的应用前景。

Description

干细胞微粒在制备预防和/或治疗干眼症的药物中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及干细胞微粒在制备预防和/或治疗干眼症的药物中的应用。
背景技术
干眼症是指由多种因素导致泪膜的病理改变，使结膜和角膜得不到正常湿润，而出现的一系列眼部疾病。临床表现为刺痛、眼干涩不适、烧灼感、磨砂感、畏光、视疲劳等。据统计，我国干眼症的发病率约3％～5％，发病有低龄化趋势。因此，开发可以有效治疗干眼病的药物具有重要意义。
干眼症的分类较多，常见的有环境相关性干眼症、睑板腺功能障碍相关性干眼症、屈光性角膜手术相关性干眼症、创伤相关性干眼症、自身免疫性疾病相关性干眼症。对于不同种类的干眼症，其发病原因不同，临床症状有差异，治疗药物也不尽相同。自身免疫性疾病相关性干眼症是指由自身免疫性疾病引起的干眼症。自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织或器官损害所引起的疾病，包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、干燥综合征(Sjogren’s syndrome，SS)等。其中，干燥综合征是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫性疾病，其炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞，临床上除有唾液腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，还有其他外分泌腺及腺体外其他器官的受累而出现多系统损害的症状。
由于干燥综合征于泪腺、唾液腺等伴有高度的淋巴细胞浸润，干燥综合征相关性干眼症患者的角膜及结膜上皮相比于其他干眼症患者损伤更严重。目前，干燥综合征相关干眼症主要是采用人工泪液替代治疗，治疗后可保持眼部的润滑、改善局部干眼症状，但是，一方面，人工泪液替代治疗后有较强的残存倾向；另一方面，人工泪液替代治疗并不能改善泪腺腺体的炎症损伤，因此对重症患者治疗效果不佳。对于重症患者可使用免疫抑制剂局部治疗，但是存在引起眼压升高和眼表感染等副作用。找寻更加安全有效的治疗干燥综合征相关干眼症的方法一直是临床亟待解决的问题。
间充质干细胞(MSCs)是一种来自于中胚层且广泛存在于结缔组织和器官间质的非造血多能干细胞，具有自我更新和向中胚层组织分化的能力，且具有抗炎、免疫抑制、抗凋亡、抗纤维化、促血管生成等功能。申请号为202011259845.4的中国专利申请公开了一种间充质干细胞源性微粒具有治疗自身免疫性疾病的用途，该间充质干细胞源性小细胞外囊泡具有极低的免疫原性，副作用小，排斥免疫反应小，在生物体内较为稳定，具有天然的归巢和靶向性，滞留时间长，且将间充质干细胞源性微粒制成药物对类风湿性关节炎具有很好的治疗作用。但是，治疗类风湿性关节炎与治疗自身免疫性疾病相关性干眼症是两种不同的作用机制，该申请并没有给出如何治疗自身免疫性疾病相关性干眼症的启示。
发明内容
本发明的目的在于提供干细胞微粒在制备预防和/或治疗干眼症的药物中的应用。
本发明提供了干细胞微粒在制备预防和/或治疗干眼症的药物中的应用。
进一步地，所述干眼症为自身免疫性疾病相关干眼症。
进一步地，所述自身免疫性疾病相关干眼症包括干燥综合征相关干眼症。
进一步地，所述干细胞为间充质干细胞。
进一步地，所述间充质干细胞为脐带间充质干细胞。
进一步地，所述药物是增加泪液分泌量和/或改善泪膜稳定性的药物。
进一步地，所述药物是保护角膜和/或结膜的药物。
进一步地，所述药物是以干细胞微粒为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的眼用制剂。
进一步地，所述眼用制剂为滴眼液。
本发明还提供了一种眼用制剂，它是以干细胞微粒为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
进一步地，所述眼用制剂为滴眼液，其中干细胞微粒的浓度为1×107-1×1010paticle/ml，优选为1×108particle/ml。
本发明中，室温指20±5℃。
干细胞微粒指干细胞来源的微粒，是干细胞在静息或活化状态下释放到细胞外基质中直径100～1000nm的膜性小囊泡。
自身免疫性疾病相关性干眼症是指由自身免疫性疾病引起的干眼症。
干燥综合征相关干眼症指由干燥综合征引起的干眼症。
本发明首次发现人脐带间充质干细胞来源的微粒(MSC-MVs)能够有效治疗自身免疫性疾病相关性干眼症。体内实验结果表明，本发明以MSC-MVs为活性成分的滴眼液能够显著增加自身免疫性疾病相关性干眼症动物模型的泪液分泌量，显著改善泪膜的稳定性，具有良好的维持泪腺功能的作用；还能够有效保护自身免疫性疾病相关性干眼症动物的角膜和结膜，能缓解干眼症带来的眼部损害。
MSC-MVs免疫原性低，副作用小，排斥免疫反应小，在生物体内稳定，在制备预防和治疗干眼症(包括自身免疫性疾病相关性干眼症)的药物中具有广阔的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1：含MSC-MVs滴眼液的制备流程示意图。
图2：MSC-MV的鉴定。A.粒径；B.透射电镜照片；C.Western blot结果。
图3：Schirmer II的实验结果。
图4：泪膜破裂时间的实验结果。
图5：荧光素钠染色评分结果。
图6：糖原染色评分结果。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1：制备含人脐带间充质干细胞来源的微粒的滴眼液
将人脐带间充质干细胞(MSCs)在含10％胎牛血清的DMEM培养基中培养至第5代，当MSCs增殖至80％～90％融合时，去掉细胞上清液，用磷酸盐缓冲液(PBS)清洗细胞3次，然后加入无血清DMEM培养基，在37℃,5％CO2培养箱中培养。饥饿48小时后，收集细胞上清液，4℃条件下300G离心10分钟；再次4℃条件下2000G离心20分钟，弃去沉淀，收集上清。然后将上清液以4℃50000G转速离心2小时。用PBS重悬，再次以4℃50000G转速离心2小时。用PBS重悬，即得到MSCs来源的微粒溶液，简称MSC-MVs溶液(图1)。将MSC-MVs溶液中MSC-MVs的浓度控制为1×108particle/ml，温度控制为室温，即得到本发明的滴眼液。
根据图2可以看出，MSC-MVs粒径为177±78.2nm(图2A)，在透射电镜下为球形或者卵形双层膜结构(图2B)，Western blot结果提示MSC-MVs表达CD63、CD9和TSG101蛋白(图2C)。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1：含MSC-MVs的滴眼液治疗自身免疫性疾病相关性干眼症的药效学研究
1、实验方法
实验动物：3月龄雌兔，体重平均为2.5kg。
本实验通过诱导兔泪腺上皮细胞损伤释放抗原，并与自体外周血单个核细胞(PBMC)共培养使其活化，再将活化的自体PBMC通过泪腺注射和静脉注射构建兔自身免疫性疾病相关性干眼症模型。具体步骤为：
1)麻醉兔子后在超净台中操作摘取兔子一侧泪腺，将泪腺立即置于含双抗的Hank's液中，小心去除脂肪、筋膜和血管等结缔组织。
2)将组织剪碎至直径1-2mm组织块，转移至盛有含消化酶的Hank's液(胶原酶180mg/ml、透明质酸酶50mg/ml和DNA酶1.66mg/ml)中，37℃横温摇床上消化60-90min。
3)组织混悬液过70μm无菌细胞筛，得到泪腺细胞，经PBS清洗3次后，重悬于DMEM完全培养基(含10％FBS，1×双抗)，以5×106/孔种于6孔板中，并在37℃5％CO2孵箱中孵育2天，贴壁的细胞即为泪腺上皮细胞。
4)取同一只兔子耳缘静脉血，迅速用PBS按1:3比例稀释，然后用Ficoll密度梯度离心法分离PBMCs，用RPMI1640完全培养基(含10％FBS，1×双抗)重悬。
5)将步骤3)培养的泪腺上皮细胞置于γ射线下照射，辐射剂量为25Gy。小心去除上清，将步骤4)的PBMCs按照泪腺上皮细胞比PBMC＝1:1的比例加入6孔板，继续共培养4天。
6)共培养结束后收集活化的PBMCs，用PBS清洗3次，按照2×106/ml经耳缘静脉注射1ml，1×107/ml经泪腺局部注射60μl，即完成制作自身免疫性疾病相关性干眼症的模型。
将实验动物分为5组：健康对照组(Health)，模型组(Disease)，含MSC-MVs的滴眼液治疗组(UC-MSC-MVs)，PBS对照组(PBS control)和3％玻璃酸钠治疗组(Sodiumhyaluronate)。在模型构建后第4天(D4)开始通过点眼方式给予治疗，各组治疗药物和剂量分别如下：PBS对照组：PBS，40ul/每次，一天三次；含MSC-MVs的滴眼液治疗组：实施例1制备的含MSC-MVs的滴眼液，浓度1x108 particle/ml，40ul/每次，一天三次；3％玻璃酸钠治疗组：3％玻璃酸钠滴眼液，40ul/次，一天三次。
分别于D1、D4、D7、D14、D21进行以下评估：
首先固定家兔的四肢和头部，避免触碰到角膜。将1％荧光素钠染液1滴滴于被检兔眼的结膜囊内，待兔自身眨眼数次使荧光素钠染液平均铺于角膜表面，于裂隙灯下使用滤光式透照法钴蓝光镜片观察角膜，评估泪膜破裂时间(BUT)和荧光素钠染色评分(CFS)。然后利用棉线行Schirmer II检查泪液分泌量。
1)泪膜破裂时间(BUT)
固定家兔的上下眼睑防止瞬目，自打开上下眼睑时开始计时，至泪膜上出现第一个黑色干燥点，其间隔时间即为泪膜破裂时间，重复测量三次，取三次平均值记录。
2)荧光素钠染色评分(CFS)及裂隙灯照相
评分标准(SICCA-OSS评分)：将整个角膜按象限分为4部分，每部分按照着染点数量和程度进行评分。单眼角膜荧光素染色评分为四部分评分相加之和，最高评分为12分。
0分：整个角膜无荧光素着染；
1分：着染点数量为1～5个；
2分：着染点数量为6～30个；
3分：着染点数量＞30个，或存在片状着染。
检查完成后间隔30min再进行下一步检查。
3)Schirmer II实验
将待检家兔用固定器固定，使用盐酸奥布卡因滴眼液(倍诺喜)进行眼表麻醉，1滴/次，间隔5min进行一次，共3次。麻醉后将酚红棉线放置于被检兔眼下睑穹隆的中外三分之一处，计时20s后取出棉线，记录棉线湿润长度。操作过程中应避免剐蹭角膜或划伤角膜上皮。
实验终点(D21天)取结膜组织行糖原染色(PAS)，并进行评分。
2、实验结果
(1)含MSC-MVs的滴眼液对干眼症模型泪液分泌量及泪膜稳定性的影响
如图3所示，与健康对照组相比，模型组和PBS对照组兔的泪液分泌明显减少；与模型组相比，经过含MSC-MVs的滴眼液和玻璃酸钠滴眼治疗后，兔的泪液分泌量显著增加(p<0.05)，并且含MSC-MVs的滴眼液治疗比玻璃酸钠滴眼治疗增加效果更优。与此同时，与健康对照组相比，模型组和PBS对照组兔的泪膜稳定性也受到影响，表现为泪膜破裂时间明显缩短；但是，在经过含MSC-MVs的滴眼液和玻璃酸钠滴眼液滴眼治疗后，兔泪膜的稳定性均有明显恢复(见图4)，并且含MSC-MVs的滴眼液治疗比玻璃酸钠滴眼治疗恢复效果更优。
上述结果表明本发明含MSC-MVs的滴眼液能够有效治疗自身免疫性疾病相关性干眼症，能够显著增加干眼症动物模型的泪液分泌量，显著改善泪膜的稳定性，具有良好的维持泪腺功能的作用。
(2)含MSC-MVs的滴眼液对角结膜的保护作用
与健康对照组相比，模型组和PBS对照组兔的角膜有较大程度的损害，表现为角膜荧光染色阳性和评分增加(图5)。经过含MSC-MVs的滴眼液和玻璃酸钠滴眼液治疗后，角膜损伤显著减小(p<0.05)(图5)。正常情况下，结膜表面分布有大量的杯状细胞，后者主要分泌黏蛋白以及一些非黏蛋白物质，共同组成泪膜，从而维持眼球表面的润滑微环境。如图6所示，健康对照组兔的结膜上分布大量杯状细胞，模型组与PBS对照组结膜的杯状细胞密度明显减少(p<0.01)，而含MSC-MVs的滴眼组和玻璃酸钠滴眼组结膜杯状细胞密度较模型组明显增加(p<0.01)。
上述结果表明本发明含MSC-MVs的滴眼液能够有效治疗自身免疫性疾病相关性干眼症，能够有效保护角膜和结膜，缓解干眼症带来的眼部损害。
综上，本发明提供了干细胞微粒在制备预防和/或治疗干眼症的药物中的应用。本发明首次发现MSC-MVs能够有效治疗自身免疫性疾病相关性干眼症。体内实验结果表明，本发明以MSC-MVs为活性成分的滴眼液能够显著增加自身免疫性疾病相关性干眼症动物模型的泪液分泌量，显著改善泪膜的稳定性，具有良好的维持泪腺功能的作用；还能够有效保护自身免疫性疾病相关性干眼症动物的角膜和结膜，缓解干眼症带来的眼部损害。MSC-MVs在制备预防和治疗干眼症(包括自身免疫性疾病相关性干眼症)的药物中具有广阔的应用前景。

Claims (10)

1.干细胞微粒在制备预防和/或治疗干眼症的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述干眼症为自身免疫性疾病相关干眼症。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述自身免疫性疾病相关干眼症包括干燥综合征相关干眼症。
4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于：所述干细胞为间充质干细胞，所述间充质干细胞优选为脐带间充质干细胞。
5.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于：所述药物是增加泪液分泌量和/或改善泪膜稳定性的药物。
6.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于：所述药物是保护角膜和/或结膜的药物。
7.根据权利要求1-6任一项所述的应用，其特征在于：所述药物是以干细胞微粒为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的眼用制剂。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述眼用制剂为滴眼液。
9.一种眼用制剂，其特征在于：它是以干细胞微粒为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
10.根据权利要求9所述的眼用制剂，其特征在于：所述眼用制剂为滴眼液，其中干细胞微粒的浓度为1×107-1×1010paticle/ml，优选为1×108particle/ml。
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