CN115583945A - 二并杂环化合物及其作为atr抑制剂的用途 - Google Patents

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程斌斌
袁胜峰
李一鸣
董思琪
袁文祥
宋呈露
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Abstract

本发明提供了一种二并杂环化合物及其作为ATR抑制剂的用途。具体地，所述化合物如式(I)所示，其可用于预防和/或治疗ATR介导的疾病(包括癌症)。

Description

二并杂环化合物及其作为ATR抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一种二并杂环化合物及其作为ATR抑制剂的用途。
背景技术
在生物体中内源性(DNA双链断裂，DSB)和外源性(紫外线辐射和化学毒性等)的因素，会引起细胞DNA的损伤。为了维持基因组的完整性，细胞进化出DNA损伤应答机制(DNAdamage response，DDR)可以检测DNA损伤并修复，与细胞周期的检查点相互作用以控制细胞增殖。
DDR的核心激酶是由3种结构独特的丝氨酸/苏氨酸激酶成分的中枢调控因子组成：其中包括共济失调性毛细血管扩张突变激酶(ATM)、共济失调毛细管扩张和Rad3相关激酶(ATR)、DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)。ATM和DNA-PK主要在双链断裂修复中被激活；而ATR主要在单链断裂修复中被激活。DNA损伤累积并阻碍DNA复制的过程就会发生DNA复制应激(replication stress，RS)，在RS下，DNA链的损伤可导致复制减慢或停止，如果损坏未修复可能会崩溃，导致细胞死亡，其中，ATR在协调RS中起着至关重要的作用。
复制蛋白A(RPA)在损伤位点与单链DNA结合，所得复合物结合可引发ATR募集到DNA损伤位点。当ATR被RPA激活后，会磷酸化CHK1，后者又磷酸化CDC25A，最终通过抑制周期蛋白依赖性激酶(CDK)的活性介导G2～M期和S期检测点的活化，来减少RS并触发适当的DNA修复途径。而ATR抑制剂可以干扰DNA修复，这样癌细胞的DNA就有可能产生一堆错误而且得不到修复，然后凋亡。正常细胞有很多蛋白质负责DNA修复(比如错配修复通路简称MMR相关的就有4个，MSH2、MSH6、MLH1、PMS2；此外，还有BRCA以及POLE等蛋白)，单独阻断ATR，对正常细胞DNA修复功能影响较小，因此抑制ATR可能是未来的癌症治疗中一种有效的方法。
公开号为WO2011154737的申请公开了临床化合物代号为AZD6738,作为ATR抑制剂，具体结构如下：
Figure BDA0003150426560000021
上述申请公开了所述衍生物作为ATR抑制剂，可用于治疗肿瘤。但是，上述专利申请所公开的化合物对ATR的抑制效果还不够理想。
因此，本领域需要提供更多具有ATR抑制效果的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有ATR抑制效果的二并杂环化合物，以及所述化合物用于预防和/或治疗ATR介导的疾病的用途。
本发明的第一方面，提供一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003150426560000022
其中，X1和X2独立选自下组：CH和N；
R1和R2独立选自下组：取代或未取代的包括1-4个N原子的5-10元杂芳环；
其中，所述“取代”指基团上的一个或多个(如1、2、3或4个)氢原子独立地被选自下组的取代基取代：氘(D)、卤素、-OH、-NH2、-NHCO-C1-C4烷基、-COOH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、具有1-3个选自O、N、S的杂原子的3-6元杂环基；其中每个C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、或具有1-3个选自O、N、S的杂原子的3-6元杂环基任选独立地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-NH2、-CONH2、-COOH、-CN和-OCH3。
在另一优选例中，X1和X2中至少有一个为N。如X1为CH，则X2为N，或者，X1和X2都为N。
在另一优选例中，R2为取代或未取代的包括2个N原子的5元杂芳环，其中，所述取代如上定义，较佳地，R2为取代或未取代的选自下组的基团：
Figure BDA0003150426560000023
Figure BDA0003150426560000031
在另一优选例中，R1为取代或未取代的选自下组的基团：
Figure BDA0003150426560000032
其中，所述取代如上定义。
在另一优选例中，所述R1和R2基团的取代基独立地选自下组：卤素、C1-C4烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCH3、-OH、NH2、-NHCH3、-NHCOCH3。
在另一优选例中，R1和R2各自独立选自下组：
Figure BDA0003150426560000033
Figure BDA0003150426560000034
其中，，L，M各自独立地选自下组：CH和N；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re各自独立选自下组：氘(D)、H、卤素、-OH、-NH2、-COOH、-CF3、-CHF2,-CH2F,-OCH3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷烃，或具有1-3个选自O、N、S的杂原子的3-6元杂环基，其中，每个C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C3-C6环烷基、或具有1-3个选自O、N、S的杂原子的3-6元杂环基任选独立地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、-OH、-NH2、-CONH2、-COOH、-CN、-OCH3。
在另一优选例中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re各自独立选自下组：F、Cl、Br、-OH、-NH2、-COOH、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCH3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷烃，其中，每个C1-C4链烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基任选独立地被选自下组的基团取代：卤素、-OH、-NH2、-CONH2、-COOH、-CN、-OCH3。
在另一优选例中，R1和R2各自独立选自下组：
Figure BDA0003150426560000035
Figure BDA0003150426560000036
Figure BDA0003150426560000041
在另一优选例中，X1、X2、R1和R2各自独立地选自化合物A-01至A-34对应的基团。
在另一优选例中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下组：
Figure BDA0003150426560000042
Figure BDA0003150426560000051
本发明第二方面，提供一种药物组合物，包含如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体
在另一优选例中，所述药物组合物还包括第二治疗剂，优选地，所述第二治疗剂选自下组：奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼、甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷、培美曲塞二钠、帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼、赫赛汀、贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博来霉素、来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲谱瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲唑、异环磷酰胺、白消安、环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡铂、顺铂、奥沙利铂、络铂、拓扑特肯、喜树碱、拓扑替康、依维莫司、西罗莫斯、特癌适、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、争光霉素、普卡霉素或氨鲁米特、纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、度伐单抗(durvalumab)、阿特朱单抗(atezolizumab)或皮地利珠单抗(pidilizumab)，或其组合。
本发明第三方面，提供一种如第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或如第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备ATR抑制剂，或用于制备预防和/或治疗ATR介导的疾病的药物。
在另一优选例中，所述ATR介导的疾病为肿瘤，较佳地，选自下组：结肠癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、头颈癌、食道癌、乳腺癌、结直肠癌、淋巴瘤或白血病、滑膜肉瘤、卵巢透明细胞癌、黑色素瘤、肝癌、胃癌、膀胱癌、鳞状细胞癌、成神经管细胞瘤、肾癌、皮肤癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、胆囊癌、前列腺癌、或神经胶质瘤。
本发明第四方面，提供了一种ATR抑制剂，包括如本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明第五方面，提供了一种预防和/或治疗ATR介导的疾病的方法，包括步骤：将如本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或如本发明第二方面所述的药物组合物给予有需要的对象，从而预防和/或治疗ATR介导的疾病。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，提供了一种二并杂环化合物。具体地，本发明提供了一类具有新母核结构的ATR抑制剂，以及其在治疗ATR介导的疾病中的用途。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本文所用，术语“室温”或“常温”是指温度为4-40℃，较佳地，25±5℃。
术语“C1-C4烷基”应被理解为是指具有1、2、3、4个碳原子的直链或支链的饱和单价烃基团，上述C1-C4烷基具体可以例举，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。术语“烯基”指具有一个或多个双键的不饱和烷基，例如烯基包括具有2、3、4个碳原子的烯基。类似地，术语“炔基”指具有一个或多个三键的不饱和烷基，例如炔基包括具有2、3、4个碳原子的炔基。
术语“C1-C4烷氧基”应理解为是指式-O-烷基的直链或支链的饱和单价烃基团，其中，术语“烷基”如上文C1-C4烷基所定义，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基等。
术语“C3-C6环烷基”应被理解为是具有3、4、5、6个碳原子的环状饱和单价烃基团，具体可以是，环丙基、环丁基、1-甲基-环丙基、2-甲基-环丙基、环戊基、1-甲基-环丁基、2-甲基-环丁基、3-甲基-环丁基、1,2-二甲基-环丙基、2,3-二甲基-环丙基、1-乙基-环丙基、2-乙基-环丙基、环己基、1-甲基-环戊基、2-甲基-环戊基、3-甲基-环戊基、1-乙基-环丁基、2-乙基-环丁基、3-乙基-环丁基、1,2-二甲基-环丁基、1,3-二甲基-环丁基、2,2-二甲基-环丁基、2,3-二甲基-环丁基、2,4-二甲基-环丁基、3,3-二甲基-环丁基、1-正丙基-环丙基、2-正丙基-环丙基、1-异丙基-环丙基、2-异丙基-环丙基、1,2,2-三甲基-环丙基、1,2,3-三甲基-环丙基、2,2,3-三甲基-环丙基、1-乙基-2-甲基-环丙基、2-乙基-1-甲基-环丙基、2-乙基-2-甲基-环丙基、2-乙基-3-甲基-环丙基等。
术语“包括1-4个N原子的5-10元杂芳环”应被理解为是具有5、6、7、8、9或10个环原子的单环或双环杂芳体系，且所述杂芳体系包括1、2、3或4个N原子。典型地，包括但并不限于：吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三氮嗪基、三氮唑基及四氮唑基等、吲哚基、苯并咪唑基、氮杂吲哚基、7H-吡咯并[2,3-C]哒嗪基。
如文本所用，术语“具有1-3个选自O、N、S的杂原子的3-6元杂环基”是指具有3至6个环原子且具有1-3个杂原子的完全饱和的或部分不饱和的的环状基团，其中，氮原子或硫原子可以被氧化，氮原子也可以被季铵化。杂环基团可以连接到环或环系分子的任何杂原子或碳原子的残基上。典型的杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基、四氢吡喃-4-基、哌啶-4-基、吗啡啉基、硫代吗啡啉基、1,3-二噁烷基和四氢-1,1-二氧噻吩等。
术语“卤素”、“卤代-(halo)”应被理解为是指氟、氯、溴或碘原子。
本发明中，“*”表示所述基团与分子剩余部分的连接位点。
术语“取代”是指在指定原子上的一个或多个氢被选自指出的基团替换，条件是：不超过所指定原子的现有情况下的正常价，并且该取代产生稳定化合物。取代基和/或变量可以组合，只要这种组合可以产生稳定化合物即可。本文中，如未特别说明，所述“取代”指基团上的一个或多个(如1、2、3或4个)氢原子独立地被选自下组的取代基取代：氘(D)、卤素、-OH、-NH2、-NHCO-C1-C4烷基、-COOH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、具有1-3个选自O、N、S的杂原子的3-6元杂环基；其中每个C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、或具有1-3个选自O、N、S的杂原子的3-6元杂环基任选独立地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-NH2、-CONH2、-COOH、-CN和-OCH3。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体等。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
本发明的化合物可以在一个或者多个构成该化合物的原子上包含非天然比例同位素，例如用重氢取代氢形成氘(D)代药物。
本发明还涉及本文公开的化合物的可用形式，例如，代谢物、水合物、溶剂化物、前药、盐，尤其是药学上可接受的盐，以及共沉淀。
本发明的化合物可以以水合物或溶剂化物形式存在，其中，本发明的化合物含有极性溶剂，尤其是水、甲醇或乙醇，例如，作为化合物的晶格的结构要素。极性溶剂尤其是水的量，可以以化学计量或非化学计量的比例存在。化学计量的溶剂化合物例如水合物的情况下，可以分别是半(部分)、一、一又二分之一、二、三、四、五溶剂化合物或水合物，等等。本发明包括所有这种水合物或溶剂化物。
进一步的，本发明的化合物可以游离形式存在，例如，作为游离碱或游离酸或两性离子，或可以以盐形式存在。所述盐可以是药学通常使用的任何盐，有机或无机加成盐，尤其是任何药学上可接受的有机或无机加成盐。
本发明化合物的药学上可接受的盐可以是，例如，链或环中携带氮原子的本发明化合物的酸加成盐，例如，具有碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如，与无机酸形成的酸加成盐，例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、重硫酸、磷酸或硝酸，或与有机酸形成的酸加成盐，例如，甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘酸、烟酸、双羟萘酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”指式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。所述式(I)化合物具有如下结构：
Figure BDA0003150426560000091
其中，X1、X2、R1和R2如上定义。
优选地，式(I)中，X1和X2中至少有一个为N。如X1为CH，且X2为N，或者，X1和X2都为N。
更优选地，式(I)中，R1和R2各自独立选自下组：
Figure BDA0003150426560000092
Figure BDA0003150426560000093
制备方法
本发明中，对式(I)化合物的制备方法没有特别要求，可使用本领域常用的方法制备。
特别地，可使用选自如下的路线制备：
合成路线一：
Figure BDA0003150426560000101
优选地，各步骤可分别包含下述试剂参与反应:(a)氮溴代丁二酰亚胺；(b)丙二酸二乙酯,甲醇钠；(c)三氯氧磷；(d)(s)-3-甲基吗啉,2-异丙基乙二胺；(e)R1-硼酸嚬哪醇酯/R1-H,四三苯基膦钯,碳酸钠；(f)R2-硼酸嚬哪醇酯/R2-H,氟化铯,四三苯基膦钯,四三苯基膦钯；(g)氢氧化钠；(h)氯化锂。
合成路线二：
Figure BDA0003150426560000102
优选地，各步骤可分别包含下述试剂参与反应:(a)二氯化锡；(b)三光气；(c)三氯氧磷,2-异丙基乙二胺；(d)(s)-3-甲基吗啉,异丙基乙二胺,；(e)R1-硼酸嚬哪醇酯/R1-H,四三苯基膦钯,碳酸钠,；(f)R2-硼酸嚬哪醇酯/R2-H,氟化铯,四三苯基膦钯,四三苯基膦钯。
上述各式中，R1，R2的定义如上所述。
在本发明的方法中可以使用任何合适的惰性溶剂。代表性的惰性溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、戊烷、己烷庚烷、石油醚、环戊烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯，卤代苯如氯苯、氟苯、二氯苯和二氟苯，二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、二乙醚或其组合。
本发明的方法中的反应可以独立地在任何合适的温度下进行。例如，反应温度可以是约-78℃至约200℃，或者为约-20℃至约150℃，或者为约0℃至约120℃，或约20℃至约50℃，或约20℃至约25℃。
本发明的方法中的各反应可以独立地以任何合适的时间进行，如根据反应物和反应温度确定合适的反应时间。例如，反应时间可以是约0.5h至约72h，或者为1h至约48h，或者为3h至约24h，或者为6h至约12h。
药物组合物及用途
本发明的药物组合物包含上述式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
如本文所用，术语“共济失调毛细管扩张和Rad3相关激酶(ATR)”与“ATR”可互换使用，指共济失调毛细管扩张和Rad3相关蛋白。
本发明的化合物具有ATR抑制活性和抗肿瘤活性，因此可作为ATR抑制剂或抗肿瘤药物。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可以接受的赋形剂或载体。
如本文所用，术语“治疗有效剂量”是指药物的任何如下所述的量，当单独使用或与另一种治疗剂组合使用该量的药物时，可促进疾病消退，疾病消退表现为疾病症状的严重度降低、无疾病症状期的频率和持续时间增加、或者防止由患病导致的障碍或失能。
本发明药物的“治疗有效剂量”也包括“预防有效剂量”，“预防有效剂量”是药物的任何如下所述的量，当将该量的药物单独施用或者与另一种治疗剂组合施用于具有发生疾病的风险或者遭受疾病复发的受试者时，可抑制疾病的发生或复发。
通常，药物组合物含有1-2000mg本发明活性成分/剂，更佳地，含有10-500mg本发明活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温
Figure BDA0003150426560000121
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明活性成分的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明活性成分可以单独给药，或者与其他药学上可接受的治疗剂联合给药。在另一优选例中，所述药物组合物还包含一种或多种治疗剂，优选地，所述治疗剂选自下组：PARP1/2抑制剂、诱导癌细胞DNA损伤的化疗药物、DNA烷基化类疗药物、DNA或RNA合成抑制剂、EGFR、ALK或FGFR酪氨酸受体激酶抑制剂、KRAS、MEK或ERK肿瘤信号通路抑制剂、肿瘤免疫疗法药物(如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂等)。
优选地，所述治疗剂选自下组：奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼、甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷、培美曲塞二钠、帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼、赫赛汀、贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博来霉素、来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲谱瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲唑、异环磷酰胺、白消安、环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡铂、顺铂、奥沙利铂、络铂、拓扑特肯、喜树碱、拓扑替康、依维莫司、西罗莫斯、特癌适、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、争光霉素、普卡霉素或氨鲁米特；如纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、度伐单抗(durvalumab)、阿特朱单抗(atezolizumab)或皮地利珠单抗(pidilizumab)，或其组合。
在某些实施方式中，向患癌对象联合给予本发明的活性成分和其它传统癌治疗物，例如，放疗或手术。放疗是本领域熟知的并且包括X射线治疗，例如伽马放射，和放射药物治疗。
在某些实施方式中，本发明的活性成分在相同或分开的制剂中与作为联合治疗方案的部分的其它试剂同时使用，或与所述其它试剂依次使用。
本发明的活性成分的组合物的治疗有效剂量的一般范围将是：约1-2000mg/天、约10-约1000mg/天、约10-约500mg/天、约10-约250mg/天、约10-约100mg/天，或约10-约50mg/天。治疗有效剂量将以一个或多个剂量给予。然而，应理解，对于任何特定患者的本发明化合物的特定剂量将取决于多种因素，例如，待治疗的患者的年龄、性别、体重、一般健康状况、饮食、个体响应，给予时间、待治疗的疾病的严重性、施用的具体化合物的活性、剂型、应用模式和伴用药物。给定情况的治疗有效量能用常规实验测定，并在临床医生或医师能力和判断范围内。在任何情况中，所述化合物或组合物将基于患者的个体情况以多个剂量给予并以允许递送治疗有效量的方式给予。
本发明的主要优点包括：
1.本发明提供了一种具有新母核结构的ATR抑制剂化合物，从而为ATR介导的疾病提供了新的治疗方法。
2.本发明的化合物具有优异的药效学和药代动力学性能。
3.本发明的化合物对ATR具有特异性，可有效抑制肿瘤生长，同时可有效降低对正常细胞的损伤，减少副作用。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1(A-01合成)
Figure BDA0003150426560000141
步骤a：在100mL单口瓶中加入化合物1(2.00g)溶解于乙腈(20.0mL)中，随后向反应液中缓慢分批加入氮溴代丁二酰亚胺(2.36g),25℃条件下搅拌16小时。16小时后，将反应液直接过滤，过滤得到的滤饼烘干后得到白色固体物质质量为2.10g。LCMS：(MS-ESI,m/z):[M+H]+＝245.0
步骤b：在100mL单口瓶中依次按顺序加入化合物2(1.00g)、丙二酸二乙酯(980.30mg)、甲醇钠(440.90mg)溶于甲醇(10.0mL)中,将体系升温至90℃下搅拌2小时。2小时后有大量浅黄色固体析出，将反应液进行过滤，过滤所得滤饼旋干后称得其重量为800.00mg。LCMS：(MS-ESI,m/z):[M+H]+＝298.9
步骤c：在100mL单口瓶中称取化合物3(200.00mg)溶于三氯氧磷(2.0mL)中，将体系升温至110℃搅拌12小时。将反应液用乙酸乙酯(20.0mL)稀释后，缓慢滴入到碳酸钾的饱和溶液中，反应液萃取后，有机相干燥，过滤，所得母液旋干后得到浅黄色固体物质质量为180.00mg,该粗品直接用于下一步反应。LCMS：(MS-ESI,m/z):[M+H]+＝290.9
步骤d：在50mL单口瓶中依次加入化合物4(180.00mg)、化合物甲基吗啉(59.61mg)、2-异丙基乙二胺(138.49mg)溶于1,4-二氧六环(2.0mL),将体系升温至120℃搅拌3小时,待TLC薄层色谱监测原料反应完全后，将反应液直接拌样，纯化后所得馏分得到浅黄色的油状化合物5的质量为130.00mg。LCMS：(MS-ESI,m/z):[M+H]+＝356.1
步骤e：在50mL单口瓶中依次加入化合物5(130.00mg)、四氢吡喃基吡唑硼酸嚬哪醇酯(106.59mg),四三苯基膦钯(84.35mg),碳酸钠(116.04mg),溶于四氢呋喃(2.0mL)和水(1.0mL),氮气氛围置换三次后，将体系升温至80℃搅拌，待TLC薄层色谱检测原料反应完全后，将反应液进行萃取，有机相拌样后过柱得到的馏分旋干，得到浅黄色固体物质化合物6的质量为100.00mg。LCMS：(MS-ESI,m/z):[M+H]+＝472.1
步骤f：向反应瓶中加入化合物6(500mg)，1,4-二甲基吡唑-5-硼酸嚬哪醇酯(282mg)，氟化铯(482mg)和二氧六环(15ml)，氮气置换，加入四三苯基膦钯(50mg)，氮气置换，微波120℃反应2小时，TLC薄层色谱和LCMS显示原料反应完全，将反应液过柱纯化得黄色油状7(640mg)。LCMS：(MS-ESI,m/z):[M+H]+＝532.2
步骤g：向反应瓶中加入化合物7(640mg)，12M HCl水溶液(1ml)和二氧六环(5ml)，25℃反应2小时，TLC显示原料反应完全(PE:EA＝2:1)，将反应液旋干得黄色油状8(530mg，粗品)。LCMS：(MS-ESI,m/z):[M+H]+＝448.2
步骤h：向反应瓶中加入化合物8(530mg),氢氧化钠(236.8mg)，二甲基亚砜(7ml)和水(2ml)，90℃反应12小时，TLC薄层色谱显示反应完全，将反应液调酸至无固体析出，过滤，滤饼有水洗，干燥，得黄色固体9(420mg)。LCMS：(MS-ESI,m/z):[M+H]+＝434.2
步骤i：向反应瓶中加入化合物9(300mg),氯化锂(293mg)和二甲基亚砜(10ml)，175℃下反应2小时，LCMS显示原料反应完全，将反应液制备纯化得黄色固体化合物A-01(30mg，纯度98.6％)。LCMS和HNMR表征结构正确。LCMS：(MS-ESI,m/z):[M+H]+＝390.4.1HNMR：(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ13.20(s,1H),8.28(s,2H),7.88(s,1H),7.36(s,1H),6.98(s,1H),6.85(s,1H),5.29(d,J＝4.5Hz,1H),4.04–3.92(m,5H),3.86–3.71(m,3H),3.61–3.54(m,1H),2.16(s,3H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例2-17(A-02到A-017的合成)
重复实施例1的方法，不同点在于分别选用下述中间体中的
Figure BDA0003150426560000161
一个或两个替换实施例1中的
Figure BDA0003150426560000162
从而制得化合物A-02至A-017，结构式如下：
Figure BDA0003150426560000171
实施例18(A-018合成)
Figure BDA0003150426560000172
步骤a：在100mL单口瓶中加入化合物Y1(2.00g)溶解于乙醇(20.0mL)中，随后向反应液中缓慢加入二氯化锡(1.8g),90℃条件下搅拌2小时。2小时后，将反应液旋干，柱层析纯化得化合物Y2 1.5g。LCMS：(MS-ESI,m/z):[M+H]+＝172.1
步骤b：在100mL单口瓶中加入化合物Y2(1.5g)溶解于二氯甲烷中，随后向反应液加入三光气，60℃条件下搅拌2小时。2小时后，将反应液旋干，柱层析纯化得化合物Y31.2g。LCMS：(MS-ESI,m/z):[M+H]+＝198.0
步骤c：在100mL单口瓶中称取化合物Y3(1.2g)溶于三氯氧磷(10mL)中，将体系升温至100℃搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯(20.0mL)稀释后，缓慢滴入到碳酸钾的饱和溶液中，反应液萃取后，有机相干燥，过滤，所得母液旋干后得到浅黄色固体物质质量为800mg,该粗品直接用于下一步反应。LCMS：(MS-ESI,m/z):[M+H]+＝233.9
步骤d：在50mL单口瓶中依次加入化合物Y4(800mg)、化合物甲基吗啉(1g)、2-异丙基乙二胺(800mg)溶于1,4-二氧六环(20mL),25℃搅拌3小时,待TLC薄层色谱监测原料反应完全后，将反应液直接拌样，纯化后所得馏分得到浅黄色的油状化合物Y5的质量为700mg。LCMS：(MS-ESI,m/z):[M+H]+＝300.2
步骤e：在50mL单口瓶中依次加入化合物Y5(700mg)、2-甲基吡唑硼酸嚬哪醇酯(400),四三苯基膦钯(120mg),碳酸钠(120mg),溶于四氢呋喃(15mL)和水(2mL),氮气氛围置换三次后，将体系升温至50℃搅拌，待TLC薄层色谱检测原料反应完全后，将反应液进行萃取，有机相拌样后过柱得到的馏分旋干，得到浅黄色固体物质化合物Y6的质量为700mg。LCMS：(MS-ESI,m/z):[M+H]+＝345.1
步骤f：向反应瓶中加入化合物Y6(700mg)，1,4-二甲基吡唑-5-硼酸嚬哪醇酯(380mg)，氟化铯(400mg)和二氧六环(15ml)，氮气置换，加入四三苯基膦钯(80mg)，氮气置换，100℃反应2小时，TLC薄层色谱和LCMS显示原料反应完全，将反应液过柱纯化化合物A-018(440mg)。LCMS：(MS-ESI,m/z):[M+H]+＝405.2.1H NMR：(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.25(s,1H),8.01(s,1H),7.41(s,1H),7.21(s,1H),6.86(s,1H),4.23(d,J＝4.5Hz,1H),3.91(m,5H),3.96(m,3H)3.89(m,3H),3.62(m,1H),2.16(s,3H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例19-34(A-019到A-034的合成)
重复实施例18的方法，不同点在于分别选用下述中间体中的
Figure BDA0003150426560000181
Figure BDA0003150426560000191
一个或两个，替换实施例18中的
Figure BDA0003150426560000192
和/或
Figure BDA0003150426560000193
从而制得化合物A-019至A-034，结构式如下：
Figure BDA0003150426560000194
实施例35(ATR激酶测试)
应用ATR激酶测试试剂盒测定定本发明ATR小分子抑制剂对ATR酶活性的抑制效应。其中ATR酶活性的检测是采用Cisbio的HTRF试剂，在384孔板(Greiner，#784075)中进行。将待测化合物用反应缓冲液(25mM HEPES(pH8.0)，10mM MnCl2，1％甘油，0.01％Brij-35，5mM DTT和0.1％BSA)梯度稀释成4倍终浓度，取2.5μL加入到对应板孔中，再依次加入2.5μL的80nM的p53底物(Eurofins，#14-952)和2.5μL的2ng/μL的ATR/ATRIP酶(Eurofins，14-953)溶液，最后加入2.5μL的40μM的ATP溶液，1000rpm转速离心1分钟，在室温避光反应30分钟。之后加入5μL的EDTA终止液(250mM)终止反应。在每孔中最后加入5μL检测混合物(Anti-phospho-p53(ser15)-K(Cisbio，#61P08KAE，0.084ng/μL)和Anti-GST-d2(Cisbio，#61GSTDLA，5.00ng/μL))后，在Envision 2104仪器上检测665nm和615nm的荧光值。计算相对荧光比值：Ratio665nm/615nm-Ratio背景，并计算抑制率％＝(1–(待测化合物孔的相对荧光比值–阳性对照孔的相对荧光比值)/(空白对照孔的相对荧光比值–阳性对照孔的相对荧光比值))×100，使用软件GraphPad Prism6.0分析数据，以曲线方程：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))进行拟合，计算IC50值。阳性对照物为阿斯利康公司的ATR抑制剂，代号为AZD6738。
表1.化合物的ATR激酶活性半数抑制效率
Figure BDA0003150426560000201
注：样品和阳性对照相比，*P<0.05.
由表1可知，本发明的化合物具有ATR抑制效果，且结果显示本发明的化合物对ATR抑制效果显著优于阳性对照物。
实施例36(MTT测试)
应用MTT检测法测定本发明ATR小分子抑制剂对人结肠癌细胞(LoVo)增长的抑制作用。实验步骤如下：LoVo细胞以6000细胞/孔接种于96孔板中，150μL/孔，37℃培养24h。按照浓度设置进行药物配置，药物用无血清培养基梯度稀释，加药量为50μL/孔。药物处理72h后，每孔加入10μl MTT溶液，37℃孵育4h。仔细吸去上清，每孔加入150μl DMSO，轻轻振荡以使甲臜溶解。1h内在检测波长570nm处用酶标仪测定OD值。采用Graphpad Prism软件进行分析计算。抑制率＝(100-OD样品/OD溶媒)×100％，其中OD样品为添加各浓度受试物后检测到的吸光度值，OD溶媒为溶媒组(添加溶媒，不加受试物)检测到的吸光度值。阳性对照物为阿斯利康公司的ATR抑制剂，代号为AZD6738。
表2.化合物对LoVo细胞的半数抑制浓度
Figure BDA0003150426560000202
Figure BDA0003150426560000211
注：样品和阳性对照相比，*P<0.05.
由表2可知，本发明的化合物对LoVo细胞具有很强的抑制活性，且显著优于阳性对照物AZD6738(*P<0.05)。
实施例37(裸鼠体内抗肿瘤活性测试)
应用荷瘤裸鼠模型测定本发明的ATR小分子抑制剂对人结肠癌细胞(LoVo)的体内抑制作用。阳性对照物为阿斯利康公司的ATR抑制剂，代号为AZD6738。实验步骤如下：收集指数生长期的细胞，采用细胞计数板双人计数，用无血清F12-K配制成浓度为4*107个/mL，按1:1比例添加基质胶稀释成2*107个/mL。用无血清F12-K培养液加基质胶重悬细胞，在BALB/c裸鼠右侧前肢接种2*106个细胞，接种体积为0.1mL/只，每周2-3次检测肿瘤生长情况，肿瘤生长体积达到100mm3按分组表分组。采用游标卡尺分别测量肿瘤长径和短径：瘤体积＝[(瘤长第一次测量+瘤长第二次测量)×(瘤宽第一次测量+瘤宽第二次测量)2]/16；瘤体积为肿瘤体积(mm3)；瘤长为肿瘤长径(mm)，瘤宽为肿瘤短径(mm)。称取一定量的供试品溶于10％DMSO、40％丙二醇、50％去离子溶液中，配成浓度为2.5mg/mL的供试品溶液。每天1次连续灌胃给药21天，第21天给药后6小时小鼠安乐死，剖取荷瘤，记录瘤株重。
表3.化合物在荷瘤裸鼠模型中的体内抗肿瘤效果
Figure BDA0003150426560000212
注：样品和空白对照相比，*P<0.05.
由表3可知，本发明的化合物在LoVo细胞荷瘤裸鼠模型中具有很强的抑瘤活性，且抗肿瘤效果无论在肿瘤重量还是肿瘤体积上都优于阳性对照物AZD6738。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003150426550000011
其中，X1和X2独立选自下组：CH和N；
R1和R2独立选自下组：取代或未取代的包括1-4个N原子的5-10元杂芳环；
其中，所述“取代”指基团上的一个或多个(如1、2、3或4个)氢原子独立地被选自下组的取代基取代：氘(D)、卤素、-OH、-NH2、-NHCO-C1-C4烷基、-COOH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、具有1-3个选自O、N、S的杂原子的3-6元杂环基；其中每个C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、或具有1-3个选自O、N、S的杂原子的3-6元杂环基任选独立地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-NH2、-CONH2、-COOH、-CN和-OCH3。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X1为CH，且X2为N。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X1和X2都为N。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为取代或未取代的包括2个N原子的5元杂芳环，其中，所述取代如权利要求1定义，较佳地，R2为取代或未取代的选自下组的基团：
Figure FDA0003150426550000012
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2各自独立选自下组：
Figure FDA0003150426550000013
其中，L，M各自独立地选自下组：CH和N；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re各自独立选自下组：氘(D)、H、卤素、-OH、-NH2、-COOH、-CF3、-CHF2,-CH2F,-OCH3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷烃，或具有1-3个选自O、N、S的杂原子的3-6元杂环基，其中，每个C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C3-C6环烷基、或具有1-3个选自O、N、S的杂原子的3-6元杂环基任选独立地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、-OH、-NH2、-CONH2、-COOH、-CN、-OCH3。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2各自独立选自下组：
Figure FDA0003150426550000021
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
Figure FDA0003150426550000031
Figure FDA0003150426550000041
8.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
9.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或如权利要求8所述的药物组合物的用途，用于制备ATR抑制剂，或用于制备预防和/或治疗ATR介导的疾病的药物。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述ATR介导的疾病为肿瘤，较佳地，选自下组：结肠癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、头颈癌、食道癌、乳腺癌、结直肠癌、淋巴瘤或白血病、滑膜肉瘤、卵巢透明细胞癌、黑色素瘤、肝癌、胃癌、膀胱癌、鳞状细胞癌、成神经管细胞瘤、肾癌、皮肤癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、胆囊癌、前列腺癌、或神经胶质瘤。
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