CN115551883A - 用于治疗狼疮的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于治疗狼疮，特别是系统性红斑狼疮的组合物和方法。本发明尤其涉及包含T细胞受体(TCR)α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCRβ链可变(Vβ或Vbeta)结构域的结合蛋白，其中所述结合蛋白能够与Smith蛋白的片段和HLA‑DR15或HLA‑DR3分子的复合物结合。

Description

用于治疗狼疮的组合物和方法

技术领域

本发明涉及用于治疗狼疮，特别是系统性红斑狼疮的组合物和方法。

相关申请

本申请要求澳大利亚临时申请AU 2020900864的优先权，所述澳大利亚临时申请的全部内容在此通过引用并入。

背景技术

系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，其特征在于产生对于广泛范围的自身抗原具有特异性的自身抗体。SLE自身抗体通过与宿主组织直接结合并通过形成免疫复合物来介导器官损伤，所述免疫复合物沉积在血管组织中并激活免疫细胞。SLE中靶向的器官包括皮肤、肾、脉管系统、关节、粘膜和浆膜、各种血液元素和中枢神经系统(CNS)。疾病的严重程度、临床受累范围以及对治疗的应答在患者中广泛不同。这种临床异质性使得诊断和管理狼疮具有挑战性。

由于SLE的巨大的临床多样性和特发性性质，特发性SLE的管理取决于其具体的表现和严重程度。因此，建议用于治疗SLE的药剂一般不一定有效治疗起因于SLE的所有表现和并发症，例如狼疮性肾炎(LN)。LN通常在疾病过程中的早期，在诊断的5年内出现。LN的发病机制被认为源自免疫复合物在肾小球中的沉积，其启动炎症应答。估计30-50%的SLE患者发展需要医学评估和治疗的肾炎。LN是一种进行性疾病，经历临床恶化和缓解的过程。

尽管对SLE进行的大量研究，仍缺乏SLE中的有效靶向疗法。目前的治疗如皮质类固醇、氨甲蝶呤、羟氯喹、其它免疫抑制剂(仅举几个例子，例如环孢素、来氟米特、硫唑嘌呤)和非甾体抗炎药，非特异性地抑制免疫系统的激活，而不是精确地抑制与病症相关的特定自身免疫。

虽然许多患者未能响应或仅部分响应上文列出的护理标准药剂，但高剂量的皮质类固醇和细胞毒疗法的长期使用可能具有严重的副作用，例如骨髓抑制、由条件致病微生物的感染增加、不可逆的卵巢功能衰竭、脱发和恶性肿瘤的风险增加。与活动性SLE并发的感染性并发症及其用免疫抑制性药剂的治疗是SLE患者中最常见的死亡原因。

因此，需要用于SLE的新的或改善的治疗。

说明书中对任何现有技术的提及并非承认或暗示该现有技术构成任何司法管辖区的普通常识的部分，或者该现有技术可以合理地预计被本领域技术人员理解、被视为相关和/或与现有技术的其它部分组合。

发明内容

在一个方面，本发明提供了结合蛋白，其包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域，其中所述结合蛋白能够与Smith蛋白的片段和HLA-DR15或HLA-DR3分子的复合物结合。优选地，HLA-DR15分子是HLA-DRA*01:01和HLA-DRB1*15:01分子。优选地，HLA-DR3是HLA-DRA*01:01和HLA-DRB1*03:01分子。

例如，本发明的结合蛋白可以与肽结合，所述肽由如SEQ ID NO: 1、2、3、4、258或259中任何一个中所示的序列的4、5、6、7、8、9、10个或更多个邻接氨基酸残基组成。

在任何方面，能够与HLA-DR15分子形成复合物的Smith蛋白的片段包含以下或由以下组成：SmB/B'蛋白的残基6至14或62至70的氨基酸序列或等价物，优选地所述SmB'蛋白包含SEQ ID NO: 5的序列。在一个实施方案中，SmB/B'蛋白的片段包含SEQ ID NO: 3或4的氨基酸序列或者由其组成。

在任何方面，能够与HLA-DR15分子形成复合物的Smith蛋白的片段包含以下或由以下组成：SmB/B'蛋白的残基1至15的氨基酸序列或等价物，优选地所述SmB'蛋白包含SEQID NO: 5的序列。在一个实施方案中，SmB/B'蛋白的片段包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列或由其组成。

在任何方面，能够与HLA-DR15分子形成复合物的Smith蛋白的片段包含以下或由以下组成：SmB/B'蛋白的残基58至72的氨基酸序列或等价物，优选地所述SmB'蛋白包含SEQID NO: 5的序列。在一个实施方案中，SmB/B'蛋白包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列。

在任何方面，能够与HLA-DR3分子形成复合物的Smith蛋白的片段包含以下或由以下组成：SmD1蛋白的残基78至92的氨基酸序列或等价物，优选地所述SmD1蛋白包含SEQ IDNO: 260的序列。在一个实施方案中，SmD1蛋白的片段包含SEQ ID NO: 258的氨基酸序列或由其组成。

在任何方面，能够与HLA-DR3分子形成复合物的Smith蛋白的片段包含以下或由以下组成：SmB/B'蛋白的残基7-21的氨基酸序列或等价物，优选地所述SmB'蛋白包含SEQ IDNO: 5的序列。在一个实施方案中，SmB/B'蛋白的片段包含SEQ ID NO: 259的氨基酸序列或由其组成。

在任何方面，能够与HLA-DR15分子形成复合物的Smith蛋白的片段包含SEQ IDNo: 1至4中任何一个或多个的氨基酸序列或者由其组成。

在任何方面，能够与HLA-DR3分子形成复合物的Smith蛋白的片段包含SEQ ID No:258或259中任何一个或多个的氨基酸序列或者由其组成。

在另一个方面，本发明还提供了包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域的结合蛋白，其中所述Vα结构域包含如本文表1至4中任何一个中定义的任何“CDR α”或任何Vα结构域(TRA)的氨基酸序列；和/或其中所述Vβ结构域包含如本文表1至4中任何一个中定义的任何“CDR β”或任何Vβ结构域(TRB)的氨基酸序列。

在另一个方面，本发明还提供了包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域的结合蛋白，

其中所述Vα结构域包含CDR3，其包含与SEQ ID No: 8、20、32、44、56、68、80、92、104、107、122、134、146、158、170、182、194、197、212、224、236和248中任何一个的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的氨基酸序列；和/或

其中所述Vβ结构域包含CDR3，其包含与SEQ ID No: 11、23、35、47、59、71、83、95、110、125、137、149、161、173、185、200、215、227、239和251中任何一个的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的氨基酸序列；

其中所述结合蛋白能够与Smith蛋白的片段和HLA-DR15分子的复合物结合。

在另一个方面，本发明还提供了包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域的结合蛋白，

其中所述Vα结构域包含CDR3，其包含与SEQ ID No: 263、275、287、299、311、323、335、347、359、371、383、395、407、419、431、443、455、467、479和491中任何一个的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的氨基酸序列；和/或

其中所述Vβ结构域包含CDR3，其包含与SEQ ID No: 266、278、290、302、314、326、338、350、362、374、386、398、410、422、434、446、458、470、482和494中任何一个的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的氨基酸序列；

其中所述结合蛋白能够与Smith蛋白的片段和HLA-DR3分子的复合物结合。

在另一个方面，本发明还提供了包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域的结合蛋白，

其中所述Vα结构域包含CDR3，其包含SEQ ID No: 8、20、32、44、56、68、80、92、104、107、122、134、146、158、170、182、194、197、212、224、236和248中任何一个的氨基酸序列；和/或

其中所述Vβ结构域包含CDR3，其包含SEQ ID No: 11、23、35、47、59、71、83、95、110、125、137、149、161、173、185、200、215、227、239和251中任何一个的氨基酸序列，

其中所述结合蛋白能够与Smith蛋白的片段和HLA-DR15分子的复合物结合。

在特别优选的实施方案中，Vα结构域包括：包含SEQ ID NO: 8、20或32中任何一个的氨基酸序列的CDR3，并且Vβ结构域包括：包含SEQ ID NO: 11、23或35中任何一个的氨基酸序列的CDR3。

在另一个方面，本发明还提供了包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域的结合蛋白，

其中所述Vα结构域包含CDR3，其包含SEQ ID No: 263、275、287、299、311、323、335、347、359、371、383、395、407、419、431、443、455、467、479和491中任何一个的氨基酸序列；和/或

其中所述Vβ结构域包含CDR3，其包含SEQ ID No: 266、278、290、302、314、326、338、350、362、374、386、398、410、422、434、446、458、470、482和494中任何一个的氨基酸序列；

其中所述结合蛋白能够与Smith蛋白的片段和HLA-DR3分子的复合物结合。

在特别优选的实施方案中，Vα结构域包括：包含SEQ ID NO: 263的氨基酸序列的CDR3，并且Vβ结构域包括：包含SEQ ID NO: 266的氨基酸序列的CDR3。

在另一个方面，本发明还提供了包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域的结合蛋白，

其中所述T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域包含：

(i)互补决定区(CDR) 1、CDR2和CDR3，所述互补决定区(CDR) 1包含与SEQ ID NO:6、18、30、42、54、66、78、90、102、105、120、132、144、156、168、180、192、195、210、222、234或246中所示的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的序列；所述CDR2包含与SEQ ID NO: 7、19、31、43、55、67、79、91、103、106、121、133、145、157、169、181、193、196、211、223、235或247中所示的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的序列；所述CDR3包含与SEQ ID NO:8、20、32、44、56、68、80、92、104、107、122、134、146、158、170、182、194、197、212、224、236或248中所示的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的序列；或

(ii) CDR1、CDR2和CDR3，所述CDR1包含SEQ ID NO: 6、18、30、42、54、66、78、90、102、105、120、132、144、156、168、180、192、195、210、222、234或246中所示的序列，所述CDR2包含SEQ ID NO: 7、19、31、43、55、67、79、91、103、106、121、133、145、157、169、181、193、196、211、223、235或247中所示的序列，所述CDR3包含SEQ ID NO: 8、20、32、44、56、68、80、92、104、107、122、134、146、158、170、182、194、197、212、224、236或248中所示的序列；和

其中所述TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域包含：

(i) CDR1、CDR2和CDR3，所述CDR1包含与SEQ ID NO: 9、21、33、45、57、69、81、93、108、123、135、147、159、171、183、198、213、225、237或249中所示的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的序列；所述CDR2包含与SEQID NO: 10、22、34、46、58、70、82、94、109、124、136、148、160、172、184、199、214、226、238或250中所示的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的序列；所述CDR3包含与SEQ ID NO: 11、23、35、47、59、71、83、95、110、125、137、149、161、173、185、200、215、227、239或251中所示的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的序列；或

(ii) CDR1、CDR2和CDR3，所述CDR1包含SEQ ID NO: 9、21、33、45、57、69、81、93、108、123、135、147、159、171、183、198、213、225、237或249中所示的序列，所述CDR2包含SEQID NO: 10、22、34、46、58、70、82、94、109、124、136、148、160、172、184、199、214、226、238或250中所示的序列，所述CDR3包含SEQ ID NO: 11、23、35、47、59、71、83、95、110、125、137、149、161、173、185、200、215、227、239或251中所示的序列。

在另一个方面，本发明还提供了包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域的结合蛋白，

其中所述T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域包含：

(i)互补决定区(CDR) 1、CDR2和CDR3，所述互补决定区(CDR) 1包含与SEQ ID NO:261、273、285、297、309、321、333、345、357、369、381、393、405、417、429、441、453、465、477或489中所示的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的序列；所述CDR2包含与SEQ ID NO: 262、274、286、298、310、322、334、346、358、370、382、394、406、418、430、442、454、466、478或490中所示的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的序列；所述CDR3包含与SEQ IDNO: 263、275、287、299、311、323、335、347、359、371、383、395、407、419、431、443、455、467、479和491中所示的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的序列；或

(ii) CDR1、CDR2和CDR3，所述CDR1包含SEQ ID NO: 261、273、285、297、309、321、333、345、357、369、381、393、405、417、429、441、453、465、477或489中所示的序列，所述CDR2包含SEQ ID NO: 262、274、286、298、310、322、334、346、358、370、382、394、406、418、430、442、454、466、478或490中所示的序列，所述CDR3包含SEQ ID NO: 263、275、287、299、311、323、335、347、359、371、383、395、407、419、431、443、455、467、479和491中所示的序列；和

其中所述TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域包含：

(i) CDR1、CDR2和CDR3，所述CDR1包含与SEQ ID NO: 264、276、288、300、312、324、336、348、360、372、384、396、408、420、432、444、456、468、480或492中所示的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的序列，所述CDR2包含与SEQ ID NO: 265、277、289、301、313、325、337、349、361、373、385、397、409、421、433、445、457、469、481或493中所示的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的序列，所述CDR3包含与SEQ ID No: 266、278、290、302、314、326、338、350、362、374、386、398、410、422、434、446、458、470、482和494中所示的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的序列；或

(ii) CDR1、CDR2和CDR3，所述CDR1包含SEQ ID NO: 264、276、288、300、312、324、336、348、360、372、384、396、408、420、432、444、456、468、480或492中所示的序列，所述CDR2包含SEQ ID NO: 265、277、289、301、313、325、337、349、361、373、385、397、409、421、433、445、457、469、481或493中所示的序列，所述CDR3包含SEQ ID No: 266、278、290、302、314、326、338、350、362、374、386、398、410、422、434、446、458、470、482和494中所示的序列。

在另一个方面，本发明还提供了包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域的结合蛋白，

其中所述Vα结构域包含CDR1、CDR2、CDR3，所述CDR1包含SEQ ID NO: 6、18、30、42、54、66、78、90、102、105、120、132、144、156、168、180、192、195、210、222、234和246中任何一个的氨基酸序列，所述CDR2包含SEQ ID NO: 7、19、31、43、55、67、79、91、103、106、121、133、145、157、169、181、193、196、211、223、235和247中任何一个的氨基酸序列，所述CDR3包含SEQ ID NO: 8、20、32、44、56、68、80、92、104、107、122、134、146、158、170、182、194、197、212、224、236和248中任何一个的氨基酸序列；和/或

其中所述Vβ结构域包含CDR1、CDR2、CDR3，所述CDR1包含SEQ ID NO: 9、21、33、45、57、69、81、93、108、123、135、147、159、171、183、198、213、225、237和249中任何一个的氨基酸序列，所述CDR2包含SEQ ID NO: 10、22、34、46、58、70、82、94、109、124、136、148、160、172、184、199、214、226、238和250中任何一个的氨基酸序列，所述CDR3包含SEQ ID NO: 11、23、35、47、59、71、83、95、110、125、137、149、161、173、185、200、215、227、239和251中任何一个的氨基酸序列，

其中所述结合蛋白能够与Smith蛋白的片段和HLA-DR15分子的复合物结合。

在另一个方面，本发明还提供了包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域的结合蛋白，

其中所述Vα结构域包含CDR1、CDR2、CDR3，所述CDR1包含SEQ ID NO: 261、273、285、297、309、321、333、345、357、369、381、393、405、417、429、441、453、465、477或489中任何一个的氨基酸序列，所述CDR2包含SEQ ID NO: 262、274、286、298、310、322、334、346、358、370、382、394、406、418、430、442、454、466、478或490中任何一个的氨基酸序列，所述CDR3包含SEQ ID NO: 263、275、287、299、311、323、335、347、359、371、383、395、407、419、431、443、455、467、479和491中任何一个的氨基酸序列；和/或

其中所述Vβ结构域包含CDR1、CDR2、CDR3，所述CDR1包含SEQ ID NO: 264、276、288、300、312、324、336、348、360、372、384、396、408、420、432、444、456、468、480或492中任何一个的氨基酸序列，所述CDR2包含SEQ ID NO: 265、277、289、301、313、325、337、349、361、373、385、397、409、421、433、445、457、469、481或493中任何一个的氨基酸序列，所述CDR3包含SEQ ID No: 266、278、290、302、314、326、338、350、362、374、386、398、410、422、434、446、458、470、482和494中任何一个的氨基酸序列，

其中所述结合蛋白能够与Smith蛋白的片段和HLA-DR3分子的复合物结合。

在另一个方面，本发明还提供了包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域的结合蛋白，

其中所述T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域包含来自表1或2的CDR1、2和3；和/或

其中所述T细胞受体(TCR) β链可变(Vβ或Vbeta)结构域包含来自表1或2的CDR1、2和3。

优选地，结合蛋白包含来自表1的TCR 1、2或3的序列，或者来自表2的TCR 1的序列。

在任何实施方案中，结合蛋白具有TCRα链，其包含如SEQ ID NO.: 501、503、505、507、509、511、513、515、517、518、520、522、524、526、528、530、532、533、535、537、539和541中任何一个中所示的氨基酸序列或由组成；和/或TCRβ链，其包含如SEQ ID NO: 502、504、506、508、510、512、514、516、519、521、523、525、527、529、531、534、536、538、540和542中任何一个中所示的氨基酸序列或由组成，或者其任何组合。

在任何实施方案中，结合蛋白具有TCRα链，其包含如SEQ ID NO.: 585、587、589、591、593、595、597、599、601、603、605、607、609、611、613、615、617、619、621和623中任何一个中所示的氨基酸序列或由组成；和/或TCRβ链，其包含如SEQ ID NO: 586、588、590、592、594、596、598、600、602、604、606、608、610、612、614、616、618、620、622和624中任何一个中所示的氨基酸序列或由组成，或者其任何组合。

在本发明的任何方面，结合蛋白包括包含Vα结构域的TCRα链和包含Vβ结构域的TCR β链。优选地，TCRα链和TCR β链进行修饰，以包括允许形成另外的链间二硫键的半胱氨酸残基。当在表达内源性TCRα和TCR β链的细胞中表达时，引入TCRα链和TCRβ链各自内的半胱氨酸允许TCRα和TCRβ链的优先配对。优选地，在TCRα链上的Thr48处的残基或等价物以及在TCRβ链上的Ser57处的残基或等价物由半胱氨酸替换，以促进在TCR恒定区之间的另外二硫键的产生。

在另一个方面，本发明提供了肽，其包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SmB/B'蛋白的残基1至15或58至72的氨基酸序列或等价物。在一个实施方案中，SmB'蛋白包含SEQ ID NO: 5的氨基酸序列。在一个实施方案中，肽包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SEQ ID NO: 1、2、3和4中任何一个中所示，优选如SEQ ID NO: 3或4中所示的氨基酸序列。

在任何方面，本发明的肽能够与HLA-DR15分子结合或形成复合物，优选地所述HLA-DR15分子是HLA-DRA*01:01和HLA-DRB1*15:01分子。

在另一个方面，本发明提供了肽，其包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SmB/B'蛋白的残基7至21的氨基酸序列或等价物。在一个实施方案中，SmB'蛋白包含SEQ IDNO: 5的氨基酸序列。在一个实施方案中，肽包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：259中所示的氨基酸序列。

在另一个方面，本发明提供了肽，其包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SmD1蛋白的残基78至92的氨基酸序列或等价物。在一个实施方案中，SmB/B'蛋白包含SEQID NO: 260的氨基酸序列。在一个实施方案中，肽包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SEQ ID NO: 258中所示的氨基酸序列。

在任何方面，本发明的肽能够与HLA-DR3分子结合或形成复合物，优选地所述HLA-DR3分子是HLA-DRA*01:01和HLA-DRB1*03:01分子。

在另一个方面，本发明提供了核酸，其包含编码本发明的结合蛋白或肽的核苷酸序列、基本上由其组成或者由其组成。

在另一个方面，本发明提供了载体，其包含编码本发明的结合蛋白或肽的核苷酸序列。通常，载体允许核苷酸序列在细胞中的表达，导致结合蛋白在细胞的表面上的呈递。载体可以是逆转录病毒载体，优选慢病毒载体。通常，载体允许核苷酸序列在T细胞中的表达，所述T细胞优选T辅助细胞，例如CD4+ T细胞。CD4+ T细胞可以是CD4+CD25^高 T细胞。

在一个实施方案中，载体包含与启动子可操作地连接的本发明的核酸。

在涉及单一多肽链结合蛋白的本发明的实施方案中，表达构建体可以包含与编码该多肽链的核酸连接的启动子。

在涉及形成结合蛋白的多重多肽链的本发明的实施方案中，载体包括可操作地连接到启动子的编码包含例如Vα的多肽的核酸、以及可操作地连接到启动子的编码包含例如Vβ的多肽的核酸。

在另一个实例中，表达构建体是双顺反子表达构建体，例如，其按5'至3'次序包含下述可操作连接的组分：

(i)启动子

(ii)编码第一多肽的核酸；

(iii)内部核糖体进入位点；和

(iv)编码第二多肽的核酸，

其中所述第一多肽包含Vα并且所述第二多肽包含Vβ，或反之。优选地，载体允许在翻译编码Vα的核苷酸序列之前翻译编码Vβ的核苷酸序列。

在任何方面，本发明的载体可以包含下述中的任何一种或多种或全部：

(i) EF1α (alpha)启动子；

(ii) 2A核糖体跳跃序列；

(iii)土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(WPRE)；

(iv)在(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域之前翻译TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域的排列；或

(v)在(TCR) α链可变(Vα或Valpha)链之前翻译TCR β链可变(Vβ或Vbeta)链的排列。

优选地，载体是慢病毒载体。甚至更优选地，慢病毒载体具有图4中所示的任何一种或多种或所有特征。

在另一个实施方案中，本发明还考虑了分开的载体，其中之一编码包含Vα的第一多肽，而其中另一种编码包含Vβ的第二多肽。例如，本发明还提供了组合物，其包含：

(i)包含可操作地连接到启动子的核酸的第一表达构建体，所述核酸编码包含Vα的多肽；和

(ii)包含可操作地连接到启动子的核酸的第二表达构建体，所述核酸编码包含Vβ的多肽。

在另一个方面，本发明提供了包含本文所述的载体或核酸的细胞。优选地，细胞是分离的、基本上纯化的或重组的。在一个实例中，细胞包含本发明的载体或：

(i)包含可操作地连接到启动子的核酸的第一表达构建体，所述核酸编码包含Vα的多肽；和

(ii)包含可操作地连接到启动子的核酸的第二表达构建体，所述核酸编码包含Vβ的多肽，

其中所述第一多肽和第二多肽结合以形成本发明的结合蛋白。优选地，细胞是T细胞，更优选T辅助细胞，例如CD4+ T细胞。CD4+ T细胞可以是CD4+CD25^高 T细胞。

在另一个方面，本发明提供了在其表面上表达本发明的结合蛋白的细胞。优选地，细胞是T细胞，更优选CD4+ T细胞。CD4+ T细胞可以是CD4+CD25^高 T细胞。

在另一个方面，本发明提供了制备用于SLE的治疗中的T调节细胞群体的方法，该方法包括：

- 提供T调节细胞群体，

- 将本发明的核酸或载体引入T调节细胞群体内，

- 提供允许结合蛋白在T调节细胞的表面上表达的条件，

从而制备用于SLE的治疗中的T调节细胞群体。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗受试者中的SLE的方法，该方法包括：

向受试者施用有效量的T调节细胞，其在其表面上表达包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域的结合蛋白，其中所述结合蛋白能够与Smith蛋白的片段和HLA-DR15或HLA-DR3分子的复合物结合，

从而治疗受试者中的SLE。优选地，结合蛋白是如本文所述的本发明的任何结合蛋白。

在另一个方面，本发明涉及用于制备显示出调节性T细胞的至少一种性质的Smith蛋白特异性T细胞的离体群体的方法，该方法包括：

- 提供显示出调节性T细胞的至少一种性质的T细胞群体，

- 将本发明的核酸或载体引入T细胞群体内，其中所述核酸或载体编码本发明的结合蛋白；

- 提供允许结合蛋白在T细胞的表面上表达的条件，

从而制备显示出调节性T细胞的至少一种性质的Smith蛋白特异性T细胞的离体群体。优选地，显示出调节性T细胞的至少一种性质的T细胞衍生自来自患有SLE的受试者的生物样品。

在本发明的方法或用途中使用的显示出调节性T细胞的至少一种性质的T细胞可以选自诊断有SLE的受试者或健康受试者。T细胞可以从组织相容的供体分离。

在替代实施方案中，本发明提供了制备显示出调节性T细胞的至少一种性质的Smith蛋白特异性T细胞的离体群体的方法，该方法包括：

- 提供显示出常规T细胞的至少一种性质的T细胞群体，任选地其中所述T细胞群体是T细胞的混合群体；

- 将本发明的核酸或载体引入T细胞群体内，其中所述核酸或载体编码本发明的结合蛋白；

- 提供允许结合蛋白在T细胞的表面上表达的条件，

- 提供允许T细胞群体转换成T调节细胞的条件，

从而制备显示出调节性T细胞的至少一种性质的Smith蛋白特异性T细胞的离体群体。优选地，显示出常规T细胞或T细胞的混合群体的至少一种性质的T细胞衍生自来自患有SLE的受试者的生物样品。可替代地，T细胞可以衍生自组织相容性供体。

本发明还涉及T调节细胞的组合物，其中大于20%的细胞表达本发明的结合蛋白。优选地，组合物包括大于30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98或99%的表达本发明的结合蛋白的细胞。

在另一个方面，本发明提供了制备用于SLE的治疗中的T调节细胞群体的方法，该方法包括：

- 在允许由肽激活的亚群扩增的条件和足够的时间下，在本发明的肽的存在下，培养T调节细胞群体，

从而制备用于SLE的治疗中的T调节细胞群体。

进一步地，本发明提供了制备用于SLE的治疗中的T调节细胞群体的方法，该方法包括：

- 在允许由肽激活的亚群扩增的条件和足够的时间下，在本发明的肽的存在下，培养T细胞的混合群体或显示出常规T细胞的至少一种性质的T细胞群体，

- 在允许T细胞转换成T调节细胞的条件下培养T细胞，

从而制备用于SLE的治疗中的T调节细胞群体。

在任何实施方案中，允许常规T细胞或T细胞的混合群体转换成T调节细胞的条件可以包括使常规T细胞或T细胞的混合群体与一种或多种药剂接触，或者增加适合于将常规T细胞转换成调节性T细胞的一种或多种因子的表达。一种或多种药剂或因子可以包含：TGF-β、Foxp3或用于增加其表达的药剂。

在另一个方面，本发明提供了过继性细胞免疫疗法的方法，该方法包括以下步骤：

- 从受试者中提取T细胞的混合群体，所述受试者诊断有与对Smith蛋白的异常、不希望的或在其它方面不适当的免疫应答相关的状况，

- 通过阴性免疫选择和阳性免疫选择以及细胞分选，从群体中分离包含CD4+CD25+ T细胞(Treg细胞)的亚群，

- 通过使亚群与有效量的本发明的肽接触来扩增亚群的Treg细胞，和

- 将离体扩增的Treg细胞引入受试者内。

在另一个方面，本发明提供了组合物，其包含本发明的结合蛋白、肽、细胞或载体，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

在另一个方面，本发明提供了治疗或预防受试者中的状况的方法，其中所述状况与对Smith蛋白的异常、不希望的或在其它方面不适当的免疫应答相关，该方法包括向受试者施用本发明的结合蛋白、肽、细胞、核酸或组合物，从而治疗或预防受试者中的状况。

在另一个方面，本发明提供了治疗或预防受试者中的状况的方法，其中所述状况与对Smith蛋白的异常、不希望的或在其它方面不适当的免疫应答相关，该方法包括：

- 提供显示出调节性T细胞的至少一种性质的T细胞群体，

- 将本发明的核酸或载体引入T细胞群体内，其中所述核酸或载体编码本发明的结合蛋白；

- 提供允许结合蛋白在T细胞的表面上表达的条件，

- 施用在其表面上表达结合蛋白的T细胞，

从而治疗或预防受试者中的状况。优选地，显示出调节性T细胞的至少一种性质的T细胞衍生自来自患有SLE的受试者的生物样品。

在另一个方面，本发明提供了本发明的结合蛋白、肽、细胞、核酸或组合物在制造用于治疗或预防受试者中的状况的药剂中的用途，其中所述状况与对Smith蛋白的异常、不希望的或在其它方面不适当的免疫应答相关。

在另一个方面，本发明提供了本发明的结合蛋白、肽、细胞、核酸或组合物，其用于治疗或预防受试者中的状况，其中所述状况与对Smith蛋白的异常、不希望的或在其它方面不适当的免疫应答相关。

在任何方面，与对Smith蛋白的异常、不希望的或在其它方面不适当的免疫应答相关的状况是系统性红斑狼疮(SLE)。可替代地，对Smith蛋白的异常、不希望的或在其它方面不适当的免疫应答是狼疮性肾炎(LN)。因而，有此需要的受试者是诊断有SLE或LN的受试者。

优选地，患有SLE的受试者被鉴定为具有HLA-DR15或HLA-DR3等位基因，更优选HLA-DRA*01:01和HLA-DRB1*15:01或HLA-DRA*01:01和HLA-DRB1*03:01分子。

优选地，用于治疗或预防SLE的肽是如本文所述的SmB/B':1-15或肽SmB/B':58-72或其片段。优选地，肽包含SEQ ID NO: 1至4中任何一个中所示的序列、由其组成或基本上由其组成。

如本文使用的，除非上下文另有要求，否则术语“包含(comprise)”和该术语的变式，例如“包含(comprising)”、“包含(comprises)”和“包含(comprised)”，并不预期排除进一步的添加剂、组分、整体或步骤。

根据作为示例给出的下述说明书以及参考附图，本发明的进一步方面和前述段落中描述的各方面的进一步实施方案将变得显而易见。

附图说明

图1：与HLA-DR15结合的Sm衍生肽的鉴定。

A. MHC II类Proimmune REVEAL测定用于鉴定与HLA-DR15结合的Sm衍生肽(由12个氨基酸重叠的15聚体)。测定结果呈现为在0小时(蓝色条)和24小时(红色条)相对于阳性对照的结合百分比。基于这些评分，推导出关于每种肽的稳定性指数(红色条)。阳性对照评分在0小时为100%，在24小时为6.4%；且具有6.0的稳定性指数。

B-D. SmB/B'、SmD1和SmD3衍生肽的结合评分和稳定性指数。

图2：对于前三种HLA-DR15限制性Sm肽的人T细胞反应性。

A. 为了确定HLA-DR15限制性Sm肽是否可以诱导T细胞反应性，三种最高结合剂：SmB/B':1-15、SmB/B':58-72或SmD3:43-57分别与来自HLA-DRB1*15:01纯合供体的人CD4+T细胞和单核细胞衍生的树突细胞一起培养。使用Cell Trace Violet (CTV)测定，通过细胞增殖来确定T细胞反应性。

B. 显示了CTVlo CD4+ T细胞的百分比的代表性FACS图。与无肽和SmD3:43-57相比，与SmB/B':1-15和SmB/B':58-72一起培养的CD4+ T细胞中的强增殖应答。

图3：对于HLA-DR3限制性Sm肽的人T细胞反应性。

A. 为了确定是否可以测量对于HLA-DR3限制性Sm肽的人T细胞反应性，发明人测试了先前由Deshmukh US等人，2011鉴定的SmD1:78-92肽，以及计算机芯片(in silico)(IEDB)预测的顶级的SmB/B'结合肽SmB/B':7-21。这些肽在共培养细胞增殖测定中与CD4+T细胞个别地进行培养，并且通过Cell Trace Violet (CTV)稀释评价反应性。

B. 显示了CTVlo CD4+ T细胞的百分比的代表性FACS图。仅在与SmD1:78-92一起培养的CD4+ T细胞中观察到强增殖应答。

图4：用于将TCR转导到人调节性T细胞上的修饰的慢病毒构建体的图。显示了α和β链、P2A、T2A以及引入的鼠源化突变和半胱氨酸化的相对定位。

图5：TCR到人Treg上的TCR转导。

A. TCR转导方案的时间线。首先通过流式细胞术对人Treg (CD4+ CD25hiCD127lo)进行分选，然后用抗CD3和抗CD28珠进行刺激，随后为图4的慢病毒构建体在第2天时的转导。在两轮再刺激后(第9天和第26天)后，收获Treg并且分析TCR表达和Treg表型的稳定性。

B. 在第20天的人Treg中的TCR表达的分析显示了大于90%的转导的Treg表达GFP标签。

C. 关于促炎细胞因子IFN-g的细胞内细胞因子染色显示了，转导的Treg并没有转变成促炎细胞(关于IL-17A的染色也呈阴性)。

D. 转导的TCR是有功能的。为了确定该方案是否导致有功能的TCR，转导了JurkatT细胞系，并且用由TCR同源肽脉冲的抗原呈递细胞系(HLA-DR15+B-LCL)刺激转导的JurkatT细胞。在此处，发明人显示了在刺激之后早期激活标记物CD69的上调，证实了使用该方案转导的TCR导致T细胞的表面上的功能性TCR。

图6：与多克隆Treg相比，转导的Sm-TCR是Sm特异性Tconv细胞反应性的更有力的抑制剂。

A. 体外T细胞增殖测定。从SLE患者分离的HLA-DR15+ PBMC用主导Sm肽SmB/B':58-72进行刺激，并且与多克隆Treg (左FACS图)或Sm-TCR转导的Treg (右图)一起共培养。通过Cell Trace Violet (CTV)稀释来评价促炎T常规细胞(Tconv)细胞的增殖。Sm-TCR转导的Treg更有力地抑制Tconv细胞增殖，12.1%相对于22.4%。

B. 增殖细胞的计数显示了，与Sm-TCR组相比，在多克隆组中存在更多的Sm特异性Tconv细胞(8659相对于2053)。

C. Sm反应性Tconv细胞的平均荧光强度(MFI)反映了细胞分裂的次数。MFI越低，Tconv细胞经历的细胞分裂就越多。接受多克隆Treg的组中的Sm反应性Tconv细胞的MFI低于Sm-TCR Treg组(89.1相对于271)。误差条是SEM。***通过t检验的P < 0.001。

图7：在用肽SmB/B':1-15或肽SmB/B':58-72刺激后的调节性T细胞(Treg)的扩增。在肽刺激的不存在下或者在用SmB/B':1-15或SmB/B':58-72体外刺激后，确定Treg相对于总CD4+ T细胞的比例。发现SmB/B':1-15或SmB/B':58-72的使用选择性地增强Treg的扩增，其通过肽刺激后的Treg比例的显著增加得到证实。所显示的数据是两个独立实验的平均值± SD。***与无肽组相比，通过单因素ANOVA伴随Tukey氏事后检验(Tukey's post-test)的P <0.001。

图8：主导的HLA-DR15限制性Sm-TCR以高亲和力与呈现SmB/B':58-72的HLA-DR15Dextramer结合。由发明人推导的Sm特异性TCR的TCR结合亲和力使用基于Dextramer的流式细胞术结合测定进行确定。发明人将前3种TCR (即，如表1中鉴定的TCR1、TCR2和TCR3)克隆到Jurkat T细胞系内。发明人通过流式细胞术测量了平均荧光强度(MFI)，并且数据使用Scatchard图表示。每个图中显示了相对Bmax和解离常数(Kd)。

图9：HLA-DR15限制性Sm-TCR Treg抑制抗Sm特异性促炎应答并恢复耐受性。来自患有狼疮性肾炎的HLA-DR15+、抗Sm+ SLE患者的PBMC与主导的HLA-DR15限制性Sm肽(SmB/B':58-72)，以及无Treg、多克隆Treg (pTreg)或用HLA-DR15限制性Sm特异性TCR 1转导的Treg (Sm-Treg)一起共培养。(A)在Sm-Treg的存在下，针对Tconv细胞的Sm特异性Treg的数目显著增加。(B-D)在Sm-Treg的存在下，抗炎应答，即高IL-10、低IFN-γ和IL-17A是主导的(与健康人相似)，而没有Treg或只有pTreg，促炎应答是主导的，即低IL-10、高IFN-γ和IL-17A (如自身免疫性疾病患者中预计的)。这些数据证实了，Sm-Treg具有重置异常免疫应答且恢复对靶向自身表位的耐受性的能力。使用来自四个SLE患者的样品，结果表示为平均值+/- SEM，当与无Treg组和pTreg组相比时，* P<0.05，** P<0.01。

图10：HLA-DR15限制性Sm-Treg阻止了肾炎的进展。(A) NSG^MHCnull小鼠接受了来自患有狼疮性肾炎的SLE患者的PBMC，所述患者还对于抗Sm抗体和HLA-DR15+呈阳性。在功能性肾损害(通过蛋白尿增加测量的)发作时，第3周，向小鼠施用无Treg、多克隆Treg(pTreg)或HLA-DR15限制性Sm-Treg (用HLA-DR15 TCR 1转导的)。(B和C)接受无Treg或pTreg的小鼠进展为严重的肾炎(即高水平的蛋白尿和>50%具有坏死的肾小球)，然而，用Sm-Treg治疗的小鼠并未进展。结果表示为五个SLE患者样品的平均值+/- SEM。***与无Treg组和pTreg组相比，P<0.001。

图11：HLA-DR3限制性Sm-Treg抑制抗Sm促炎细胞因子应答，并且阻止了狼疮性肾炎的进展。(A-C)来自患有狼疮性肾炎的HLA-DR3+、抗Sm+ SLE患者的PBMC与主导的HLA-DR3限制性T细胞表位(SmD1:78-92)，以及无Treg、多克隆Treg (pTreg)或用HLA-DR3限制性TCR(HLA-DR3 TCR 1，如表2中鉴定的)转导的Treg (Sm-Treg)一起共培养。在第8天测量细胞因子应答。(D和E) NSG^MHCnull小鼠接受了来自患有狼疮性肾炎的SLE患者的PBMC，所述患者还对于抗Sm抗体和HLA-DR3+呈阳性。在功能性肾损害(通过蛋白尿增加测量的)发作时，第3周，向小鼠施用无Treg、多克隆Treg (pTreg)或HLA-DR3限制性Sm-Treg (用HLA-DR3 TCR 1转导的)。

具体实施方式

应理解，本说明书中公开且定义的本发明扩展到由文本或附图提到或显而易见的个别特征中的两个或更多个的所有替代组合。所有这些不同的组合构成了本发明的各个替代方面。

根据作为示例给出的下述说明书以及参考附图，本发明的进一步方面和前述段落中描述的各方面的进一步实施方案将变得显而易见。

现在将详细参考本发明的某些实施方案。尽管本发明将与实施方案结合进行描述，但应理解，本发明并不在于将本发明限制于这些实施方案。相反，本发明预期覆盖所有的替代方案、修改和等价物，其可以包括在如由权利要求限定的本发明的范围内。

本发明人已鉴定了衍生自Smith蛋白的肽，其与在患有SLE的个体中普遍的HLA分子DR15和DR3结合。当与HLA分子结合时，这些肽导致CD4+ T辅助细胞增殖，并且已允许鉴定Smith蛋白特异性T细胞受体。因此，本发明涉及使用肽免疫疗法来治疗SLE、或使用改造为表达Smith蛋白特异性TCR的T调节细胞的过继细胞疗法。

本发明的一个方面的优点在于所鉴定的肽和TCR两者均涉及与狼疮患者中常见的HLA-DR亚型的相互作用。进一步地，抗原特异性T调节细胞疗法通常具有比多克隆T调节细胞疗法更有力的免疫抑制效应。最后，抗原特异性T调节细胞疗法通常具有对保护性T细胞免疫更有限的免疫抑制作用，所述保护性T细胞免疫例如用于响应病毒感染和/或癌症。

一般

本说明书自始至终，除非另有明确说明或上下文另有要求，否则对单个步骤、物质组合物、步骤组或物质组合物组的提及应该理解为涵盖这些步骤、物质组合物、步骤组或物质组合物组中的一个和多个(即一个或多个)。因此，如本文使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数方面，并且反之亦然，除非上下文另有明确说明。例如，提及“一个”包括单个以及两个或更多个；提及“一种”包括单种以及两种或更多种；提及“该/所述”包括单个/种以及两个/种或更多个/种等等。

本领域的技术人员将了解，除了具体描述的那些之外，本发明易于变化和修改。应理解，本发明包括所有此类变化和修改。本发明还包括在本说明书中个别或共同地提及或指示的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及所述步骤或特征的任何和所有组合或者任何两个或更多个。

本领域技术人员将认识到与本文所述的相似或等价的许多方法和材料，其可以用于本发明的实践中。本发明决不限于所描述的方法和材料。

本文提及的所有专利和出版物都通过引用以其整体并入。

本发明在范围方面并不受本文描述的具体实例的限制，所述具体实例仅预期用于例证的目的。功能上等价的产物、组合物和方法显然在本发明的范围内。

除非另有明确说明，否则本文中的本发明的任何实例或实施方案应该视为作必要的修改应用于本发明的任何其它实例或实施方案。

除非另有明确定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都应该视为具有与本领域(例如，在细胞培养、分子遗传学、免疫学、免疫组织化学、蛋白质化学和生物化学中)普通技术人员通常理解相同的含义。

除非另有说明，否则本公开内容中利用的重组蛋白、细胞培养和免疫学技术是本领域技术人员众所周知的标准程序。此类技术在例如以下来源的文献自始至终进行描述且解释：J. Perbal，A Practical Guide to Molecular Cloning，John Wiley and Sons(1984)，J. Sambrook等人Molecular Cloning: A Laboratory Manual，Cold SpringHarbour Laboratory Press (1989)，T.A. Brown (编辑)，Essential MolecularBiology: A Practical Approach，第1和2卷，IRL Press (1991)，D.M. Glover和B.D.Hames (编辑)，DNA Cloning: A Practical Approach，第1-4卷，IRL Press (1995和1996)，以及F.M. Ausubel等人(编辑)，Current Protocols in Molecular Biology，Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience (1988，包括目前为止的所有更新)，Ed Harlow和David Lane (编辑) Antibodies: A Laboratory Manual，Cold SpringHarbour Laboratory，(1988)，以及J.E. Coligan等人(编辑) Current Protocols inImmunology，John Wiley & Sons (包括目前为止的所有更新)。

本文的可变区及其部分、T细胞受体及其片段的描述和定义可以通过以下中的讨论得到进一步阐明：Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest，National Institutes of Health，Bethesda，Md.，1987和1991，Bork等人，J Mol. Biol.242，309-320，1994，Chothia和Lesk J. Mol Biol. 196:901 -917，1987，Chothia等人Nature 342，877-883，1989和/或Al-Lazikani等人，J Mol Biol 273，927-948，1997。

术语“和/或”例如“X和/或Y”应该理解为意指“X和Y”或“X或Y”，并且应该被视为提供关于两种含义或任一含义的明确支持。

如本文使用的，术语“衍生自”应该被视为指示可以从特定来源获得指定整数，尽管不一定直接从该来源获得。

本文提及例如残基的范围应理解为包含在内的。例如，提及“包含氨基酸1至15的区域”应以包含在内的方式理解，即该区域包含在指定的序列中编号为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14和15的氨基酸序列。

术语“基本上由……组成”将权利要求的范围限于指定的材料或步骤，或者实质上不影响本发明的基本特性的那些材料或步骤。例如，当结构域、区域或模块或蛋白质包括延伸、缺失、突变或其组合(例如，在氨基末端或羧基末端处或者在结构域之间的氨基酸)，所述延伸、缺失、突变或其组合以组合构成结构域、区域、模块或蛋白质的至多20% (例如，至多15%、10%、8%、6%、5%、4%、3%、2%或1%)，并且基本上不影响结构域、区域、模块或蛋白质的活性(例如，结合蛋白的靶结合亲和力) (即，并不使活性减少多于50%，例如不多于40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%或1%)时，蛋白质结构域、区域或模块(例如，结合结构域、铰链区、接头模块)或蛋白质(其可以具有一个或多个结构域、区域或模块) “基本上由特定氨基酸序列组成”。

如本文使用的，“核酸”或“核酸分子”指以下中的任一种：脱氧核糖核酸(DNA)，核糖核酸(RNA)，寡核苷酸，例如通过聚合酶链式反应(PCR)或通过体外翻译生成的片段，以及通过连接、切断、核酸内切酶作用或核酸外切酶作用中的任一种生成的片段。在某些实施方案中，本公开内容的核酸通过PCR产生。核酸可以由单体构成，所述单体是天然存在的核苷酸(例如脱氧核糖核苷酸和核糖核苷酸)、天然存在的核苷酸的类似物(例如天然存在的核苷酸的a-对映体形式)或两者的组合。修饰的核苷酸可以具有在糖部分、或者嘧啶或嘌呤碱基部分中的修饰或替换。核酸单体可以通过磷酸二酯键或此类键合的类似物进行连接。磷酸二酯键合的类似物包括硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硒代磷酸酯、二硒代磷酸酯、苯胺磷酸硫醇酯(phosphoroanilothioate)、苯胺磷酸酯(phosphoranilidate)、氨基磷酸酯等等。核酸分子可以是单链的或双链的。

术语“分离的”意指将材料从其原始环境(例如，如果它是天然存在的，则为天然环境)中取出。例如，存在于活动物中的天然存在的核酸或多肽不是分离的，但与天然系统中的一些或所有共存材料分开的相同核酸或多肽是分离的。此类核酸可以是载体的部分和/或此类核酸或多肽可以是组合物(例如细胞裂解物)的部分，并且仍是分离的，因为此类载体或组合物不是核酸或多肽的天然环境的部分。术语“基因”意指涉及产生多肽链的DNA区段；它包括在编码区之前和之后的“前导区和尾随区(trailer)”，以及各个编码区段(外显子)之间的间插序列(内含子)。

如本文使用的，术语“重组体”指已通过人为干预进行遗传改造，即通过引入外源或异源核酸分子进行修饰的细胞、微生物、核酸分子或载体，或者指已这样改变，使得内源核酸分子或基因的表达受到控制、失调或组成性的细胞或微生物。人为生成的遗传改变可以包括例如引入编码一种或多种蛋白质或酶的核酸分子(其可以包括表达控制元件，例如启动子)的修饰，或者对细胞的遗传材料的其它核酸分子添加、缺失、取代或其它功能破坏或添加。示例性修饰包括来自参考或亲本分子的异源或同源多肽的编码区或其功能片段中的修饰。

“保守取代”在本领域中被公认为一种氨基酸取代具有相似性质的另一种氨基酸。示例性的保守取代是本领域众所周知的(参见例如，WO 97/09433的第10页；Lehninger，Biochemistry，第2版；Worth Publishers，Inc. NY，NY，第71-77页，1975；Lewin，Genes IV，Oxford University Press，NY and Cell Press，Cambridge，MA，第8页，1990)。

结合蛋白

如本文使用的，“结合蛋白”指蛋白质分子或其一部分(例如肽、寡肽、多肽、蛋白质)，其具有与靶(例如，Smith蛋白或其片段，Smith蛋白片段:MHC复合物)特异性地且非共价地结合、联合或组合的能力。结合蛋白可以是纯化的、基本上纯化的、合成的或重组的。示例性结合蛋白包括单链免疫球蛋白可变区(例如，scTCR、scFv)。

在某些实施方案中，本发明的结合蛋白中的任一种各自是T细胞受体(TCR)、嵌合抗原受体或TCR的抗原结合片段，其中任一种可以是嵌合的、人源化的或人的。在进一步的实施方案中，TCR的抗原结合片段包含单链TCR (scTCR)或嵌合抗原受体(CAR)。在某些实施方案中，结合蛋白是TCR。

“T细胞受体”(TCR)指免疫球蛋白超家族成员(具有可变结合结构域、恒定结构域、跨膜区和短胞质尾区；参见例如，Janeway等人，Immunobiology: The Immune System inHealth and Disease，第3版，Current Biology Publications，第4:33页，1997)，其能够特异性结合与MHC受体结合的抗原肽。TCR可以在细胞的表面上或以可溶形式发现，并且一般由具有α (alpha)和β (beta)链(也分别称为TCRα和TCRβ)、或γ和δ链(也分别称为TCRγ和TCRδ)的异二聚体构成。如同免疫球蛋白，TCR链(例如，α链、β链)的细胞外部分含有两个免疫球蛋白结构域、在N末端处的可变结构域(例如，α链可变结构域或Vα、β链可变结构域或Vβ；通常为基于Kabat编号的氨基酸1至116，Kabat等人，"Sequences of Proteins ofImmunological Interest，US Dept. Health and Human Services，Public HealthService National Institutes of Health，1991，第5版)、以及与细胞膜相邻的一个恒定结构域(例如，α链恒定结构域或Cα，通常为基于Kabat的氨基酸117至259，β链恒定结构域或Cβ，通常为基于Kabat的氨基酸117至295)。还如同免疫球蛋白，可变结构域含有由构架区(FR)分开的互补决定区(CDR) (参见例如，Jores等人，Proc. Nat'lAcad. Sci. U.S.A.57:9138，1990；Chothia等人，EMBO J. 7:3745，1988；还参见Lefranc等人，Dev. Comp.Immunol. 27:55，2003)。在一些实施方案中，TCR在T细胞(或T淋巴细胞)的表面上发现，并且与CD3复合物结合。如本公开内容中使用的TCR的来源可以来自各个动物物种，例如人、小鼠、大鼠、兔或其它哺乳动物。

在任何上述实施方案中，本公开内容提供了高亲和力的改造的T细胞受体(TCR)，其包含alpha-链(α链)和beta-链(β链)，其中所述TCR与Smith蛋白的片段和HLA-DR15分子的复合物结合，优选地，所述HLA-DR15分子是HLA-DRA*01:01和HLA-DRB1*15:01分子。在某些实施方案中，Vβ链包含或衍生自TRBV3、TRBV4、TRBV5、TRBV6、TRBV7、TRBV11、TRBV19、TRBV20、TRBV24或TRBV28等位基因。在进一步的实施方案中，Vα链包含或衍生自TRAV1、TRAV2、TRAV3、TRAV4、TRAV8、TRAV9、TRAV12、TRAV14、TRAV17、TRAV21、TRAV23、TRAV25、TRAV26、TRAV27、TRAV29、TRAV38、TRAV39或TRAV40等位基因。在特定实施方案中，本发明的结合蛋白包括：(a)包含或衍生自TRBV11等位基因(优选TRBV11-2)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV9等位基因(优选TRAV9-2)的Vα链；(b)包含或衍生自TRBV6等位基因(优选TRBV6-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV25等位基因的Vα链；(c)包含或衍生自TRBV7等位基因(优选TRBV7-9)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV29等位基因的Vα链；(d)包含或衍生自TRBV28等位基因的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV23等位基因的Vα链；(e)包含或衍生自TRBV7等位基因(优选TRVB7-9)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV26等位基因(优选TRAV26-1)的Vα链；(f)包含或衍生自TRBV7等位基因(优选TRBV7-3)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV8等位基因(优选TRAV8-6)的Vα链；(g)包含或衍生自TRBV20等位基因(优选TRBV20-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV9等位基因(优选TRAV9-2)的Vα链；(h)包含或衍生自TRBV3等位基因(优选TRBV3-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV2等位基因的Vα链；(i)包含或衍生自TRBV4等位基因(优选TRBV4-2)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV17等位基因的Vα链；(j)包含或衍生自TRBV4等位基因(优选TRBV4-2)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV27等位基因的Vα链；(k)包含或衍生自TRBV6等位基因(优选TRBV6-5)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV2等位基因的Vα链。

在进一步的实施方案中，本发明的结合蛋白包括：(a)包含或衍生自TRBV20等位基因(优选TRBV20-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV38等位基因(优选TRAV38-1)的Vα链；(b)包含或衍生自TRBV6等位基因(优选TRBV6-4)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV1等位基因(优选TRAV1-2)的Vα链；(c)包含或衍生自TRBV6等位基因(优选TRBV6-4)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV4等位基因的Vα链；(d)包含或衍生自TRBV4等位基因(优选TRBV4-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV17等位基因的Vα链；(e)包含或衍生自TRBV5等位基因(优选TRBV5-4)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV21等位基因的Vα链；(f)包含或衍生自TRBV28等位基因的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV27等位基因的Vα链；(g)包含或衍生自TRBV24等位基因(优选TRBV24-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV1等位基因(优选TRAV1-1)的Vα链。

在任何方面或实施方案中，本发明的结合蛋白包括(a)包含或衍生自TRBJ2等位基因(优选TRBJ2-7)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ47等位基因的Vα链；(b)包含或衍生自TRBJ2等位基因(优选TRBJ2-3)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ54等位基因的Vα链；(c)包含或衍生自TRBJ1等位基因(优选TRBJ1-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ48等位基因的Vα链；(d)包含或衍生自TRBJ2等位基因(优选TRBJ2-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ44等位基因的Vα链；(e)包含或衍生自TRBJ1等位基因(优选TRBJ1-5)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ38等位基因的Vα链；(f)包含或衍生自TRBJ2等位基因(优选TRBJ2-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ22等位基因的Vα链；(g)包含或衍生自TRBJ2等位基因(优选TRBJ2-7)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ11等位基因的Vα链；(h)包含或衍生自TRBJ1等位基因(优选TRBJ1-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ8等位基因的Vα链；(i)包含或衍生自TRBJ2等位基因(优选TRBJ2-3)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ45等位基因的Vα链；(j)包含或衍生自TRBJ2等位基因(优选TRBJ2-3)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ49等位基因的Vα链；(k)包含或衍生自TRBJ1等位基因(优选TRBJ1-2)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ7等位基因的Vα链。

在任何方面或实施方案中，本发明的结合蛋白包括(a)包含或衍生自TRBJ1等位基因(优选TRBJ1-4)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ48等位基因的Vα链；(b)包含或衍生自TRBJ1 (优选TRBJ1-5)等位基因的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ48等位基因的Vα链；(c)包含或衍生自TRBJ2等位基因(优选TRBJ2-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ48等位基因的Vα链；(d)包含或衍生自TRBJ2等位基因(优选TRBJ2-7)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ48等位基因的Vα链；(e)包含或衍生自TRBJ1等位基因(优选TRBJ1-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ88等位基因的Vα链；(f)包含或衍生自TRBJ1等位基因(优选TRBJ1-2)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ12等位基因的Vα链；(g)包含或衍生自TRBJ1等位基因(优选TRBJ1-2)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ3等位基因的Vα链；(h)包含或衍生自TRBJ1等位基因(优选TRBJ1-3)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ9等位基因的Vα链；(i)包含或衍生自TRBJ2等位基因(优选TRBJ2-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ28等位基因的Vα链；(j)包含或衍生自TRBJ1等位基因(优选TRBJ1-2)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ41等位基因的Vα链；(k)包含或衍生自TRBJ2等位基因(优选TRBJ2-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ9等位基因的Vα链。

在任何方面或实施方案中，本发明的结合蛋白包含Vβ链，其包含或衍生自TRBD1或TRBD2等位基因。

在任何方面或实施方案中，本发明的结合蛋白包括包含或衍生自TRC1或TRBC2等位基因的Vβ链、以及包含或衍生自TRAC等位基因的Vα链。

在任何上述实施方案中，本公开内容提供了高亲和力的改造的T细胞受体(TCR)，其包含alpha-链(α链)和beta-链(β链)，其中所述TCR与Smith蛋白的片段和HLA-DR3分子的复合物结合，优选地，所述HLA-DR3分子是HLA-DRA*01:01和HLA-DRB1*03:01分子。在某些实施方案中，Vβ链包含或衍生自TRB2、TRBV4、TRBV5、TRB6、TRB7、TRBV9、TRB10、TRBV11、TRB12、TRBV20、TRBV24、TRB27或TRBV29等位基因。在进一步的实施方案中，Vα链包含或衍生自TRAV1、TRAV2、TRAV8、TRAV9、TRAV10、TRAV12、TRAV20、TRAV26、TRAV30或TRAV36等位基因。

在特定实施方案中，本发明的结合蛋白包括：(a)包含或衍生自TRBV5等位基因(优选TRBV5-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV20等位基因的Vα链；(b)包含或衍生自TRBV29等位基因(优选TRBV29-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV12等位基因(优选TRAV12-1)的Vα链；(c)包含或衍生自TRBV4等位基因(优选TRBV4-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV26等位基因(优选TRAV26-2)的Vα链；(d)包含或衍生自TRBV4等位基因(优选TRBV4-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV30等位基因的Vα链；(e)包含或衍生自TRBV4等位基因(优选TRVB4-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV36等位基因(优选TRAV36DV7)的Vα链；(f)包含或衍生自TRBV24等位基因(优选TRBV24-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV12等位基因(优选TRAV12-1)的Vα链；(g)包含或衍生自TRBV11等位基因(优选TRBV11-2)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV12等位基因(优选TRAV12-3)的Vα链；(h)包含或衍生自TRBV20等位基因(优选TRBV20-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV9等位基因(优选TRAV9-2)的Vα链；(i)包含或衍生自TRBV9等位基因的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV9等位基因(优选TRAV9-2)的Vα链；(j)包含或衍生自TRBV20等位基因(优选TRBV20-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV12等位基因(优选TRAV12-1)的Vα链。

在进一步的实施方案中，本发明的结合蛋白包括：(a)包含或衍生自TRBV27等位基因的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV12等位基因(优选TRAV12-1)的Vα链；(b)包含或衍生自TRBV6等位基因(优选TRBV6-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV1等位基因(优选TRAV1-2)的Vα链；(c)包含或衍生自TRBV7等位基因(优选TRBV7-9)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV12等位基因(优选TRAV12-2)的Vα链；(d)包含或衍生自TRBV2等位基因的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV8等位基因(TRAV8-3)的Vα链；(e)包含或衍生自TRBV8等位基因(优选TRBV8-3)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV5等位基因(优选TRAV5-1)的Vα链；(f)包含或衍生自TRBV7等位基因(优选TRBV7-9)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV10等位基因的Vα链；(g)包含或衍生自TRBV7等位基因(优选TRBV7-9)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV19等位基因的Vα链；(h)包含或衍生自TRBV10等位基因(优选TRBV10-3)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV2等位基因的Vα链；(i)包含或衍生自TRBV12等位基因(优选TRBV12-4)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAV20等位基因的Vα链。

在某些实施方案中，Vβ链包含或衍生自TRBJ1或TRBJ2等位基因。在进一步的实施方案中，Vα链包含或衍生自TRAJ3、TRAJ6、TRAJ9、TRAJ13、TRAJ17、TRAJ23、TRAJ27、TRAJ28、TRAJ31、TRAJ33、TRAJ37、TRAJ42、TRAJ45、TRAJ47、TRAJ48、TRAV49或TRAV54等位基因。

在特定实施方案中，本发明的结合蛋白包括(a)包含或衍生自TRBJ1等位基因(优选TRBJ1-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ6等位基因的Vα链；(b)包含或衍生自TRBJ1等位基因(优选TRBJ1-5)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ45等位基因的Vα链；(c)包含或衍生自TRBJ2等位基因(优选TRBJ2-2)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ54等位基因的Vα链；(d)包含或衍生自TRBJ2等位基因(优选TRBJ2-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ28等位基因的Vα链；(e)包含或衍生自TRBJ2等位基因(优选TRBJ2-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ49等位基因的Vα链；(f)包含或衍生自TRBJ2等位基因(优选TRBJ2-2)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ48等位基因的Vα链；(g)包含或衍生自TRBJ1等位基因(优选TRBJ1-2)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ17等位基因的Vα链；(h)包含或衍生自TRBJ2等位基因(优选TRBJ2-7)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ27等位基因的Vα链；(i)包含或衍生自TRBJ2等位基因(优选TRBJ2-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ37等位基因的Vα链；(j)包含或衍生自TRBJ2等位基因(优选TRBJ2-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ3等位基因的Vα链。

在特定实施方案中，本发明的结合蛋白包括(a)包含或衍生自TRBJ1等位基因(优选TRBJ1-2)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ9等位基因的Vα链；(b)包含或衍生自TRBJ2 (优选TRBJ2-7)等位基因的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ33等位基因的Vα链；(c)包含或衍生自TRBJ2等位基因(优选TRBJ2-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ49等位基因的Vα链；(d)包含或衍生自TRBJ2等位基因(优选TRBJ2-6)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ13等位基因的Vα链；(e)包含或衍生自TRBJ1等位基因(优选TRBJ1-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ23等位基因的Vα链；(f)包含或衍生自TRBJ2等位基因(优选TRBJ2-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ47等位基因的Vα链；(g)包含或衍生自TRBJ2等位基因(优选TRBJ2-7)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ42等位基因的Vα链；(h)包含或衍生自TRBJ2等位基因(优选TRBJ2-1)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ47等位基因的Vα链；(i)包含或衍生自TRBJ2等位基因(优选TRBJ2-5)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ31等位基因的Vα链；(j)包含或衍生自TRBJ1等位基因(优选TRBJ1-4)的Vβ链、以及包含或衍生自TRAJ47等位基因的Vα链。

在任何方面或实施方案中，本发明的结合蛋白包含Vβ链，其包含或衍生自TRBD1或TRBD2等位基因。

在任何方面或实施方案中，本发明的结合蛋白包括包含或衍生自TRC1或TRBC2等位基因的Vβ链、以及包含或衍生自TRAC等位基因的Vα链。

在本发明的任何方面，结合蛋白包括包含Vα结构域的Vα链和包含Vβ结构域的Vβ链。优选地，Vα链和Vβ链进行修饰，以包括允许形成另外的链间二硫键的半胱氨酸残基。当在表达内源性TCR Vα和Vβ链的细胞中表达时，引入Vα链和Vβ链各自内的半胱氨酸允许Vα和Vβ链的优先配对。优选地，在TCR α链上的Thr48处的残基或等价物、以及在TCR β链上的Ser57处的残基或等价物由半胱氨酸替换，以促进在TCR恒定区之间的另外二硫键的产生。这种修饰允许所引入的TCR的优先配对，并且减少与内源性TCR的错配。这对于其中T调节细胞进行修饰以表达外源性TCR的过继细胞疗法是特别有益的。

举例来说，可用于分离且纯化重组产生的可溶性TCR的方法可以包括从将重组可溶性TCR分泌到培养基内的合适的宿主细胞/载体系统中获得上清液，然后使用商购可得的过滤器浓缩培养基。在浓缩之后，可以将浓缩物应用于单一合适的纯化基质或一系列合适的基质，例如亲和基质或离子交换树脂。可以采用一个或多个反相HPLC步骤，以进一步纯化重组多肽。当从其天然环境中分离免疫原时，也可以采用这些纯化方法。用于大规模生产本文所述的一种或多种分离的/重组的可溶性TCR的方法包括分批细胞培养，其被监测且控制以维持适当的培养条件。可溶性TCR的纯化可以根据本文所述和本领域已知的方法来执行。

如本文所述的SmB/B'特异性结合蛋白或结构域(例如，SEQ ID NO.:6-257，及其变体)可以根据用于测定T细胞活性的大量领域公认的方法中的任一种在功能上进行表征，所述方法包括确定T细胞结合、活化或诱导，并且还包括确定抗原特异性的T细胞应答。实例包括确定T细胞增殖、T细胞细胞因子释放、抗原特异性T细胞刺激、MHC限制性T细胞刺激、CTL活性(例如，通过检测来自预装载的靶细胞的Cr释放)、T细胞表型标记物表达的变化、以及T细胞功能的其它测量。用于执行这些和类似测定的程序可以例如在Lefkovits(Immunology Methods Manual: The Comprehensive Sourcebook of Techniques，1998)中找到。还参见，Current Protocols in Immunology；Weir，Handbook of ExperimentalImmunology，Blackwell Scientific，Boston，MA (1986)；Mishell和Shigii (编辑)Selected Methods in Cellular Immunology，Freeman Publishing，San Francisco，CA(1979)；Green和Reed，Science 281 :1309 (1998)以及其中引用的参考文献。

如本文使用的，SmB/B'指称为“Smith蛋白”或“核小核糖核蛋白相关蛋白B和B'”的核糖核蛋白，在人中由SNRPB基因编码的蛋白质。SmB/B'也可以通过别名来提及：COD、SNRPB1、snRNP-B、CCMS以及核小核糖核蛋白多肽B和B1。

由SNRPB基因编码的蛋白质是在U1、U2、U4/U6和U5小核糖核蛋白颗粒(snRNP)中常见的几种核蛋白之一。这些snRNP涉及前体mRNA剪接，并且编码的蛋白质也可能在前体mRNA剪接或snRNP结构中发挥作用。已对于该基因发现了编码不同同种型(B和B')的两种转录物变体。

Sm和核核糖核蛋白(RNP)抗原是由核小RNA (U-RNA)和蛋白质构成的微粒复合物。这种复合物也已被称为可提取核抗原(ENA)，因为它可溶于盐水中。针对这些抗原的自身抗体在系统性红斑狼疮和混合性结缔组织病中出现。

Sm (Smith)和相关的核核糖核蛋白(nRNP)是SLE中的自身抗体的靶。这些抗原存在于称为剪接体的亚细胞细胞器中，所述剪接体由含有小RNA的肽构成。抗Sm抗体存在于15%至30%的SLE患者中，但它们对于SLE是高度特异性的。它们在患有SLE的年轻黑人女性中更频繁地出现(60%)。它们几乎从未在健康个体或患有其它疾病的患者中出现。不要将抗Sm抗体与自身免疫性肝病中检测到的抗平滑肌抗体混淆。

系统性红斑狼疮(SLE)的特征在于存在针对大量细胞内抗原的各种自身抗体。在由SLE中的自身抗体识别的不同自身抗原候选物中，U-1核小核糖核蛋白复合物的Sm抗原被视为SLE的特殊病征(pathognomonic)。针对这些自身抗原的抗体是有足够鉴别力的，以成为美国风湿病学会(American College of Rheumatology) (ACR)的SLE分类标准的部分。

过继细胞疗法

本发明提供了制备用于过继细胞疗法的细胞的方法、用这些细胞治疗受试者的方法和细胞本身。

在某些实施方案中，编码本发明的结合蛋白的核酸分子用于转染/转导宿主细胞(例如，Treg细胞)以用于过继转移疗法中。

在替代实施方案中，本发明的一种或多种肽用于激活和/或扩增T细胞群体，以便生成对于该肽具有特异性的T细胞(例如，Treg细胞)。

TCR测序中的进展已得到描述(例如，Robins等人，Blood 114:4099，2009；Robins等人，Sci. Translat. Med. 2:47ra64，2010；Robins等人，(Sept. 10) J. 1mm. Meth.Epub ahead of print，2011；Warren等人，Genome Res. 2 1:790，2011)，并且可以在实践根据本公开内容的实施方案的过程中采用。类似地，用于由所需核酸转染/转导T细胞的方法已得到描述(例如，美国专利申请公开号US 2004/0087025)，如使用所需抗原特异性的T细胞的过继转移程序一样(例如，Schmitt等人，Hum. Gen. 20:1240，2009；Dossett等人，Mol. Ther. 77:742，2009；Till等人，Blood 772:2261，2008；Wang等人，Hum. Gene Ther.75:712，2007；Kuball等人，Blood 709:2331，2007；US 201 1/0243972；US 201 1/0189141；e n等人，Ann. Rev. Immunol. 25:243，2007)，使得基于本文的教导，包括针对本发明的结合蛋白的那些教导，考虑了这些方法对本文公开的实施方案的适应。

包含调节性T (Treg)细胞的细胞群体可以衍生自其中存在Treg细胞的任何来源，例如外周血、胸腺、淋巴结、脾脏和骨髓。

包含Treg细胞的细胞群体也可以衍生自T细胞的混合群体，或衍生自常规T细胞群体。如本文所述，混合群体或常规T细胞可以与本发明的肽接触，以富集T细胞中的Sm抗原特异性。可替代地，可以用编码本发明的结合蛋白的核酸转导混合群体或常规T细胞。然后可以使用技术人员已知的用于生成Treg细胞的标准技术，将T细胞转换成Treg细胞。在某些实施方案中，T细胞的混合群体或常规T细胞在允许TGF-β、Foxp3表达增加的条件下进行培养。这包括使细胞与抗CD3/抗CD28抗体、IL-2的CDK8/19high剂量的抑制、TGF-β和雷帕霉素一起培养。在进一步的实施方案中，(例如，通过使细胞与维生素C或用于稳定Treg的其它药剂接触)使转换的或富集的Treg细胞群体得到稳定。

用于输注的Treg细胞(或者实际上用于生成Treg的Tconv或T细胞的混合群体)可以从优选HLA匹配的同种异体供体中分离，或者从诊断有与对Smith蛋白的异常、不希望的或在其它方面不适当的免疫应答相关的状况的受试者中分离。优选地，状况是SLE。

T细胞也可以由诱导多能细胞(iPSC)或胚胎干细胞，优选胚胎干细胞系的分化生成。技术人员将熟悉用于从干细胞包括iPSC生成Treg细胞的标准技术。这些技术的实例在以下中进行描述：Hague等人，(2012) J. Immunol.，189: 2338-36；以及Hague等人，(2019)JCI Insight，4: pii 126471)。

再进一步地，在T细胞的混合群体的背景下，技术人员将熟悉用于分离T细胞亚群的标准技术，所述T细胞亚群是CD4+CD25+ T细胞(Treg细胞)。例如，CD4+CD25+ T细胞(Treg细胞)可以通过阴性免疫选择和阳性免疫选择以及细胞分选，从来自受试者的生物样品中获得。

在本发明的任何方法中，可以将已在核酸或载体的存在下培养的Treg细胞转移到由其获得细胞的同一受试者内。换言之，本发明的方法中使用的细胞可以是自体细胞，即，可以从其中治疗或预防医学状况的受试者中获得。可替代地，可以将细胞同种异体地转移到另一个受试者内。优选地，在治疗或预防受试者中的医学状况的方法中，细胞对于受试者是自体的。

如本文使用的，术语“离体”或“离体疗法”指这样的疗法，其中细胞从患者或合适的替代来源，例如合适的同种异体供体中获得，并且这样进行修饰，使得修饰的细胞可以用于治疗将通过经由修饰的细胞产生的治疗益处得到改善的疾病。治疗包括将修饰细胞施用于或重新引入患者内。离体疗法的益处是为患者提供治疗的益处的能力，而不使患者暴露于来自治疗的不期望的附带效应。

术语“施用”意指将治疗有效剂量的包括分别细胞的上述组合物施用于个体。“治疗有效量”意指产生它对于其进行施用的效应的剂量。确切的剂量将取决于治疗的目的，并且可由本领域技术人员使用已知技术确定。如本领域已知和上文所述的，对于全身递送相对于局限性递送、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和状况的严重程度的调整可能是必要的，并且可通过本领域技术人员用例行实验确定。

“富集的”或“纯化的”细胞群体是例如与如在受试者的体内发现的细胞相比，或者与暴露于本发明的肽、核酸或载体之前的比率相比，特定细胞/其它细胞的比率增加。在一些实施方案中，在富集或纯化的细胞群体中，特定细胞包括总细胞群体的至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、95%或99%。细胞群体可以由一种或多种细胞表面标记物和/或性质进行定义。

表达本发明的结合蛋白的Treg细胞可以通过任何方法施用于受试者，所述方法包括例如注射、输注、沉积、植入、经口摄入或局部施用、或其任何组合。注射可以是例如静脉内的、肌内的、皮内的、皮下的或腹膜内的，优选静脉内的。取决于受试者的状况、其严重程度和整体健康，可以在给定的时间段内施用单一剂量或多重剂量，如可以通过本领域技术人员无需过度实验进行确定的。可以在多重定位处给予注射。

Treg细胞的施用可以是单独的或与其它治疗剂组合的。每个剂量可以包括约10 x10³个CD8+ T细胞、20 x 10³个细胞、50 x 10³个细胞、100 x 10³个细胞、200 x 10³个细胞、500 x 10³个细胞、1 x 10⁶个细胞、2 x 10⁶个细胞、20 x 10⁶个细胞、50 x 10⁶个细胞、100 x10⁶个细胞、200 x 10⁶、500 x 10⁶、1 x 10⁹个细胞、2 x 10⁹个细胞、5 x 10⁹个细胞、10 x10⁹个细胞等等。施用频率可以是例如每周一次、每周两次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每五个月一次，每六个月一次，以此类推。其中施用发生的总天数可以是一天，2天，或者3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19天或20天，以此类推。应理解，任何给定的施用可能涉及在同一天时的两次或更多次注射。对于施用，至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少99%的所施用的Treg细胞显示出Treg细胞的至少一种性质。

肽

本发明提供了衍生自Smith蛋白的肽，其可以结合HLA-DR15，具体地HLA-DRA*01:01和HLA-DRB1*15:01分子，并且诱导CD4+ T细胞增殖。这些肽可特别应用于免疫疗法中，以治疗与对Smith蛋白的异常、不希望的或在其它方面不适当的免疫应答相关的状况。优选地，状况是SLE。

在另一个方面，本发明提供了肽，其包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SmB/B'蛋白的残基1至15或58至72的氨基酸序列或等价物。在一个实施方案中，SmB'蛋白包含SEQ ID NO: 5的氨基酸序列。在一个进一步的实施方案中，肽包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：SEQ ID NO: 1、2、3或4中任何一个中所示的氨基酸序列。

在任何方面，本发明的肽能够与HLA-DR15分子结合或形成复合物，优选地所述HLA-DR15分子是HLA-DRA*01:01和HLA-DRB1*15:01分子。

进一步地，本发明提供了衍生自Smith蛋白的肽，其可以结合HLA-DR3，具体地HLA-DRA*01:01和HLA-DRB1*03:01分子，并且诱导CD4+ T细胞增殖。这些肽可特别应用于免疫疗法中，以治疗与对Smith蛋白的异常、不希望的或在其它方面不适当的免疫应答相关的状况。优选地，状况是SLE。

在另一个方面，本发明提供了包含以下、基本上由以下组成或由以下组成的肽：SmB/B'蛋白的残基7-21的氨基酸序列或等价物，或者包含以下、基本上由以下组成或由以下组成的肽：SmD1蛋白的残基78-92的氨基酸序列或等价物。在一个实施方案中，SmB'蛋白包含SEQ ID NO: 5的氨基酸序列，其中优选地，所述肽包含SEQ ID NO: 259中所示的氨基酸序列或由其组成或基本上由其组成。在一个实施方案中，SmD1蛋白包含SEQ ID NO: 260的氨基酸序列，其中优选地，所述肽包含SEQ ID NO: 258中所示的氨基酸序列或由其组成或基本上由其组成。

在任何方面，本发明的肽能够与HLA-DR3分子结合或形成复合物，优选地所述HLA-DR3分子是HLA-DRA*01:01和HLA-DRB1*03:01分子。

提及“肽”包括提及肽、多肽或蛋白质或其部分。肽可以是糖基化的或非糖基化的，和/或可以含有与蛋白质融合、连接、结合或以其它方式相关的一系列其它分子，例如氨基酸、脂质、碳水化合物或其它肽、多肽或蛋白质。下文提及“肽”包括包含氨基酸序列的肽，以及与其它分子例如氨基酸、脂质、碳水化合物或其它肽、多肽或蛋白质相关的肽。

“衍生物”包括来自天然、合成或重组来源的片段、部分、一部分和变体，包括融合蛋白。部分或片段包括例如主题肽的活性区。衍生物可以衍生自氨基酸的插入、缺失或取代。氨基酸插入衍生物包括氨基和/或羧基末端融合以及单个或多重氨基酸的序列内插入。插入氨基酸序列变体是其中一个或多个氨基酸残基被引入蛋白质中的预定位点内的那些变体，尽管伴随所得到的产物的适当筛选，随机插入也是可能的。缺失变体的特征在于从序列中去除一个或多个氨基酸。

取代氨基酸变体是其中序列中的至少一个残基已被去除并在其位置处插入不同残基的那些变体。取代氨基酸变体的实例是保守氨基酸取代。保守氨基酸取代通常包括在下述组内的取代：甘氨酸和丙氨酸；缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸；天冬氨酸和谷氨酸；天冬酰胺和谷氨酰胺；丝氨酸和苏氨酸；赖氨酸和精氨酸；以及苯丙氨酸和酪氨酸。对氨基酸序列的添加包括与其它肽、多肽或蛋白质的融合。在一个实施方案中，半胱氨酸残基由丝氨酸取代，如本文所例示的。

主题肽的化学和功能等价物应该理解为显示出这些分子的任何一种或多种功能活性的分子，并且可以衍生自任何来源，例如是化学合成的或经由筛选过程例如天然产物筛选鉴定的。

本文考虑的类似物包括但不限于对侧链的修饰，在肽、多肽或蛋白质合成过程中掺入非天然氨基酸和/或其衍生物，以及使用交联剂及其它方法，所述其它方法对蛋白质分子或其类似物施加构象约束。

由本发明考虑的侧链修饰的实例包括氨基的修饰，例如通过与醛反应随后用NaBH4还原的还原烷基化；用甲基乙酰亚胺酯的酰胺化；用乙酸酐的酰化；氨基由氰酸酯的氨基甲酰化；氨基由2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)的三硝基苄基化；氨基由琥珀酸酐和四氢邻苯二甲酸酐的酰化；以及赖氨酸由5-磷酸吡哆醛的吡哆醛化(pyridoxylation)，随后为用NaBH4的还原。

精氨酸残基的胍基可以通过与试剂如2,3-丁二酮、苯甲酰甲醛和乙二醛形成杂环缩合产物进行修饰。羧基可以通过碳二亚胺活化经由O-酰基异脲形成随后后续衍生为例如相应的酰胺进行修饰。巯基可以通过方法进行修饰，所述方法例如用碘乙酸或碘乙酰胺的羧甲基化；过氧甲酸氧化为磺基丙氨酸；与其它硫醇化合物形成混合二硫化物；与马来酰亚胺、马来酸酐或其它取代马来酰亚胺反应；使用4-氯汞苯甲酸酯、4-氯汞苯磺酸、氯化苯汞、2-氯汞-4-硝基苯酚和其它汞制剂形成汞衍生物；在碱性pH下用氰酸酯的氨基甲酰化。色氨酸残基可以通过例如用N-溴代琥珀酰亚胺的氧化或者吲哚环由2-羟基-5-硝基苄基溴或硫苯基卤化物的烷基化进行修饰。另一方面，可以通过用四硝基甲烷的硝化来改变酪氨酸残基，以形成3-硝基酪氨酸衍生物。

组氨酸残基的咪唑环的修饰可以通过用碘乙酸衍生物的烷基化或用焦碳酸二乙酯的N-碳乙氧基化(carboethoxylation)来完成。

在蛋白质合成过程中掺入非天然氨基酸和衍生物的实例包括但不限于使用正亮氨酸、4-氨基丁酸、4-氨基-3-羟基-5-苯基戊酸、6-氨基己酸、叔丁基甘氨酸、正缬氨酸、苯基甘氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸、2-噻吩基丙氨酸和/或氨基酸的D-异构体。

例如，可以使用交联剂来稳定3D构象，使用同双功能交联剂，例如具有其中n=1至n=6 的(CH₂)_n间隔基团的双功能酰亚胺酯、戊二醛、N-羟基琥珀酰亚胺酯，以及异双功能试剂，其通常含有氨基反应部分如N-羟基琥珀酰亚胺以及另一个基团特异性反应部分。

出于各种目的修饰根据本发明的肽的结构是可能的，所述目的例如用于增加溶解度、增强治疗或预防功效、增强稳定性或增加对蛋白水解降解的抗性。可以产生修饰的肽，其中氨基酸序列已例如通过氨基酸取代、缺失或添加进行改变，以修饰免疫原性。类似的组分可以加入本发明的肽中，以产生相同的结果。

例如，肽可以这样进行修饰，使得它显示出诱导T细胞无效能(anergy)的能力。在这种情况下，关于T细胞受体的关键结合残基可以使用已知技术进行确定(例如每个残基的取代和T细胞反应性的存在或不存在的确定)。在一个实例中，可以通过用另一种优选相似的氨基酸残基替换必需氨基酸(保守取代)，来修饰显示对于与 T 细胞受体相互作用是必需的那些残基，所述氨基酸残基的存在显示为改变 T 细胞反应性或 T 细胞功能性。另外，对于T细胞受体相互作用不是必需的那些氨基酸残基可以通过替换为另一种氨基酸进行修饰，所述另一种氨基酸的掺入可能随后改变T细胞反应性或T细胞功能性，但并不例如消除与有关MHC蛋白质的结合。

示例性保守取代在下文进行详述，并且包括：

原始残基	示例性取代
		Ala	Ser
Arg	Lys
		Asn	Gln、His
Asp	Glu
		Cys	Ser、Ala
Gln	Asn
		Glu	Asp
Gly	Pro
		His	Asn、Gln
Ile	Leu、Val
		Leu	Ile、Val
Lys	Arg、Gln、Glu
		Met	Leu、Ile
Phe	Met、Leu、Tyr
		Ser	Thr
Thr	Ser
		Trp	Tyr
Tyr	Trp、Phe
		Val	Ile、Leu

此类修饰将导致产生落入如本文定义的主题肽的“突变体”范围内的分子。“突变体”应该理解为提及显示出一种或多种结构特征或功能活性的肽，所述结构特征或功能活性不同于由非突变肽配对物显示出的那些结构特征或功能活性。

本发明的肽还可以进行修饰，以掺入起因于天然等位基因变异的一种或多种多态性，并且D-氨基酸、非天然氨基酸或氨基酸类似物可以取代到肽内，以产生落入本发明的范围内的修饰的肽。肽也可以通过经由已知技术与聚乙二醇(PEG)缀合进行修饰。还可以添加报道基团，以促进根据本发明的肽的纯化且潜在地增加其溶解度。其它众所周知的修饰类型，包括特异性内切蛋白酶切割位点的插入、官能团的添加或用疏水性较低的残基替换疏水残基、以及编码本发明肽的DNA的定点诱变，也可以用于引入可以用于广泛范围的目的的修饰。上文已提到的对于根据本发明的肽的各种修饰仅作为实例提到，并且仅仅预期指示可以实现的广泛范围的修饰。

本发明的肽可以通过重组或化学合成手段进行制备。根据本发明的一个优选方面，提供了与来自具有Smith蛋白自身反应性的个体的T细胞优先免疫反应的重组肽或其突变体，其通过表达用编码本发明的肽序列的载体转化的宿主细胞进行表达。肽可以与另一种肽、多肽或蛋白质融合。可替代地，肽可以通过化学合成技术，例如通过Merrifield固相合成程序进行制备。此外，虽然上文给出的序列的合成肽代表一个优选的实施方案，但本发明也扩展到天然存在的肽或其片段的生物学纯的制剂。“生物学纯的”意指如通过重量、活性或其它合适的手段确定的，包含至少约60%，优选至少约70%，或优选至少约80%，且还更优选至少约90%或更多的制剂。

核酸和载体

在另一个方面，本发明提供了核酸分子组合物，其包含编码序列或其衍生物、同源物或类似物或者与序列或其衍生物、同源物或类似物互补的一种或多种核酸分子，所述序列编码本发明的结合蛋白和肽。本发明的核酸分子可以用于产生本发明的结合蛋白或肽，或者用于细胞疗法以治疗本文所述的疾病或状况。

术语“构建体”指含有重组核酸分子的任何多核苷酸。构建体可以存在于载体(例如，细菌载体、病毒载体)中，或者可以整合到基因组内。“载体”是能够转运另一种核酸分子的核酸分子。载体可以是例如质粒、粘粒、病毒、RNA载体或者线性或环状DNA或RNA分子，其可以包括染色体、非染色体、半合成或合成核酸分子。示例性载体是能够自主复制(游离型载体)或表达它们与之连接的核酸分子(表达载体)的那些载体。

病毒载体包括逆转录病毒，腺病毒，细小病毒(例如腺伴随病毒)，冠状病毒，负链RNA病毒例如正粘病毒(例如流感病毒)、弹状病毒(例如狂犬病病毒和水疱性口炎病毒)、副粘病毒(例如，麻疹病毒和仙台病毒)，正链RNA病毒例如小RNA病毒和甲病毒，以及双链DNA病毒包括腺病毒、疱疹病毒(例如1型和2型单纯疱疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒)、以及痘病毒(例如牛痘、鸡痘和金丝雀痘)。其它病毒包括例如诺沃克病毒、披膜病毒、黄病毒、呼肠孤病毒、乳多空病毒、嗜肝DNA病毒和肝炎病毒。逆转录病毒的实例包括禽类白血病肉瘤、哺乳动物C型、B型病毒、D型病毒、HTLV-BLV组、慢病毒、泡沫病毒(Coffin，J. M.，Retroviridae:The viruses and their replication，In Fundamental Virology，第3版，B. N. Fields等人，编辑，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，1996)。

如本文使用的，“慢病毒载体”意指用于基因递送的基于HIV的慢病毒载体，其可以是整合的或非整合的，具有相对大的包装容量，并且可以转导一系列不同的细胞类型。慢病毒载体通常在三种(包装、包膜和转移)或更多种质粒瞬时转染到生产者细胞内之后生成。如同HIV，慢病毒载体通过病毒表面糖蛋白与细胞表面的受体上的相互作用进入靶细胞。在进入时，病毒RNA经历逆转录，其由病毒逆转录酶复合物介导。逆转录的产物是双链线性病毒DNA，其是病毒整合到受感染细胞的DNA内的底物。

在任何方面，本发明的载体可以包含下述中的任何一种或多种或全部：

(i) EF1α (alpha)启动子；

(ii) 2A核糖体跳跃序列；

(iii)土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(WPRE)；

(iv)在(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域之前翻译TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域的排列；或

(v)在(TCR) α链可变(Vα或Valpha)链之前翻译TCR β链可变(Vβ或Vbeta)链的排列。

优选地，载体是慢病毒载体。甚至更优选地，慢病毒载体具有图4中所示的任何一种或多种或所有特征。

术语“可操作地连接的”指两种或更多种核酸分子在单个核酸片段上的结合，使得一种的功能受另一种的影响。例如，当启动子能够影响编码序列的表达(即，编码序列处于启动子的转录控制下)时，它与该编码序列是可操作地连接的。“不连锁的”意指相关的遗传元件彼此并未密切结合的，并且一种的功能不影响另一种。

如本文使用的，“表达载体”指含有核酸分子的DNA构建体，所述核酸分子可操作地连接到能够影响核酸分子在合适宿主中的表达的合适控制序列。此类控制序列包括影响转录的启动子、控制此类转录的任选的操纵子序列、编码合适的mRNA核糖体结合位点的序列、以及控制转录和翻译终止的序列。载体可以是质粒、噬菌体颗粒、病毒或简单地潜在的基因组插入物。一旦转化到合适的宿主内之后，载体就可以不依赖于宿主基因组进行复制且发挥功能，或者在一些情况下，可以整合到基因组本身内。在本说明书中，“质粒”、“表达质粒”、“病毒”和“载体”经常可互换使用。

如本文使用的，术语“表达”指基于核酸分子例如基因的编码序列，通过其产生多肽的过程。该过程可以包括转录、转录后控制、转录后修饰、翻译、翻译后控制、翻译后修饰或其任何组合。

在将核酸分子插入细胞内的上下文中，术语“引入”意指“转染”或“转化”或“转导”，并且包括提及将核酸分子掺入真核细胞或原核细胞内，在所述细胞中核酸分子可以掺入细胞的基因组(例如，染色体、质粒、质体或线粒体DNA)内，转换成自主复制子，或瞬时表达(例如，转染的mRNA)。

如本文使用的，“异源”或“外源”核酸分子、构建体或序列指这样的核酸分子或核酸分子的一部分，其对于宿主细胞并非天然的，但可以与来自宿主细胞的核酸分子或核酸分子的一部分同源。异源或外源核酸分子、构建体或序列的来源可以来自不同的属或种。在某些实施方案中，通过例如缀合、转化、转染、电穿孔等等，将异源或外源核酸分子加入(即，并非内源或天然的)宿主细胞或宿主基因组中，其中所添加的分子可以整合到宿主基因组内或作为染色体外遗传材料存在(例如，作为质粒或其它形式的自主复制载体)，并且可能以多重拷贝存在。另外，“异源”指通过引入宿主细胞内的外源核酸分子编码的非天然酶、蛋白质或其它活性，即使宿主细胞编码同源蛋白质或活性。

如本文所述，多于一种的异源或外源核酸分子可以作为分开的核酸分子、作为多个个别控制的基因、作为多顺反子核酸分子、作为编码融合蛋白的单一核酸分子、或其任何组合引入宿主细胞内。例如，如本文公开的，宿主细胞可以进行修饰，以表达两种或更多种异源或外源核酸分子，其编码对于WT-1抗原肽特异性的所需TCR (例如，TCRa和TCR-β)。当将两种或更多种外源核酸分子引入宿主细胞内时，应理解两种或更多种外源核酸分子可以作为单一核酸分子(例如，在单一载体上)、在分开的载体上引入，在单个位点或多重位点处整合到宿主染色体内，或其任何组合。所提及的异源核酸分子或蛋白质活性的数目指编码核酸分子的数目或蛋白质活性的数目，而不是引入宿主细胞内的分开的核酸分子的数目。

如本文使用的，术语“内源的”或“天然的”指通常存在于宿主细胞中的基因、蛋白质或活性。此外，与亲本基因、蛋白质或活性相比，突变、过表达、改组、复制或以其它方式改变的基因、蛋白质或活性仍被视为对于该特定宿主细胞内源的或天然的。例如，来自第一基因的内源控制序列(例如，启动子、翻译减弱序列)可以用于改变或调控第二天然基因或核酸分子的表达，其中所述第二天然基因或核酸分子的表达或调控不同于亲本细胞中的正常表达或调控。

术语“同源的”或“同系物”指在宿主细胞、物种或菌株中发现或衍生自其的分子或活性。例如，异源或外源核酸分子可以对于天然宿主细胞基因是同源的，并且可以任选地具有改变的表达水平、不同的序列、改变的活性或其任何组合。

如本文使用的，“序列同一性”指在比对序列并在必要时引入空位以实现最大百分比序列同一性之后，并且不考虑将任何保守取代作为序列同一性的部分，一个序列中与另一个参考多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。可以使用如通过Altschul等人(1997) "Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein databasesearch programs"，Nucleic Acids Res. 25:3389-3402定义的NCBI BLAST2.0软件生成百分比序列同一性值，其中参数设定为默认值。

如本文使用的，术语“宿主”指用异源或外源核酸分子靶向用于遗传修饰，以产生目的多肽(例如，高或增强亲和力的抗WT-1 TCR)的细胞(例如Treg细胞)或微生物。在某些实施方案中，宿主细胞可以任选地已经具有其它遗传修饰或进行修饰以包括其它遗传修饰，所述其它遗传修饰赋予与异源或外源蛋白质的生物合成有关或无关的所需性质(例如，包括可检测标记物；缺失、改变或截短的内源性TCR；增加的共刺激因子表达)。在一些实施方案中，宿主细胞进行遗传修饰，以表达调节宿主细胞中的免疫信号传导的蛋白质或融合蛋白，以例如促进修饰细胞的存活和/或扩增优点(例如，参见WO 2016/141357的免疫调节融合蛋白，所述专利通过引用以其整体并入本文)。

核酸分子可以连接到能够在原核细胞(例如，大肠杆菌)或真核细胞(例如，酵母细胞、真菌细胞、昆虫细胞、哺乳动物细胞或植物细胞)中表达的表达载体。核酸分子可以与编码另一实体例如信号肽的核酸分子连接或融合或以其它方式结合。它还可以包含在3'或5'末端部分或者在3'和5'末端部分两者处，与其融合、连接或以其它方式结合的另外的核苷酸序列信息。核酸分子也可以是载体例如表达载体的部分。后一个实施方案促进本发明的结合蛋白或肽的重组形式的产生。

通过插入适当的载体内并且转染到合适的细胞系内，此类核酸可以用于本发明的结合蛋白或肽或包含其的蛋白质的重组生产。此类表达载体和宿主细胞系也构成了本发明的一个方面。

在通过重组技术生产肽时，用具有编码根据本发明的结合蛋白或肽的序列的核酸或核酸序列的功能等价物转化的宿主细胞在适合于所涉及的特定细胞的培养基中进行培养。然后可以使用本领域众所周知的技术，例如离子交换层析、凝胶过滤层析、超滤、电泳或者用对于结合蛋白或肽特异性的抗体的免疫纯化，从细胞培养基、宿主细胞或两者中纯化结合蛋白或肽。

编码本发明的结合蛋白或肽的核酸可以在细菌细胞如大肠杆菌、昆虫细胞、酵母或哺乳动物细胞如中国仓鼠卵巢细胞(CHO)中进行表达。合适的表达载体、启动子、增强子和其它表达控制元件参考Sambruck等人(1989)。其它合适的表达载体、启动子、增强子和其它表达元件是本领域技术人员众所周知的。酵母中的合适表达载体的实例包括Yep Sec 1(Balderi等人，1987，Embo J.，6:229-234)；pMFa (Kurjan和Herskowitz.，1982，Cell.，30:933-943)；JRY88 (Schultz等人，1987，Gene.，54:113-123)和pYES2 (InvitrogenCorporation，San Diego，CA)。这些载体是可免费获得的，如杆状病毒和哺乳动物表达系统一样。例如，用于在昆虫细胞中表达的杆状病毒系统是商购可得的(ParMingen，SanDiego，CA)，而用于在哺乳动物细胞中表达的pMsg载体是商购可得的(Pharmacia，Piscataway，NJ)。

对于在大肠杆菌中的表达，合适的表达载体尤其包括pTrc (Amann等人，1998，Gene.，69:301-315) pGex (Amrad Corporation，Melbourne，Australia)；pMal (N.E.Biolabs，Beverley，MA)；pRit5 (Pharmacia，，Piscataway，NJ)；pEt-11d (Novagen，Maddison，WI) (Jameel等人，1990，J. Virol.，64:3963-3966)和pSem (Knapp等人，1990，Bio Techniques.，8:280-281)。例如，pTRC和pEt-11d的使用将导致未融合蛋白的表达。pMal、pRit5、pSem和pGex的使用将导致与麦芽糖E结合蛋白(pMal)、蛋白A (pRit5)、截短的半乳糖苷酶(PSEM)或谷胱甘肽S-转移酶(pGex)融合的蛋白质或肽的表达。当结合蛋白或肽作为融合蛋白表达时，在载体蛋白和所涉及的肽之间的融合连接处引入酶切割位点是特别有利的。然后可以通过在酶促位点处的酶促切割和使用用于纯化蛋白质和肽的常规技术的生物化学纯化，从融合蛋白中回收本发明的结合蛋白或肽。不同的载体还具有允许组成型或诱导型表达或温度诱导的不同启动子区域。另外，在不同的大肠杆菌宿主中表达重组肽可能是适当的，所述大肠杆菌宿主具有改变的降解重组表达的蛋白质的能力。可替代地，改变核酸序列以使用由大肠杆菌优先利用的密码子可能是有利的，其中此类核酸改变将不影响所表达蛋白质的氨基酸序列。

可以使用常规技术例如磷酸钙或氯化钙共沉淀、DEAE-葡聚糖介导的转染或电穿孔转化宿主细胞，以表达本发明的核酸。用于转化宿主细胞的合适方法可以在Sambruck等人(1989)及其它实验室文本中找到。本发明的核酸序列也可以使用标准技术进行化学合成。

除根据本发明的肽的重组生产之外，核酸还可以用作用于实验或纯化目的的探针。

用于治疗的状况

如本文公开的本发明的结合蛋白、肽、细胞、核酸、载体和组合物的鉴定和合成目前促进一系列预防性和治疗性治疗方案的开发，所述治疗方案用于关于Smith蛋白有关的免疫状况使用。还促进的是用于在其中使用的试剂的开发。相应地，本发明应该理解为扩展到肽或其功能衍生物、同系物或类似物在患者的治疗性和/或预防性治疗中的使用。此类治疗方法包括但不限于：

向患者施用主题肽或表达本发明的结合蛋白的细胞作为脱敏或诱导免疫耐受的手段。例如，这可以通过诱导Smith蛋白指导的Th2无效能或细胞凋亡来实现。可以利用这样的治疗方案，其基于施用特定浓度的表达结合蛋白的给定细胞或按照特定方案施用肽以便诱导耐受。此类方法可以消除Smith蛋白超敏反应，或者它可以减少Smith蛋白超敏反应或敏感性的严重程度。

优选地，此类治疗方案能够修饰所涉及个体的T细胞应答或B细胞应答和T细胞应答两者。如本文使用的，受试者的自身免疫应答的修饰可以定义为诱导对Smith蛋白或其它自身抗原的无应答性或免疫减弱，如通过标准临床程序确定的。特别地，预计Sm特异性Treg的使用可能诱导针对Smith蛋白以外的自身抗原的免疫耐受，因为由于Sm特异性Treg疗法而募集的免疫抑制细胞(例如，Treg和髓样衍生的抑制细胞)，显示出非抗原特异性免疫抑制能力，对于多重自身抗原创造了耐受环境。

个体暴露于本发明的结合蛋白、肽、细胞、核酸、载体和组合物可以使适当的T细胞亚群耐受或其无效能(anergise)，使得它们变得不响应Smith蛋白和其它自身抗原，并且在此类暴露后不参与刺激免疫应答。

在一个实施方案中，所述方法使Smith蛋白脱敏或诱导针对其的免疫耐受。

在另一个实施方案中，所述脱敏或耐受通过诱导T细胞无效能或细胞凋亡来实现。

在又一个实施方案中，所述脱敏或耐受通过诱导Smith特异性Treg细胞来实现。

短语“治疗有效量”一般指表达本发明的结合蛋白或肽的细胞的量，其(i)治疗特定疾病、状况或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、状况或病症的一种或多种症状，或者(iii)延迟本文所述的特定疾病、状况或病症的一种或多种症状的发作。

如本文使用的，“预防(preventing)”或“预防(prevention)”预期指至少减少获得疾病或病症的风险(或易感性)的可能性(即，促使该疾病的至少一种临床症状不在个体中发展，所述个体可能暴露于或倾向于疾病但尚未经历或展示疾病的症状)。用于鉴定此类患者的生物学参数和生理学参数在本文中提供，并且也是医生众所周知的。

在特别优选的实施方案中，本发明的方法可以用于预防或减少如本文所述的疾病或状况的突发或症状的严重程度，或者使其进展得到抑制或降到最低。像这样，本发明的方法可以具有作为治疗以及预防的效用。

术语受试者的“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括延迟、减缓、稳定、治愈、愈合、减轻、缓解、改变、补救、减少恶化、改进、改善或影响疾病或状况、疾病或状况的症状、或者疾病或状况的风险(或易感性)的目的。术语“治疗”指成功治疗或改进如本文所述的SLE和相关状况的任何指示，包括任何客观或主观参数，例如减轻；缓解；减缓恶化的速率；减轻状况的严重程度；稳定、缩小症状或使状况对于个体更耐受；减慢退化或衰退的速率；使退化的最终点较不虚弱；或改善受试者的身心健康。

还应理解，本文所述的方法可以与用于SLE的现有护理标准治疗/疗法组合使用。技术人员将熟悉治疗SLE的现有护理标准方法，包括但不限于使用类固醇、抗疟药(羟氯喹、氯喹)、免疫抑制剂(硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、霉酚酸酯、霉酚酸(mucophenolic acid)、他克莫司、沃环孢素、环孢素)、激酶抑制剂(巴瑞替尼、托法替尼、乌帕替尼)和生物制品(贝利木单抗、利妥昔单抗、阿尼鲁单抗、乌司奴单抗、奥比妥珠单抗)。本发明包括现有护理标准方法与本发明的特定方法的组合。

在本文中的“受试者”优选是人受试者。尽管本发明可应用于人中，但本发明也可用于兽医目的。本发明可用于驯养动物或农场动物，例如牛、羊、马和家禽；伴侣动物如猫和犬；以及动物园动物。应理解，术语“受试者”和“个体”关于需要根据本发明的治疗的个体是可互换的。

系统性红斑狼疮(SLE)是一种多系统自身免疫性疾病。全世界至少有500万人患有SLE；90%的确诊患者是女性，并且大多数在15-44岁之间发展该疾病。在澳大利亚，SLE在每1000人中的~1人中被诊断，并且在澳大利亚土著人和亚裔澳大利亚人中更为普遍和严重。SLE患者遭受在脑、肾、心脏、肺、关节、皮肤和其它器官中的慢性免疫介导的炎症损伤，导致通过标准化死亡率比高于3例示的预期寿命的显著下降。在英国队列中，在随访期间死亡的14%患者的平均死亡年龄仅为52岁。最经常地，临床过程的特征在于发作性突发，其与不可逆转的器官损伤的累积以及因此的死亡率相关。

其它形式的狼疮包括盘状狼疮、药物性狼疮和新生儿狼疮。其中，系统性红斑狼疮(也称为SLE)是最常见和最严重的形式。狼疮的更彻底分类包括下述类型：急性皮肤红斑狼疮、亚急性皮肤红斑狼疮、盘状红斑狼疮(慢性皮肤)、儿童盘状红斑狼疮、全身性盘状红斑狼疮、局限性盘状红斑狼疮、冻疮样红斑狼疮(Hutchinson)、红斑狼疮-扁平苔藓重叠综合征、红斑狼疮性脂膜炎(深部红斑狼疮)、肿胀性红斑狼疮、疣状红斑狼疮(增殖性红斑狼疮)、皮肤狼疮粘蛋白病、补体缺乏综合征、药物性红斑狼疮、新生儿红斑狼疮、系统性红斑狼疮。

皮肤红斑狼疮(CLE)在大多数SLE病例中可见，并且最经常地在暴露于日光的皮肤中观察到，表现为各种严重皮疹、以及在一些情况下的毁容性皮疹。狼疮也可能表现为纯粹的皮肤形式，也称为不完全性红斑狼疮。虽然导致SLE发展的所有因素及其间歇性突发模式尚不清楚，但很明显，日光暴露在全身以及皮肤疾病恶化中是重要的。

在对于诊断有狼疮的人常见的症状中，几乎所有患者都患有关节疼痛和/或肿胀(即，关节炎)。频繁受累的关节是手指、手、手腕和膝盖。其它常见症状包括：胸膜炎性胸痛、口腔溃疡和鼻溃疡、疲劳、无其它原因的发烧、全身不适、不安或感觉不适(不适感)、脱发、对日光敏感、皮疹 – 约一半患有SLE的人中的“蝶形”皮疹以及瘢痕“盘状”病灶和淋巴结肿大。技术人员将熟悉狼疮的各种其它重要表现，包括但不限于：肾炎、CNS累及、血液累及、胃肠累及和血管炎。

如本文使用的，患有CLE或SLE的个体中的光敏感性或异常光敏性包括其为对日光的异常反应的结果的皮疹。除了可以发展的皮疹之外，暴露于日光可以导致狼疮患者经历增加的疾病活性，具有症状例如关节疼痛、虚弱、疲劳和发烧。三分之二的患有狼疮的人具有对紫外线的敏感性增加，所述紫外线或来自日光或来自人造内部光如荧光灯--或两者。

组合物

以药物组合物的形式施用本发明的组合物(在本文中被称为“药剂”)可以通过任何方便的手段来执行。在某些实施方案中，药剂是如本文所述的肽，优选包含SEQ ID NO:1-4中任何一个中所示的序列、由其组成或基本上由其组成的肽。当以取决于特定情况的量施用时，药物组合物的药剂预期显示出治疗活性。例如，变化取决于人或动物以及所选择的药剂。广泛范围的剂量可以是可应用的。考虑到患者，例如，可以施用约0.01 μg至约1 mg的药剂/剂量。可以调整剂量方案以提供最佳的治疗应答。例如，可以每天、每周、每月或其它合适的时间间隔施用几个分份剂量，或者如通过情况的紧急状态指示的，可以按比例减少剂量。在另一个实例中，最初施用所述组合物以诱导耐受，然后，必要时，施用组合物的加强施用以维持耐受。例如，这些加强剂可以每月施用，并且可以施用任何时间段，包括患者的一生。

药剂可以以方便的方式进行施用，例如通过经口、静脉内(当水溶性时)、腹膜内、肌内、皮下、皮内(伴随或不伴随使用传统的针或其它经皮递送装置)、经皮、鼻内、舌下或栓剂途径或植入(例如使用缓释分子)。优选地，所述组合物是皮内施用的。药剂可以以药学上可接受的无毒盐的形式施用，所述盐例如酸加成盐或例如与锌、铁等等的金属络合物(其为了本申请的目的被视为盐)。此类酸加成盐的例证是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐等等。如果活性成分待以片剂形式施用，则片剂可以含有粘合剂，例如黄蓍胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂，例如海藻酸；和润滑剂，例如硬脂酸镁。在用于施用的肽的背景下，包含所述肽的组合物可以以脂质体的形式或与纳米颗粒缀合。技术人员将熟悉用于配制肽以施用于有此需要的受试者的标准技术。

适合于注射用途的药物形式包括无菌水溶液(当水溶性时)或分散体、以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末，或者可以是乳膏的形式或适合于局部应用的其它形式。它必须在制造和贮存条件下是稳定的，并且必须针对微生物如细菌和真菌的污染作用进行防腐。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等等)、其合适的混合物和植物油。适当的流动性可以例如通过以下得到维持：使用包衣例如卵磷脂、在分散体的情况下维持所需的粒度和使用表面活性剂。微生物作用的预防可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂来达到，所述抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等等。张力调整剂可用于保持制剂与人血浆等渗，并且因此避免组织损伤。常用的张力剂包括右旋糖、海藻糖、丙三醇和甘露糖醇。甘油和氯化钠是其它选项，但较不常用。在许多情况下，优选包括等渗剂，例如糖或氯化钠。可以通过在组合物中使用延迟吸收的药剂例如单硬脂酸铝和明胶，来达到可注射组合物的延长吸收。

通过将所需量的活性化合物与上文列举的各种其它成分(根据需要)一起掺入适当的溶剂中，随后为过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。一般地，分散体通过将各种灭菌的活性成分掺入无菌媒介物内进行制备，所述无菌媒介物含有基本分散介质和来自上文列举的所需的其它成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，所述技术从其先前无菌过滤的溶液产生活性成分加上任何另外所需成分的粉末。

当活性成分得到适当保护时，它们可以例如与惰性稀释剂或可同化的可食用载体一起经口施用，或者它可以包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，或者它可以压制成片剂，或者它可以与饮食的食物一起直接掺入。对于经口治疗施用，活性化合物可以与赋形剂一起掺入，并且以可摄入片剂、颊含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆剂、薄片(wafers)等等的形式使用。此类组合物和制剂应该含有按重量计至少1%的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可以变化，并且可以方便地在约5%至约80%的单位重量之间。在此类治疗上有用的组合物中的活性化合物的量是这样的，使得将获得合适的剂量。制备根据本发明的优选组合物或制剂，使得经口剂量单位形式含有约0.1 μg至1000 μg的活性化合物。

片剂、锭剂、丸剂、胶囊等等也可以含有如下文列出的组分：粘合剂例如树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等等；润滑剂例如硬脂酸镁；并且可以添加甜味剂例如蔗糖、乳糖或糖精，或者调味剂例如薄荷、冬青油或樱桃调味料。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型的材料之外，它还可以含有液体载体。各种其它材料可以作为包衣存在或以其它方式修饰剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可以用虫胶、糖或两者进行包被。糖浆或酏剂可以含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味料如樱桃或橙香料。当然，用于制备任何剂量单位形式的任何材料应该是药学纯的，并且在所采用的量下是基本上无毒的。另外，可以将活性化合物掺入缓释制剂和制剂内。

药物组合物还可以包含遗传分子，例如能够转染靶细胞的载体，其中所述载体携带编码调节剂的核酸分子。例如，载体可以是病毒载体。

施用途径包括但不限于呼吸(例如，经由气溶胶鼻内或经口)、气管内、鼻咽、静脉内、腹膜内、皮下、颅内、皮内、经皮、肌内、眼内、鞘内、脑内、鼻内、输注、经口、经直肠、经由IV滴注、片剂、植入和舌下。优选地，所述施用途径是静脉内、皮下、皮内、经皮或鼻内，更优选静脉内。

本发明的再一个方面涉及当用于本发明的任何方法时的如上文定义的组合物。

氨基酸序列和核苷酸序列的概括

实施例

实施例1

表位作图

为了鉴定与HLA-DR15结合的Sm衍生肽，发明人采用了ProImmune的REVEAL MHC肽结合测定。简言之，合成了149种肽(由12个氨基酸重叠的15聚体)，其跨越三种已知的免疫原性Sm蛋白(SmB/B'、SmD1和SmD3 (Migliorini，2005，Autoimmunity, 38:47-54)。针对已知的阳性对照，测量每种肽关于HLA-DR15复合物(HLA-DRA1*01:01 + HLA-DRB1*15:01)的相对亲和力。以高亲和力结合的肽通过形成三元复合物发出高信号，其可以通过抗体进行检测。

HLA分型

健康的人供体全血通过Victorian Transplant and Immunogenetics Service，Red Cross，Melbourne以高分辨率进行HLA分型。使用IMGT/HLA参考数据库和SSO/SSP方法或利用使用下一代测序(NGS)的基于序列的分型(SBT)，执行常见及广泛记载的等位基因(CWD)的分型。(Mack等人，2013，Tissue Antigens，81: 194-203)。

原代人细胞的分离

收集完全HLA分型的、新鲜的人全血并且遵循制造商(Stemcell)的说明书，使用在Sepmate-50管中的Lymphoprep密度梯度培养基，分离PBMC。遵循制造商的说明书(Stemcell)，使用EasySep磁体和Human Monocyte Isolation Kit，从PBMC中纯化单核细胞。使用ImmunoCult Dendritic Cell Culture Kit (Stemcell)，使单核细胞分化7天，成为成熟树突细胞。

遵循制造商的说明书(Stemcell)，用RosetteSep Human CD4+ T CellEnrichment Cocktail，直接从全血中纯化CD4+细胞。

幼稚的T调节细胞通过以下进行纯化：首先使用RosetteSep Human CD4+ T CellEnrichment Cocktail富集CD4+细胞，然后使用下述抗体，在FACS Aria Fusion流式细胞仪(BD)上分选CD4+、CD25^高、CD127^低、CD45RA+、PI-细胞：抗人CD4 Pacific Blue (Biolegend)、抗人CD25 APC (Biolegend)、抗人CD127 PE (Biolegend)、抗人CD45RA PE Cy7 (BD)。

体外共培养

200,000个新鲜分离的富集CD4+的细胞用5uM Cell Trace Violet (CTV)细胞增殖染料(Invitrogen)进行染色，并且在100ug/mL肽SmD1_78-92 (HLA-DRB1:0301)、SmB/B'_7-21(HLA-DRB1:0301)、SmB/B'_1-15 (HLA-DRB1:1501)或SmB/B'_58-72 (HLA-DRB1:1501)(Mimotopes)的存在下，在96孔平底组织培养板(Corning)的一个孔中的RPMI 1640培养基(Gibco)中，与100,000个成熟的HLA匹配的树突细胞一起共培养，所述RPMI 1640培养基补充有10%人AB血清、2 mM L-谷氨酰胺(Gibco)和1%青霉素/链霉素(Gibco)。为了确定Sm-TCR转导的Treg的功效，将10⁵个PBMC与10³个Sm-TCR转导的Treg或10⁴个对照多克隆Treg一起培养。对重复的孔铺板，并且在37℃下在5% CO₂培养箱中共培养5天。

流式细胞术

在5天共培养后，收集细胞，并且遵循制造商的说明书(Immudex)，用dCODE定制Dextramer-PE进行染色。细胞用抗人CD4 APC (eBioscience)、抗人CD8 Alexa Fluor 488(Biolegend)和碘化丙啶(PI) (Sigma)进行进一步染色。使用FACS Aria Fusion流式细胞仪(BD)分选CD8-、PI-、CD4+、CTV^低细胞，在血细胞计数器上通过台盼蓝染色进行计数，并且立即送去用于10x测序。

10x测序

为了生成cDNA文库用于由V(D)J的单细胞全转录组测序和Dextramer富集，遵循关于Chromium Single Cell Reagent Kit连同Chromium V(D)J人T细胞富集试剂盒和Chromium Single Cell Feature Barcode Library Kit (全都是10x Genomics)的制造商方案，将FACS分选的细胞以700-1200个细胞/uL的浓度重悬浮，并且装载到ChromiumController (10x Genomics)内。靶向细胞回收率设定为10,000个细胞。单细胞cDNA文库在Illumina NextSeq Sequencer上，用配对端(V(D)J文库)或单端(转录组) 150-bp读数进行测序。使用Cell Ranger版本3.1 (10x Genomics)和Seurat R Package，处理整个转录组数据连同配对的V(D)J读数。在数据处理后，数据在Loupe Cell Browser and Loupe VDJBrowser (10x Genomics)中进行显现，并且选择克隆扩增的TCR序列用于进一步分析。

质粒设计

使用含有EcoRI限制性位点5'的EF1alpha启动子和XbaI限制性位点3'的土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(WPRE)的慢病毒质粒主链(Creative Biolabs)。这些元件的侧翼分别为5'和3'长末端重复(LTR)序列。TCR转基因序列在SnapGene (GSL Biotech LLC)中进行设计，以含有5' EcoRI限制性位点，随后为TCR β链，间隔有P2A核糖体跳跃序列，随后为TCRα链，间隔有T2A核糖体跳跃序列，随后为增强型绿色荧光蛋白(eGFP)序列，且最后是3'XbaI限制性位点。使用GeneOptimiser工具(Invitrogen)，使TCR α和β链经历最低限度的鼠源化(Sommermeyer, J Immunol，2010)和半胱氨酸化(Cohen, Cancer Res, 2007)，以及用于智人(Homo sapiens)的密码子和基因优化。TCR转基因盒由GeneArt (Invitrogen)合成，并且在EcoRI和XbaI限制性位点处连接到慢病毒主链内。

病毒生产

根据制造商的说明书(Life Technologies)，使用Lipofectamine 3000试剂，通过HEK293T细胞的瞬时转染，来制备编码TCR的慢病毒颗粒。含有α-β TCR插入物和eGFP的慢病毒载体pLenti-TCR以及LentiArt Virus Packaging质粒pHelp1、pHelp2和pHelp3(Creative Biolabs)以3:1:1:1的比率(pLenti-TCR: pHelp1: pHelp2: pHelp3)混合，并且以每55 cm²培养皿25.9 μg进行转染。在转染后24小时和52小时，收集上清液，通过0.45μm PVDF Millex-HV过滤器，并且遵循制造商的说明书(Clontech)，通过Lenti-XConcentrator试剂进行浓缩。将病毒颗粒重悬浮于PBS中，并且在-80℃下以等分试样冷冻直至使用。用HIV-1 p24Antigen ELISA试剂盒(Abcam)测量HIV-1 Gag p24抗原浓度。

病毒转导

为了转导原代人幼稚T调节细胞(Treg)，将分选的Treg置于补充有10%人AB血清、2mM L-谷氨酰胺(Gibco)、50 μM 2-巯基乙醇的RPMI-1640 (Gibco)中，并且以1:2的珠/细胞比与T Cell Activator aCD2、aCD3、aCD28 Microbeads (Miltenyi Biotech)和300IU/mL IL-2 (Stemcell)一起温育48小时。将慢病毒颗粒(400 ng HIV-1 p24 Gag/细胞)在32℃和1,500 xg下旋转接种(spinoculated)到用5ug/cm² RetroNectin (Takara Bio)包被的24孔板上2小时。添加活化的Treg (0.25 x 10⁶个细胞/孔)，并且在32℃和1,500 x g下旋转接种2小时，然后置于在37℃下的5% CO₂培养箱中48小时。

转导的Treg扩增和表型分析

在转导后48小时和后续的每48小时，吸出50%的细胞培养基，并且替换为补充有10%人AB血清、2mM L-谷氨酰胺、50 μM 2-巯基乙醇、1%青霉素/链霉素和300IU/mL IL-2的新鲜RPMI-1640。细胞培养在≥80%汇合时进行扩增。在两周扩增后，为了评价表型稳定性，在用Live/Dead Fixable Near-IR (Invitrogen)、CD4-BUV496 (BD)、CD25-BUV395 (BD)、CD127-PE CF594 (BD)、TCRVbx-PE (其中x是对于特定TCR克隆特异性的抗体)、FoxP3-BV421 (Biolegend)、潜伏期相关肽(LAP)-APC (eBioscience)、GARP-BV786 (BD)、Helios-PE Cy7 (Biolegend)、IL10-BV650 (BD)、IFN γ- BB700 (BD)、IL17A- APCR700 (BD)和IL2-BV711 (BD)染色后，在LSR Fortessa X20流式细胞仪(BD)上分析Treg细胞。

实施例2 - 与HLA-DR15结合的Sm衍生肽的鉴定

与HLA-DR15结合的Sm衍生肽的鉴定显示于图1中。具体而言，在图1A中，MHC II类Proimmune REVEAL测定用于鉴定与HLA-DR15结合的Sm衍生肽(由12个氨基酸重叠的15聚体)。测定结果呈现为在0小时(蓝色条)和24小时(红色条)相对于阳性对照的结合百分比。基于这些评分，推导出关于每种肽的稳定性指数(红色条)。阳性对照评分在0小时为100%，在24小时为6.4%；且具有6.0的稳定性指数。图1 B-D显示了SmB/B'、SmD1和SmD3衍生肽的结合评分和稳定性指数。

实施例3 - 对于前三种HLA-DR15限制性Sm肽的人T细胞反应性。

对于前三种HLA-DR15限制性Sm肽的人T细胞反应性显示于图2中。具体而言，如图2A中所示，为了确定HLA-DR15限制性Sm肽是否可以诱导T细胞反应性，前三种高-结合剂：SmB/B':1-15、SmB/B':58-72或SmD3:43-57分别与人CD4+ T细胞一起培养。使用Cell TraceViolet (CTV)测定，通过细胞增殖来确定T细胞反应性。

图2B显示了代表性FACS图，其显示了CTVlo CD4+ T细胞的百分比。与无肽和SmD3:43-57相比，与SmB/B':1-15和SmB/B':58-72一起培养的CD4+ T细胞中的强增殖应答。

实施例4 - 对于HLA-DR3限制性Sm肽的人T细胞反应性。

对于HLA-DR3限制性Sm肽的人T细胞反应性显示于图3中。具体而言，如图3A中所示，为了确定是否可以测量对于HLA-DR3限制性Sm肽的人T细胞反应性，发明人测试了先前由Deshmukh US等人，2011鉴定的SmD1:78-92肽，以及计算机芯片(in silico) (IEDB)预测的顶级的SmB/B'的结合肽SmB/B':7-21。这些肽在共培养细胞增殖测定中与CD4+ T细胞个别地进行培养，并且通过Cell Trace Violet (CTV)稀释评价反应性。

图3B显示了代表性FACS图，其显示了CTVlo CD4+ T细胞的百分比。仅在与SmD1:78-92一起培养的CD4+ T细胞中观察到强增殖应答。

实施例5 - 修饰的慢病毒构建体

用于将TCR转导到人调节性T细胞上的修饰的慢病毒构建体的图显示于图4中。显示了α和β链、P2A、T2A以及引入的鼠源化突变和半胱氨酸化的相对定位。

实施例6 - TCR到人Treg上的TCR转导。

TCR到人Treg上的TCR转导显示于图5中。具体而言，在图5A中，显示了TCR转导方案的时间线。首先通过流式细胞术对人Treg (CD4+ CD25hi CD127lo)进行分选，然后用抗CD3和抗CD28珠进行刺激，随后为在第2天时的慢病毒TCR转导。在两轮再刺激后(第9天和第16天)后，收获Treg并且分析TCR表达和Treg表型的稳定性。

图5B显示了在第20天的人Treg中的TCR表达的分析，其显示了大于90%的转导的Treg表达GFP标签。

关于促炎细胞因子IFN-g的细胞内细胞因子染色显示于图5C中，其揭示了转导的Treg并没有转变成促炎细胞(关于IL-17A的染色也呈阴性)。

图5D中的结果显示了转导的TCR是有功能的。为了确定该方案是否导致有功能的TCR，发明人转导了Jurkat T细胞系，并且用由TCR同源肽脉冲的抗原呈递细胞系(HLA-DR15+B-LCL)刺激转导的Jurkat T细胞。在此处，发明人显示了在刺激之后早期激活标记物CD69的上调，证实了使用该方案转导的TCR导致T细胞的表面上的功能性TCR。

实施例7 - 转导的Sm-TCR是Sm特异性T conv细胞反应性的更有力的抑制剂

执行了体外T细胞增殖测定，其中HLA-DR15+ PBMC用主导Sm肽SmB/B':58-72进行刺激，并且与多克隆Treg或Sm-TCR转导的Treg一起共培养(其中Treg用如图4中所示的慢病毒载体转导，并且其中TCR对应于HLA-DR15 TCR #1，其具有CALSSYGNKLVF (SEQ ID NO: 8)的CDR3α和CASSSLSGSSYEQYF (SEQ ID NO:11)的CDR3β序列。通过Cell Trace Violet(CTV)稀释来评价促炎T常规细胞(Tconv)细胞的增殖。Sm-TCR转导的Treg更有力地抑制Tconv细胞增殖，12.1%相对于22.4%。

增殖细胞的计数显示了，与Sm-TCR组相比，在多克隆组中存在更多的Sm特异性Tconv细胞(8659相对于2053)。

Sm反应性Tconv细胞的平均荧光强度(MFI)反映了细胞分裂的次数。MFI越低，Tconv细胞经历的细胞分裂就越多。接受多克隆Treg的组中的Sm反应性Tconv细胞的MFI低于Sm-TCR Treg组(89.1相对于271)。数据显示于图6中。误差条是SEM。***通过t检验的P <0.001。

这些数据证实了用Sm特异性TCR转导的Treg更有力地抑制针对Sm抗原的自身反应性促炎应答。发明人认为，这些数据提供了下述概念证明：用Sm特异性TCR转导的Treg在抑制针对Sm自身抗原的自身反应性T细胞应答方面更好，并且需要更少数目的Treg来实现抗原特异性抑制。另外，使用较少Treg的能力减少了接受Treg的患者中的副作用发展的风险。

实施例8 - 用肽SmB/B':1-15或肽SmB/B':58-72的刺激导致调节性T细胞的扩增

来自DR15纯合供体的CD4+ T细胞与自体单核细胞衍生的树突细胞一起共培养，所述树突细胞用肽SmB/B':1-15或肽SmB/B':58-72或无肽(对照)进行脉冲。八天后，使用10XGenomics Human Immune Repertoire Single Cell Profiling试剂盒，对CD4+细胞进行单细胞测序。表达高Foxp3和TIGIT的细胞簇以及具有CD52和LTB的高表达的簇被标记为Treg。

图7中所示的结果证实了用肽SmB/B':1-15或肽SmB/B':58-72的刺激导致Treg的选择性扩增，如通过肽刺激后的Treg比例的显著增加所证实的。所显示的数据是两个独立实验的平均值± SD。***与无肽组相比，通过单因素ANOVA伴随Tukey氏事后检验的P <0.001。

实施例9 - 主导的HLA-DR15限制性Sm-TCR以高亲和力与呈现SmB/B':58-72的HLA-DR15 Dextramer结合。

为了确定主导Sm特异性TCR的结合亲和力，发明人进行了基于Dextramer的流式细胞术结合测定。Dextramer含有一起结合在葡聚糖主链上的10种肽-MHC复合物。这些荧光染料标记的Dextramer允许检测Sm特异性T细胞，并且可以用于确定Sm特异性TCR的相对亲和力。

首先，使用定制的慢病毒载体，发明人将实施例8中获得的前3种TCR克隆到JurkatT细胞系内。这些TCR在表1中被鉴定为TCR 1-3。

然后，发明人通过流式细胞术测量了平均荧光强度(MFI)，并且使用Scatchard图表示了数据。结果显示于图8中。MFI达到平台期的浓度越低，解离常数(Kd)就越低，其意味着亲和力越高。发明人发现了，与第二和第三高的Sm特异性TCR相比，顶级Sm TCR以最高的亲和力结合。这个结果很重要，因为它证明了使用高通量单细胞TCR测序的这种新型方法来鉴定高亲和力TCR以治疗疾病的合理性。

实施例10 - Sm-TCR Treg抑制抗Sm特异性促炎应答并恢复耐受性

为了确定Sm-Treg在抑制抗Sm特异性促炎应答方面的功效，发明人使用SLE患者衍生的Treg生成了Sm-Treg，并且在体外共培养物中对其进行测试。发明人比较了使用无Treg或使用多克隆Treg (pTreg)的患者抗Sm应答。

首先，发明人使用增殖测定测量了Sm-Treg对促炎Sm特异性T常规细胞(Tconv)扩增的作用。结果(图9A)显示了，在Sm-Treg的存在下，针对Sm特异性Tconv的Treg数目显著增加。这一结果意味着Sm-Treg有力抑制了Sm特异性Tconv细胞的扩增。此外，>10的自身抗原特异性Treg/Tconv的比率类似于发明人的其它数据，所述其它数据显示了健康个体具有相对于Tconv多达十倍的自身抗原特异性Treg。

接下来，发明人测量了细胞因子的产生，并且发现了在Sm-Treg的存在下，抗炎应答，即高IL-10、低IFN-g和IL-17A是主导的(如同健康个体中)，而没有Treg或只有pTreg，促炎应答是主导的，即低IL-10、高IFN-g和IL-17A (如自身免疫性疾病患者中预计的)。这些数据(显示于图9B-D中)证实了，Sm-Treg具有重置异常免疫应答且恢复对靶向自身表位的耐受性的能力。使用来自四个SLE患者的样品，结果表示为平均值+/- SEM，当与无Treg组和pTreg组相比时，* P<0.05，** P<0.01。

实施例11 - HLA-DR15限制性Sm-Treg阻止了肾炎的进展

为了证实Sm-Treg在阻止疾病进展方面的功效，发明人设计了新的狼疮性肾炎人源化模型。

在该模型中，将来自狼疮性肾炎患者的PBMC过继转移到免疫功能低下的NSGMHCnull小鼠内，导致功能性肾损害(通过尿蛋白的增加测量的)和节段性肾小球坏死(通过肾切片的组织学染色测量的)的发展。在功能性肾损害发作时，第3周，向小鼠给予无Treg、多克隆Treg (pTreg)或Sm-Treg。图10A提供了实验方案的示意图。

接受无Treg或pTreg的小鼠进展为严重的肾炎(即高水平的蛋白尿和>50%具有坏死的肾小球)，然而，用Sm-Treg治疗的肾炎小鼠并未展示疾病的进一步进展(参见图10B-C)。结果表示为五个SLE患者样品的平均值+/- SEM。***与无Treg组和pTreg组相比，P<0.001。

实施例12 - HLA-DR3限制性Sm-Treg阻止了肾炎的进展

类似于实施例11中概述的方法，发明人确定了HLA-DR3限制性Sm-Treg是否也具有治疗功效。

如图11中所示，HLA-DR3限制性Sm-Treg显示为抑制抗Sm促炎细胞因子应答，并且阻止了狼疮性肾炎的进展。简言之，来自患有狼疮性肾炎的HLA-DR3+、抗Sm+SLE患者的PBMC与主导的HLA-DR3限制性T细胞表位(SmD1:78-92)，以及无Treg、多克隆Treg (pTreg)或用HLA-DR3限制性TCR (HLA-DR3 TCR 1，如表2中鉴定的)转导的Treg (Sm-Treg)一起共培养。在第8天测量细胞因子应答。

^NSGMHCnull小鼠接受了来自患有狼疮性肾炎的SLE患者的PBMC，所述患者还对于抗Sm抗体和HLA-DR3+呈阳性。在功能性肾损害(通过蛋白尿增加测量的)发作时，第3周，向小鼠施用无Treg、多克隆Treg (pTreg)或HLA-DR3限制性Sm-Treg (用HLA-DR3 TCR 1转导的)。

结论

总之，此处的结果证实了，发明人已鉴定了对于Smith (Sm)抗原特异性的高度反应性的T细胞受体，所述Smith (Sm)抗原是狼疮中的关键靶自身抗原。还显示的是这些T细胞受体可以转导到人Treg上，所述人Treg可以用于特异性地抑制针对Sm抗原的自身免疫。

发明人已证实了，HLA-DR15和HLA-DR3限制性Sm TCR两者均是治疗上有效的，并且可以用于阻止自身免疫性疾病的进展。

在临床上，本发明允许新型基于抗原特异性调节细胞的治疗，由此将对于Sm抗原特异性的自体调节性T细胞过继转移到狼疮患者内，以抑制其疾病的根本原因并阻止疾病进展。

目前用于狼疮的治疗是非特异性的，并且具有毒性副作用。目前用于狼疮的护理标准是使用其本身引起显著副作用包括糖尿病和骨质疏松症的皮质类固醇，以及使用具有有害副作用且具有弱功效的非特异性免疫抑制药物。在过去50年中，唯一批准的新的用于狼疮的附加治疗是抗BAFF抗体，贝利木单抗。然而，迄今为止，它仅具有有限的临床功效；并且它的禁忌症包括活动性肾炎和中枢神经系统症状。因此，使用现有的治疗，不可逆的器官损伤的增加是随着时间过去常见的结果，导致标准化死亡比率是健康社区的约2-3倍。因此，仍然存在用于狼疮的更佳治疗的明确且未满足的需要。

本文所述的治疗，即本文公开的Sm特异性Treg和肽的使用，预计增强Treg的效力并且诱导增强的免疫抑制，伴随对保护性免疫的更少抑制作用。预计Sm特异性Treg (和激活/扩增此类Treg的肽)的使用可诱导针对Smith蛋白以外的自身抗原的免疫耐受，因为由于Sm特异性Treg疗法而募集的免疫抑制细胞(例如，Treg和髓样衍生的抑制细胞)，显示出另外的非抗原特异性免疫抑制能力，创造了对于多重自身抗原的耐受环境。

应理解，本说明书中公开且定义的本发明扩展到由文本或附图提到或显而易见的个别特征中的两个或更多个的所有替代组合。所有这些不同的组合构成了本发明的各个替代方面。

序列表

<110> Monash University

<120> 用于治疗狼疮的组合物和方法

<130> 53114465AZD

<150> AU2020900864

<151> 2020-03-20

<160> 664

<170> PatentIn version 3.5

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Lys Met Leu Gln His Ile Asp Tyr Arg Met Arg Cys Ile Leu Gln Asp

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Gly Arg Ile Phe Ile Gly Thr Phe Lys Ala Phe Asp Lys His Met Asn

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Leu Ile Leu Cys Asp Cys Asp Glu Phe Arg Lys Ile Lys Pro Lys Asn

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50 55 60

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tcaggtcata ctgcc 15

<210> 76

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 76

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 77

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<210> 78

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 78

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1 5

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<212> PRT

<213> 智人

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Ala Thr Lys Ala Asp Asp Lys

1 5

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 80

Cys Ala Leu Thr Leu Asn Ser Gly Tyr Ser Thr Leu Thr Phe

1 5 10

<210> 81

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

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Asp Phe Gln Ala Thr Thr

1 5

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<211> 7

<212> PRT

<213> 智人

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Ser Asn Glu Gly Ser Lys Ala

1 5

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<211> 14

<212> PRT

<213> 智人

<400> 83

Cys Ser Ala Arg Asp Pro Gly Thr Leu Tyr Glu Gln Tyr Phe

1 5 10

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 84

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<212> DNA

<213> 智人

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<213> 智人

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<212> DNA

<213> 智人

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<212> DNA

<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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<213> 智人

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Gly Ser Lys Pro

1

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<212> PRT

<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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Leu Gly His Asp Thr

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<212> PRT

<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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<213> 智人

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<213> 智人

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<213> 智人

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<213> 智人

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<212> DNA

<213> 智人

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<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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Cys Ala Ser Ser Pro Gly Gly Ser Gly Arg Leu Gly Asp Thr Gln Tyr

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<211> 15

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<212> DNA

<213> 智人

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<212> DNA

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<212> DNA

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<212> DNA

<213> 智人

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<213> 智人

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<213> 智人

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<213> 智人

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<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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<213> 智人

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 127

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 128

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 129

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<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

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<211> 42

<212> DNA

<213> 智人

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<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 138

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<211> 24

<212> DNA

<213> 智人

<400> 139

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<211> 45

<212> DNA

<213> 智人

<400> 140

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<210> 141

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 141

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<211> 21

<212> DNA

<213> 智人

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<212> DNA

<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 148

Ser Asn Glu Gly Ser Lys Ala

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 149

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<211> 21

<212> DNA

<213> 智人

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 151

caagaagctt ataagcaaca gaat 24

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<211> 45

<212> DNA

<213> 智人

<400> 152

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<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 153

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 154

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<212> DNA

<213> 智人

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<213> 智人

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<211> 8

<212> PRT

<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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accagtgaga ataattatta t 21

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 163

caagaagctt ataagcaaca gaat 24

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 164

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 165

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 166

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<212> DNA

<213> 智人

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<213> 智人

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<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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<211> 21

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<213> 智人

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 175

caagaagctt ataagcaaca gaat 24

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 176

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<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 177

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<211> 21

<212> DNA

<213> 智人

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<211> 33

<212> DNA

<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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Thr Ser Glu Asn Asn Tyr Tyr

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 181

Gln Glu Ala Tyr Lys Gln Gln Asn

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 182

Cys Ala Phe Ile Lys Ser Asn Phe Gly Asn Glu Lys Leu Thr Phe

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 183

Asp Phe Gln Ala Thr Thr

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<211> 7

<212> PRT

<213> 智人

<400> 184

Ser Asn Glu Gly Ser Lys Ala

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 185

Cys Ser Ala Arg Arg Gly Thr Glu Ala Phe Phe

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<211> 21

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<213> 智人

<400> 186

accagtgaga ataattatta t 21

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 187

caagaagctt ataagcaaca gaat 24

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 188

tgtgctttca tcaaatctaa ctttggaaat gagaaattaa ccttt 45

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<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 189

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<212> DNA

<213> 智人

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<212> DNA

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<212> PRT

<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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<212> PRT

<213> 智人

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Asn Ile Ala Thr Asn Asp Tyr

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<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

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Gly Tyr Lys Thr Lys

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<211> 7

<212> PRT

<213> 智人

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Cys Leu Val Lys Ile Ile Phe

1 5

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<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

<400> 198

Met Arg His Asn Ala

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<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

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1 5

<210> 200

<211> 13

<212> PRT

<213> 智人

<400> 200

Cys Ala Ser Ser Glu Arg Glu His Tyr Gly Tyr Thr Phe

1 5 10

<210> 201

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 201

acatctgggt tcaacggg 18

<210> 202

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 202

aatgttctgg atggtttg 18

<210> 203

<211> 36

<212> DNA

<213> 智人

<400> 203

tgtgctgtga tggatagcag ctataaattg atcttc 36

<210> 204

<211> 21

<212> DNA

<213> 智人

<400> 204

aacattgcta caaatgatta t 21

<210> 205

<211> 15

<212> DNA

<213> 智人

<400> 205

ggatacaaga caaaa 15

<210> 206

<211> 21

<212> DNA

<213> 智人

<400> 206

tgcctcgtga agataatctt t 21

<210> 207

<211> 15

<212> DNA

<213> 智人

<400> 207

atgagacata atgcc 15

<210> 208

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 208

tcaaatactg caggtacc 18

<210> 209

<211> 39

<212> DNA

<213> 智人

<400> 209

tgtgccagca gtgaaaggga gcactatggc tacaccttc 39

<210> 210

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

<400> 210

Thr Ser Ile Asn Asn

1 5

<210> 211

<211> 7

<212> PRT

<213> 智人

<400> 211

Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu

1 5

<210> 212

<211> 13

<212> PRT

<213> 智人

<400> 212

Cys Ala Thr Pro Tyr Thr Gly Gly Phe Lys Thr Ile Phe

1 5 10

<210> 213

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

<400> 213

Met Gly His Arg Ala

1 5

<210> 214

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 214

Tyr Ser Tyr Glu Lys Leu

1 5

<210> 215

<211> 14

<212> PRT

<213> 智人

<400> 215

Cys Ala Ser Ser Gln Leu Gly Ser Gly Asn Thr Ile Tyr Phe

1 5 10

<210> 216

<211> 15

<212> DNA

<213> 智人

<400> 216

actagtataa acaat 15

<210> 217

<211> 21

<212> DNA

<213> 智人

<400> 217

atacgttcaa atgaaagaga g 21

<210> 218

<211> 39

<212> DNA

<213> 智人

<400> 218

tgtgctacgc catatactgg aggcttcaaa actatcttt 39

<210> 219

<211> 15

<212> DNA

<213> 智人

<400> 219

atggggcaca gggct 15

<210> 220

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 220

tacagctatg agaaactc 18

<210> 221

<211> 42

<212> DNA

<213> 智人

<400> 221

tgcgccagca gccaacttgg ctctggaaac accatatatt tt 42

<210> 222

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 222

Asp Ser Ala Ile Tyr Asn

1 5

<210> 223

<211> 7

<212> PRT

<213> 智人

<400> 223

Ile Gln Ser Ser Gln Arg Glu

1 5

<210> 224

<211> 16

<212> PRT

<213> 智人

<400> 224

Cys Ala Val Lys Ala Gln Gly Gly Ala Gly Ser Tyr Gln Leu Thr Phe

1 5 10 15

<210> 225

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

<400> 225

Ser Gly His Asn Thr

1 5

<210> 226

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 226

Tyr Tyr Arg Glu Glu Glu

1 5

<210> 227

<211> 13

<212> PRT

<213> 智人

<400> 227

Cys Gly Ser Gly Arg Glu Arg Thr Asp Thr Gln Tyr Phe

1 5 10

<210> 228

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 228

gatagcgcta tttacaac 18

<210> 229

<211> 21

<212> DNA

<213> 智人

<400> 229

attcagtcaa gtcagagaga g 21

<210> 230

<211> 48

<212> DNA

<213> 智人

<400> 230

tgtgctgtga aggcccaggg tggggctggg agttaccaac tcactttc 48

<210> 231

<211> 15

<212> DNA

<213> 智人

<400> 231

tctgggcaca acact 15

<210> 232

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 232

tattataggg aggaagag 18

<210> 233

<211> 39

<212> DNA

<213> 智人

<400> 233

tgtgggtccg ggcgggaacg cacagatacg cagtatttt 39

<210> 234

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

<400> 234

Ser Val Phe Ser Ser

1 5

<210> 235

<211> 7

<212> PRT

<213> 智人

<400> 235

Val Val Thr Gly Gly Glu Val

1 5

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<211> 12

<212> PRT

<213> 智人

<400> 236

Cys Ala Gly Ala Asn Ser Gly Tyr Ala Leu Asn Phe

1 5 10

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<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

<400> 237

Met Asp His Glu Asn

1 5

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<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 238

Ser Tyr Asp Val Lys Met

1 5

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<211> 15

<212> PRT

<213> 智人

<400> 239

Cys Ala Ser Ser Ser Leu Pro Gly Gln Leu Tyr Gly Tyr Thr Phe

1 5 10 15

<210> 240

<211> 15

<212> DNA

<213> 智人

<400> 240

agtgtttttt ccagc 15

<210> 241

<211> 21

<212> DNA

<213> 智人

<400> 241

gtagttacgg gtggagaagt g 21

<210> 242

<211> 36

<212> DNA

<213> 智人

<400> 242

tgtgcaggag ctaattccgg gtatgcactc aacttc 36

<210> 243

<211> 15

<212> DNA

<213> 智人

<400> 243

atggaccatg aaaat 15

<210> 244

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 244

tcatatgatg ttaaaatg 18

<210> 245

<211> 45

<212> DNA

<213> 智人

<400> 245

tgtgccagca gttccctacc gggacagctt tatggctaca ccttc 45

<210> 246

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 246

Thr Ser Gly Phe Tyr Gly

1 5

<210> 247

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 247

Asn Ala Leu Asp Gly Leu

1 5

<210> 248

<211> 10

<212> PRT

<213> 智人

<400> 248

Cys Ala Glu Gly Gly Phe Lys Thr Ile Phe

1 5 10

<210> 249

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

<400> 249

Lys Gly His Asp Arg

1 5

<210> 250

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 250

Ser Phe Asp Val Lys Asp

1 5

<210> 251

<211> 15

<212> PRT

<213> 智人

<400> 251

Cys Ala Thr Ser Gly Pro Leu Thr Gly Pro Pro Glu Gln Phe Phe

1 5 10 15

<210> 252

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 252

acatctgggt tttatggg 18

<210> 253

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 253

aatgctctgg atggtttg 18

<210> 254

<211> 30

<212> DNA

<213> 智人

<400> 254

tgcgctgagg gaggcttcaa aactatcttt 30

<210> 255

<211> 15

<212> DNA

<213> 智人

<400> 255

aagggtcatg ataga 15

<210> 256

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 256

tcctttgatg tcaaagat 18

<210> 257

<211> 45

<212> DNA

<213> 智人

<400> 257

tgtgccacca gtggccccct cacagggccc cccgagcagt tcttc 45

<210> 258

<211> 15

<212> PRT

<213> 智人

<400> 258

Thr Leu Leu Val Asp Val Glu Pro Lys Val Lys Ser Lys Lys Arg

1 5 10 15

<210> 259

<211> 15

<212> PRT

<213> 智人

<400> 259

Asp Tyr Arg Met Arg Cys Ile Leu Gln Asp Gly Arg Ile Phe Ile

1 5 10 15

<210> 260

<211> 119

<212> PRT

<213> 智人

<400> 260

Met Lys Leu Val Arg Phe Leu Met Lys Leu Ser His Glu Thr Val Thr

1 5 10 15

Ile Glu Leu Lys Asn Gly Thr Gln Val His Gly Thr Ile Thr Gly Val

20 25 30

Asp Val Ser Met Asn Thr His Leu Lys Ala Val Lys Met Thr Leu Lys

35 40 45

Asn Arg Glu Pro Val Gln Leu Glu Thr Leu Ser Ile Arg Gly Asn Asn

50 55 60

Ile Arg Tyr Phe Ile Leu Pro Asp Ser Leu Pro Leu Asp Thr Leu Leu

65 70 75 80

Val Asp Val Glu Pro Lys Val Lys Ser Lys Lys Arg Glu Ala Val Ala

85 90 95

Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg

100 105 110

Gly Arg Gly Gly Pro Arg Arg

115

<210> 261

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 261

Val Ser Gly Leu Arg Gly

1 5

<210> 262

<211> 7

<212> PRT

<213> 智人

<400> 262

Leu Tyr Ser Ala Gly Glu Glu

1 5

<210> 263

<211> 12

<212> PRT

<213> 智人

<400> 263

Cys Ala Ala Ala Ile Gly Ser Tyr Ile Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 264

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

<400> 264

Ser Gly His Arg Ser

1 5

<210> 265

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 265

Tyr Phe Ser Glu Thr Gln

1 5

<210> 266

<211> 14

<212> PRT

<213> 智人

<400> 266

Cys Ala Ser Ser Leu Gly Asn Ser Asn Thr Glu Ala Phe Phe

1 5 10

<210> 267

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 267

gtcagcggtt taagaggg 18

<210> 268

<211> 21

<212> DNA

<213> 智人

<400> 268

ctgtattcag ctggggaaga a 21

<210> 269

<211> 36

<212> DNA

<213> 智人

<400> 269

tgtgctgcgg ccataggaag ctacatacct acattt 36

<210> 270

<211> 15

<212> DNA

<213> 智人

<400> 270

tctgggcata ggagt 15

<210> 271

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 271

tacttcagtg agacacag 18

<210> 272

<211> 42

<212> DNA

<213> 智人

<400> 272

tgcgccagca gcttggggaa ttcgaacact gaagctttct tt 42

<210> 273

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 273

Asp Arg Gly Ser Gln Ser

1 5

<210> 274

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 274

Ile Tyr Ser Asn Gly Asp

1 5

<210> 275

<211> 15

<212> PRT

<213> 智人

<400> 275

Cys Ala Val Arg Glu Ser Gly Gly Gly Ala Asp Gly Leu Thr Phe

1 5 10 15

<210> 276

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

<400> 276

Ser Gln Val Thr Met

1 5

<210> 277

<211> 7

<212> PRT

<213> 智人

<400> 277

Ala Asn Gln Gly Ser Glu Ala

1 5

<210> 278

<211> 14

<212> PRT

<213> 智人

<400> 278

Cys Ser Val Gly Glu Gln Gly Met Thr Gln Pro Gln His Phe

1 5 10

<210> 279

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 279

gaccgaggtt cccagtcc 18

<210> 280

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 280

atatactcca atggtgac 18

<210> 281

<211> 45

<212> DNA

<213> 智人

<400> 281

tgtgccgtga gggagtcagg aggaggtgct gacggactca ccttt 45

<210> 282

<211> 15

<212> DNA

<213> 智人

<400> 282

agccaagtca ccatg 15

<210> 283

<211> 21

<212> DNA

<213> 智人

<400> 283

gcaaatcagg gctctgaggc c 21

<210> 284

<211> 42

<212> DNA

<213> 智人

<400> 284

tgcagcgttg gggaacaggg tatgacgcag ccccagcatt tt 42

<210> 285

<211> 7

<212> PRT

<213> 智人

<400> 285

Thr Ile Ser Gly Thr Asp Tyr

1 5

<210> 286

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

<400> 286

Gly Leu Thr Ser Asn

1 5

<210> 287

<211> 13

<212> PRT

<213> 智人

<400> 287

Cys Ile Leu Arg Tyr Gln Gly Ala Gln Lys Leu Val Phe

1 5 10

<210> 288

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

<400> 288

Met Gly His Arg Ala

1 5

<210> 289

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 289

Tyr Ser Tyr Glu Lys Leu

1 5

<210> 290

<211> 17

<212> PRT

<213> 智人

<400> 290

Cys Ala Ser Ser Gln Val Arg Glu Arg Lys Asn Thr Gly Glu Leu Phe

1 5 10 15

Phe

<210> 291

<211> 21

<212> DNA

<213> 智人

<400> 291

acaatcagtg gaactgatta c 21

<210> 292

<211> 15

<212> DNA

<213> 智人

<400> 292

ggtcttacaa gcaat 15

<210> 293

<211> 39

<212> DNA

<213> 智人

<400> 293

tgcatcctga gatatcaggg agcccagaag ctggtattt 39

<210> 294

<211> 15

<212> DNA

<213> 智人

<400> 294

atggggcaca gggct 15

<210> 295

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 295

tacagctatg agaaactc 18

<210> 296

<211> 51

<212> DNA

<213> 智人

<400> 296

tgcgccagca gccaagtaag ggagcgcaag aacaccgggg agctgttttt t 51

<210> 297

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

<400> 297

Lys Ala Leu Tyr Ser

1 5

<210> 298

<211> 7

<212> PRT

<213> 智人

<400> 298

Leu Leu Lys Gly Gly Glu Gln

1 5

<210> 299

<211> 12

<212> PRT

<213> 智人

<400> 299

Cys Gly Thr Gly Ala Gly Ser Tyr Gln Leu Thr Phe

1 5 10

<210> 300

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

<400> 300

Met Gly His Arg Ala

1 5

<210> 301

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 301

Tyr Ser Tyr Glu Lys Leu

1 5

<210> 302

<211> 19

<212> PRT

<213> 智人

<400> 302

Cys Ala Ser Ser His Pro Gly Leu Arg Ala Gly Ala Ser Tyr Asn Glu

1 5 10 15

Gln Phe Phe

<210> 303

<211> 15

<212> DNA

<213> 智人

<400> 303

aaggctttat attct 15

<210> 304

<211> 21

<212> DNA

<213> 智人

<400> 304

ttactgaagg gtggagaaca g 21

<210> 305

<211> 36

<212> DNA

<213> 智人

<400> 305

tgcggcactg gggctgggag ttaccaactc actttc 36

<210> 306

<211> 15

<212> DNA

<213> 智人

<400> 306

atggggcaca gggct 15

<210> 307

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 307

tacagctatg agaaactc 18

<210> 308

<211> 57

<212> DNA

<213> 智人

<400> 308

tgcgccagca gccaccccgg cttaagggcg ggagcctcct acaatgagca gttcttc 57

<210> 309

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 309

Val Thr Asn Phe Arg Ser

1 5

<210> 310

<211> 7

<212> PRT

<213> 智人

<400> 310

Leu Thr Ser Ser Gly Ile Glu

1 5

<210> 311

<211> 12

<212> PRT

<213> 智人

<400> 311

Cys Ala Val Leu Asn Thr Gly Asn Gln Phe Tyr Phe

1 5 10

<210> 312

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

<400> 312

Met Gly His Arg Ala

1 5

<210> 313

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 313

Tyr Ser Tyr Glu Lys Leu

1 5

<210> 314

<211> 16

<212> PRT

<213> 智人

<400> 314

Cys Ala Ser Ser Arg Phe Pro Gly Gly Gly Tyr Asn Glu Gln Phe Phe

1 5 10 15

<210> 315

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 315

gtgactaact ttcgaagc 18

<210> 316

<211> 21

<212> DNA

<213> 智人

<400> 316

ctaacttcaa gtggaattga a 21

<210> 317

<211> 36

<212> DNA

<213> 智人

<400> 317

tgtgctgtct tgaacaccgg taaccagttc tatttt 36

<210> 318

<211> 15

<212> DNA

<213> 智人

<400> 318

atggggcaca gggct 15

<210> 319

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 319

tacagctatg agaaactc 18

<210> 320

<211> 48

<212> DNA

<213> 智人

<400> 320

tgcgccagca gtcggtttcc gggcgggggc tacaatgagc agttcttc 48

<210> 321

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 321

Asn Ser Ala Ser Gln Ser

1 5

<210> 322

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 322

Val Tyr Ser Ser Gly Asn

1 5

<210> 323

<211> 13

<212> PRT

<213> 智人

<400> 323

Cys Val Val Asn Trp Ser Gly Asn Glu Lys Leu Thr Phe

1 5 10

<210> 324

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

<400> 324

Lys Gly His Asp Arg

1 5

<210> 325

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 325

Ser Phe Asp Val Lys Asp

1 5

<210> 326

<211> 13

<212> PRT

<213> 智人

<400> 326

Cys Ala Thr Arg Gly Gln Gly Val Gly Glu Leu Phe Phe

1 5 10

<210> 327

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 327

aacagtgctt ctcagtct 18

<210> 328

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 328

gtatactcca gtggtaat 18

<210> 329

<211> 39

<212> DNA

<213> 智人

<400> 329

tgtgtggtga actggtccgg aaatgagaaa ttaaccttt 39

<210> 330

<211> 15

<212> DNA

<213> 智人

<400> 330

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<210> 331

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 331

tcctttgatg tcaaagat 18

<210> 332

<211> 39

<212> DNA

<213> 智人

<400> 332

tgtgccacca ggggacaggg ggtcggggag ctgtttttt 39

<210> 333

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 333

Asn Ser Ala Phe Gln Tyr

1 5

<210> 334

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 334

Thr Tyr Ser Ser Gly Asn

1 5

<210> 335

<211> 14

<212> PRT

<213> 智人

<400> 335

Cys Ala Met Ser Val Gln Ala Ala Gly Asn Lys Leu Thr Phe

1 5 10

<210> 336

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

<400> 336

Ser Gly His Ala Thr

1 5

<210> 337

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 337

Phe Gln Asn Asn Gly Val

1 5

<210> 338

<211> 13

<212> PRT

<213> 智人

<400> 338

Cys Ala Ser Ser Leu Asp Arg Asn Tyr Gly Tyr Thr Phe

1 5 10

<210> 339

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 339

aacagtgctt ttcaatac 18

<210> 340

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 340

acatactcca gtggtaac 18

<210> 341

<211> 42

<212> DNA

<213> 智人

<400> 341

tgtgcaatga gcgtacaggc tgcaggcaac aagctaactt tt 42

<210> 342

<211> 15

<212> DNA

<213> 智人

<400> 342

tctggccatg ctacc 15

<210> 343

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 343

tttcagaata acggtgta 18

<210> 344

<211> 39

<212> DNA

<213> 智人

<400> 344

tgtgccagca gcttagacag gaactatggc tacaccttc 39

<210> 345

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 345

Ala Thr Gly Tyr Pro Ser

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<211> 7

<212> PRT

<213> 智人

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Ala Thr Lys Ala Asp Asp Lys

1 5

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<211> 14

<212> PRT

<213> 智人

<400> 347

Cys Ala Leu Ser Asp Asn Thr Asn Ala Gly Lys Ser Thr Phe

1 5 10

<210> 348

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 348

Asp Phe Gln Ala Thr Thr

1 5

<210> 349

<211> 7

<212> PRT

<213> 智人

<400> 349

Ser Asn Glu Gly Ser Lys Ala

1 5

<210> 350

<211> 13

<212> PRT

<213> 智人

<400> 350

Cys Ser Ala Arg Thr Ser Gly Gln Tyr Glu Gln Tyr Phe

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<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 351

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<210> 352

<211> 21

<212> DNA

<213> 智人

<400> 352

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<210> 353

<211> 42

<212> DNA

<213> 智人

<400> 353

tgtgctctga gtgataacac caatgcaggc aaatcaacct tt 42

<210> 354

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 354

gactttcagg ccacaact 18

<210> 355

<211> 21

<212> DNA

<213> 智人

<400> 355

tccaatgagg gctccaaggc c 21

<210> 356

<211> 39

<212> DNA

<213> 智人

<400> 356

tgcagtgcta ggactagcgg tcaatacgag cagtacttc 39

<210> 357

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 357

Ala Thr Gly Tyr Pro Ser

1 5

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<211> 7

<212> PRT

<213> 智人

<400> 358

Ala Thr Lys Ala Asp Asp Lys

1 5

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<211> 17

<212> PRT

<213> 智人

<400> 359

Cys Ala Leu Ser Asp Leu Leu Asp Ser Gly Asn Thr Gly Lys Leu Ile

1 5 10 15

Phe

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<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

<400> 360

Ser Gly Asp Leu Ser

1 5

<210> 361

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 361

Tyr Tyr Asn Gly Glu Glu

1 5

<210> 362

<211> 12

<212> PRT

<213> 智人

<400> 362

Cys Ala Ser Arg Gly Ser Tyr Asn Glu Gln Phe Phe

1 5 10

<210> 363

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 363

gccacaggat acccttcc 18

<210> 364

<211> 21

<212> DNA

<213> 智人

<400> 364

gccacgaagg ctgatgacaa g 21

<210> 365

<211> 51

<212> DNA

<213> 智人

<400> 365

tgtgctctga gtgatctgtt ggactctggc aacacaggca aactaatctt t 51

<210> 366

<211> 15

<212> DNA

<213> 智人

<400> 366

tctggagacc tctct 15

<210> 367

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 367

tattataatg gagaagag 18

<210> 368

<211> 36

<212> DNA

<213> 智人

<400> 368

tgtgccagta gaggatccta caatgagcag ttcttc 36

<210> 369

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 369

Asn Ser Ala Ser Gln Ser

1 5

<210> 370

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 370

Val Tyr Ser Ser Gly Asn

1 5

<210> 371

<211> 12

<212> PRT

<213> 智人

<400> 371

Cys Val Val Asn Thr Pro Ser Ser Lys Ile Ile Phe

1 5 10

<210> 372

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 372

Asp Phe Gln Ala Thr Thr

1 5

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<211> 7

<212> PRT

<213> 智人

<400> 373

Ser Asn Glu Gly Ser Lys Ala

1 5

<210> 374

<211> 11

<212> PRT

<213> 智人

<400> 374

Cys Ser Ala Arg Ser Gly Gln Gly Gln Phe Phe

1 5 10

<210> 375

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 375

aacagtgctt ctcagtct 18

<210> 376

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 376

gtatactcca gtggtaat 18

<210> 377

<211> 36

<212> DNA

<213> 智人

<400> 377

tgtgtggtga acactccctc ttccaagata atcttt 36

<210> 378

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 378

gactttcagg ccacaact 18

<210> 379

<211> 21

<212> DNA

<213> 智人

<400> 379

tccaatgagg gctccaaggc c 21

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 380

tgcagtgcta gatcgggaca ggggcagttc ttc 33

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 381

Asn Ser Ala Ser Gln Ser

1 5

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<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 382

Val Tyr Ser Ser Gly Asn

1 5

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<211> 13

<212> PRT

<213> 智人

<400> 383

Cys Val Val Pro Pro Gly Gly Gly Phe Lys Thr Ile Phe

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<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

<400> 384

Met Asn His Glu Tyr

1 5

<210> 385

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 385

Ser Met Asn Val Glu Val

1 5

<210> 386

<211> 14

<212> PRT

<213> 智人

<400> 386

Cys Ala Ser Arg Thr Arg Thr Ala Ser Tyr Gly Tyr Thr Phe

1 5 10

<210> 387

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 387

aacagtgctt ctcagtct 18

<210> 388

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 388

gtatactcca gtggtaat 18

<210> 389

<211> 39

<212> DNA

<213> 智人

<400> 389

tgtgtggtgc ctcctggggg aggcttcaaa actatcttt 39

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 390

atgaaccatg agtat 15

<210> 391

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 391

tcaatgaatg ttgaggtg 18

<210> 392

<211> 42

<212> DNA

<213> 智人

<400> 392

tgtgccagca ggaccaggac agccagttat ggctacacct tc 42

<210> 393

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 393

Thr Ser Gly Phe Asn Gly

1 5

<210> 394

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 394

Asn Val Leu Asp Gly Leu

1 5

<210> 395

<211> 12

<212> PRT

<213> 智人

<400> 395

Cys Ala Val Leu Asp Ser Asn Tyr Gln Leu Ile Trp

1 5 10

<210> 396

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

<400> 396

Met Asn His Asn Ser

1 5

<210> 397

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 397

Ser Ala Ser Glu Gly Thr

1 5

<210> 398

<211> 15

<212> PRT

<213> 智人

<400> 398

Cys Ala Ser Ser Glu Glu Ala Ser Gly Ser Tyr Glu Gln Tyr Phe

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<210> 399

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 399

acatctgggt tcaacggg 18

<210> 400

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 400

aatgttctgg atggtttg 18

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<211> 36

<212> DNA

<213> 智人

<400> 401

tgtgctgtcc tggatagcaa ctatcagtta atctgg 36

<210> 402

<211> 15

<212> DNA

<213> 智人

<400> 402

atgaaccata actcc 15

<210> 403

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 403

tcagcttctg agggtacc 18

<210> 404

<211> 45

<212> DNA

<213> 智人

<400> 404

tgtgccagca gtgaagaggc tagcgggtcc tacgagcagt acttc 45

<210> 405

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 405

Asp Arg Gly Ser Gln Ser

1 5

<210> 406

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 406

Ile Tyr Ser Asn Gly Asp

1 5

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<211> 10

<212> PRT

<213> 智人

<400> 407

Cys Ala Val Ser Gly Asn Gln Phe Tyr Phe

1 5 10

<210> 408

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

<400> 408

Ser Glu His Asn Arg

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<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 409

Phe Gln Asn Glu Ala Gln

1 5

<210> 410

<211> 16

<212> PRT

<213> 智人

<400> 410

Cys Ala Ser Ser Pro Leu Gly Ser Gly Arg Tyr Asn Glu Gln Phe Phe

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<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 411

gaccgaggtt cccagtcc 18

<210> 412

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 412

atatactcca atggtgac 18

<210> 413

<211> 30

<212> DNA

<213> 智人

<400> 413

tgtgccgtct cagggaacca gttctatttt 30

<210> 414

<211> 15

<212> DNA

<213> 智人

<400> 414

tctgaacaca accgc 15

<210> 415

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 415

ttccagaatg aagctcaa 18

<210> 416

<211> 48

<212> DNA

<213> 智人

<400> 416

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 417

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<212> PRT

<213> 智人

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Tyr Phe Ser Gly Asp Thr Leu Val

1 5

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<211> 15

<212> PRT

<213> 智人

<400> 419

Cys Ala Val Gly Pro Phe Ser Gly Gly Tyr Gln Lys Val Thr Phe

1 5 10 15

<210> 420

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

<400> 420

Ser Asn His Leu Tyr

1 5

<210> 421

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 421

Phe Tyr Asn Asn Glu Ile

1 5

<210> 422

<211> 15

<212> PRT

<213> 智人

<400> 422

Cys Ala Ser Arg Glu Val His Ser Gly Ala Asn Val Leu Thr Phe

1 5 10 15

<210> 423

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 423

tatggggcaa caccttat 18

<210> 424

<211> 24

<212> DNA

<213> 智人

<400> 424

tacttttcag gagacactct ggtt 24

<210> 425

<211> 45

<212> DNA

<213> 智人

<400> 425

tgtgctgtgg gtcccttttc tgggggttac cagaaagtta ccttt 45

<210> 426

<211> 15

<212> DNA

<213> 智人

<400> 426

tctaatcact tatac 15

<210> 427

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 427

ttttataata atgaaatc 18

<210> 428

<211> 45

<212> DNA

<213> 智人

<400> 428

tgtgccagca gagaggtaca ctctggggcc aacgtcctga ctttc 45

<210> 429

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 429

Tyr Gly Ala Thr Pro Tyr

1 5

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<211> 8

<212> PRT

<213> 智人

<400> 430

Tyr Phe Ser Gly Asp Thr Leu Val

1 5

<210> 431

<211> 12

<212> PRT

<213> 智人

<400> 431

Cys Ala Phe Tyr Asn Gln Gly Gly Lys Leu Ile Phe

1 5 10

<210> 432

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

<400> 432

Ser Asn His Leu Tyr

1 5

<210> 433

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 433

Phe Tyr Asn Asn Glu Ile

1 5

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<211> 12

<212> PRT

<213> 智人

<400> 434

Cys Ala Ser Arg Val Met Asn Thr Glu Ala Phe Phe

1 5 10

<210> 435

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 435

tatggggcaa caccttat 18

<210> 436

<211> 24

<212> DNA

<213> 智人

<400> 436

tacttttcag gagacactct ggtt 24

<210> 437

<211> 36

<212> DNA

<213> 智人

<400> 437

tgtgcttttt ataaccaggg aggaaagctt atcttc 36

<210> 438

<211> 15

<212> DNA

<213> 智人

<400> 438

tctaatcact tatac 15

<210> 439

<211> 18

<212> DNA

<213> 智人

<400> 439

ttttataata atgaaatc 18

<210> 440

<211> 36

<212> DNA

<213> 智人

<400> 440

tgtgccagca gggtcatgaa cactgaagct ttcttt 36

<210> 441

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 441

Tyr Gly Ala Thr Pro Tyr

1 5

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<211> 8

<212> PRT

<213> 智人

<400> 442

Tyr Phe Ser Gly Asp Thr Leu Val

1 5

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<211> 14

<212> PRT

<213> 智人

<400> 443

Cys Ala Val Gly Phe Leu Glu Tyr Gly Asn Lys Leu Val Phe

1 5 10

<210> 444

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

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<213> 智人

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Tyr Phe Ser Glu Thr Gln

1 5

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<212> PRT

<213> 智人

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Cys Ala Ser Ser Ser Leu Ala Gly Ala Asn Glu Gln Phe Phe

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<213> 智人

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tgtgctgtgg gcttcttgga atatggaaac aaactggtct tt 42

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Phe Gln Asn Glu Ala Gln

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Thr Arg Asp Thr Thr Tyr Tyr

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Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn

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Cys Ala Leu Ser Thr His Gly Asn Lys Leu Val Phe

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Phe Gln Asn Glu Ala Gln

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Cys Ala Ser Ser Leu Asp Arg Glu Asn Glu Gln Phe Phe

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tctgaacaca accgc 15

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 475

ttccagaatg aagctcaa 18

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<212> DNA

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Ser Tyr Gly Val Lys Asp

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Cys Ala Ser Ser Pro Arg Pro Ser Glu Lys Leu Phe Phe

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<212> DNA

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<212> DNA

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Met Asn Tyr Ser Pro Gly Leu Val Ser Leu Ile Leu Leu Leu Leu Gly

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Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe

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<212> PRT

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Met Arg Gly Gln Gly Arg Pro Ser Ser Ser Ala Phe Ala His Ser Asp

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Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu Lys Ile Gln

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Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Ser

130 135 140

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Thr Val Thr Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val

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<212> PRT

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His Ile Thr Ala Thr Gln Thr Thr Asp Val Gly Thr Tyr Phe Cys Ala

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Gly His Ala Gly Ala Gln Lys Leu Val Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu

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Thr Ile Asn Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu

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Arg Asp

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<212> PRT

<213> 智人

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Met Lys Ser Gln Asn Asp Pro Leu Glu Ser Thr Val Pro Leu Ser Pro

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Met His Arg Pro Arg Arg Pro Leu His Pro Val Ala Pro Ala Met Ser

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65 70 75 80

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100 105 110

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Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro

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Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu

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<212> PRT

<213> 智人

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Asp Trp Val Asn Ser Gln Gln Lys Asn Asp Asp Gln Gln Val Lys Gln

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Asp Lys Asn Glu Asp Gly Arg Phe Thr Val Phe Leu Asn Lys Ser Ala

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<212> PRT

<213> 智人

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Met Val His Ile Arg Val Ala Ala Ile Leu Asp Leu Thr His Gln Tyr

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Gln Val Ile Leu Arg Leu Ser Asp Val Thr Val Gly Thr Ala Leu Trp

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Leu Val Lys Leu Pro Ser Cys Pro Asp Pro Ala Met Gly Thr Ser Leu

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Val Val Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe

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Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val

210 215 220

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<212> PRT

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Met Asp Lys Ile Leu Gly Ala Ser Phe Leu Val Leu Trp Leu Gln Leu

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Cys Trp Val Ser Gly Gln Gln Lys Glu Lys Ser Asp Gln Gln Gln Val

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<210> 508

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<212> PRT

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<400> 508

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Arg Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val Gly Leu Val

35 40 45

Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys Arg Thr Gly

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65 70 75 80

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Ser Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro Glu Gly Tyr

100 105 110

Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile Leu Glu Ser

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130 135 140

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165 170 175

Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly

180 185 190

Phe

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 509

Met Arg Leu Val Ala Arg Val Thr Val Phe Leu Thr Phe Gly Thr Ile

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65 70 75 80

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<210> 510

<211> 211

<212> PRT

<213> 智人

<400> 510

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115 120 125

Gly Thr Arg Leu Ser Ile Leu Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro

130 135 140

Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln

145 150 155 160

Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val

165 170 175

Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser

180 185 190

Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg

195 200 205

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210

<210> 511

<211> 210

<212> PRT

<213> 智人

<400> 511

Met Leu Leu Leu Leu Val Pro Ala Phe Gln Val Ile Phe Thr Leu Gly

1 5 10 15

Gly Thr Arg Ala Gln Ser Val Thr Gln Leu Asp Ser Gln Val Pro Val

20 25 30

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<211> 222

<212> PRT

<213> 智人

<400> 531

Met Glu Ala Val Val Thr Thr Leu Pro Arg Glu Gly Gly Val Arg Pro

1 5 10 15

Ser Arg Lys Met Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Gly Ser Gly

20 25 30

Leu Gly Ala Val Val Ser Gln His Pro Ser Arg Val Ile Cys Lys Ser

35 40 45

Gly Thr Ser Val Lys Ile Glu Cys Arg Ser Leu Asp Phe Gln Ala Thr

50 55 60

Thr Met Phe Trp Tyr Arg Gln Phe Pro Lys Gln Ser Leu Met Leu Met

65 70 75 80

Ala Thr Ser Asn Glu Gly Ser Lys Ala Thr Tyr Glu Gln Gly Val Glu

85 90 95

Lys Asp Lys Phe Leu Ile Asn His Ala Ser Leu Thr Leu Ser Thr Leu

100 105 110

Thr Val Thr Ser Ala His Pro Glu Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Cys Ser

115 120 125

Ala Arg Arg Gly Thr Glu Ala Phe Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Thr

130 135 140

Val Val Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe

145 150 155 160

Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val

165 170 175

Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp

180 185 190

Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Pro

195 200 205

Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu

210 215 220

<210> 532

<211> 171

<212> PRT

<213> 智人

<400> 532

Met Ala Gln Glu Leu Gly Met Gln Cys Gln Ala Arg Gly Ile Leu Gln

1 5 10 15

Gln Met Trp Gly Val Phe Leu Leu Tyr Val Ser Met Lys Met Gly Gly

20 25 30

Thr Thr Gly Gln Asn Ile Asp Gln Pro Thr Glu Met Thr Ala Thr Glu

35 40 45

Gly Ala Ile Val Gln Ile Asn Cys Thr Tyr Gln Thr Ser Gly Phe Asn

50 55 60

Gly Leu Phe Trp Tyr Gln Gln His Ala Gly Glu Ala Pro Thr Phe Leu

65 70 75 80

Ser Tyr Asn Val Leu Asp Gly Leu Glu Glu Lys Gly Arg Phe Ser Ser

85 90 95

Phe Leu Ser Arg Ser Lys Gly Tyr Ser Tyr Leu Leu Leu Lys Glu Leu

100 105 110

Gln Met Lys Asp Ser Ala Ser Tyr Leu Cys Ala Val Met Asp Ser Ser

115 120 125

Tyr Lys Leu Ile Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Leu Val Arg Pro Asp

130 135 140

Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser

145 150 155 160

Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe

165 170

<210> 533

<211> 149

<212> PRT

<213> 智人

<400> 533

Met Arg Gln Val Ala Arg Val Ile Val Phe Leu Thr Leu Ser Thr Leu

1 5 10 15

Ser Leu Ala Lys Thr Thr Gln Pro Ile Ser Met Asp Ser Tyr Glu Gly

20 25 30

Gln Glu Val Asn Ile Thr Cys Ser His Asn Asn Ile Ala Thr Asn Asp

35 40 45

Tyr Ile Thr Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Ser Gln Gly Pro Arg Phe Ile

50 55 60

Ile Gln Gly Tyr Lys Thr Lys Val Thr Asn Glu Val Ala Ser Leu Phe

65 70 75 80

Ile Pro Ala Asp Arg Lys Ser Ser Thr Leu Ser Leu Pro Arg Val Ser

85 90 95

Leu Ser Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Val Lys Ile Ile Phe Gly

100 105 110

Ser Gly Thr Arg Leu Ser Ile Arg Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro

115 120 125

Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys

130 135 140

Leu Phe Thr Asp Phe

145

<210> 534

<211> 237

<212> PRT

<213> 智人

<400> 534

Met Arg Ser Gln Asp Asp Phe Leu Asp Ser Pro Val Arg Leu Ser Ser

1 5 10 15

Thr His Arg Pro Arg Arg Pro Leu Cys Leu Val Ala Ser Ala Met Arg

20 25 30

Ile Arg Leu Leu Cys Cys Val Ala Phe Ser Leu Leu Trp Ala Gly Pro

35 40 45

Val Ile Ala Gly Ile Thr Gln Ala Pro Thr Ser Gln Ile Leu Ala Ala

50 55 60

Gly Arg Arg Met Thr Leu Arg Cys Thr Gln Asp Met Arg His Asn Ala

65 70 75 80

Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Leu Gly Leu Gly Leu Arg Leu Ile His

85 90 95

Tyr Ser Asn Thr Ala Gly Thr Thr Gly Lys Gly Glu Val Pro Asp Gly

100 105 110

Tyr Ser Val Ser Arg Ala Asn Thr Asp Asp Phe Pro Leu Thr Leu Ala

115 120 125

Ser Ala Val Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Glu

130 135 140

Arg Glu His Tyr Gly Tyr Thr Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val

145 150 155 160

Val Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu

165 170 175

Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys

180 185 190

Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val

195 200 205

Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Pro Leu

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Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu

225 230 235

<210> 535

<211> 160

<212> PRT

<213> 智人

<400> 535

Met Glu Thr Leu Leu Gly Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser

20 25 30

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Ile Asn Asn Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val

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65 70 75 80

Leu Arg Val Thr Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile

85 90 95

Thr Ala Ser Arg Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Pro

100 105 110

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Val Lys Ala Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg

130 135 140

Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp

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<210> 536

<211> 208

<212> PRT

<213> 智人

<400> 536

Met Gly Cys Arg Leu Leu Cys Cys Ala Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Val Pro Ile Asp Thr Glu Val Thr Gln Thr Pro Lys His Leu Val Met

20 25 30

Gly Met Thr Asn Lys Lys Ser Leu Lys Cys Glu Gln His Met Gly His

35 40 45

Arg Ala Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Lys Ala Lys Lys Pro Pro Glu Leu

50 55 60

Met Phe Val Tyr Ser Tyr Glu Lys Leu Ser Ile Asn Glu Ser Val Pro

65 70 75 80

Ser Arg Phe Ser Pro Glu Cys Pro Asn Ser Ser Leu Leu Asn Leu His

85 90 95

Leu His Ala Leu Gln Pro Glu Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser

100 105 110

Ser Gln Leu Gly Ser Gly Asn Thr Ile Tyr Phe Gly Glu Gly Ser Trp

115 120 125

Leu Thr Val Val Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala

130 135 140

Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr

145 150 155 160

Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser

165 170 175

Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro

180 185 190

Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu

195 200 205

<210> 537

<211> 161

<212> PRT

<213> 智人

<400> 537

Met Glu Thr Leu Leu Gly Leu Leu Ile Leu Trp Leu Gln Leu Gln Trp

1 5 10 15

Val Ser Ser Lys Gln Glu Val Thr Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val

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Pro Glu Gly Glu Asn Leu Val Leu Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala

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Ile Tyr Asn Leu Gln Trp Phe Arg Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr

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65 70 75 80

Leu Asn Ala Ser Leu Asp Lys Ser Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile

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Ala Ala Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Lys

100 105 110

Ala Gln Gly Gly Ala Gly Ser Tyr Gln Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr

115 120 125

Lys Leu Ser Val Ile Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr

130 135 140

Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr

145 150 155 160

Asp

<210> 538

<211> 172

<212> PRT

<213> 智人

<400> 538

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Gly Ser Val Glu Thr Gly Val Thr Gln Ser Pro Thr His Leu Ile Lys

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Val Asn Ala Leu Glu Leu Asp Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Gly Ser

100 105 110

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145 150 155 160

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165 170

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 539

Met Val Leu Lys Phe Ser Val Ser Ile Leu Trp Ile Gln Leu Ala Trp

1 5 10 15

Val Ser Thr Gln Leu Leu Glu Gln Ser Pro Gln Phe Leu Ser Ile Gln

20 25 30

Glu Gly Glu Asn Leu Thr Val Tyr Cys Asn Ser Ser Ser Val Phe Ser

35 40 45

Ser Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Glu Pro Gly Glu Gly Pro Val Leu Leu

50 55 60

Val Thr Val Val Thr Gly Gly Glu Val Lys Lys Leu Lys Arg Leu Thr

65 70 75 80

Phe Gln Phe Gly Asp Ala Arg Lys Asp Ser Ser Leu His Ile Thr Ala

85 90 95

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100 105 110

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115 120 125

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<210> 540

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 540

Met Arg Val Gly Arg Asp Asn Asp Ile Thr Asp His Gln Pro Thr Ala

1 5 10 15

Trp Ser Trp Glu Lys Thr Tyr Ser Phe Phe Lys Ala Ala Met Gly Ile

20 25 30

Arg Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val Gly Leu Val

35 40 45

Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys Arg Thr Gly

50 55 60

Glu Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His Glu Asn Met

65 70 75 80

Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu Ile Tyr Phe

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Ser Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro Glu Gly Tyr

100 105 110

Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile Leu Glu Ser

115 120 125

Ala Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Ser Leu

130 135 140

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Val Val Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe

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Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val

180 185 190

Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp

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Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Pro

210 215 220

Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu

225 230 235

<210> 541

<211> 149

<212> PRT

<213> 智人

<400> 541

Met Gln Cys Gln Ala His Gly Ile Leu Gln Gln Met Trp Gly Ala Phe

1 5 10 15

Leu Leu Tyr Val Ser Met Lys Met Gly Gly Thr Ala Gly Gln Ser Leu

20 25 30

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Gly Leu Glu Glu Thr Gly Arg Phe Ser Ser Phe Leu Ser Arg Ser Asp

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Ser Tyr Phe Cys Ala Glu Gly Gly Phe Lys Thr Ile Phe Gly Ala Gly

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145

<210> 542

<211> 196

<212> PRT

<213> 智人

<400> 542

Met Ala Ser Leu Leu Phe Phe Cys Gly Ala Phe Tyr Leu Leu Gly Thr

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Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala

145 150 155 160

Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu

165 170 175

Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp

180 185 190

Pro Gln Pro Leu

195

<210> 543

<211> 553

<212> DNA

<213> 智人

<400> 543

actgcgcggt cacccttttc ttatatgggg actgtgattt cttcatgtta aggatcaaga 60

ccattatttg ggtaacacac taaagatgaa ctattctcca ggcttagtat ctctgatact 120

cttactgctt ggaagaaccc gtggaaattc agtgacccag atggaagggc cagtgactct 180

ctcagaagag gccttcctga ctataaactg cacgtacaca gccacaggat acccttccct 240

tttctggtat gtccaatatc ctggagaagg tctacagctc ctcctgaaag ccacgaaggc 300

tgatgacaag ggaagcaaca aaggttttga agccacatac cgtaaagaaa ccacttcttt 360

ccacttggag aaaggctcag ttcaagtgtc agactcagcg gtgtacttct gtgctctgag 420

tagctatgga aacaagctgs gtctttggcg caggaaccat tctgagagtc aagtcctata 480

tccagaaccc tgaccctgcc gtgtaccagc tgagagactc taaatccagt gacaagtctg 540

tctgcctatt cac 553

<210> 544

<211> 960

<212> DNA

<213> 智人

<400> 544

gcactaactg atatctctgt ttcgagttgc cttcaactcg aaacatccag cagaggatgg 60

gcctagagat ggagtaggag atccagtccc caagccctag agatgtgagt gaggacactt 120

ggctgaactt acacagtctg tgaatacagt aaagcaactt cgtgctctct tttagcttat 180

aataattggt ttctaacaat gtaggcattt gtggaggcaa tgatgtcact gtgggaactg 240

ccatgagagg acagggacgt ccctcctcct ctgcttttgc tcacagtgac cctgattggg 300

caaagctccc atccttccct gaccctgcca tgggcaccag gctcctctgc tgggcggccc 360

tctgtctcct gggagcagaa ctcacagaag ctggagttgc ccagtctccc agatataaga 420

ttatagagaa aaggcagagt gtggcttttt ggtgcaatcc tatatctggc catgctaccc 480

tttactggta ccagcagatc ctgggacagg gcccaaagct tctgattcag tttcagaata 540

acggtgtagt ggatgattca cagttgccta aggatcgatt ttctgcagag aggctcaaag 600

gagtagactc cactctcaag atccagcctg caaagcttga ggactcggcc gtgtatctct 660

gtgccagcag ctcgcttagc gggagctcct acgagcagta cttcgggccg ggcaccaggc 720

tcacggtcac agaggacctg aaaaacgtgt tcccacccga ggtcgctgtg tttgagccat 780

cagaagcaga gatctcccac acccaaaagg ccacactggt gtgcctggcc acaggcttct 840

accccgacca cgtggagctg agctggtggg tgaatgggaa ggaggtgcac agtggggtca 900

gcacagaccc gcagcccctc aaggagcagc ccgccctcaa tgactccaga tactgcctga 960

<210> 545

<211> 633

<212> DNA

<213> 智人

<400> 545

aaaacataga ctctcctctg agagggtggg caaaatagtg tgattggttt tctcaacttg 60

cagtcacctc tttccctttc tttccaaaat gcacacatct actttccaaa atagaccgca 120

actatttcta ttgatctgga agaagcttgt accaggcaac ccatttagga gaagttggat 180

gaagagggag agggagatgc tactcatcac atcaatgttg gtcttatgga tgcaattgtc 240

acaggtgaat ggacaacagg taatgcaaat tcctcagtac cagcatgtac aagaaggaga 300

ggacttcacc acgtactgca attcctcaac tactttaagc aatatacagt ggtataagca 360

aaggcctggt ggacatcccg tttttttgat acagttagtg aagagtggag aagtgaagaa 420

gcagaaaaga ctgacatttc agtttggaga agcaaaaaag aacagctccc tgcacatcac 480

agccacccag actacagatg taggaaccta cttctgtgca gggcacgcag gagcccagaa 540

gctggtattt ggccaaggaa ccaggctgac tatcaaccca aatatccaga accctgaccc 600

tgccgtgtac cagctgagag actagatcgg aag 633

<210> 546

<211> 831

<212> DNA

<213> 智人

<400> 546

ggattcttcc cattcaaacg gttcaccggt gcatgaatct tgaatttgac catctgggga 60

aggggcgtgg cctctcctga caggaaggct ctggggccca ggcagggaga atgaagtctc 120

agaatgaccc ccttgagagt actgttcccc tatcaccgat gcacagaccc agaagacccc 180

tccatcctgt agcacctgcc atgagcatcg ggctcctgtg ctgtgtggcc ttttctctcc 240

tgtgggcaag tccagtgaat gctggtgtca ctcagacccc aaaattccag gtcctgaaga 300

caggacagag catgacactg cagtgtgccc aggatatgaa ccataactcc atgtactggt 360

atcgacaaga cccaggcatg ggactgaggc tgatttatta ctcagcttct gagggtacca 420

ctgacaaagg agaagtcccc aatggctaca atgtctccag attaaacaaa cgggagttct 480

cgctcaggct ggagtcggct gctccctccc agacatctgt gtacttctgt gccagcagtg 540

aggtatgggt cggtagcaca gatacgcagt attttggccc aggcacccgg ctgacagtgc 600

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agatctccca cacccaaaag gccacactgg tgtgcctggc cacaggcttc taccccgacc 720

acgtggagct gagctggtgg gtgaatggga aggaggtgca cagtggggtc agcacagacc 780

cgcagcccct caaggagcag cccgccctca atgactccag atactgcctg a 831

<210> 547

<211> 589

<212> DNA

<213> 智人

<400> 547

ttatatgggg gttcatatgt aaaatgaagg gtctgtggaa ggacatgaat aaagcacagg 60

aggttgaagt cagatttgca gctttctagg caggagataa gacaatctgc atcttcacag 120

gagggatggc catgctcctg ggggcatcag tgctgattct gtggcttcag ccagactggg 180

taaacagtca acagaagaat gatgaccagc aagttaagca aaattcacca tccctgagcg 240

tccaggaagg aagaatttct attctgaact gtgactatac taacagcatg tttgattatt 300

tcctatggta caaaaaatac cctgctgaag gtcctacatt cctgatatct ataagttcca 360

ttaaggataa aaatgaagat ggaagattca ctgttttctt aaacaaaagt gccaagcacc 420

tctctctgca cattgtgccc tcccagcctg gagactctgc agtgtacttc tgtgcagcaa 480

gcaggcggtt tggaaatgag aaattaacct ttgggactgg aacaagactc accatcatac 540

ccaatatcca gaaccctgac cctgccgtgt accagctgag agactagat 589

<210> 548

<211> 985

<212> DNA

<213> 智人

<400> 548

ccacttccca aacacctccc actcctaccc agaccgtgga tgggcaggaa atgcaggaac 60

agagccagaa acaggagatc tccaaggaag gttgacagtc agcactggga tcgtctgtgt 120

aaagtgctgc tgaagcagcc aggtggcatg tccagccgac aatgcgaaag gaaaaatggt 180

gcacatcaga gttgctgcca tcttagactt aactcatcag tatcaggtga tcctgaggct 240

cagtgatgtc actgtgggaa ctgctctgtg gcgacaagga cgtccctcat cctctgctcc 300

tgctcacagt gaccctgatc tggtaaagct cccatcctgc cctgaccctg ccatgggcac 360

cagcctcctc tgctggatgg ccctgtgtct cctgggggca gatcacgcag atactggagt 420

ctcccagaac cccagacaca agatcacaaa gaggggacag aatgtaactt tcaggtgtga 480

tccaatttct gaacacaacc gcctttattg gtaccgacag accctggggc agggcccaga 540

gtttctgact tacttccaga atgaagctca actagaaaaa tcaaggctgc tcagtgatcg 600

gttctctgca gagaggccta agggatcttt ctccaccttg gagatccagc gcacagagca 660

gggggactcg gccatgtatc tctgtgccag caggctctgg agcagggggc ggaccactga 720

agctttcttt ggacaaggca ccagactcac agttgtagag gacctgaaca aggtgttccc 780

acccgaggtc gctgtgtttg agccatcaga agcagagatc tcccacaccc aaaaggccac 840

actggtgtgc ctggccacag gcttctaccc cgaccacgtg gagctgagct ggtgggtgaa 900

tgggaaggag gtgcacagtg gggtcagcac agacccgcag cccctcaagg agcagcccgc 960

cctcaatgac tccagatact gcctg 985

<210> 549

<211> 649

<212> DNA

<213> 智人

<400> 549

ttctaaattt ggacaaagtg gggaagtgct tcctttgaca gagacagctt taagtgaaag 60

cacttgtgaa agggcggggc ctgctgaaag aattcagttg agggtgaatt tacagagttt 120

cagctggttg ggaagactgg aagaccacct gggctgtcat tgagctctgg tgccaggagg 180

aatggacaag atcttaggag catcattttt agttctgtgg cttcaactat gctgggtgag 240

tggccaacag aaggagaaaa gtgaccagca gcaggtgaaa caaagtcctc aatctttgat 300

agtccagaaa ggagggattt caattataaa ctgtgcttat gagaacactg cgtttgacta 360

ctttccatgg taccaacaat tccctgggaa aggccctgca ttattgatag ccatacgtcc 420

agatgtgagt gaaaagaaag aaggaagatt cacaatctcc ttcaataaaa gtgccaagca 480

gttctcattg catatcatgg attcccagcc tggagactca gccacctact tctgtgcagc 540

aagcaagacc ggcactgcca gtaaactcac ctttgggact ggaacaagac ttcaggtcac 600

gctcgatatc cagaaccctg accctgccgt gtaccagctg agagactag 649

<210> 550

<211> 832

<212> DNA

<213> 智人

<400> 550

gggagtctag acacactaag ccatgcttac cagttactat agtgggaaca ctcccaaaat 60

tcaagttcgc agatgcaaat caagagccaa ccatgcaagc agtcccttct aaggccagca 120

gtctcaggcc cgctgtgtca actcttttct atacgtgcac atacacacag tgacacttcc 180

atgagcacaa gggatgtcct tcactctcta gcacctctag accctttcta gtctagacaa 240

tggctgaggg attatgagag tgggccggga caatgacatc acagaccatc aacccactgc 300

ctggtcctgg gagaagacct attctttctt caaagcagcc atgggaatca ggctcctctg 360

tcgtgtggcc ttttgtttcc tggctgtagg cctcgtagat gtgaaagtaa cccagagctc 420

gagatatcta gtcaaaagga cgggagagaa agtttttctg gaatgtgtcc aggatatgga 480

ccatgaaaat atgttctggt atcgacaaga cccaggtctg gggctacggc tgatctattt 540

ctcatatgat gttaaaatga aagaaaaagg agatattcct gaggggtaca gtgtctctag 600

agagaagaag gagcgcttct ccctgattct ggagtccgcc agcaccaacc agacatctat 660

gtacctctgt gccagcagtg tgaatgagca gttcttcggg ccagggacac ggctcaccgt 720

gctagaggac ctgaaaaacg tgttcccacc cgaggtcgct gtgtttgagc catcagaagc 780

agagatctcc cacacccaaa aggccacact ggtgtgcctg gccacaggct tc 832

<210> 551

<211> 876

<212> DNA

<213> 智人

<400> 551

gacagagctc actataggct tctgggattt aatgacactt tccacaagct ccatggagca 60

gaggaaactt tatttggtac attgaggaag aaatgatgga agaaaaggtc tggatagata 120

catccttatg atcagttttc ctcattctgt gccagcctct tagactttaa acctcataaa 180

tgatttcagt agacaccccc tgagttgagg atgtctggtt gatatcctca ccgtcttctc 240

aggaacatga ctaaacctgg ggaggaagac atagaaaagc aactgctcta tcattggctg 300

acaagatcct gacaacaaca caatgagagc tgcactcctt gcaagtcttt actagtagct 360

gttgcttctg ttctctggaa attctttaaa cctagaatca gacacaaaaa ctgaactctg 420

ggtccacaat cctcatttgt ccttgaagta tgaggctggt ggcaagagta actgtgtttc 480

tgacctttgg aactataatt gatgctaaga ccacccagcc cccctccatg gattgcgctg 540

aaggaagagc tgcaaacctg ccttgtaatc actctaccat cagtggaaat gagtatgtgt 600

attggtatcg acagattcac tcccaggggc cacagtatat cattcatggt ctaaaaaaca 660

atgaaaccaa tgaaatggcc tctctgatca tcacagaaga cagaaagtcc agcaccttga 720

tcctgcccca cgctacgctg agagacactg ctgtgtacta ttgcatcgtc aaaagttgga 780

acaaccgtaa gctgatttgg ggattgggaa caagcctggc agtaaatccg aatatccaga 840

accctgaccc tgccgtgtac cagctgagag actaga 876

<210> 552

<211> 790

<212> DNA

<213> 智人

<400> 552

gccatcttag acttaactca tcagtatcag gtgatcctga ggctcagtga tgtcactgtg 60

ggaactgctc tgtggcgaca aggacgtccc tcatcctctg ctcctgctca cagtgaccct 120

gatctggtaa agctcccatc ctgccctgac cctgccatgg gcaccagcct cctctgctgg 180

atggccctgt gtctcctggg ggcagatcac gcagatactg gagtctccca gaaccccaga 240

cacaagatca caaagagggg acagaatgta actttcaggt gtgatccaat ttctgaacac 300

aaccgccttt attggtaccg acagaccctg gggcagggcc cagagtttct gacttacttc 360

cagaatgaag ctcaactaga aaaatcaagg ctgctcagtg atcggttctc tgcagagagg 420

cctaagggat ctttctccac cttggagatc cagcgcacag agcaggggga ctcggccatg 480

tatctctgtg ccagccttaa gagaacaggg ggccacaatc agccccagca ttttggtgat 540

gggactcgac tctccatcct agaggacctg aacaaggtgt tcccacccga ggtcgctgtg 600

tttgagccat cagaagcaga gatctcccac acccaaaagg ccacactggt gtgcctggcc 660

acaggcttct accccgacca cgtggagctg agctggtggg tgaatgggaa ggaggtgcac 720

agtggggtca gcacagaccc gcagcccctc aaggagcagc ccgccctcaa tgactccaga 780

tactgcctga 790

<210> 553

<211> 1152

<212> DNA

<213> 智人

<400> 553

gagtcagatt cttgctatgc tgcccgggct ggtcttgaac ccctggcttc aagcaatctt 60

ccagcttcag ccacacaaag tgtggggatt acagaaggta acatcatcac agattcagga 120

ggaaagaaac gctttctgtt gaagttttga tatcatgtct gaaatgagaa ggaaacagct 180

tgctcccttg gatccgtggt tccgcctgtt gcctctagag ggcgatgttg catcaagtag 240

gcatctgttt tcatcgcaga ccatcctcat ccattgagcc tcctccctgt agctggctga 300

tgtagctcgt tgatatctgt gtggataggg agctgtgacg agggcaagag gtcagaacac 360

atccaggctc cttaagggaa agcctctttc tgtttctgaa acttttcaaa gccagggact 420

tgtccaatcc aacctcctca cagttcctag ctcctgaggc tcagcgccct tggcttctgt 480

ccgcccagct caaggtcctg cagcattgcc actgctcagc catgctcctg ctgctcgtcc 540

cagcgttcca ggtgattttt accctgggag gaaccagagc ccagtctgtg acccagcttg 600

acagccaagt ccctgtcttt gaagaagccc ctgtggagct gaggtgcaac tactcatcgt 660

ctgtttcagt gtatctcttc tggtatgtgc aataccccaa ccaaggactc cagcttctcc 720

tgaagtattt atcaggatcc accctggtta aaggcatcaa cggttttgag gctgaattta 780

acaagagtca aacttccttc cacttgagga aaccctcagt ccatataagc gacacggctg 840

agtacttctg tgctgtgagt gtttctggtt ctgcaaggca actgaccttt ggatctggga 900

cacaattgac tgttttacct gatatccaga accctgaccc tgccgtgtac cagctgagag 960

actctaaatc cagtgacaag tctgtctgcc tattcaccga ttttgattct caaacaaatg 1020

tgtcacaaag taaggattct gatgtgtata tcacagacaa aactgtgcta gacatgaggt 1080

ctatggactt caagagcaac agtgctgtgg cctggagcaa caaatctgac tttgcatgtg 1140

caaacgcctt ca 1152

<210> 554

<211> 924

<212> DNA

<213> 智人

<400> 554

gtggtgagga gataaactca gaaatgcagc atgaggcctg tagctccaga cagctctaga 60

gcacaaagtg aagaccgatg cattgatgtt gtttaaaagg agctaataaa tatctaaagc 120

agtcatccaa gtgtgttcta atataaatcc tgtgttcctg aggttgtggg gattgagaga 180

ggaagtgatg tcactgtggg tactgttctg tgtcaggaca aggacgtccc tcctcctctg 240

ctcctgctca cagtgaccct gatctggtaa agctcccatc ctgccctgac tctgtcatgg 300

gcaccaggct cctctgctgg gcagccctgt gcctcctggg ggcagatcac acaggtgctg 360

gagtctccca gacccccagt aacaaggtca cagagaaggg aaaatatgta gagctcaggt 420

gtgatccaat ttcaggtcat actgcccttt actggtaccg acaaagcctg gggcagggcc 480

cagagtttct aatttacttc caaggcacgg gtgcggcaga tgactcaggg ctgcccaacg 540

atcggttctt tgcagtcagg cctgagggat ccgtctctac tctgaagatc cagcgcacag 600

agcgggggga ctcagccgtg tatctctgtg ccagcagcca ccgtctagcg ggagctgagc 660

agttcttcgg gccagggaca cggctcaccg tgctagagga cctgaaaaac gtgttcccac 720

ccgaggtcgc tgtgtttgag ccatcagaag cagagatctc ccacacccaa aaggccacac 780

tggtgtgcct ggccacaggc ttctaccccg accacgtgga gctgagctgg tgggtgaatg 840

ggaaggaggt gcacagtggg gtcagcacag acccgcagcc cctcaaggag cagcccgccc 900

tcaatgactc cagatactgc ctga 924

<210> 555

<211> 546

<212> DNA

<213> 智人

<400> 555

tatggggact gtgatttctt catgttaagg atcaagacca ttatttgggt aacacactaa 60

agatgaacta ttctccaggc ttagtatctc tgatactctt actgcttgga agaacccgtg 120

gaaattcagt gacccagatg gaagggccag tgactctctc agaagaggcc ttcctgacta 180

taaactgcac gtacacagcc acaggatacc cttccctttt ctggtatgtc caatatcctg 240

gagaaggtct acagctcctc ctgaaagcca cgaaggctga tgacaaggga agcaacaaag 300

gttttgaagc cacataccgt aaagaaacca cttctttcca cttggagaaa ggctcagttc 360

aagtgtcaga ctcagcggtg tacttctgtg ctctgaccct gaattcagga tacagcaccc 420

tcacctttgg gaaggggact atgcttctag tctctccaga tatccagaac cctgaccctg 480

ccgtgtacca gctgagagac tctaaatcca gtgacaagtc tgtctgccta ttcaccgatt 540

ttgatt 546

<210> 556

<211> 553

<212> DNA

<213> 智人

<400> 556

gagactaggg catccttggg attctgtgat cagtcatccc tcctcgctgg tgaatggagg 60

cagtggtcac aactctcccc agagaaggtg gtgtgaggcc atcacggaag atgctgctgc 120

ttctgctgct tctggggcca ggctccgggc ttggtgctgt cgtctctcaa catccgagct 180

gggttatctg taagagtgga acctctgtga agatcgagtg ccgttccctg gactttcagg 240

ccacaactat gttttggtat cgtcagttcc cgaaacagag tctcatgctg atggcaactt 300

ccaatgaggg ctccaaggcc acatacgagc aaggcgtcga gaaggacaag tttctcatca 360

accatgcaag cctgaccttg tccactctga cagtgaccag tgcccatcct gaagacagca 420

gcttctacat ctgcagtgct agagacccag gaaccttata cgagcagtac ttcgggccgg 480

gcaccaggct cacggtcaca gaggacctga aaaacgtgtt cccacccgag gtcgctgtgt 540

ttgagccatc aga 553

<210> 557

<211> 578

<212> DNA

<213> 智人

<400> 557

gtcattacta agcagcctca caactgtagc aacccttcta aaggttgtag attctggctg 60

atgatgtcac tgacacaaag gaaaaaatgc aaaacaggta gtcttaaata agcattctgg 120

tgagaccaac tgcattttgg ccatggcttt gcagagcact ctgggggcgg tgtggctagg 180

gcttctcctc aactctctct ggaaggttgc agaaagcaag gaccaagtgt ttcagccttc 240

cacagtggca tcttcagagg gagctgtggt ggaaatcttc tgtaatcact ctgtgtccaa 300

tgcttacaac ttcttctggt accttcactt cccgggatgt gcaccaagac tccttgttaa 360

aggctcaaag ccttctcagc agggacgata caacatgacc tatgaacggt tctcttcatc 420

gctgctcatc ctccaggtgc gggaggcaga tgctgctgtt tactactgtg ctgtggagcg 480

gccaggcttt cagaaacttg tatttggaac tggcacccga cttctggtca gtccaaatat 540

ccagaaccct gaccctgccg tgtaccagct gagagact 578

<210> 558

<211> 735

<212> DNA

<213> 智人

<400> 558

ggctcactgg cgcagcacct ctcagcggca gtggaaacca cagcctagtc ctctcaccac 60

tgcagaccag aatcctgccc tgggccttgc ctggtctgcc tcactctgcc atgggctgca 120

ggctcctctg ctgtgtggtc ttctgcctcc tccaagcagg tcccttggac acagctgttt 180

cccagactcc aaaatacctg gtcacacaga tgggaaacga caagtccatt aaatgtgaac 240

aaaatctggg ccatgatact atgtattggt ataaacagga ctctaagaaa tttctgaaga 300

taatgtttag ctacaataat aaggagctca ttataaatga aacagttcca aatcgcttct 360

cacctaaatc tccagacaaa gctcacttaa atcttcacat caattccctg gagcttggtg 420

actctgctgt gtatttctgt gccagcagga cgacagggtc ggggactgaa gctttctttg 480

gacaaggcac cagactcaca gttgtagagg acctgaacaa ggtgttccca cccgaggtcg 540

ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca ctggtgtgcc 600

tggccacagg cttcttccct gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat gggaaggagg 660

tgcacagtgg ggtcagcaca gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc ctcaatgact 720

ccagatactg cctga 735

<210> 559

<211> 716

<212> DNA

<213> 智人

<400> 559

ggtaatttct tctgagtcag ctctgaacac acgtcctgat ggcagcagga tgatgttacg 60

atcacaagag ggcagtgcct ccctctcctc agactaactt ggctttaaat cagcctatct 120

gcattgaaag gaaaggactg agcttgcctg tgactggcta gggaggaacc tgagactagg 180

ggacagaaag actagggatt cacccagtaa agagagctca tctgtgactg aggagccttg 240

ctccatttca ggtcttctgt gatttcaata aggaagaaga atggaaactc tcctgggagt 300

gtctttggtg attctatggc ttcaactggc tagggtgaac agtcaacagg gagaagagga 360

tcctcaggcc ttgagcatcc aggagggtga aaatgccacc atgaactgca gttacaaaac 420

tagtataaac aatttacagt ggtatagaca aaattcaggt agaggccttg tccacctaat 480

tttaatacgt tcaaatgaaa gagagaaaca cagtggaaga ttaagagtca cgcttgacac 540

ttccaagaaa agcagttcct tgttgatcac ggcttcccgg gcagcagaca ctgcttctta 600

cttctgtgct acgccgaggc gaggtgctga cggactcacc tttggcaaag ggactcatct 660

aatcatccag ccctatatcc agaaccctga ccctgccgtg taccagctga gagact 716

<210> 560

<211> 554

<212> DNA

<213> 智人

<400> 560

gcctcctgcc tttctatgga actcaaagtg ggtggcagca agcactcttc tagcccagag 60

aagtctgttc caggacgggc tctttcagga gcagctaaag tcaggggcca tgtccaccat 120

gtgatagaaa gacaagatgg tcctgaaatt ctccgtgtcc attctttgga ttcagttggc 180

atgggtgagc acccagctgc tggagcagag ccctcagttt ctaagcatcc aagagggaga 240

aaatctcact gtgtactgca actcctcaag tgttttttcc agcttacaat ggtacagaca 300

ggagcctggg gaaggtcctg tcctcctggt gacagtagtt acgggtggag aagtgaagaa 360

gctgaagaga ctaacctttc agtttggtga tgcaagaaag gacagttctc tccacatcac 420

tgcggcccag cctggtgata caggcctcta cctctgtgcc ttttgtaacc agttctattt 480

tgggacaggg acaagtttga cggtcattcc aaatatccag aaccctgacc ctgccgtgta 540

ccagctgaga gact 554

<210> 561

<211> 851

<212> DNA

<213> 智人

<400> 561

agcccattca tcccagccca gacaattcaa atctgccttc tatcaggacc tagaaaggat 60

gtaaaacggc cgggtataaa tatcccctgg gtctggggaa actgtcagga gcagtgacat 120

cacaggaaaa accaccaacc aaggccaagg agaccagagc ccagcacctc acccagagga 180

ccccagtcag aggccccatc tcagacccga ggctagcatg ggctgcaggc tgctctgctg 240

tgcggttctc tgtctcctgg gagcggtccc catggaaacg ggagttacgc agacaccaag 300

acacctggtc atgggaatga caaataagaa gtctttgaaa tgtgaacaac atctggggca 360

taacgctatg tattggtaca agcaaagtgc taagaagcca ctggagctca tgtttgtcta 420

caactttaaa gaacagactg aaaacaacag tgtgccaagt cgcttctcac ctgaatgccc 480

caacagctct cacttattcc ttcacctaca caccctgcag ccagaagact cggccctgta 540

tctctgtgcc agcagcccgg ggggtagcgg gaggttggga gatacgcagt attttggccc 600

aggcacccgg ctgacagtgc tcgaggacct gaaaaacgtg ttcccacccg aggtcgctgt 660

gtttgagcca tcagaagcag agatctccca cacccaaaag gccacactgg tgtgcctggc 720

cacaggcttc ttccctgacc acgtggagct gagctggtgg gtgaatggga aggaggtgca 780

cagtggggtc agcacggacc cgcagcccct caaggagcag cccgccctca atgactccag 840

atactgcctg a 851

<210> 562

<211> 584

<212> DNA

<213> 智人

<400> 562

caactgtagc aacccttcta aaggttgtag attctggctg atgatgtcac tgacacaaag 60

gaaaaaatgc aaaacaggta gtcttaaata agcattctgg tgagaccaac tgcattttgg 120

ccatggcttt gcagagcact ctgggggcgg tgtggctagg gcttctcctc aactctctct 180

ggaaggttgc agaaagcaag gaccaagtgt ttcagccttc cacagtggca tcttcagagg 240

gagctgtggt ggaaatcttc tgtaatcact ctgtgtccaa tgcttacaac ttcttctggt 300

accttcactt cccgggatgt gcaccaagac tccttgttaa aggctcaaag ccttctcagc 360

agggacgata caacatgacc tatgaacggt tctcttcatc gctgctcatc ctccaggtgc 420

gggaggcaga tgctgctgtt tactactgtg ctgtggagga ttcgcggggg aacaacagac 480

tcgcttttgg gaaggggaac caagtggtgg tcataccaaa tatccagaac cctgaccctg 540

ccgtgtacca gctgagagac tctaaatcca gtgacaagtc tgtc 584

<210> 563

<211> 762

<212> DNA

<213> 智人

<400> 563

ggggtgtggc ctctcctggc ctctccctcc ctggggccca ggcagggaga atgtctcaga 60

atgacttcct tgagagtcct gctccccttt catcaatgca cagatacaga agacccctcc 120

gtcatgcagc atctgccatg agcatcggcc tcctgtgctg tgcagccttg tctctcctgt 180

gggcaggtcc agtgaatgct ggtgtcactc agaccccaaa attccaggtc ctgaagacag 240

gacagagcat gacactgcag tgtgcccagg atatgaacca tgaatacatg tcctggtatc 300

gacaagaccc aggcatgggg ctgaggctga ttcattactc agttggtgct ggtatcactg 360

accaaggaga agtccccaat ggctacaatg tctccagatc aaccacagag gatttcccgc 420

tcaggctgct gtcggctgct ccctcccaga catctgtgta cttctgtgcc agcggaggga 480

caggggggaa ctatggctac accttcggtt cggggaccag gttaaccgtt gtagaggacc 540

tgaacaaggt gttcccaccc gaggtcgctg tgtttgagcc atcagaagca gagatctccc 600

acacccaaaa ggccacactg gtgtgcctgg ccacaggctt cttccctgac cacgtggagc 660

tgagctggtg ggtgaatggg aaggaggtgc acagtggggt cagcacagac ccgcagcccc 720

tcaaggagca gcccgccctc aatgactcca gatactgcct ga 762

<210> 564

<211> 611

<212> DNA

<213> 智人

<400> 564

tggggaccta tcatagcatt tcctgccctg aaggagaatt ctcaccaagc acagaggaga 60

acccatcaga gcaggagact tttcactctg caggggagcg ctgtcagcat gacacgtgtt 120

agcttgctgt gggcagtcgt ggtctccacc tgtcttgaat ccggcatggc ccagacagtc 180

actcagtctc aaccagagat gtctgtgcag gaggcagaga ctgtgaccct gagttgcaca 240

tatgacacca gtgagagtaa ttattatttg ttctggtaca aacagcctcc cagcaggcag 300

atgattctcg ttattcgcca agaagcttat aagcaacaga atgcaacgga gaatcgtttc 360

tctgtgaact tccagaaagc agccaaatcc ttcagtctca agatctcaga ctcacagctg 420

ggggacactg cgatgtattt ctgtgctttc atgaagtcgc tatttggaaa tgagaaatta 480

acctttggga ctggaacaag actcaccatc atacccaata tccagaaccc tgaccctgcc 540

gtgtaccagc tgagagactc taaatccagt gacaagtctg tctgcctatt caccgatttt 600

gattctcaaa c 611

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<212> DNA

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agtcatgggc aaagattacc accagggggc agactagggc atccttggga ttctgtgatc 60

agtcatccct cctcgctggt gaatggaggc agtggtcaca actctcccca gagaaggtgg 120

tgtgaggcca tcacggaaga tgctgctgct tctgctgctt ctggggccag gctccgggct 180

tggtgctgtc gtctctcaac atccgagcag ggttatctgt aagagtggaa cctctgtgaa 240

gatcgagtgc cgttccctgg actttcaggc cacaactatg ttttggtatc gtcagttccc 300

gaaacagagt ctcatgctga tggcaacttc caatgagggc tccaaggcca catacgagca 360

aggcgtcgag aaggacaagt ttctcatcaa ccatgcaagc ctgaccttgt ccactctgac 420

agtgaccagt gcccatcctg aagacagcag cttctacatc tgcagtgcta ggtcgggcga 480

aaaactgttt tttggcagtg gaacccagct ctctgtcttg gaggacctga acaaggtgtt 540

cccacccgag gtcgctgtgt ttgagccatc agaagcagag atctcccaca cccaaaaggc 600

cacactggtg tgcctggcca caggcttctt ccctgaccac gtggagctga gctggtgggt 660

gaatgggaag gaggtgcaca gtggggtcag cacagacccg cagcccctca aggagcagcc 720

cgccctcaat gactccagat actgcctga 749

<210> 566

<211> 742

<212> DNA

<213> 智人

<400> 566

atatggggag catttcctgc cctgaaggag aattctcacc aagcacagag gagaacccat 60

cagagcagga gacttttcac tctgcagggg agcgctgtca gcatgacacg tgttagcttg 120

ctgtgggcag tcgtggtctc cacctgtctt gaatccggca tggcccagac agtcactcag 180

tctcaaccag agatgtctgt gcaggaggca gagactgtga ccctgagttg cacatatgac 240

accagtgaga gtaattatta tttgttctgg tacaaacagc ctcccagcag gcagatgatt 300

ctcgttattc gccaagaagc ttataagcaa cagaatgcaa cggagaatcg tttctctgtg 360

aacttccaga aagcagccaa atccttcagt ctcaagatct cagactcaca gctgggggac 420

actgcgatgt atttctgtgc tttcatgaag tctccctttg gaaatgagaa attaaccttt 480

gggactggaa caagactcac catcataccc aatatccaga accctgaccc tgccgtgtac 540

cagctgagag actctaaatc cagtgacaag tctgtctgcc tattcaccga ttttgattct 600

caaacaaatg tgtcacaaag taaggattct gatgtgtata tcacagacaa aactgtgcta 660

gacatgaggt ctatggactt caagagcaac agtgctgtgg cctggagcaa caaatctgac 720

tttgcatgtg caaacgcctt ca 742

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<211> 711

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ggggggggat tctgtgatca gtcatccctc ctcgctggtg aatggaggca gtggtcacaa 60

ctctccccag agaaggtggt gtgaggccat cacggaagat gctgctgctt ctgctgcttc 120

tggggccagg ctccgggctt ggtgctgtcg tctctcaaca tccgagctgg gttatctgta 180

agagtggaac ctctgtgaag atcgagtgcc gttccctgga ctttcaggcc acaactatgt 240

tttggtatcg tcagttcccg aaacagagtc tcatgctgat ggcaacttcc aatgagggct 300

ccaaggccac atacgagcaa ggcgtcgaga aggacaagtt tctcatcaac catgcaagcc 360

tgaccttgtc cactctgaca gtgaccagtg cccatcctga agacagcagc ttctacatct 420

gcagtgctag gtggggtgat cagccccagc attttggtga tgggactcga ctctccatcc 480

tagaggacct gaacaaggtg ttcccacccg aggtcgctgt gtttgagcca tcagaagcag 540

agatctccca cacccaaaag gccacactgg tgtgcctggc cacaggcttc taccccgacc 600

acgtggagct gagctggtgg gtgaatggga aggaggtgca cagtggggtc agcacagacc 660

cgcagcccct caaggagcag cccgccctca atgactccag atactgcctg a 711

<210> 568

<211> 553

<212> DNA

<213> 智人

<400> 568

tggggcattt cctgccctga aggagaattc tcaccaagca cagaggagaa cccatcagag 60

caggagactt ttcactctgc aggggagcgc tgtcagcatg acacgtgtta gcttgctgtg 120

ggcagtcgtg gtctccacct gtcttgaatc cggcatggcc cagacagtca ctcagtctca 180

accagagatg tctgtgcagg aggcagagac tgtgaccctg agttgcacat atgacaccag 240

tgagagtaat tattatttgt tctggtacaa acagcctccc agcaggcaga tgattctcgt 300

tattcgccaa gaagcttata agcaacagaa tgcaacggag aatcgtttct ctgtgaactt 360

ccagaaagca gccaaatcct tcagtctcaa gatctcagac tcacagctgg gggacactgc 420

gatgtatttc tgtgctttca tgaagactaa ctttggaaat gagaaattaa cctttgggac 480

tggaacaaga ctcaccatca tacccaatat ccagaaccct gaccctgccg tgtaccagct 540

gagagactag atc 553

<210> 569

<211> 694

<212> DNA

<213> 智人

<400> 569

agtcatgggc aaagattacc accagggggc agactagggc atccttggga ttctgtgatc 60

agtcatccct cctcgctggt gaatggaggc agtggtcaca actctcccca gagaaggtgg 120

tgtgaggcca tcacggaaga tgctgctgct tctgctgctt ctggggccag gctccgggct 180

tggtgctgtc gtctctcaac atccgagctg ggttatctgt aagagtggaa cctctgtgaa 240

gatcgagtgc cgttccctgg actttcaggc cacaactatg ttttggtatc gtcagttccc 300

gaaacagagt ctcatgctga tggcaacttc caatgagggc tccaaggcca catacgagca 360

aggcgtcgag aaggacaagt ttctcatcaa ccatgcaagc ctgaccttgt ccactctgac 420

agtgaccagt gcccatcctg aagacagcag cttctacatc tgcagtgcta ggtccgggac 480

tagcaaattc ttcgggccag ggacacggct caccgtgcta gaggacctga aaaacgtgtt 540

cccacccgag gtcgctgtgt ttgagccatc agaagcagag atctcccaca cccaaaaggc 600

cacactggtg tgcctggcca caggcttctt ccctgaccac gtggagctga gctggtgggt 660

gaatgggaag gaggtgcaca gtggggtcag cacg 694

<210> 570

<211> 599

<212> DNA

<213> 智人

<400> 570

gagaaatgtt tccctccttg aaacctagtc acccacccac ctatcatagc atttcctgcc 60

ctgaaggaga attctcacca agcacagagg agaacccatc agagcaggag acttttcact 120

ctgcagggga gcgctgtcag catgacacgt gttagcttgc tgtgggcagt cgtggtctcc 180

acctgtcttg aatccggcat ggcccagaca gtcactcagt ctcaaccaga gatgtctgtg 240

caggaggcag agactgtgac cctgagttgc acatatgaca ccagtgagag taattattat 300

ttgttctggt acaaacagcc tcccagcagg cagatgattc tcgttattcg ccaagaagct 360

tataagcaac agaatgcaac ggagaatcgt ttctctgtga acttccagaa agcagccaaa 420

tccttcagtc tcaagatctc agactcacag ctgggggaca ctgcgatgta tttctgtgct 480

ttcacgaagt ctaactttgg aaatgagaaa ttaacctttg ggactggaac aagactcacc 540

atcataccca atatccagaa ccctgaccct gccgtgtacc agctgagaga ctagatcgg 599

<210> 571

<211> 793

<212> DNA

<213> 智人

<400> 571

tggggctgta tggttttttg acaggcagag atggacgtaa catcagtcat gggcaaagat 60

taccaccagg gggcagacta gggcatcctt gggattctgt gatcagtcat ccctcctcgc 120

tggtgaatgg aggcagtggt cacaactctc cccagagaag gtggtgtgag gccatcacgg 180

aagatgctgc tgcttctgct gcttctgggg ccaggctccg ggcttggtgc tgtcgtctct 240

caacatccga gctgggttat ctgtaagagt ggaacctctg tgaagatcga gtgccgttcc 300

ctggactttc aggccacaac tatgttttgg tatcgtcagt tcccgaaaca gagtctcatg 360

ctgatggcaa cttccaatga gggctccaag gccacatacg agcaaggcgt cgagaaggac 420

aagtttctca tcaaccatgc aagcctgacc ttgtccactc tgacagtgac cagtgcccat 480

cctgaagaca gcagcttcta catctgcagt gctcggacag gagacgagca gtacttcggg 540

ccgggcacca ggctcacggt cacagaggac ctgaaaaacg tgttcccacc cgaggtcgct 600

gtgtttgagc catcagaagc agagatctcc cacacccaaa aggccacact ggtgtgcctg 660

gccacaggct tctaccccga ccacgtggag ctgagctggt gggtgaatgg gaaggaggtg 720

cacagtgggg tcagcacaga cccgcagccc ctcaaggagc agcccgccct caatgactcc 780

agatactgcc tga 793

<210> 572

<211> 583

<212> DNA

<213> 智人

<400> 572

atatggggat agcatttcct gccctgaagg agaattctca ccaagcacag aggagaaccc 60

atcagagcag gagacttttc actctgcagg ggagcgctgt cagcatgaca cgtgttagct 120

tgctgtgggc agtcgtggtc tccacctgtc ttgaatccgg catggcccag acagtcactc 180

agtctcaacc agagatgtct gtgcaggagg cagagactgt gaccctgagt tgcacatatg 240

acaccagtga gagtaattat tatttgttct ggtacaaaca gcctcccagc aggcagatga 300

ttctcgttat tcgccaagaa gcttataagc aacagaatgc aacggagaat cgtttctctg 360

tgaacttcca gaaagcagcc aaatccttca gtctcaagat ctcagactca cagctggggg 420

acactgcgat gtatttctgt gctttcatca aatctaactt tggaaatgag aaattaacct 480

ttgggactgg aacaagactc accatcatac ccaatatcca gaaccctgac cctgccgtgt 540

accagctgag agactctaaa tccagtgaca agtctgtctg cct 583

<210> 573

<211> 713

<212> DNA

<213> 智人

<400> 573

ggggatcctt gggattctgt gatcagtcat ccctcctcgc tggtgaatgg aggcagtggt 60

cacaactctc cccagagaag gtggtgtgag gccatcacgg aagatgctgc tgcttctgct 120

gcttctgggg ccaggctccg ggcttggtgc tgtcgtctct caacatccga gcagggttat 180

ctgtaagagt ggaacctctg tgaagatcga gtgccgttcc ctggactttc aggccacaac 240

tatgttttgg tatcgtcagt tcccgaaaca gagtctcatg ctgatggcaa cttccaatga 300

gggctccaag gccacatacg agcaaggcgt cgagaaggac aagtttctca tcaaccatgc 360

aagcctgacc ttgtccactc tgacagtgac cagtgcccat cctgaagaca gcagcttcta 420

catctgcagt gcccggaggg ggactgaagc tttctttgga caaggcacca gactcacagt 480

tgtagaggac ctgaacaagg tgttcccacc cgaggtcgct gtgtttgagc catcagaagc 540

agagatctcc cacacccaaa aggccacact ggtgtgcctg gccacaggct tcttccctga 600

ccacgtggag ctgagctggt gggtgaatgg gaaggaggtg cacagtgggg tcagcacgga 660

cccgcagccc ctcaaggagc agcccgccct caatgactcc agatactgcc tga 713

<210> 574

<211> 1077

<212> DNA

<213> 智人

<400> 574

cggagtctca ctttgtcgcc caggctggag tgcagtggtg cgatctctgc tcactgcaaa 60

ctccgcctcc cgggttcccg ccattctcct gcctcagcct ctcgagtagc tgggactaca 120

ggcgcccgcc acagcgccca gctaattttt ttgtattttt tggtagagac ggggtttcac 180

cgtgttagcc aggatggtct cgatctcctg acctcgtgat ccgcccacct cggcctccca 240

aagcgctggg attaaaggcg tgagccaccg cgcccggcct actttgtctt atgttattcc 300

catttgccgt ctctgttcct tatacattat gctttttcaa ctttaccaga atcacttgga 360

ttaaaacccg tggatttctc agtaggaaat gttcatgtga agacacttct gtagtaacag 420

aacctacagc tgctcctgta gaaggaagtt gaaagtcatc ccttcaagaa aggggctcct 480

ccccttgtaa ttctactggg ttttgcatcc agactgagtt tccttccctc acccacatga 540

agtgtctacc ttctgcagac tccaatggct caggaactgg gaatgcagtg ccaggctcgt 600

ggtatcctgc agcagatgtg gggagttttc cttctttatg tttccatgaa gatgggaggc 660

actacaggac aaaacattga ccagcccact gagatgacag ctacggaagg tgccattgtc 720

cagatcaact gcacgtacca gacatctggg ttcaacgggc tgttctggta ccagcaacat 780

gctggcgaag cacccacatt tctgtcttac aatgttctgg atggtttgga ggagaaaggt 840

cgtttttctt cattccttag tcggtctaaa gggtacagtt acctcctttt gaaggagctc 900

cagatgaaag actctgcctc ttacctctgt gctgtgatgg atagcagcta taaattgatc 960

ttcgggagtg ggaccagact gctggtcagg cctgatatcc agaaccctga ccctgccgtg 1020

taccagctga gagactctaa atccagtgac aagtctgtct gcctattcac cgatttt 1077

<210> 575

<211> 672

<212> DNA

<213> 智人

<400> 575

tatatgggga gtaccagcag ttttcactcc ctactcttct tggggcttta gctgaacttt 60

gaggggagcc ctgctctgag gagctgctgc cctgctattg gctgctgtac tggggcagcc 120

tgagtgacag ctgctggtgt gggccctggc agttgctgct gggctcattg cagctcagac 180

acagcaaaag agcctagaac ctgggtccta gtttgcacct agaatatgag gcaagtggcg 240

agagtgatcg tgttcctgac cctgagtact ttgagccttg ctaagaccac ccagcccatc 300

tccatggact catatgaagg acaagaagtg aacataacct gtagccacaa caacattgct 360

acaaatgatt atatcacgtg gtaccaacag tttcccagcc aaggaccacg atttattatt 420

caaggataca agacaaaagt tacaaacgaa gtggcctccc tgtttatccc tgccgacaga 480

aagtccagca ctctgagcct gccccgggtt tccctgagcg acactgctgt gtactactgc 540

ctcgtgaaga taatctttgg atcagggacc agactcagca tccggccaaa tatccagaac 600

cctgaccctg ccgtgtacca gctgagagac tctaaatcca gtgacaagtc tgtctgccta 660

ttcaccgatt tt 672

<210> 576

<211> 978

<212> DNA

<213> 智人

<400> 576

gtcggctgaa gggaatgctt ggctgcgtgc tggcatcagg aggcggttgg aattcagagt 60

aggtcctggg actgcccagg gcaaggaata aaatttatat tgaattacaa actgtttgca 120

caaaagtcaa gaaaaacttg aaagccttat atcaagaagc attcttccca tccaaacttc 180

agtggtgcat ttattttgga tttgaccctc tggggaaggg gcatggcctc tctcgacaag 240

aaggttctgg ggaccaggca gagagaatga ggtctcagga tgacttcctt gacagccctg 300

ttcgcctttc atcaacacac agacccagaa gacctctctg tcttgtagca tctgccatga 360

gaatcaggct cctgtgctgt gtggcctttt ctctcctgtg ggcaggtcca gtgattgctg 420

ggatcaccca ggcaccaaca tctcagatcc tggcagcagg acggcgcatg acactgagat 480

gtacccagga tatgagacat aatgccatgt actggtatag acaagatcta ggactggggc 540

taaggctcat ccattattca aatactgcag gtaccactgg caaaggagaa gtccctgatg 600

gttatagtgt ctccagagca aacacagatg atttccccct cacgttggcg tctgctgtac 660

cctctcagac atctgtgtac ttctgtgcca gcagtgaaag ggagcactat ggctacacct 720

tcggttcggg gaccaggtta accgttgtag aggacctgaa caaggtgttc ccacccgagg 780

tcgctgtgtt tgagccatca gaagcagaga tctcccacac ccaaaaggcc acactggtgt 840

gcctggccac aggcttctac cccgaccacg tggagctgag ctggtgggtg aatgggaagg 900

aggtgcacag tggggtcagc acggacccgc agcccctcaa ggagcagccc gccctcaatg 960

actccagata ctgcctga 978

<210> 577

<211> 668

<212> DNA

<213> 智人

<400> 577

gaacttggct ttaaatcagc ctatctgcat tgaaaggaaa ggactgagct tgcctgtgac 60

tggctaggga ggaacctgag actaggggac agaaagacta gggattcacc cagtaaagag 120

agctcatctg tgactgagga gccttgctcc atttcaggtc ttctgtgatt tcaataagga 180

agaagaatgg aaactctcct gggagtgtct ttggtgattc tatggcttca actggctagg 240

gtgaacagtc aacagggaga agaggatcct caggccttga gcatccagga gggtgaaaat 300

gccaccatga actgcagtta caaaactagt ataaacaatt tacagtggta tagacaaaat 360

tcaggtagag gccttgtcca cctaatttta atacgttcaa atgaaagaga gaaacacagt 420

ggaagattaa gagtcacgct tgacacttcc aagaaaagca gttccttgtt gatcacggct 480

tcccgggcag cagacactgc ttcttacttc tgtgctacgc catatactgg aggcttcaaa 540

actatctttg gagcaggaac aagactattt gttaaagcaa atatccagaa ccctgaccct 600

gccgtgtacc agctgagaga ctctaaatcc agtgacaagt ctgtctgcct attcaccgat 660

tttgattc 668

<210> 578

<211> 798

<212> DNA

<213> 智人

<400> 578

agaacttaga aaggatgtaa agcagtcagg aagaaacatc ccctgggtct ggggaaacta 60

tcaggagcag tgacatcaca agaaaaacca ccaaccaggg ccaaggagac cagagcccag 120

cacctcgccc aaaggacccc agtcagaggc cccatctcag acccgaggct agcatgggct 180

gcaggctgct ctgctgtgcg gttctctgtc tcctgggagc agttcccata gacactgaag 240

ttacccagac accaaaacac ctggtcatgg gaatgacaaa taagaagtct ttgaaatgtg 300

aacaacatat ggggcacagg gctatgtatt ggtacaagca gaaagctaag aagccaccgg 360

agctcatgtt tgtctacagc tatgagaaac tctctataaa tgaaagtgtg ccaagtcgct 420

tctcacctga atgccccaac agctctctct taaaccttca cctacacgcc ctgcagccag 480

aagactcagc cctgtatctc tgcgccagca gccaacttgg ctctggaaac accatatatt 540

ttggagaggg aagttggctc actgttgtag aggacctgaa caaggtgttc ccacccgagg 600

tcgctgtgtt tgagccatca gaagcagaga tctcccacac ccaaaaggcc acactggtgt 660

gcctggccac aggcttctac cccgaccacg tggagctgag ctggtgggtg aatgggaagg 720

aggtgcacag tggggtcagc acagacccgc agcccctcaa ggagcagccc gccctcaatg 780

actccagata ctgcctga 798

<210> 579

<211> 667

<212> DNA

<213> 智人

<400> 579

agagagagag agagagagag agagagagag agacttgtct cagattggct gggccaactc 60

tgtgtttcct gtagaaatgt ttgaacatat gagagagcaa agcagagtgt ttatcttgtg 120

agccattctc catatttcag atataagatt tcagttctca gtgagtctaa gtgacagaag 180

gaatggagac cctcttgggc ctgcttatcc tttggctgca gctgcaatgg gtgagcagca 240

aacaggaggt gacgcagatt cctgcagctc tgagtgtccc agaaggagaa aacttggttc 300

tcaactgcag tttcactgat agcgctattt acaacctcca gtggtttagg caggaccctg 360

ggaaaggtct cacatctctg ttgcttattc agtcaagtca gagagagcaa acaagtggaa 420

gacttaatgc ctcgctggat aaatcatcag gacgtagtac tttatacatt gcagcttctc 480

agcctggtga ctcagccacc tacctctgtg ctgtgaaggc ccagggtggg gctgggagtt 540

accaactcac tttcgggaag gggaccaaac tctcggtcat accaaatatc cagaaccctg 600

accctgccgt gtaccagctg agagactcta aatccagtga caagtctgtc tgcctattca 660

ccgattt 667

<210> 580

<211> 807

<212> DNA

<213> 智人

<400> 580

gagagggcaa tggggcagcc tgtgagctgg ggcaacgtag gcagagaagg aactgtgtca 60

ccacagaaac ttctgccttc acccatccct tcagctctgc aggacaggta gagactccag 120

gatcatccac tgagcactgg acataaggaa ggctgcatgg ggaggactca ggacagtgac 180

atcacaggat acccctccta ttaggaaaat caaggcccag aattcactcg gctcttcccc 240

aggaggacca agccctgaat caggtgcagt gctgcctgcc ccactgtgcc atgggccctg 300

ggctcctctg ctgggtgctg ctttgtctcc tgggagcagg ctcagtggag actggagtca 360

cccaaagtcc cacacacctg atcaaaacga gaggacagca agtgactctg agatgctctt 420

ctcagtctgg gcacaacact gtgtcctggt accaacaggc cctgggtcag gggccccagt 480

ttatctttca gtattatagg gaggaagaga atggcagagg aaacttccct cctagattct 540

caggtctcca gttccctaat tatagctctg agctgaatgt gaacgccttg gagctggacg 600

actcggccct gtatctctgt gggtccgggc gggaacgcac agatacgcag tattttggcc 660

caggcacccg gctgacagtg ctcgaggacc tgaaaaacgt gttcccaccc gaggtcgctg 720

tgtttgagcc atcagaagca gagatctccc acacccaaaa ggccacactg gtgtgcctgg 780

ccacaggctt ctaccccgac cacgtgg 807

<210> 581

<211> 562

<212> DNA

<213> 智人

<400> 581

tggggggcct ttctatggaa ctcaaagtgg gtggcagcaa gcactcttct agcccagaga 60

agtctgttcc aggacgggct ctttcaggag cagctaaagt caggggccat gtccaccatg 120

tgatagaaag acaagatggt cctgaaattc tccgtgtcca ttctttggat tcagttggca 180

tgggtgagca cccagctgct ggagcagagc cctcagtttc taagcatcca agagggagaa 240

aatctcactg tgtactgcaa ctcctcaagt gttttttcca gcttacaatg gtacagacag 300

gagcctgggg aaggtcctgt cctcctggtg acagtagtta cgggtggaga agtgaagaag 360

ctgaagagac taacctttca gtttggtgat gcaagaaagg acagttctct ccacatcact 420

gcggcccagc ctggtgatac aggcctctac ctctgtgcag gagctaattc cgggtatgca 480

ctcaacttcg gcaaaggcac ctcgctgttg gtcacacccc atatccagaa ccctgaccct 540

gccgtgtacc agctgagaga ct 562

<210> 582

<211> 960

<212> DNA

<213> 智人

<400> 582

agacacacta agccatgctt accagttact atagtgggaa cactcccaaa attcaagttc 60

gcagatgcaa atcaagagcc aaccatgcaa gcagtccctt ctaaggccag cagtctcagg 120

cccgctgtgt caactctttt ctatacgtgc acatacacac agtgacactt ccatgagcac 180

aagggatgtc cttcactctc tagcacctct agaccctttc tagtctagac aatggctgag 240

ggattatgag agtgggccgg gacaatgaca tcacagacca tcaacccact gcctggtcct 300

gggagaagac ctattctttc ttcaaagcag ccatgggaat caggctcctc tgtcgtgtgg 360

ccttttgttt cctggctgta ggcctcgtag atgtgaaagt aacccagagc tcgagatatc 420

tagtcaaaag gacgggagag aaagtttttc tggaatgtgt ccaggatatg gaccatgaaa 480

atatgttctg gtatcgacaa gacccaggtc tggggctacg gctgatctat ttctcatatg 540

atgttaaaat gaaagaaaaa ggagatattc ctgaggggta cagtgtctct agagagaaga 600

aggagcgctt ctccctgatt ctggagtccg ccagcaccaa ccagacatct atgtacctct 660

gtgccagcag ttccctaccg ggacagcttt atggctacac cttcggttcg gggaccaggt 720

taaccgttgt agaggacctg aacaaggtgt tcccacccga ggtcgctgtg tttgagccat 780

cagaagcaga gatctcccac acccaaaagg ccacactggt gtgcctggcc acaggcttct 840

accccgacca cgtggagctg agctggtggg tgaatgggaa ggaggtgcac agtggggtca 900

gcacagaccc gcagcccctc aaggagcagc ccgccctcaa tgactccaga tactgcctga 960

<210> 583

<211> 724

<212> DNA

<213> 智人

<400> 583

ttctacctca gcgtcttgag tagctgggat tacaggcata agccactgtg cccagcttaa 60

aacctgtgga tttatcagta gaaaatgttc atgtaaagat actcctgtaa gagaaaccat 120

agctgctcca gtggaaggaa gcttaaactc atcccttcaa gaaagaagct cctccctttg 180

tatttctact gggttttgca tccggactga tcttccttcc ctcacccaca tgaagtgtct 240

accttctgca gactacagtg gctcaggaac cggggatgca gtgccaggct catggtatcc 300

tgcagcagat gtggggagct ttccttctct atgtttccat gaagatggga ggcactgcag 360

gacaaagcct tgagcagccc tctgaagtga cagctgtgga aggagccatt gtccagataa 420

actgcacgta ccagacatct gggttttatg ggctgtcctg gtaccagcaa catgatggcg 480

gagcacccac atttctttct tacaatgctc tggatggttt ggaggagaca ggtcgttttt 540

cttcattcct tagtcgctct gatagttatg gttacctcct tctacaggag ctccagatga 600

aagactctgc ctcttacttc tgcgctgagg gaggcttcaa aactatcttt ggagcaggaa 660

caagactatt tgttaaagca aatatccaga accctgaccc tgccgtgtac cagctgagag 720

actt 724

<210> 584

<211> 827

<212> DNA

<213> 智人

<400> 584

acaactctct ggtggttgcc agtaaagcgc cagaaaaaca gaagagaagc aagtagaaga 60

atttcagcat ctgctaagaa catataatac ataagccaac atggcatctt tctttaagac 120

ccagtacctt gggagggaca atgacatcac ttcctgaatc ctcccagttt tctatttcca 180

tgccctgctt ccctcaacat ccagagctgg aaacacctcc atcctgcctc ttcatgccat 240

ggcctccctg ctcttcttct gtggggcctt ttatctcctg ggaacagggt ccatggatgc 300

tgatgttacc cagaccccaa ggaataggat cacaaagaca ggaaagagga ttatgctgga 360

atgttctcag actaagggtc atgatagaat gtactggtat cgacaagacc caggactggg 420

cctacggttg atctattact cctttgatgt caaagatata aacaaaggag agatctctga 480

tggatacagt gtctctcgac aggcacaggc taaattctcc ctgtccctag agtctgccat 540

ccccaaccag acagctcttt acttctgtgc caccagtggc cccctcacag ggccccccga 600

gcagttcttc gggccaggga cacggctcac cgtgctagag gacctgaaaa acgtgttccc 660

acccgaggtc gctgtgtttg agccatcaga agcagagatc tcccacaccc aaaaggccac 720

actggtgtgc ctggccacag gcttctaccc cgaccacgtg gagctgagct ggtgggtgaa 780

tgggaaggag gtgcacagtg gggtcagcac agacccgcag cccctca 827

<210> 585

<211> 144

<212> PRT

<213> 智人

<400> 585

Met Glu Lys Met Leu Glu Cys Ala Phe Ile Val Leu Trp Leu Gln Leu

1 5 10 15

Gly Trp Leu Ser Gly Glu Asp Gln Val Thr Gln Ser Pro Glu Ala Leu

20 25 30

Arg Leu Gln Glu Gly Glu Ser Ser Ser Leu Asn Cys Ser Tyr Thr Val

35 40 45

Ser Gly Leu Arg Gly Leu Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Lys Gly

50 55 60

Pro Glu Phe Leu Phe Thr Leu Tyr Ser Ala Gly Glu Glu Lys Glu Lys

65 70 75 80

Glu Arg Leu Lys Ala Thr Leu Thr Lys Lys Glu Ser Phe Leu His Ile

85 90 95

Thr Ala Pro Lys Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Ala Ala

100 105 110

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Asp

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<212> PRT

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<210> 625

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<212> DNA

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<400> 625

atttcaaaag catgaaaatt actagaggac ttgcatttga ttggttgagc agccaacaga 60

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tgaattcctc ttcaccctgt attcagctgg ggaagaaaag gagaaagaaa ggctaaaagc 420

cacattaaca aagaaggaaa gctttctgca catcacagcc cctaaacctg aagactcagc 480

cacttatctc tgtgctgcgg ccataggaag ctacatacct acatttggaa gaggaaccag 540

ccttattgtt catccgtata tccagaaccc tgaccctgcc gtgtaccagc tgagagacta 600

gatcggg 607

<210> 626

<211> 993

<212> DNA

<213> 智人

<400> 626

agagtagtga tatcacagcc taacatccga tcagagatgc aatgcccaaa accccagctc 60

tcagaggacc agtatccctc acagggtgac acctgaccag ctctgtccca cctggccatg 120

ggctccaggt acctctgatg ggaagacctt tgtctcttgg gaacaagtga atccttggca 180

caggcccagt ggattctgct gtgcagaaca gagagcagtg gacctcagga ggcctgcaag 240

gggaggacat aggacagtga catcacagta tgcccctccc accaggaaaa gcaaggctga 300

gaatttagct ctttcccagg aggaccaagc cctgagcaca gacacagtgc tgcctgcccc 360

tttgtgccat gggctccagg ctgctctgtt gggtgctgct ttgtctcctg ggagcaggcc 420

cagtaaaggc tggagtcact caaactccaa gatatctgat caaaacgaga ggacagcaag 480

tgacactgag ctgctcccct atctctgggc ataggagtgt atcctggtac caacagaccc 540

caggacaggg ccttcagttc ctctttgaat acttcagtga gacacagaga aacaaaggaa 600

acttccctgg tcgattctca gggcgccagt tctctaactc tcgctctgag atgaatgtga 660

gcaccttgga gctgggggac tcggcccttt atctttgcgc cagcagcttg gggaattcga 720

acactgaagc tttctttgga caaggcacca gactcacagt tgtagaggac ctgaacaagg 780

tgttcccacc cgaggtcgct gtgtttgagc catcagaagc agagatctcc cacacccaaa 840

aggccacact ggtgtgcctg gccacaggct tctaccccga ccacgtggag ctgagctggt 900

gggtgaatgg gaaggaggtg cacagtgggg tcagcacaga cccgcagccc ctcaaggagc 960

agcccgccct caatgactcc agatactgcc tga 993

<210> 627

<211> 656

<212> DNA

<213> 智人

<400> 627

gagaggagga ggaggaggag gaggaaggat gaggggaggg gcttagtggt gaattagggg 60

tgttaaaaag agcatcattt ttttgaactg gtaaagcaga ttctttttat gatttttaaa 120

gtagaaatat ccattccagg tgcatttttt aagggtttaa aatttgaatc ctcagtgaac 180

cagggcagag aagaatgatg aaatccttga gagttttact agtgatcctg tggcttcagt 240

tgagctgggt ttggagccaa cagaaggagg tggagcagaa ttctggaccc ctcagtgttc 300

cagagggagc cattgcctct ctcaactgca cttacagtga ccgaggttcc cagtccttct 360

tctggtacag acaatattct gggaaaagcc ctgagttgat aatgtccata tactccaatg 420

gtgacaaaga agatggaagg tttacagcac agctcaataa agccagccag tatgtttctc 480

tgctcatcag agactcccag cccagtgatt cagccaccta cctctgtgcc gtgagggagt 540

caggaggagg tgctgacgga ctcacctttg gcaaagggac tcatctaatc atccagccct 600

atatccagaa ccctgaccct gccgtgtacc agctgagaga ctctaaatcc agtgac 656

<210> 628

<211> 612

<212> DNA

<213> 智人

<400> 628

gacctgttag aggagggaaa cagagtggga aggaactacg ctgtaggaag gaaagatgaa 60

cttgagtttc acttcttagt gccttttctc aggggagagg ccatcacttg aagatgctga 120

gtcttctgct ccttctcctg ggactaggct ctgtgttcag tgctgtcatc tctcaaaagc 180

caagcaggga tatctgtcaa cgtggaacct ccctgacgat ccagtgtcaa gtcgatagcc 240

aagtcaccat gatgttctgg taccgtcagc aacctggaca gagcctgaca ctgatcgcaa 300

ctgcaaatca gggctctgag gccacatatg agagtggatt tgtcattgac aagtttccca 360

tcagccgccc aaacctaaca ttctcaactc tgactgtgag caacatgagc cctgaagaca 420

gcagcatata tctctgcagc gttggggaac agggtatgac gcagccccag cattttggtg 480

atgggactcg actctccatc ctagaggacc tgaacaaggt gttcccaccc gaggtcgctg 540

tgtttgagcc atcagaagca gagatctccc acacccaaaa ggccacactg gtgtgcctgg 600

ccacaggctt ct 612

<210> 629

<211> 599

<212> DNA

<213> 智人

<400> 629

gaggaagctg ctctatcttt agctgacgat ttctggggag cactcaaatt gaaacctgcc 60

tgatgtggga tgtgctgtgg ctgctgcttt gttgcttggg acctcctctg acctaggatc 120

agacacagag tctgagttct ggggcctgga acctcaatgt gcacttgaac aatgaagttg 180

gtgacaagca ttactgtact cctatctttg ggtattatgg gtgatgctaa gaccacacag 240

ccaaattcaa tggagagtaa cgaagaagag cctgttcact tgccttgtaa ccactccaca 300

atcagtggaa ctgattacat acattggtat cgacagcttc cctcccaggg tccagagtac 360

gtgattcatg gtcttacaag caatgtgaac aacagaatgg cctctctggc aatcgctgaa 420

gacagaaagt ccagtacctt gatcctgcac cgtgctacct tgagagatgc tgctgtgtac 480

tactgcatcc tgagatatca gggagcccag aagctggtat ttggccaagg aaccaggctg 540

actatcaacc caaatatcca gaaccctgac cctgccgtgt accagctgag agactagat 599

<210> 630

<211> 847

<212> DNA

<213> 智人

<400> 630

gattcatcct agcccagcaa attcaaatct accttctatc agaacttaga aaggatgtaa 60

agcagtcagg aagaaacatc ccctgggtct ggggaaacta tcaggagcag tgacatcaca 120

agaaaaacca ccaaccaggg ccaaggagac cagagcccag cacctcgccc aaaggacccc 180

agtcagaggc cccatctcag acccgaggct agcatgggct gcaggctgct ctgctgtgcg 240

gttctctgtc tcctgggagc agttcccata gacactgaag ttacccagac accaaaacac 300

ctggtcatgg gaatgacaaa taagaagtct ttgaaatgtg aacaacatat ggggcacagg 360

gctatgtatt ggtacaagca gaaagctaag aagccaccgg agctcatgtt tgtctacagc 420

tatgagaaac tctctataaa tgaaagtgtg ccaagtcgct tctcacctga atgccccaac 480

agctctctct taaaccttca cctacacgcc ctgcagccag aagactcagc cctgtatctc 540

tgcgccagca gccaagtaag ggagcgcaag aacaccgggg agctgttttt tggagaaggc 600

tctaggctga ccgtactgga ggacctgaaa aacgtgttcc cacccgaggt cgctgtgttt 660

gagccatcag aagcagagat ctcccacacc caaaaggcca cactggtgtg cctggccaca 720

ggcttctacc ccgaccacgt ggagctgagc tggtgggtga atgggaagga ggtgcacagt 780

ggggtcagca cagacccgca gcccctcaag gagcagcccg ccctcaatga ctccagatac 840

tgcctga 847

<210> 631

<211> 700

<212> DNA

<213> 智人

<400> 631

cattcctcag tctggccaca ggggagagct gtttaaaaag tattctaggt agatgcattt 60

agttctctgc agttaaactg ttgtgatgtg tctctgattg gttgccccca aagttgcaat 120

atcctggaag caattgcaac aggcctcatt ctgagttcaa agcaactcct gttaaggaag 180

cccattcaga agctgactgg atattctggc aggccaagga tggagactct cctgaaagtg 240

ctttcaggca ccttgttgtg gcagttgacc tgggtgagaa gccaacaacc agtgcagagt 300

cctcaagccg tgatcctccg agaaggggaa gatgctgtca tcaactgcag ttcctccaag 360

gctttatatt ctgtacactg gtacaggcag aagcatggtg aagcacccgt cttcctgatg 420

atattactga agggtggaga acagaagggt catgaaaaaa tatctgcttc atttaatgaa 480

aaaaagcagc aaagctccct gtaccttacg gcctcccagc tcagttactc aggaacctac 540

ttctgcggca ctggggctgg gagttaccaa ctcactttcg ggaaggggac caaactctcg 600

gtcataccaa atatccagaa ccctgaccct gccgtgtacc agctgagaga ctctaaatcc 660

agtgacaagt ctgtctgcct attcaccgat tttgattctc 700

<210> 632

<211> 759

<212> DNA

<213> 智人

<400> 632

gcagaactta gaaaggatgt aaagcagtca ggaagaaaca tcccctgggt ctggggaaac 60

tatcaggagc agtgacatca caagaaaaac caccaaccag ggccaaggag accagagccc 120

agcacctcgc ccaaaggacc ccagtcagag gccccatctc agacccgagg ctagcatggg 180

ctgcaggctg ctctgctgtg cggttctctg tctcctggga gcagttccca tagacactga 240

agttacccag acaccaaaac acctggtcat gggaatgaca aataagaagt ctttgaaatg 300

tgaacaacat atggggcaca gggctatgta ttggtacaag cagaaagcta agaagccacc 360

ggagctcatg tttgtctaca gctatgagaa actctctata aatgaaagtg tgccaagtcg 420

cttctcacct gaatgcccca acagctctct cttaaacctt cacctacacg ccctgcagcc 480

agaagactca gccctgtatc tctgcgccag cagccacccc ggcttaaggg cgggagcctc 540

ctacaatgag cagttcttcg ggccagggac acggctcacc gtgctagagg acctgaaaaa 600

cgtgttccca cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca 660

aaaggccaca ctggtgtgcc tggccacagg cttctacccc gaccacgtgg agctgagctg 720

gtgggtgaat gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcac 759

<210> 633

<211> 617

<212> DNA

<213> 智人

<400> 633

ctatttccct ttttctgagt gtgtgtctgt gtgcatgtgt gtgtgcacgc acgcgcacac 60

aggcagacgc taggggtaga gtgtgatggt tcaaaaagaa aaggaaacgc ttaaaggtag 120

tgaatcacgt tttgcccagg aaaacacact tgataactga aggatgatga agtgtccaca 180

ggctttacta gctatctttt ggcttctact gagctgggtg agcagtgaag acaaggtggt 240

acaaagccct ctatctctgg ttgtccacga gggagacact gtaactctca attgcagtta 300

tgaagtgact aactttcgaa gcctactatg gtacaagcag gaaaagaaag ctcccacatt 360

tctatttatg ctaacttcaa gtggaattga aaagaagtca ggaagactaa gtagcatatt 420

agataagaaa gaacttttca gcatcctgaa catcacagcc acccagaccg gagactcggc 480

cgtctacctc tgtgctgtct tgaacaccgg taaccagttc tattttggga cagggacaag 540

tttgacggtc attccaaata tccagaaccc tgaccctgcc gtgtaccagc tgagagactc 600

taaatccagt gacaagt 617

<210> 634

<211> 713

<212> DNA

<213> 智人

<400> 634

agaaaggatg taaagcagtc aggaagaaac atcccctggg tctggggaaa ctatcaggag 60

cagtgacatc acaagaaaaa ccaccaacca gggccaagga gaccagagcc cagcacctcg 120

cccaaaggac cccagtcaga ggccccatct cagacccgag gctagcatgg gctgcaggct 180

gctctgctgt gcggttctct gtctcctggg agcagttccc atagacactg aagttaccca 240

gacaccaaaa cacctggtca tgggaatgac aaataagaag tctttgaaat gtgaacaaca 300

tatggggcac agggctatgt attggtacaa gcagaaagct aagaagccac cggagctcat 360

gtttgtctac agctatgaga aactctctat aaatgaaagt gtgccaagtc gcttctcacc 420

tgaatgcccc aacagctctc tcttaaacct tcacctacac gccctgcagc cagaagactc 480

agccctgtat ctctgcgcca gcagtcggtt tccgggcggg ggctacaatg agcagttctt 540

cgggccaggg acacggctca ccgtgctaga ggacctgaaa aacgtgttcc cacccgaggt 600

cgctgtgttt gagccatcag aagcagagat ctcccacacc caaaaggcca cactggtgtg 660

cctggccaca ggcttctacc ccgaccacgt ggagctgagc tggtgggtga atg 713

<210> 635

<211> 753

<212> DNA

<213> 智人

<400> 635

cgtgtgtgtg tgtgtctgtg tgtgtgtgtg tgtgcttgag agagagagaa ggagagaaag 60

agagagaatg ggaagggcga taagaggagg ggttagtgat ataccagggg ttgtgaaaat 120

aacctctttt ttctaattgg taggacagat tctttttacg attcctaaag tggaagaaat 180

aaagtatctc tgctatgttc atttcttttt ggattgaaaa ttttaatcct cagtgaacca 240

gggcagaaaa gaatgatgat atccttgaga gttttactgg tgatcctgtg gcttcagtta 300

agctgggttt ggagccaacg gaaggaggtg gagcaggatc ctggaccctt caatgttcca 360

gagggagcca ctgtcgcttt caactgtact tacagcaaca gtgcttctca gtctttcttc 420

tggtacagac aggattgcag gaaagaacct aagttgctga tgtccgtata ctccagtggt 480

aatgaagatg gaaggtttac agcacagctc aatagagcca gccagtatat ttccctgctc 540

atcagagact ccaagctcag tgattcagcc acctacctct gtgtggtgaa ctggtccgga 600

aatgagaaat taacctttgg gactggaaca agactcacca tcatacccaa tatccagaac 660

cctgaccctg ccgtgtacca gctgagagac ttaaagacaa cccaaaccag agtcttttga 720

caggatatat tcagacagat ctgcgtggga tga 753

<210> 636

<211> 627

<212> DNA

<213> 智人

<400> 636

gcatctttct ttaagaccca gtaccttggg agggacaatg acatcacttc ctgaatcctc 60

ccagttttct atttccatgc cctgcttccc tcaacatcca gagctggaaa cacctccatc 120

ctgcctcttc atgccatggc ctccctgctc ttcttctgtg gggcctttta tctcctggga 180

acagggtcca tggatgctga tgttacccag accccaagga ataggatcac aaagacagga 240

aagaggatta tgctggaatg ttctcagact aagggtcatg atagaatgta ctggtatcga 300

caagacccag gactgggcct acggttgatc tattactcct ttgatgtcaa agatataaac 360

aaaggagaga tctctgatgg atacagtgtc tctcgacagg cacaggctaa attctccctg 420

tccctagagt ctgccatccc caaccagaca gctctttact tctgtgccac caggggacag 480

ggggtcgggg agctgttttt tggagaaggc tctaggctga ccgtactgga ggacctgaaa 540

aacgtgttcc cacccgaggt cgctgtgttt gagccatcag aagcagagat ctcccacacc 600

caaaaggcca cactggtgtg cctggcc 627

<210> 637

<211> 683

<212> DNA

<213> 智人

<400> 637

atgtgcactt gcaagtgcac acacacacat gaataagagc aagacagagg gagagatgag 60

ggaggagctt aatgatggag cagaggtgtt aaaaagaaca tcctttttct aattggtagg 120

acagatttct tttatgattc ctacagcaga aaaatgagaa acgtttgtta ttattttttt 180

ttcgtgttta aggtttgaat cctcagtgaa ccagggcaga aaagaatgat gaaatccttg 240

agagttttac tggtgatcct gtggcttcag ttaagctggg tttggagcca acagaaggag 300

gtggagcagg atcctggacc actcagtgtt ccagagggag ccattgtttc tctcaactgc 360

acttacagca acagtgcttt tcaatacttc atgtggtaca gacagtattc cagaaaaggc 420

cctgagttgc tgatgtacac atactccagt ggtaacaaag aagatggaag gtttacagca 480

caggtcgata aatccagcaa gtatatctcc ttgttcatca gagactcaca gcccagtgat 540

tcagccacct acctctgtgc aatgagcgta caggctgcag gcaacaagct aacttttgga 600

ggaggaacca gggtgctagt taaaccaaat atccagaacc ctgaccctgc cgtgtaccag 660

ctgagagact atgatggacc atg 683

<210> 638

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<212> DNA

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<400> 638

aatgatgtca ctgtgggaac tgccatgaga ggacagggac gtccctcctc ctttgctgtt 60

gctcacagtg accctgattg ggcaaagctc ccatccttcc ctgaccctgc catgggcacc 120

aggctcctct gctgggcggc cctctgtctc ctgggagcag aactcacaga agctggagtt 180

gcccagtctc ccagatataa gattatagag aaaaggcaga gtgtggcttt ttggtgcaat 240

cctatatctg gccatgctac cctttactgg taccagcaga tcctgggaca gggcccaaag 300

cttctgattc agtttcagaa taacggtgta gtggatgatt cacagttgcc taaggatcga 360

ttttctgcag agaggctcaa aggagtagac tccactctca agatccaacc tgcaaagctt 420

gaggactcgg ccgtgtatct ctgtgccagc agcttagaca ggaactatgg ctacaccttc 480

ggttcgggga ccaggttaac cgttgtagag gacctgaaca aggtgttccc acccgaggtc 540

gctgtgtttg agccatcaga agcagagatc tcccacaccc aaaaggccac actggtgtgc 600

ctggccacag gcttctaccc cgaccacgtg gagctgagct ggtgggtgaa tgggaaggag 660

gtgcacagtg gggtcagcac agacccgcag cccctcaagg agcagcccgc cctcaatgac 720

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<213> 智人

<400> 639

ggggactgtg atttcttcat gttaaggatc aagaccatta tttgggtaac acactaaaga 60

tgaactattc tccaggctta gtatctctga tactcttact gcttggaaga acccgtggaa 120

attcagtgac ccagatggaa gggccagtga ctctctcaga agaggccttc ctgactataa 180

actgcacgta cacagccaca ggataccctt cccttttctg gtatgtccaa tatcctggag 240

aaggtctaca gctcctcctg aaagccacga aggctgatga caagggaagc aacaaaggtt 300

ttgaagccac ataccgtaaa gaaaccactt ctttccactt ggagaaaggc tcagttcaag 360

tgtcagactc agcggtgtac ttctgtgctc tgagtgataa caccaatgca ggcaaatcaa 420

cctttgggga tgggactacg ctcactgtga agccaaatat ccagaaccct gaccctgccg 480

tgtaccagct gagagactct aaatccagtg acaagtctgt ctgcctattc accgattttg 540

attctcaaac aaatgtgtca caaagtaagg attctgatgt gtatatcaca gacaaaactg 600

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gtcatgggca aagattacca ccagggggca gactagggca tccttgggat tctgtgatca 60

gtcatccctc ctcgctggtg aatggaggca gtggtcacaa ctctccccag agaaggtggt 120

gtgaggccat cacggaagat gctgctgctt ctgctgcttc tggggccagg ctccgggctt 180

ggtgctgtcg tctctcaaca tccgagctgg gttatctgta agagtggaac ctctgtgaag 240

atcgagtgcc gttccctgga ctttcaggcc acaactatgt tttggtatcg tcagttcccg 300

aaacagagtc tcatgctgat ggcaacttcc aatgagggct ccaaggccac atacgagcaa 360

ggcgtcgaga aggacaagtt tctcatcaac catgcaagcc tgaccttgtc cactctgaca 420

gtgaccagtg cccatcctga agacagcagc ttctacatct gcagtgctag gactagcggt 480

caatacgagc agtacttcgg gccgggcacc aggctcacgg tcacagagga cctgaaaaac 540

gtgttcccac ccgaggtcgc tgtgtttgag ccatcagaag cagagatctc ccacacccaa 600

aaggccacac tggtgtgcct ggccacaggc ttctaccccg accacgtgga gctgagctgg 660

tgggtgaatg ggaaggaggt gcacagtggg gtcagcacag acccgcagcc cctcaaggag 720

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aacacaaact catttcctgc tatcactgta ggtttcactg tgatttcttc atgttaagga 60

tcaagaccat tatttgggta acacactaaa gatgaactat tctccaggct tagtatctct 120

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ga 542

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gtactgtgtt cagtcctcct cacctttagc ttctggcctg tgcaagacag gaatagtaca 60

tggagtagca gaacctgagg cctgccaaag agtacagtgg gctggagtgg cctgcagggg 120

aaagtatgtc agtgtggtga catcacaggt caatgctcct atcaggaaga agggagctta 180

ggaacttcag aatgcttact acagagacac cagccccaag ctaggagatc ctgccatggg 240

cttcaggctc ctctgctgtg tggccttttg tctcctggga gcaggcccag tggattctgg 300

agtcacacaa accccaaagc acctgatcac agcaactgga cagcgagtga cgctgagatg 360

ctcccctagg tctggagacc tctctgtgta ctggtaccaa cagagcctgg accagggcct 420

ccagttcctc attcagtatt ataatggaga agagagagca aaaggaaaca ttcttgaacg 480

attctccgca caacagttcc ctgacttgca ctctgaacta aacctgagct ctctggagct 540

gggggactca gctttgtatt tctgtgccag tagaggatcc tacaatgagc agttcttcgg 600

gccagggaca cggctcaccg tgctagagga cctgaaaaac gtgttcccac ccgaggtcgc 660

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agtgctcgtg tgtgtgtgtg tctgtgtgtg tgtgtgtgtg cttgagagag agagaaggag 60

agaaagagag agaatgggaa gggcgataag aggaggggtt agtgatatac caggggttgt 120

gaaaataacc tcttttttct aattggtagg acagattctt tttacgattc ctaaagtgga 180

agaaataaag tatctctgct atgttcattt ctttttggat tgaaaatttt aatcctcagt 240

gaaccagggc agaaaagaat gatgatatcc ttgagagttt tactggtgat cctgtggctt 300

cagttaagct gggtttggag ccaacggaag gaggtggagc aggatcctgg acccttcaat 360

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ctgctcatca gagactccaa gctcagtgat tcagccacct acctctgtgt ggtgaacact 600

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<400> 644

gagggggcag actagggcat ccttgggatt ctgtgatcag tcatccctcc tcgctggtga 60

atggaggcag tggtcacaac tctccccaga gaaggtggtg tgaggccatc acggaagatg 120

ctgctgcttc tgctgcttct ggggccaggc tccgggcttg gtgctgtcgt ctctcaacat 180

ccgagctggg ttatctgtaa gagtggaacc tctgtgaaga tcgagtgccg ttccctggac 240

tttcaggcca caactatgtt ttggtatcgt cagttcccga aacagagtct catgctgatg 300

gcaacttcca atgagggctc caaggccaca tacgagcaag gcgtcgagaa ggacaagttt 360

ctcatcaacc atgcaagcct gaccttgtcc actctgacag tgaccagtgc ccatcctgaa 420

gacagcagct tctacatctg cagtgctaga tcgggacagg ggcagttctt cgggccaggg 480

acacggctca ccgtgctaga ggacctgaaa aacgtgttcc cacccgaggt cgctgtgttt 540

gagccatcag aagcagagat ctcccacacc caaaaggcca cactggtgtg cctggccaca 600

ggcttctacc ccgaccacgt ggagctgagc tggtgggtga atgggaagga ggtgcacagt 660

ggggtcagca cagacccgca gcccctcaag gagcagcccg ccctcaatga ctccagatac 720

tgcctg 726

<210> 645

<211> 890

<212> DNA

<213> 智人

<400> 645

ggctcgtgtg tatgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgcttgag agagagagaa 60

ggagagaaag agagagaatg ggaagggcga taagaggagg ggttagtgat ataccagggg 120

ttgtgaaaat aacctttttt ttctaattgg taggacagat tctttttatg attcctaaag 180

tggaagaaat aaagtatctc tgctatgttc atttcttttt ggattgaaaa ttttaatcct 240

cagtgaacca gggcagaaaa gaatgatgat atccttgaga gttttactgg tgatcctgtg 300

gcttcagtta agctgggttt ggagccaacg gaaggaggtg gagcaggatc ctggaccctt 360

caatgttcca gagggagcca ctgtcgcttt caactgtact tacagcaaca gtgcttctca 420

gtctttcttc tggtacagac aggattgcag gaaagaacct aagttgctga tgtccgtata 480

ctccagtggt aatgaagatg gaaggtttac agcacagctc aatagagcca gccagtatat 540

ttccctgctc atcagagact ccaagctcag tgattcagcc acctacctct gtgtggtgcc 600

tcctggggga ggcttcaaaa ctatctttgg agcaggaaca agactatttg ttaaagcaaa 660

tatccagaac cctgaccctg ccgtgtacca gctgagagac tctaaatcca gtgacaagtc 720

tgtctgccta ttcaccgatt ttgattctca aacaaatgtg tcacaaagta aggattctga 780

tgtgtatatc acagacaaaa ctgtgctaga catgaggtct atggacttca agagcaacag 840

tgctgtggcc tggagcaaca aatctgactt tgcatgtgca aacgccttca 890

<210> 646

<211> 814

<212> DNA

<213> 智人

<400> 646

ggacattgat tacaaatgtc ctcagcctga gttggctgtg ttgcgtttgt acacttcagc 60

cctctgagct gaagtgggag tggtttctct cctgaaaatg tttctgaggc ccaaatagct 120

gaagaggtgg agacgttaca gaaaccacct ggagccccca gaactggcag acacctgcct 180

gatgctgcca tgggccccca gctccttggc tatgtggtcc tttgccttct aggagcaggc 240

cccctggaag cccaagtgac ccagaaccca agatacctca tcacagtgac tggaaagaag 300

ttaacagtga cttgttctca gaatatgaac catgagtata tgtcctggta tcgacaagac 360

ccagggctgg gcttaaggca gatctactat tcaatgaatg ttgaggtgac tgataaggga 420

gatgttcctg aagggtacaa agtctctcga aaagagaaga ggaatttccc cctgatcctg 480

gagtcgccca gccccaacca gacctctctg tacttctgtg ccagcaggac caggacagcc 540

agttatggct acaccttcgg ttcggggacc aggttaaccg ttgtagagga cctgaacaag 600

gtgttcccac ccgaggtcgc tgtgtttgag ccatcagaag cagagatctc ccacacccaa 660

aaggccacac tggtgtgcct ggccacaggc ttcttccctg accacgtgga gctgagctgg 720

tgggtgaatg ggaaggaggt gcacagtggg gtcagcacag acccgcagcc cctcaaggag 780

cagcccgccc tcaatgactc cagatactgc ctga 814

<210> 647

<211> 978

<212> DNA

<213> 智人

<400> 647

aactccgcct cccgggttcc cgccattctc ctgcctcagc ctctcgagta gctgggacta 60

caggcgcccg ccacagcgcc cagctaattt ttttgtattt tttggtagag acggggtttc 120

accgtgttag ccaggatggt ctcgatctcc tgacctcgtg atccgcccac ctcggcctcc 180

caaagcgctg ggattaaagg cgtgagccac cgcgcccggc ctactttgtc ttatgttatt 240

cccatttgcc gtctctgttc cttatacatt atgctttttc aactttacca gaatcacttg 300

gattaaaacc cgtggatttc tcagtaggaa atgttcatgt gaagacactt ctgtagtaac 360

agaacctaca gctgctcctg tagaaggaag ttgaaagtca tcccttcaag aaaggggctc 420

ctccccttgt aattctactg ggttttgcat ccagactgag tttccttccc tcacccacat 480

gaagtgtcta ccttctgcag actccaatgg ctcaggaact gggaatgcag tgccaggctc 540

gtggtatcct gcagcagatg tggggagttt tccttcttta tgtttccatg aagatgggag 600

gcactacagg acaaaacatt gaccagccca ctgagatgac agctacggaa ggtgccattg 660

tccagatcaa ctgcacgtac cagacatctg ggttcaacgg gctgttctgg taccagcaac 720

atgctggcga agcacccaca tttctgtctt acaatgttct ggatggtttg gaggagaaag 780

gtcgtttttc ttcattcctt agtcggtcta aagggtacag ttacctcctt ttgaaggagc 840

tccagatgaa agactctgcc tcttacctct gtgctgtcct ggatagcaac tatcagttaa 900

tctggggcgc tgggaccaag ctaattataa agccagatat ccagaaccct gaccctgccg 960

tgtaccagct gagagact 978

<210> 648

<211> 599

<212> DNA

<213> 智人

<400> 648

tgggggaagg ggcgtggcct ctcctgacag gaaggctctg gggcccaggc agggagaatg 60

aagtctcaga atgaccccct tgagagtact gttcccctat caccgatgca cagacccaga 120

agacccctcc atcctgtagc acctgccatg agcatcgggc tcctgtgctg tgtggccttt 180

tctctcctgt gggcaagtcc agtgaatgct ggtgtcactc agaccccaaa attccaggtc 240

ctgaagacag gacagagcat gacactgcag tgtgcccagg atatgaacca taactccatg 300

tactggtatc gacaagaccc aggcatggga ctgaggctga tttattactc agcttctgag 360

ggtaccactg acaaaggaga agtccccaat ggctacaatg tctccagatt aaacaaacgg 420

gagttctcgc tcaggctgga gtcggctgct ccctcccaga catctgtgta cttctgtgcc 480

agcagtgaag aggctagcgg gtcctacgag cagtacttcg ggccgggcac caggctcacg 540

gtcacagagg acctgaaaaa cgtgttccca cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcaga 599

<210> 649

<211> 671

<212> DNA

<213> 智人

<400> 649

tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgagag agagagagag agagagagga ggaggaggag 60

gaggaggaag gatgagggga ggggcttagt ggtgaattag gggtgttaaa aagagcatca 120

tttttttgaa ctggtaaagc agattctttt tatgattttt aaagtagaaa tatccattcc 180

aggtgcattt tttaagggtt taaaatttga atcctcagtg aaccagggca gagaagaatg 240

atgaaatcct tgagagtttt actagtgatc ctgtggcttc agttgagctg ggtttggagc 300

caacagaagg aggtggagca gaattctgga cccctcagtg ttccagaggg agccattgcc 360

tctctcaact gcacttacag tgaccgagtt tcccagtcct tcttctggta cagacaatat 420

tctgggaaaa gccctgagtt gataatgtcc atatactcca atggtgacaa agaagatgga 480

aggtttacag cacagctcaa taaagccagc cagtatgttt ctctgctcat cagagactcc 540

cagcccagtg attcagccac ctacctctgt gccgtctcag ggaaccagtt ctattttggg 600

acagggacaa gtttgacggt cattccaaat atccagaacc ctgaccctgc cgtgtaccag 660

ctgagagact a 671

<210> 650

<211> 740

<212> DNA

<213> 智人

<400> 650

ggtcactgtg ggaactgctc tgtggcgaca aggacgtccc tcatcctgtg ctcctgctca 60

cagtgaccct gatctggtaa agctcccatc ctgccctgac cctgccatgg gcaccagcct 120

cctctgctgg atggccctgt gtctcctggg ggcagatcac gcagatactg gagtctccca 180

ggaccccaga cacaagatca caaagagggg acagaatgta actttcaggt gtgatccaat 240

ttctgaacac aaccgccttt attggtaccg acagaccctg gggcagggcc cagagtttct 300

gacttacttc cagaatgaag ctcaactaga aaaatcaagg ctgctcagtg atcggttctc 360

tgcagagagg cctaagggat ctttctccac cttggagatc cagcgcacag agcaggggga 420

ctcggccatg tatctctgtg ccagcagccc cctgggtagc gggaggtaca atgagcagtt 480

cttcgggcca gggacacggc tcaccgtgct agaggacctg aaaaacgtgt tcccacccga 540

ggtcgctgtg tttgagccat cagaagcaga gatctcccac acccaaaagg ccacactggt 600

gtgcctggcc acaggcttct accccgacca cgtggagctg agctggtggg tgaatgggaa 660

ggaggtgcac agtggggtca gcacagaccc gcagcccctc aaggagcagc ccgccctcaa 720

tgactccaga tactgcctga 740

<210> 651

<211> 826

<212> DNA

<213> 智人

<400> 651

atgttttgat acatctcaga aattaggaga aacacactaa tgagctctct ctgctaaact 60

ggttctgcac ttggcctcca gagggcgatg ctgcacacac tggagctttt gtttctgttg 120

aagatcaatc cactgctcag tttcttcttc ctgcagctgg ttgagttctt tccagacaaa 180

gacaagtgac aagaattaga ggtttaaaaa gcaaccagat tcatctcagc agcttttgta 240

gttttaaata agcaaggagt ttctccagcg aaacttcctc acacctcttg gtcttggtct 300

cttcagacac tttccttcct gttctctgga gatcttgcag aaaagagcct gcagtgtttc 360

ccttgttcag ccatgctcct ggagcttatc ccactgctgg ggatacattt tgtcctgaga 420

actgccagag cccagtcagt gacccagcct gacatccaca tcactgtctc tgaaggagcc 480

tcactggagt tgagatgtaa ctattcctat ggggcaacac cttatctctt ctggtatgtc 540

cagtcccccg gccaaggcct ccagctgctc ctgaagtact tttcaggaga cactctggtt 600

caaggcatta aaggctttga ggctgaattt aagaggagtc aatcttcctt caatctgagg 660

aaaccctctg tgcattggag tgatgctgct gagtacttct gtgctgtggg tcccttttct 720

gggggttacc agaaagttac ctttggaact ggaacaaagc tccaagtcat cccaaatatc 780

cagaaccctg accctgccgt gtaccagctg agagactaga tcggaa 826

<210> 652

<211> 754

<212> DNA

<213> 智人

<400> 652

tccgtccatt tcttatatgg gagaccttgc ctgtggggcc atgggagctc aaaatgcccc 60

tcctttcctc cacaggacca gatgcctgag ctaggaaagg cctcattcct gctgtgatcc 120

tgccatggat acctggctcg tatgctgggc aatttttagt ctcttgaaag caggactcac 180

agaacctgaa gtcacccaga ctcccagcca tcaggtcaca cagatgggac aggaagtgat 240

cttgcgctgt gtccccatct ctaatcactt atacttctat tggtacagac aaatcttggg 300

gcagaaagtc gagtttctgg tttcctttta taataatgaa atctcagaga agtctgaaat 360

attcgatgat caattctcag ttgaaaggcc tgatggatca aatttcactc tgaagatccg 420

gtccacaaag ctggaggact cagccatgta cttctgtgcc agcagagagg tacactctgg 480

ggccaacgtc ctgactttcg gggccggcag caggctgacc gtgctggagg acctgaaaaa 540

cgtgttccca cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca 600

aaaggccaca ctggtgtgcc tggccacagg cttctacccc gaccacgtgg agctgagctg 660

gtgggtgaat gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcaca gacccgcagc ccctcaagga 720

gcagcccgcc ctcaatgact ccagatactg cctg 754

<210> 653

<211> 796

<212> DNA

<213> 智人

<400> 653

gacactggag cttttgtttc tgttgaagat caatccactg ctcagtttct tcttcctgca 60

gctggttgag ttctttccag acaaagacaa gtgacaagaa ttagaggttt aaaaagcaac 120

cagattcatc tcagcagctt ttgtagtttt aaataagcaa ggagtttctc cagcgaaact 180

tcctcacacc tcttggtctt ggtctcttca gacactttcc ttcctgttct ctggagatct 240

tgcagaaaag agcctgcagt gtttcccttg ttcagccatg ctcctggagc ttatcccact 300

gctggggata cattttgtcc tgagaactgc cagagcccag tcagtgaccc agcctgacat 360

ccacatcact gtctctgaag gagcctcact ggagttgaga tgtaactatt cctatggggc 420

aacaccttat ctcttctggt atgtccagtc ccccggccaa ggcctccagc tgctcctgaa 480

gtacttttca ggagacactc tggttcaagg cattaaaggc tttgaggctg aatttaagag 540

gagtcaatct tccttcaatc tgaggaaacc ctctgtgcat tggagtgatg ctgctgagta 600

cttctgtgct ttttataacc agggaggaaa gcttatcttc ggacagggaa cggagttatc 660

tgtgaaaccc aatatccaga accctgaccc tgccgtgtac cagctgagag actctaaatc 720

cagtgacaag tctgtctgcc tattcaccga ttttgattct caaacaaatg tgtcacaaag 780

taaggattct gatgtg 796

<210> 654

<211> 736

<212> DNA

<213> 智人

<400> 654

taaggggggg ccagaccttg cctgtggggc catgggagct caaaatgccc ctcctttcct 60

ccacaggacc agatgcctga gctaggaaag gcctcattcc tgctgtgatc ctgccatgga 120

tacctggctc gtatgctggg caatttttag tctcttgaaa gcaggactca cagaacctga 180

agtcacccag actcccagcc atcaggtcac acagatggga caggaagtga tcttgcgctg 240

tgtccccatc tctaatcact tatacttcta ttggtacaga caaatcttgg ggcagaaagt 300

cgagtttctg gtttcctttt ataataatga aatctcagag aagtctgaaa tattcgatga 360

tcaattctca gttgaaaggc ctgatggatc aaatttcact ctgaagatcc ggtccacaaa 420

gctggaggac tcagccatgt acttctgtgc cagcagggtc atgaacactg aagctttctt 480

tggacaaggc accagactca cagttgtaga ggacctgaac aaggtgttcc cacccgaggt 540

cgctgtgttt gagccatcag aagcagagat ctcccacacc caaaaggcca cactggtgtg 600

cctggccaca ggcttcttcc ctgaccacgt ggagctgagc tggtgggtga atgggaagga 660

ggtgcacagt ggggtcagca cagacccgca gcccctcaag gagcagcccg ccctcaatga 720

ctccagatac tgcctg 736

<210> 655

<211> 876

<212> DNA

<213> 智人

<400> 655

ggcttttgtt tctgttgaag atcaatccac tgctcagttt cttcttcctg cagctggttg 60

agttctttcc agacaaagac aagtgacaag aattagaggt ttaaaaagca accagattca 120

tctcagcagc ttttgtagtt ttaaataagc aaggagtttc tccagcgaaa cttcctcaca 180

cctcttggtc ttggtctctt cagacacttt ccttcctgtt ctctggagat cttgcagaaa 240

agagcctgca gtgtttccct tgttcagcca tgctcctgga gcttatccca ctgctgggga 300

tacattttgt cctgagaact gccagagccc agtcagtgac ccagcctgac atccacatca 360

ctgtctctga aggagcctca ctggagttga gatgtaacta ttcctatggg gcaacacctt 420

atctcttctg gtatgtccag tcccccggcc aaggcctcca gctgctcctg aagtactttt 480

caggagacac tctggttcaa ggcattaaag gctttgaggc tgaatttaag aggagtcaat 540

cttccttcaa tctgaggaaa ccctctgtgc attggagtga tgctgctgag tacttctgtg 600

ctgtgggctt cttggaatat ggaaacaaac tggtctttgg cgcaggaacc attctgagag 660

tcaagtccta tatccagaac cctgaccctg ccgtgtacca gctgagagac tctaaatcca 720

gtgacaagtc tgtctgccta ttcaccgatt ttgattctca aacaaatgtg tcacaaagta 780

aggattctga tgtgtatatc acagacaaaa ctgtgctaga catgaggtct atggacttca 840

agagcaacag tgctgtggcc tggagcaaca aatctg 876

<210> 656

<211> 868

<212> DNA

<213> 智人

<400> 656

ggatcagaga tgcaatgccc aaaaccccag ctctcagagg accagtatcc ctcacagggt 60

gacacctgac cagctctgtc ccacctggcc atgggctcca ggtacctctg atgggaagac 120

ctttgtctct tgggaacaag tgaatccttg gcacaggccc agtggattct gctgtgcaga 180

acagagagca gtggacctca ggaggcctgc aaggggagga cataggacag tgacatcaca 240

gtatgcccct cccaccagga aaagcaaggc tgagaattta gctctttccc aggaggacca 300

agccctgagc acagacacag tgctgcctgc ccctttgtgc catgggctcc aggctgctct 360

gttgggtgct gctttgtctc ctgggagcag gcccagtaaa ggctggagtc actcaaactc 420

caagatatct gatcaaaacg agaggacagc aagtgacact gagctgctcc cctatctctg 480

ggcataggag tgtatcctgg taccaacaga ccccaggaca gggccttcag ttcctctttg 540

aatacttcag tgagacacag agaaacaaag gaaacttccc tggtcgattc tcagggcgcc 600

agttctctaa ctctcgctct gagatgaatg tgagcacctt ggagctgggg gactcggccc 660

tttatctttg cgccagcagc tccctagcgg gagccaatga gcagttcttc gggccaggga 720

cacggctcac cgtgctagag gacctgaaaa acgtgttccc acccgaggtc gctgtgtttg 780

agccatcaga agcagagatc tcccacaccc aaaaggccac actggtgtgc ctggccacag 840

gcttctaccc cgaccacgtg gagctgag 868

<210> 657

<211> 530

<212> DNA

<213> 智人

<400> 657

atatggggag tgttaaaaaa aaagagaaga tgttgaatac acaagtcaac ttctgggagc 60

agatctctgc agaataaaaa tgaaaaagca tctgacgacc ttcttggtga ttttgtggct 120

ttatttttat agggggaatg gcaaaaacca agtggagcag agtcctcagt ccctgatcat 180

cctggaggga aagaactgca ctcttcaatg caattataca gtgagcccct tcagcaactt 240

aaggtggtat aagcaagata ctgggagagg tcctgtttcc ctgacaatca tgactttcag 300

tgagaacaca aagtcgaaca gaagatatac agcaactctg gatgcagaca caaagcaaag 360

ctctctgcac atcacagcct cccagctcag cgattcagcc tcctacatct gtgtggtgag 420

cgcgggatat ggaggaagcc aaggaaatct catctttgga aaaggcacta aactctctgt 480

taaaccaaat atccagaacc ctgaccctgc cgtgtaccag ctgagagact 530

<210> 658

<211> 617

<212> DNA

<213> 智人

<400> 658

tggggtcact gtgggaactg ctctgtggcg acaaggacgt ccctcatcct ctgctcctgc 60

tcacagtgac cctgatctgg taaagctccc atcctgccct gaccctgcca tgggcaccag 120

cctcctctgc tggatggccc tgtgtctcct gggggcagat cacgcagata ctggagtctc 180

ccaggacccc agacacaaga tcacaaagag gggacagaat gtaactttca ggtgtgatcc 240

aatttctgaa cacaaccgcc tttattggta ccgacagacc ctggggcagg gcccagagtt 300

tctgacttac ttccagaatg aagctcaact agaaaaatca aggctgctca gtgatcggtt 360

ctctgcagag aggcctaagg gatctttctc caccttggag atccagcgca cagagcaggg 420

ggactcggcc atgtatctct gtgccagcac ccctgggggc tcctcccgcg agcagtactt 480

cgggccgggc accaggctca cggtcacaga ggacctgaaa aacgtgttcc cacccgaggt 540

cgctgtgttt gagccatcag aagcagagat ctcccacacc caaaaggcca cactggtgtg 600

cctggccaca ggcttct 617

<210> 659

<211> 579

<212> DNA

<213> 智人

<400> 659

gggggacttc ctgtaaaagg cagaagcctc acacagccca gtaactttgc tagtacctct 60

tgagtgcaag gtggagaatt aagatctgga tttgagacgg agcacggaac atttcactca 120

ggggaagagc tatgaacatg ctgactgcca gcctgttgag ggcagtcata gcctccatct 180

gtgttgtatc cagcatggct cagaaggtaa ctcaagcgca gactgaaatt tctgtggtgg 240

agaaggagga tgtgaccttg gactgtgtgt atgaaacccg tgatactact tattacttat 300

tctggtacaa gcaaccacca agtggagaat tggttttcct tattcgtcgg aactcttttg 360

atgagcaaaa tgaaataagt ggtcggtatt cttggaactt ccagaaatcc accagttcct 420

tcaacttcac catcacagcc tcacaagtcg tggactcagc agtatacttc tgtgctctga 480

gtacccatgg aaacaaactg gtctttggcg caggaaccat tctgagagtc aagtcctata 540

tccagaaccc tgaccctgcc gtgtaccagc tgagagact 579

<210> 660

<211> 607

<212> DNA

<213> 智人

<400> 660

atgggggatg tcactgtggg aactgctctg tggcgacaag gacgtccctc atcctgtgct 60

cctgctcaca gtgaccctga tctggtaaag ctcccatcct gccctgaccc tgccatgggc 120

accagcctcc tctgctggat ggccctgtgt ctcctggggg cagatcacgc agatactgga 180

gtctcccagg accccagaca caagatcaca aagaggggac agaatgtaac tttcaggtgt 240

gatccaattt ctgaacacaa ccgcctttat tggtaccgac agaccctggg gcagggccca 300

gagtttctga cttacttcca gaatgaagct caactagaaa aatcaaggct gctcagtgat 360

cggttctctg cagagaggcc taagggatct ttctccacct tggagatcca gcgcacagag 420

cagggggact cggccatgta tctctgtgcc agcagcttag acagggaaaa tgagcagttc 480

ttcgggccag ggacacggct caccgtgcta gaggacctga aaaacgtgtt cccacccgag 540

gtcgctgtgt ttgagccatc agaagcagag atctcccaca cccaaaaggc cacactggtg 600

tgcctgg 607

<210> 661

<211> 517

<212> DNA

<213> 智人

<400> 661

gtcactgaca caaagaaaaa aatgcaaaac aggtagtctt aaataagcat tctggtgaga 60

ccaactgcat tttggccatg gctttgcaga gcactctggg ggcggtgtgg ctagggcttc 120

tcctcaactc tctctggaag gttgcagaaa gcaaggacca agtgtttcag ccttccacag 180

tggcatcttc agagggagct gtggtggaaa tcttctgtaa tcactctgtg tccaatgctt 240

acaacttctt ctggtacctt cacttcccgg gatgtgcacc aagactcctt gttaaaggct 300

caaagccttc tcagcaggga cgatacaaca tgacctatga acggttctct tcatcgctgc 360

tcatcctcca ggtgcgggag gcagatgctg ctgtttacta ctgtgctgtg gaggataggg 420

ataacaatgc cagactcatg tttggagatg gaactcagct ggtggtgaag cccaatatcc 480

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<210> 662

<211> 585

<212> DNA

<213> 智人

<400> 662

tatggggact gagaacctaa gttctatttc cccaggcagg gctgggagag atgagatcct 60

ggcctggacc tgaaatgggc acaaggttgt tcttctatgt ggccctttgt ctcctgtgga 120

caggacacat ggatgctgga atcacccaga gcccaagaca caaggtcaca gagacaggaa 180

caccagtgac tctgagatgt catcagactg agaaccaccg ctatatgtac tggtatcgac 240

aagacccggg gcatgggctg aggctgatcc attactcata tggtgttaaa gatactgaca 300

aaggagaagt ctcagatggc tatagtgtct ctagatcaaa gacagaggat ttcctcctca 360

ctctggagtc cgctaccagc tcccagacat ctgtgtactt ctgtgccatc agtgaacggc 420

cggtcgggga gcaagagacc cagtacttcg ggccaggcac gcggctcctg gtgctcgagg 480

acctgaaaaa cgtgttccca cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct 540

cccacaccca aaaggccaca ctggtgtgcc tggccacagg cttct 585

<210> 663

<211> 588

<212> DNA

<213> 智人

<400> 663

ccttatttgg gggcatttga ttggttgagc agccaacaga aaggctcttt cctgcattac 60

agaatatgaa ctaagataca gaagtggcgc ctctgagaaa agaaggttgg aattatcgta 120

atttgtttct aggctgagat accagcatgg agaaaatgtt ggagtgtgca ttcatagtct 180

tgtggcttca gcttggctgg ttgagtggag aagaccaggt gacgcagagt cccgaggccc 240

tgagactcca ggagggagag agtagcagtc tcaactgcag ttacacagtc agcggtttaa 300

gagggctgtt ctggtatagg caagatcctg ggaaaggccc tgaattcctc ttcaccctgt 360

attcagctgg ggaagaaaag gagaaagaaa ggctaaaagc cacattaaca aagaaggaaa 420

gctttctgca catcacagcc cctaaacctg aagactcagc cacttatctc tgtgctgtgc 480

agatcggagg gtatggaaac aaactggtct ttggcgcagg aaccattctg agagtcaagt 540

cctatatcca gaaccctgac cctgccgtgt accagctgag agactaga 588

<210> 664

<211> 702

<212> DNA

<213> 智人

<400> 664

ggtcacaaaa ttcatttctt tgctcatgtt cacagagggc ctggtctgga atattccaca 60

tctgctctca ctctgccatg gactcctgga ccctctgctg tgtgtccctt tgcatcctgg 120

tagcaaagca cacagatgct ggagttatcc agtcaccccg gcacgaggtg acagagatgg 180

gacaagaagt gactctgaga tgtaaaccaa tttcaggaca cgactacctt ttctggtaca 240

gacagaccat gatgcgggga ctggagttgc tcatttactt taacaacaac gttccgatag 300

atgattcagg gatgcccgag gatcgattct cagctaagat gcctaatgca tcattctcca 360

ctctgaagat ccagccctca gaacccaggg actcagctgt gtacttctgt gccagcagcc 420

cccggccgag tgaaaaactg ttttttggca gtggaaccca gctctctgtc ttggaggacc 480

tgaacaaggt gttcccaccc gaggtcgctg tgtttgagcc atcagaagca gagatctccc 540

acacccaaaa ggccacactg gtgtgcctgg ccacaggctt ctaccccgac cacgtggagc 600

tgagctggtg ggtgaatggg aaggaggtgc acagtggggt cagcacagac ccgcagcccc 660

tcaaggagca gcccgccctc aatgactcca gatactgcct ga 702

Claims (73)

1.一种结合蛋白，其包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域，其中所述结合蛋白能够与Smith蛋白的片段和HLA-DR15或HLA-DR3分子的复合物结合。

2.根据权利要求1的结合蛋白，其中所述HLA-DR15分子是HLA-DRA*01:01和HLA-DRB1*15:01分子。

3.根据权利要求1或2的结合蛋白，其中所述结合蛋白与肽结合，所述肽由如SEQ IDNO: 1、2、3或4中任何一个中所示的序列的4、5、7、8、9、10个或更多个邻接氨基酸残基组成。

4.根据权利要求1至3中任一项的结合蛋白，其中能够与HLA-DR15分子形成复合物的所述Smith蛋白的片段包含以下或由以下组成：SmB/B'蛋白的残基6至14或62至70的氨基酸序列或等价物。

5.根据权利要求4的结合蛋白，其中所述Smith蛋白的片段包含SEQ ID NO: 3或4的氨基酸序列或者由其组成。

6.根据权利要求1至3中任一项的结合蛋白，其中能够与HLA-DR15分子形成复合物的所述Smith蛋白的片段包含以下或由以下组成：SmB/B'蛋白的残基1至15的氨基酸序列或等价物。

7.根据权利要求6的结合蛋白，其中所述SmB/B'蛋白的片段包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列或由其组成。

8.根据权利要求1至3中任一项的结合蛋白，其中能够与HLA-DR15分子形成复合物的所述Smith蛋白的片段包含以下或由以下组成：SmB/B'蛋白的残基58至72的氨基酸序列或等价物。

9.根据权利要求8的结合蛋白，其中所述SmB/B'蛋白的片段包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列或由其组成.

10.根据权利要求4、6或8的结合蛋白，其中所述SmB'蛋白包含SEQ ID NO: 5的氨基酸序列。

11.根据权利要求1的结合蛋白，其中所述HLA-DR3分子是HLA-DRA*01:01和HLA-DRB1*03:01分子。

12.根据权利要求1或10的结合蛋白，其中所述结合蛋白与肽结合，所述肽由如SEQ IDNO: 258或259中任何一个中所示的序列的4、5、7、8、9、10个或更多个邻接氨基酸残基组成。

13.根据权利要求1或10中任一项的结合蛋白，其中能够与HLA-DR3分子形成复合物的所述Smith蛋白的片段包含以下或由以下组成：SmB/B'蛋白的残基7-21或SmD1蛋白的残基78-92的氨基酸序列或等价物。

14.根据权利要求12的结合蛋白，其中所述SmD蛋白包含SEQ ID NO: 260的氨基酸序列。

15.一种结合蛋白，其包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域，

其中所述Vα结构域包含CDR3，其包含与SEQ ID NO: 8、20、32、44、56、68、80、92、104、107、122、134、146、158、170、182、194、197、212、224、236和248中任何一个的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%、至少99%同一性的氨基酸序列；和/或

其中所述Vβ结构域包含CDR3，其包含与SEQ ID NO: 11、23、35、47、59、71、83、95、110、125、137、149、161、173、185、200、215、227、239和251中任何一个的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%、至少99%同一性的氨基酸序列；

其中所述结合蛋白能够与Smith蛋白的片段和HLA-DR15分子的复合物结合。

16.一种结合蛋白，其包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域，

其中所述Vα结构域包含CDR3，其包含SEQ ID NO: 20、32、44、56、68、80、92、104、107、122、134、146、158、170、182、194、197、212、224、236和248中任何一个的氨基酸序列；和/或

其中所述Vβ结构域包含CDR3，其包含SEQ ID NO: 11、23、35、47、59、71、83、95、110、125、137、149、161、173、185、200、215、227、239和251中任何一个的氨基酸序列，

其中所述结合蛋白能够与Smith蛋白的片段和HLA-DR15分子的复合物结合。

17.一种结合蛋白，其包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域，

其中所述T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域包含：

(i)互补决定区(CDR) 1、CDR2和CDR3，所述互补决定区(CDR) 1包含与SEQ ID NO: 6、18、30、42、54、66、78、90、102、105、120、132、144、156、168、180、192、195、210、222、234或246中任何一个中所示的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的序列；所述CDR2包含与SEQ ID NO: 7、19、31、43、55、67、79、91、103、106、121、133、145、157、169、181、193、196、211、223、235或247中任何一个中所示的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的序列；所述CDR3包含与SEQ ID NO: 8、20、32、44、56、68、80、92、104、107、122、134、146、158、170、182、194、197、212、224、236或248中任何一个中所示的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的序列；或

(ii)包含CDR1、CDR2和CDR3的VH，所述CDR1包含SEQ ID NO: 6、18、30、42、54、66、78、90、102、105、120、132、144、156、168、180、192、195、210、222、234或246中任何一个中所示的序列，所述CDR2包含SEQ ID NO: 7、19、31、43、55、67、79、91、103、106、121、133、145、157、169、181、193、196、211、223、235或247中任何一个中所示的序列，所述CDR3包含SEQ ID NO:8、20、32、44、56、68、80、92、104、107、122、134、146、158、170、182、194、197、212、224、236或248中任何一个中所示的序列；和

其中所述TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域包含：

(i) CDR1、CDR2和CDR3，所述CDR1包含与SEQ ID NO: 9、21、33、45、57、69、81、93、108、123、135、147、159、171、183、198、213、225、237或249中任何一个中所示的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的序列；所述CDR2包含与SEQ ID NO: 10、22、34、46、58、70、82、94、109、124、136、148、160、172、184、199、214、226、238或250中任何一个中所示的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的序列；所述CDR3包含与SEQ ID NO: 11、23、35、47、59、71、83、95、110、125、137、149、161、173、185、200、215、227、239或251中任何一个中所示的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的序列；或

(ii) CDR1、CDR2和CDR3，所述CDR1包含SEQ ID NO: 9、21、33、45、57、69、81、93、108、123、135、147、159、171、183、198、213、225、237或249中任何一个中所示的序列，所述CDR2包含SEQ ID NO: 10、22、34、46、58、70、82、94、109、124、136、148、160、172、184、199、214、226、238或250中任何一个中所示的序列，所述CDR3包含SEQ ID NO: 11、23、35、47、59、71、83、95、110、125、137、149、161、173、185、200、215、227、239或251中任何一个中所示的序列。

18.一种结合蛋白，其包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域，

其中所述Vα结构域包含CDR1、CDR2、CDR3，所述CDR1包含SEQ ID NO: 6、18、30、42、54、66、78、90、102、105、120、132、144、156、168、180、192、195、210、222、234和246中任何一个的氨基酸序列，所述CDR2包含SEQ ID NO: 7、19、31、43、55、67、79、91、103、106、121、133、145、157、169、181、193、196、211、223、235和247中任何一个的氨基酸序列，所述CDR3包含SEQ IDNO: 8、20、32、44、56、68、80、92、104、107、122、134、146、158、170、182、194、197、212、224、236和248中任何一个的氨基酸序列；和/或

其中所述Vβ结构域包含CDR1、CDR2、CDR3，所述CDR1包含SEQ ID NO: 9、21、33、45、57、69、81、93、108、123、135、147、159、171、183、198、213、225、237和249中任何一个的氨基酸序列，所述CDR2包含SEQ ID NO: 10、22、34、46、58、70、82、94、109、124、136、148、160、172、184、199、214、226、238和250中任何一个的氨基酸序列，所述CDR3包含SEQ ID NO: 11、23、35、47、59、71、83、95、110、125、137、149、161、173、185、200、215、227、239和251中任何一个的氨基酸序列，

其中所述结合蛋白能够与Smith蛋白的片段和HLA-DR15分子的复合物结合。

19.一种结合蛋白，其包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域，

其中所述Vα结构域包括：包含SEQ ID NO: 6的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO: 7的氨基酸序列的CDR2、包含SEQ ID NO: 8的氨基酸序列的CDR3；和/或

其中所述Vβ结构域包括：包含SEQ ID NO: 9的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO: 10的氨基酸序列的CDR2、包含SEQ ID NO: 11的氨基酸序列的CDR3，

其中所述结合蛋白能够与Smith蛋白的片段和HLA-DR15分子的复合物结合。

20.一种结合蛋白，其包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域，

其中所述Vα结构域包括：包含SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDR2、包含SEQ ID NO: 20的氨基酸序列的CDR3；和/或

其中所述Vβ结构域包括：包含SEQ ID NO: 21的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDR2、包含SEQ ID NO: 23的氨基酸序列的CDR3，

其中所述结合蛋白能够与Smith蛋白的片段和HLA-DR15分子的复合物结合。

21.一种结合蛋白，其包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域，

其中所述Vα结构域包括：包含SEQ ID NO: 30的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的CDR2、包含SEQ ID NO: 32的氨基酸序列的CDR3；和/或

其中所述Vβ结构域包括：包含SEQ ID NO: 33的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的CDR2、包含SEQ ID NO: 35的氨基酸序列的CDR3，

其中所述结合蛋白能够与Smith蛋白的片段和HLA-DR15分子的复合物结合。

22.一种结合蛋白，其包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域，

其中所述Vα结构域包含CDR3，其包含与SEQ ID NO: 263、275、287、299、311、323、335、347、359、371、383、395、407、419、431、443、455、467、479和491中任何一个的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%、至少99%同一性的氨基酸序列；和/或

其中所述Vβ结构域包含CDR3，其包含与SEQ ID NO: 266、278、290、302、314、326、338、350、362、374、386、398、410、422、434、446、458、470、482和494中任何一个的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%、至少99%同一性的氨基酸序列；

其中所述结合蛋白能够与Smith蛋白的片段和HLA-DR3分子的复合物结合。

23.一种结合蛋白，其包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域，

其中所述Vα结构域包含CDR3，其包含SEQ ID NO: 263、275、287、299、311、323、335、347、359、371、383、395、407、419、431、443、455、467、479和491中任何一个的氨基酸序列；和/或

其中所述Vβ结构域包含CDR3，其包含SEQ ID NO: 266、278、290、302、314、326、338、350、362、374、386、398、410、422、434、446、458、470、482和494中任何一个的氨基酸序列；

其中所述结合蛋白能够与Smith蛋白的片段和HLA-DR3分子的复合物结合。

24.一种结合蛋白，其包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域，

其中所述T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域包含：

(i)互补决定区(CDR) 1、CDR2和CDR3，所述互补决定区(CDR) 1包含与SEQ ID NO:261、273、285、297、309、321、333、345、357、369、381、393、405、417、429、441、453、465、477或489中任何一个中所示的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的序列；所述CDR2包含与SEQ ID NO: 262、274、286、298、310、322、334、346、358、370、382、394、406、418、430、442、454、466、478或490中任何一个中所示的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的序列；所述CDR3包含与SEQ ID NO: 263、275、287、299、311、323、335、347、359、371、383、395、407、419、431、443、455、467、479和491中任何一个中所示的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的序列；或

(ii) CDR1、CDR2和CDR3，所述CDR1包含SEQ ID NO: 261、273、285、297、309、321、333、345、357、369、381、393、405、417、429、441、453、465、477或489中任何一个中所示的序列，所述CDR2包含SEQ ID NO: 262、274、286、298、310、322、334、346、358、370、382、394、406、418、430、442、454、466、478或490中任何一个中所示的序列，所述CDR3包含SEQ ID NO: 263、275、287、299、311、323、335、347、359、371、383、395、407、419、431、443、455、467、479和491中任何一个中所示的序列；和

其中所述TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域包含：

(i) CDR1、CDR2和CDR3，所述CDR1包含与SEQ ID NO: 264、276、288、300、312、324、336、348、360、372、384、396、408、420、432、444、456、468、480或492中任何一个中所示的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的序列，所述CDR2包含与SEQ ID NO: 265、277、289、301、313、325、337、349、361、373、385、397、409、421、433、445、457、469、481或493中任何一个中所示的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的序列，所述CDR3包含与SEQ ID NO: 266、278、290、302、314、326、338、350、362、374、386、398、410、422、434、446、458、470、482和494中任何一个中所示的序列具有至少约80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%同一性的序列；或

(ii) CDR1、CDR2和CDR3，所述CDR1包含SEQ ID NO: 264、276、288、300、312、324、336、348、360、372、384、396、408、420、432、444、456、468、480或492中任何一个中所示的序列，所述CDR2包含SEQ ID NO: 265、277、289、301、313、325、337、349、361、373、385、397、409、421、433、445、457、469、481或493中任何一个中所示的序列，所述CDR3包含SEQ ID NO: 266、278、290、302、314、326、338、350、362、374、386、398、410、422、434、446、458、470、482和494中任何一个中所示的序列。

25.一种结合蛋白，其包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域，

其中所述Vα结构域包含CDR1、CDR2、CDR3，所述CDR1包含SEQ ID NO: 261、273、285、297、309、321、333、345、357、369、381、393、405、417、429、441、453、465、477或489中任何一个的氨基酸序列，所述CDR2包含SEQ ID NO: 262、274、286、298、310、322、334、346、358、370、382、394、406、418、430、442、454、466、478或490中任何一个的氨基酸序列，所述CDR3包含SEQ ID NO: 263、275、287、299、311、323、335、347、359、371、383、395、407、419、431、443、455、467、479和491中任何一个的氨基酸序列；和/或

其中所述Vβ结构域包含CDR1、CDR2、CDR3，所述CDR1包含SEQ ID NO: 264、276、288、300、312、324、336、348、360、372、384、396、408、420、432、444、456、468、480或492中任何一个的氨基酸序列，所述CDR2包含SEQ ID NO: 265、277、289、301、313、325、337、349、361、373、385、397、409、421、433、445、457、469、481或493中任何一个的氨基酸序列，所述CDR3包含SEQ ID No: 266、278、290、302、314、326、338、350、362、374、386、398、410、422、434、446、458、470、482和494中任何一个的氨基酸序列，

其中所述结合蛋白能够与Smith蛋白的片段和HLA-DR3分子的复合物结合。

26.一种结合蛋白，其包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域，

其中所述Vα结构域包括：包含SEQ ID NO: 261的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:262的氨基酸序列的CDR2、包含SEQ ID NO: 263的氨基酸序列的CDR3；和/或

其中所述Vβ结构域包括：包含SEQ ID NO: 264的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:265的氨基酸序列的CDR2、包含SEQ ID NO: 266的氨基酸序列的CDR3，

其中所述结合蛋白能够与Smith蛋白的片段和HLA-DR3分子的复合物结合。

27.根据权利要求14至20中任一项的结合蛋白，其中所述TCRα链包含如SEQ ID NO.:501、503、505、507、509、511、513、515、517、518、520、522、524、526、528、530、532、533、535、537、539和541中任何一个中所示的氨基酸序列或由组成；和/或TCRβ链，其包含如SEQ IDNO: 502、504、506、508、510、512、514、516、519、521、523、525、527、529、531、534、536、538、540和542中任何一个中所示的氨基酸序列或由组成，或者其任何组合。

28.根据权利要求21至25中任一项的结合蛋白，其中所述TCRα链包含如SEQ ID NO.:585、587、589、591、593、595、597、599、601、603、605、607、609、611、613、615、617、619、621和623中任何一个中所示的氨基酸序列或由组成；和/或TCRβ链，其包含如SEQ ID NO: 586、588、590、592、594、596、598、600、602、604、606、608、610、612、614、616、618、620、622和624中任何一个中所示的氨基酸序列或由组成，或者其任何组合。

29.根据权利要求14至27中任一项的结合蛋白，其中所述TCRα链和TCR β链进行修饰，以包括允许形成另外的链间二硫键的半胱氨酸残基。

30.根据权利要求28的结合蛋白，其中在所述TCRα链上的Thr48处的残基或等价物以及在所述TCRβ链上的Ser57处的残基或等价物由半胱氨酸替换，以促进在TCR恒定区之间的另外二硫键的产生。

31.一种肽，其包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SmB/B'蛋白的残基1至15或58至72的氨基酸序列或等价物。

32.一种肽，其包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SmB/B'蛋白的残基7-21的氨基酸序列或等价物。

33.根据权利要求30或31的肽，其中所述SmB'蛋白包含SEQ ID NO: 5的氨基酸序列。

34.根据权利要求30的肽，其中所述肽的氨基酸序列示于SEQ ID NO: 1、2、3和4中的任何一个中。

35.根据权利要求31的肽，其中所述肽的氨基酸序列示于SEQ ID NO: 259中。

36.一种肽，其包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：SmD1蛋白的残基78-92的氨基酸序列或等价物。

37.根据权利要求35的肽，其中所述SmD1蛋白包含SEQ ID NO: 260的氨基酸序列。

38.根据权利要求35或36的肽，其中所述肽包含SEQ ID NO: 258的氨基酸序列。

39.一种核酸，其包含编码根据权利要求1至29中任一项的结合蛋白或根据权利要求30至37中任一项的肽的核苷酸序列、基本上由其组成或者由其组成。

40.一种载体，其包含根据权利要求38的核酸。

41.根据权利要求39的载体，其中所述载体允许核苷酸序列在细胞中的表达，导致所述结合蛋白在细胞的表面上的呈递。

42.根据权利要求40的载体，其中所述细胞是T调节细胞。

43.根据权利要求39至41中任一项的载体，其中所述载体是逆转录病毒载体。

44.根据权利要求42的载体，其中所述逆转录病毒载体是慢病毒载体。

45.根据权利要求41的载体，其中所述T调节细胞是CD4+CD25^高 T细胞。

46.根据权利要求39至44中任一项的载体，其中所述载体包含下述中的任何一种或多种或全部：

(i) EF1α (alpha)启动子；

(ii) 2A核糖体跳跃序列；

(iii)土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件(WPRE)；

(iv)在(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域之前翻译TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域的排列；或

(v)在(TCR) α链可变(Vα或Valpha)链之前翻译TCR β链可变(Vβ或Vbeta)链的排列。

47.根据权利要求39至45中任一项的载体，其中所述载体具有图4中所示的任何一种或多种或所有特征。

48.一种细胞，其包含根据权利要求39至45中任一项的载体或根据权利要求38的核酸。

49.一种治疗或预防有此需要的受试者中的SLE的方法，所述方法包括施用根据权利要求30至37中任一项的肽或编码根据权利要求30至37中任一项的肽的核酸。

50.一种制备用于系统性红斑狼疮(SLE)的治疗中的T调节细胞群体的方法，所述方法包括：

- 提供T调节细胞群体，

- 将根据权利要求38的核酸或根据权利要求39至45中任一项的载体引入所述T调节细胞群体内，

- 提供允许结合蛋白在T调节细胞的表面上表达的条件，

从而制备用于SLE的治疗中的T调节细胞群体。

51.一种制备用于系统性红斑狼疮(SLE)的治疗中的T调节细胞群体的方法，所述方法包括：

- 提供T细胞的混合群体或显示出T常规细胞的至少一种性质的T细胞群体，

- 将根据权利要求38的核酸或根据权利要求39至45中任一项的载体引入所述T细胞群体内，

- 提供允许结合蛋白在T细胞的表面上表达的条件，

- 从所述T细胞的混合群体中分离T调节细胞，或者可替代地，在用于促进所述群体中的细胞转换为T调节细胞的条件下培养细胞，

- 任选地，使所述转化的T调节细胞得到稳定，

从而制备用于SLE的治疗中的T调节细胞群体。

52.一种制备用于系统性红斑狼疮(SLE)的治疗中的T调节细胞群体的方法，所述方法包括：

- 在允许由肽激活的细胞亚群扩增的条件和足够的时间下，在根据权利要求30至37中任一项的肽的存在下，培养T细胞群体，

- 任选地，当所述T细胞群体包含细胞的混合群体或包含常规T细胞时，从混合群体中分离T调节细胞或将T细胞转换成T调节细胞，

从而制备用于SLE的治疗中的T调节细胞群体。

53.一种用于治疗受试者中的SLE的方法，所述方法包括：

向受试者施用有效量的T调节细胞，其在其表面上表达包含T细胞受体(TCR) α链可变(Vα或Valpha)结构域和TCR β链可变(Vβ或Vbeta)结构域的结合蛋白，其中所述结合蛋白能够与Smith蛋白的片段和HLA-DR15或HLA-DR3分子的复合物结合，

从而治疗所述受试者中的SLE。

54.根据权利要求48的方法，其中所述结合蛋白是根据权利要求1至29中任一项的结合蛋白。

55.一种用于制备显示出调节性T细胞的至少一种性质的Smith蛋白特异性T细胞的离体群体的方法，所述方法包括：

- 提供显示出调节性T细胞的至少一种性质的T细胞群体，

- 将根据权利要求38的核酸或根据权利要求39至45中任一项的载体引入T细胞群体内，

- 提供允许结合蛋白在T细胞的表面上表达的条件，

从而制备显示出调节性T细胞的至少一种性质的Smith蛋白特异性T细胞的离体群体。

56.一种用于制备Smith蛋白特异性T细胞的离体群体的方法，所述方法包括：

- 提供T细胞群体，

- 在允许由肽激活的细胞亚群扩增的条件和足够的时间下，在根据权利要求30至37中任一项的肽的存在下，培养T细胞群体，

从而制备Smith蛋白特异性T细胞的离体群体。

57.根据权利要求55的方法，其中所述T细胞是T调节细胞，并且所生成的T调节细胞用于SLE的治疗中。

58.根据权利要求55的方法，其中所述T细胞包含T细胞的混合群体或包含常规T细胞，并且其中所述方法进一步包括将所述细胞转换为具有调节性T细胞的至少一个特征的细胞。

59.根据权利要求49至57中任一项的方法，其中所述T细胞衍生自来自患有SLE的受试者或并未患有SLE的同种异体供体的生物样品。

60.根据49至57中任一项的方法，其中所述T细胞衍生自需要关于SLE的治疗的受试者。

61.根据权利要求49至57中任一项的方法，其中所述T细胞衍生自干细胞，任选地其中所述干细胞是诱导多能干细胞(iPSC)或胚胎干细胞。

62.一种过继性细胞免疫疗法的方法，所述方法包括以下步骤：

- 从受试者中提取T细胞的混合群体，所述受试者诊断有与对Smith蛋白的异常、不希望的或在其它方面不适当的免疫应答相关的状况，

- 通过阴性免疫选择和阳性免疫选择以及细胞分选，从群体中分离包含CD4⁺CD25⁺ T细胞(Treg细胞)的亚群，

- 通过使亚群与有效量的根据权利要求30至37的肽接触来扩增亚群的Treg细胞，和

- 将离体扩增的Treg细胞引入受试者内。

63.一种过继性细胞免疫疗法的方法，所述方法包括以下步骤：

- 从受试者中提取T细胞的混合群体，

- 通过阴性免疫选择和阳性免疫选择以及细胞分选，从群体中分离包含CD4⁺CD25⁺ T细胞(Treg细胞)的亚群，

- 通过使亚群与有效量的根据权利要求30至37的肽接触来扩增亚群的Treg细胞，和

- 将离体扩增的Treg细胞引入需要关于SLE的治疗的受试者内。

64.根据权利要求62的方法，其中所述T细胞的混合群体从并未患有SLE的受试者中获得，并且将所述Treg引入同种异体受体内。

65.根据权利要求52的方法，其中所述T细胞的混合群体来自诊断有与对Smith蛋白的异常、不希望的或在其它方面不适当的免疫应答相关的状况的受试者，并且其中将所述Treg细胞引入同种异体受体内。

66.一种T调节细胞的组合物，其中大于20%的细胞表达根据权利要求1至29中任一项的结合蛋白。

67.根据权利要求65的组合物，其中所述组合物包括大于30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98或99%的表达根据权利要求1至29中任一项的结合蛋白的细胞。

68.一种组合物，其包含根据权利要求1至29中任一项的结合蛋白、根据权利要求30至37中任一项的肽、根据权利要求47的细胞、根据权利要求38的核酸、根据39至45的载体，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

69.一种治疗或预防受试者中的状况的方法，其中所述状况与对Smith蛋白的异常、不希望的或在其它方面不适当的免疫应答相关，所述方法包括：

- 提供显示出调节性T细胞的至少一种性质的T细胞群体，

- 将根据权利要求38的核酸或根据权利要求39至45中任一项的载体引入T细胞群体内，

- 提供允许结合蛋白在T细胞的表面上表达的条件，

- 施用在其表面上表达所述结合蛋白的T细胞，

从而治疗或预防受试者中的状况。

70.根据权利要求1至29中任一项的结合蛋白、根据权利要求30至37中任一项的肽、根据权利要求47的细胞、根据权利要求38的核酸、根据39至45的载体在制造用于治疗或预防受试者中的状况的药剂中的用途，其中所述状况与对Smith蛋白的异常、不希望的或在其它方面不适当的免疫应答相关。

71.根据权利要求1至29中任一项的结合蛋白、根据权利要求30至37中任一项的肽、根据权利要求47的细胞、根据权利要求38的核酸、根据39至45的载体，其用于治疗或预防受试者中的状况，其中所述状况与对Smith蛋白的异常、不希望的或在其它方面不适当的免疫应答相关。

72.根据权利要求68的方法，根据权利要求69的用途，或者根据权利要求70使用的结合蛋白、肽、细胞、核酸或载体，其中与对Smith蛋白的异常、不希望的或在其它方面不适当的免疫应答相关的所述状况是系统性红斑狼疮(SLE)。

73.根据权利要求68的方法，根据权利要求69的用途，或者根据权利要求70使用的结合蛋白、肽、细胞、核酸或载体，其中与对Smith蛋白的异常、不希望的或在其它方面不适当的免疫应答相关的所述状况是狼疮性肾炎(LN)。

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