CN115551498A - 包含极长链脂肪酸的用于眼睛健康的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本公开描述了包含至少一种选自C26+酸(5n‑3)的极长链脂肪酸、其前药和任何前述的药学上可接受的盐的组合物。所述组合物可用于治疗与视觉敏锐度的丧失相关联的病患的方法中，所述病患包括例如年龄相关性黄斑变性。
Description
本文公开了用于治疗和/或预防至少一种与视觉敏锐度的丧失相关联的疾病、病症和/或病患的组合物和方法，所述疾病、病症和/或病患包括例如年龄相关性黄斑变性。在一些实施方案中，本文公开的组合物包含至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸、其前药和任何前述的药学上可接受的盐。
年龄相关性黄斑变性(AMD)是美国和西欧55岁或以上人群中严重视觉敏锐度丧失的主要原因。在美国，估计有175万人患有晚期AMD，这是大多数严重视力丧失病例的原因。另外730万人患有早期AMD，这通常很少与或不与视力丧失相关联，但会增加患上AMD的风险。它与一系列可导致失明的临床可识别的眼部发现相关联。这些发现包括玻璃疣、视网膜色素上皮(RPE)紊乱(包括色素结块和/或脱失)、RPE脱离、地理萎缩、视网膜下新生血管形成和盘状瘢痕。并非所有这些表现都是认为存在AMD所需要的。
本文公开了用于眼部健康例如用于预防或治疗黄斑变性的组合物。在一些实施方案中，本文公开的组合物为营养或膳食补充剂组合物。在一些实施方案中，所述组合物为药物组合物。在一些实施方案中，本文公开的组合物可例如通过在患有特定眼部疾病、病症和/或病患的人中稳定和/或治疗视觉敏锐度丧失来增强和/或促进视网膜健康。在一些实施方案中，本公开涉及包含强效维生素B复合物的抗氧化营养补充剂。在一些实施方案中，组合物的施用可例如通过降低患者中患上末期或晚期年龄相关性黄斑变性的风险来减少视觉敏锐度丧失。
本文还公开了用于治疗和/或预防至少一种与视觉敏锐度的丧失相关联的疾病、病症和/或病患的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用如本文所公开的组合物。在一些实施方案中，所述至少一种与视觉敏锐度的丧失相关联的疾病、病症和/或病患选自年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜色素上皮(RPE)的萎缩、至少一个感光器的萎缩、玻璃疣、玻璃疣样色素上皮脱离(PED)、糖尿病性视网膜病变、白内障、色素性视网膜炎、青光眼、脉络膜新生血管形成、视网膜变性和氧诱导视网膜病变。
本文还公开了使玻璃疣和/或玻璃疣样色素上皮脱离(PED)消退的方法，用于治疗和/或预防视网膜色素上皮(RPE)和/或至少一个感光器的萎缩的方法，和用于治疗和/或预防视力丧失和/或改善敏锐度的方法。所述方法包括向有此需要的受试者施用如本文所公开的组合物。
附图说明
图1A和1B示出了野生型(WT)小鼠单剂量生物利用度研究：(1A)单次管饲法饲喂6mg/小鼠(n＝4只小鼠/时间点)后C32酸(6n-3)(“32:6n-3”)的血清吸收动力学和(1B)单次管饲法饲喂后32:6 n-3的视网膜和RPE摄取。在任何时间点，在肝、脑或RBC膜中均未检测到VLCPUFA。数据以平均值±SEM呈现(***P<0.005；**P<0.01；*P<0.05)。
图2A和2B示出了WT小鼠重复剂量生物利用度研究：(2A)管饲法饲喂(n＝6只小鼠/组)15天后32:6 n-3在小鼠视网膜和RPE中的累积和(2B)管饲法饲喂15天后32:6n-3在血清、RBC和肝中的生物累积。在脑中从未检测到VLCPUFA。数据以平均值±SEM呈现(***P<0.005；**P<0.01；N.S.：不显著；N.D.：不可检测)。
图3A和3B示出了在VLCPUFA 32:6n-3的管饲法饲喂(2mg/天)15天后野生型(WT)小鼠的磷脂分析：(3A)视网膜和(3B)RPE。数据以平均值±SEM呈现(n＝8只小鼠/组)(p值：*p<0.05；N.S.：不显著；N.D.：不可检测)。
图4A和4B示出了Elovl4视杆-视锥条件性KO(E4cKO)小鼠中32:6n-3(每只小鼠2mg/天)的长期摄取：(4A)与年龄匹配的WT小鼠相比，在15天的管饲法饲喂(n＝6只小鼠/组)后32:6 n-3在E4cKO小鼠视网膜和RPE中的累积；(4B)与年龄匹配的WT小鼠相比，在15天的管饲法饲喂后32:6n-3在E4cKO小鼠中在肝和RBC中的累积。数据以平均值±SEM呈现(**P<0.01；N.S.：不显著；N.D.：不可检测)。
下面提供了如本申请中所用的某些术语的定义。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本公开所属领域普通技术人员通常所理解的标准和常见含义。
如本文所用，“一个(a/an)”和“该(the)”是指一个或多于一个(即，至少一个)该冠词的语法对象。
如本文所用，术语“极长链脂肪酸”(“VLCFA”)和“极长链多不饱和脂肪酸”(“VLCPUFA”)可互换并且是指链长大于26个碳(如26至60个碳，如26至40个碳，或26至34个碳)并具有3至6个双键的脂肪酸。这些分子的近端羧基区域由12至20个饱和碳链组成，而远端区域(甲基基团末端)含有4个或更多个共轭的亚甲基顺式双键。
如本文所用，“C26+酸(5n-3)”(在本文中与术语“C26+二十碳五烯酸(5n-3)”可互换地使用)为链长为至少26个碳、如26至36个碳、如26、28、30、32或34个碳并具有5个双键的极长链脂肪酸。C26+酸(5n-3)可呈酸、其前药或任何前述的药学上可接受的盐的形式。
如本文所用，“C26+酸(6n-3)”(在本文中与术语“C26+二十二碳六烯酸(6n-3)”可互换地使用)为链长为至少26个碳、如26至36个碳并具有6个双键的极长链脂肪酸。C26+酸(6n-3)可呈酸、其前药或任何前述的药学上可接受的盐的形式。
如本文所用，“每日”量的所陈述的要素或组合物的施用是指一天中施用的总量，但不限制每天的施用频率。向患者施用的每日量可在一天中施用一次或多次，如每天两次或每天三次(其中多次施用中的每一次包括施用小于“每日”量的一定量的所陈述的要素或组合物，鉴于“每日”量是指一天中施用的总量)。所陈述的要素或组合物的每次施用可包括以单剂量(例如，如单个片剂或单个胶囊)的形式或以多剂量(例如，如多个(即，两个或更多个)片剂和/或胶囊)的形式施用所陈述的要素或组合物。
如本文所用，术语“治疗(treat/treatment)”包括本领域普通技术人员应理解的受试者的疾病、病症和/或病患的医学管理(参见例如Stedman’s Medical Dictionary)。通常，适宜的剂量和治疗方案提供足以提供治疗和/或预防益处的本公开组合物中的至少一个。对于治疗性治疗和预防性或防止性措施两者，治疗性和/或预防性益处包括例如改善的临床结局，其中目标是防止或减缓或减轻不希望的生理学改变或病症，或者防止或减缓或减轻这样的病症的扩张或严重程度。如本文所讨论的，治疗受试者产生的有益或期望的临床结果包括但不限于消除、减轻或缓解由待治疗的疾病、病患和/或病症产生的或与待治疗的疾病、病患和/或病症相关联的症状；减少症状的发生；提高生活质量；更长的无症状状态(即，降低受试者表现出作为进行疾病诊断基础的症状的可能性或倾向)；减弱疾病、病症和/或病患的程度；稳定(即，不恶化)疾病、病症和/或病患的状态；延迟或减缓疾病、病症和/或病患的进展；改善或缓和疾病、病症和/或病患的状态；和消退(部分或全部)，不管是可检测的还是不可检测的；和/或总生存期。
如本文所用，“预防(prevention/preventing)”病症或病患是指相对于未经治疗的对照样品减少或降低经治疗样品中病症或病患的发生，并包括相对于未经治疗的对照样品延迟病症或病患的一个或多个症状的发作、进展或降低严重程度。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指化合物的盐形式，其中所述盐是无毒的并包括源自合适的无机及有机酸和碱的此类盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的酸加成盐的非限制性实例包括氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。合适的药学上可接受的碱加成盐的非限制性实例包括钠盐、钾盐、锂盐、铵盐(被取代和未被取代)、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐和铝盐。药学上可接受的盐的非限制性实例包括衍生自适宜的碱的药学上可接受的盐并包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本公开还设想了本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。药学上可接受的盐可例如使用药物领域中公知的标准程序获得。本领域普通技术人员应认识到，本文所陈述的组分的不同药学上可接受的盐的稳定性和其他性质可能不同并在选择合适的药学上可接受的盐时将考虑这些差异。
如本文所用，术语“患者”、“受试者”、“个体”等可互换并且是指可以是人或非人动物的任何动物。
如本文所用，“年龄相关性黄斑变性”或“AMD”包括所有形式的黄斑变性，包括“湿性”(渗出性)和“干性”(萎缩性)形式。
术语“前药”包括可(例如，在生理条件下或通过溶剂解)转化为生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”包括药学上可接受的化合物的代谢前体。前药的讨论可见于例如Higuchi,T.等人,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series,Vol.14中和Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche编辑,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中。术语“前药”还包括当向受试者施用这样的前药时将体内释放如本文所述的活性化合物的共价键合载体。前药的非限制性实例包括本文描述的化合物中羟基、羧基、巯基和氨基官能团的酯和酰胺衍生物。
如本文所用，术语“营养组合物”包括旨在供人类食用的食品。
如本领域普通技术人员将理解的，当本文中公开时，每个范围包括该范围内的所有可能的子范围以及各个数值。例如，“1.0至5.0”的范围包括且应理解为具体公开子范围如“1.0至3.0”、“1.5至3.7”、“2.1至4.3”等，以及公开的范围内的所有各个数字，例如1.0、1.1、1.2、1.3等。
本文公开了包含至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸、其前药和任何前述的药学上可接受的盐的组合物。在一些实施方案中，所述至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸为C26酸(5n-3)、C28酸(5n-3)、C30酸(5n-3)、C32酸(5n-3)、C34酸(5n-3)或其任何一种或多种的混合物。
在一些实施方案中，组合物还包含至少一种选自以下的另外的组分：至少一种选自C26+酸(6n-3)的极长链脂肪酸、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；二十二碳六烯酸、其前药和/或任何前述的药学上可接受的盐；二十碳五烯酸、其前药和/或任何前述的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物还包含至少一种选自以下的另外的组分：至少一种选自C26+酸(6n-3)的极长链脂肪酸、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；二十二碳六烯酸、其前药和/或任何前述的药学上可接受的盐；二十碳五烯酸、其前药和/或任何前述的药学上可接受的盐；维生素C、其前药和/或任何前述的药学上可接受的盐；维生素E、其前药和/或任何前述的药学上可接受的盐；锌、其前药和/或任何前述的药学上可接受的盐；铜、其前药和/或任何前述的药学上可接受的盐；叶黄素、其前药和/或任何前述的药学上可接受的盐；和玉米黄质、其前药和/或任何前述的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物包含0.1mg至1000.0mg的所述至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸或者等效量的至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物包含1.0mg至900.0mg的所述至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸或者等效量的至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物包含100.0mg至500.0mg的所述至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸或者等效量的至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物包含200.0mg的至少一种C26+酸(5n-3)或者等效量的C26+酸(5n-3)的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物包含40.0mg的至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸。在一些实施方案中，组合物包含40.0mg的C30酸(5n-3)。在一些实施方案中，组合物包含40.0mg的C34酸(5n-3)。在一些实施方案中，所述至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸为C26酸(5n-3)、C28酸(5n-3)、C30酸(5n-3)、C32酸(5n-3)、C34酸(5n-3)或其任何一种或多种的混合物。
在一些实施方案中，组合物包含约1mg至约1000mg的所述至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸或者等效量的至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物包含约10mg至约250mg的所述至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸或者等效量的至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物包含约200mg至约250mg的所述至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸或者等效量的至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物包含约200mg的至少一种C26+酸(5n-3)或者等效量的C26+酸(5n-3)的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸为C26酸(5n-3)、C28酸(5n-3)、C30酸(5n-3)、C32酸(5n-3)、C34酸(5n-3)或其任何一种或多种的混合物。
在一些实施方案中，组合物包含约1mg至约100mg的至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸或者等效量的至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物包含约1mg至约50mg的所述至少一种极长链脂肪酸，如约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约20mg至约40mg、约20mg至约30mg、约30mg至约40mg的至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸或者等效量的至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物包含约50mg至约100mg、如约50mg至约75mg、约60mg至约90mg、约55mg至约85mg、约70mg至约95mg、或约65mg至约80mg的至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸或者等效量的至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸为C26酸(5n-3)、C28酸(5n-3)、C30酸(5n-3)、C32酸(5n-3)、C34酸(5n-3)或其任何一种或多种的混合物。
在一些实施方案中，组合物包含约100mg至约1000mg、如约150mg至约900mg、约250mg至约800mg、约350mg至约700mg、约450mg至约600mg、或约500mg至约550mg的至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸或者等效量的至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸为C26酸(5n-3)、C28酸(5n-3)、C30酸(5n-3)、C32酸(5n-3)、C34酸(5n-3)或其任何一种或多种的混合物。
在一些实施方案中，组合物包含0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.6mg、0.75mg、0.9mg、1mg、2.5mg、3mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20,mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg、或1000mg的所述至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸或者等效量的至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸为C26酸(5n-3)、C28酸(5n-3)、C30酸(5n-3)、C32酸(5n-3)、C34酸(5n-3)或其任何一种或多种的混合物。
在一些实施方案中，组合物包含大于零但小于3mg的所述至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸或者等效量的至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸为C26酸(5n-3)、C28酸(5n-3)、C30酸(5n-3)、C32酸(5n-3)、C34酸(5n-3)或其任何一种或多种的混合物。
在一些实施方案中，组合物还包含1.0mg至1000.0mg的至少一种另外的组分，所述另外的组分选自至少一种选自C26+酸(6n-3)的极长链脂肪酸、其前药和任何前述的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含150.0mg至250.0mg的二十二碳六烯酸或者等效量的二十二碳六烯酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含35.0mg至45.0mg的二十碳五烯酸或者等效量的二十碳五烯酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物还包含350.0mg至800.0mg的维生素C或者等效量的维生素C的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含50.0mg至550.0mg的维生素E或者等效量的维生素E的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含20.0mg至90.0mg的锌或者等效量的锌的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含1.5mg至2.5mg的铜或者等效量的铜的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含5.0mg至50.0mg的叶黄素或者等效量的叶黄素的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含1.0mg至20.0mg的玉米黄质或者等效量的玉米黄质的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物包含：
20.0mg的至少一种C26-34酸(5n-3)；
200.0mg的二十二碳六烯酸；和
40.0mg的二十碳五烯酸。
在一些实施方案中，组合物包含：
30.0mg的至少一种C26-34酸(5n-3)；
200.0mg的二十二碳六烯酸；和
40.0mg的二十碳五烯酸。
在一些实施方案中，组合物包含：
40.0mg的至少一种C26-34酸(5n-3)；
200.0mg的二十二碳六烯酸；和
40.0mg的二十碳五烯酸。
在一些实施方案中，组合物包含：
20.0mg至40.0mg的至少一种C26-34酸(5n-3)；
450.0mg的维生素C，任选地呈抗坏血酸的形式；
100.0mg的维生素E，任选地呈dl-α生育酚乙酸酯的形式；和
80.0mg的锌。
在一些实施方案中，组合物包含：
40.0mg的至少一种C26-34酸(5n-3)；
500.0mg的维生素C，任选地呈抗坏血酸的形式；
180.0mg的维生素E，任选地呈dl-α生育酚乙酸酯的形式；
80.0mg的锌，任选地呈氧化锌的形式；
2.0mg的铜，任选地呈氧化铜的形式；
200.0mg的二十二碳六烯酸；和
40.0mg的二十碳五烯酸。
在一些实施方案中，组合物包含：
40.0mg的至少一种C26-34酸(5n-3)；
500.0mg的维生素C，任选地呈抗坏血酸的形式；
180.0mg的维生素E，任选地呈dl-α生育酚乙酸酯的形式；
80.0mg的锌，任选地呈氧化锌的形式；
2.0mg的铜，任选地呈氧化铜的形式；
任选地至多200.0mg的至少一种C26-34酸(6n-3)；
200.0mg的二十二碳六烯酸；和
40.0mg的二十碳五烯酸。
在一些实施方案中，组合物还包含10.0mg的叶黄素和2.0mg的玉米黄质。
在一些实施方案中，组合物还包含约150mg至约250mg的二十二碳六烯酸或者等效量的二十二碳六烯酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物还包含约35mg至约45mg的二十碳五烯酸或者等效量的二十碳五烯酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物还包含约350mg至约800mg的维生素C或者等效量的维生素C的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物还包含约50mg至约550mg的维生素E或者等效量的维生素E的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物还包含约20mg至约90mg的锌或者等效量的锌的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物还包含约1.5mg至约2.5mg的铜或者等效量的铜的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物还包含约5mg至约50mg的叶黄素或者等效量的叶黄素的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物还包含约1mg至约20mg、如约1.5mg至约2.5mg的玉米黄质或者等效量的玉米黄质的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物还包含约1mg至约1000mg的所述至少一种选自C26+酸(6n-3)的极长链脂肪酸或者等效量的至少一种选自C26+酸(6n-3)的极长链脂肪酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物包含：
约20mg的至少一种C26-34酸(5n-3)；
约200mg的二十二碳六烯酸；和
约40mg的二十碳五烯酸。
在一些实施方案中，组合物包含：
约30mg的至少一种C26-34酸(5n-3)；
约200mg的二十二碳六烯酸；和
约40mg的二十碳五烯酸。
在一些实施方案中，组合物包含：
约40mg的至少一种C26-34酸(5n-3)；
约200mg的二十二碳六烯酸；和
约40mg的二十碳五烯酸。
在一些实施方案中，组合物包含：
约500mg的维生素C，任选地呈抗坏血酸的形式；
约180mg的维生素E，任选地呈dl-α生育酚乙酸酯的形式；
约80mg的锌，任选地呈氧化锌的形式；
约2mg的铜，任选地呈氧化铜的形式；
约200mg的二十二碳六烯酸；
约40mg的至少一种C26-34酸(5n-3)；和
约40mg的二十碳五烯酸。
在一些实施方案中，组合物包含：
约500mg的维生素C，任选地呈抗坏血酸的形式；
约180mg的维生素E，任选地呈dl-α生育酚乙酸酯的形式；
约80mg的锌，任选地呈氧化锌的形式；
约2mg的铜，任选地呈氧化铜的形式；
约200mg的二十二碳六烯酸；
约40mg的至少一种C26-34酸(5n-3)；和
约40mg的二十碳五烯酸。
在一些实施方案中，组合物包含：
约20mg至约40mg的至少一种C26-34酸(5n-3)；
约450mg的维生素C，任选地呈抗坏血酸的形式；
约100mg的维生素E，任选地呈dl-α生育酚乙酸酯的形式；和
约80mg的锌，任选地呈氧化锌的形式。
在一些实施方案中，组合物还包含约10mg的叶黄素和约2mg的玉米黄质。
在一些实施方案中，组合物包含至少一种C26-34酸(5n-3)，其可为C26酸(5n-3)或C28酸(5n-3)(下面的“EPA(28C)”)和/或C30酸(5n-3)(下面的“EPA(30C)”)，其在下面方案1中示出：
方案1.
附加信息可见于例如Do等人,PNAS,116(48),24317–24325(2019)中，该文献通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中，组合物包含0.1mg至250mg的所述至少一种C26+酸(5n-3)或者等效量的C26+酸(5n-3)的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；150.0mg至250.0mg的二十二碳六烯酸或者等效量的二十二碳六烯酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；和35.0mg至45.0mg的二十碳五烯酸或者等效量的二十碳五烯酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物包含0.2mg至200mg的至少一种C26+酸(5n-3)；200.0mg的二十二碳六烯酸；和40.0mg的二十碳五烯酸。
在一些实施方案中，本文公开的组合物还包含叶黄素、其前药和/或叶黄素的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，叶黄素、其前药和/或叶黄素的药学上可接受的盐为R’,R’-叶黄素。叶黄素是一种类胡萝卜素。在一些实施方案中，组合物包含5.0mg至50.0mg、如5.0mg至15.0mg的叶黄素或者等效量的叶黄素的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物包含5.0mg至50.0mg、如6.0mg至40.0mg、7.0mg至30.0mg、8.0mg至20.0mg、9.0mg至11.0mg、20.0mg至30.0mg、30.0mg至40.0mg、40.0mg至50.0mg、5.0mg至15.0mg、6.0mg至14.0mg、7.0mg至13.0mg、8.0mg至12.0mg、9.0mg至11.0mg、10.0mg、20.0mg、30.0mg、40.0mg、或50.0mg的叶黄素或者等效量的叶黄素的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物包含10.0mg的叶黄素。
在一些实施方案中，本文公开的组合物还包含玉米黄质、其前药和/或玉米黄质的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，玉米黄质、其前药和/或玉米黄质的药学上可接受的盐为R’,R’-玉米黄质。玉米黄质是一种类胡萝卜素。在一些实施方案中，组合物包含0.01mg至40.0mg、如1.5mg至2.5mg的玉米黄质或者等效量的玉米黄质的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物包含0.04mg至40.0mg、如1.0mg至30.0mg、3.0mg至25.0mg、5.0mg至20.0mg、10.0mg至20.0mg、1.0mg至15.0mg、3.0mg至12.0mg、5.0mg至20.0mg、7.0mg至19.0mg、8.0mg至15.0mg、1.5mg至2.5mg、1.5mg至2.0mg、2.0mg至2.5mg、或2.0mg的玉米黄质或者等效量的玉米黄质的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物包含2.0mg的玉米黄质。
在一些实施方案中，本文公开的组合物包含约150mg至约250mg的所述至少一种C26+酸(6n-3)或者等效量的C26+酸(6n-3)的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；约150mg至约250mg的二十二碳六烯酸或者等效量的二十二碳六烯酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；约35mg至约45mg的至少一种C26+酸(5n-3)或者等效量的C26+酸(5n-3)的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；和约35mg至约45mg的二十碳五烯酸或者等效量的二十碳五烯酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物包含约20mg的C32酸(5n-3)；约200mg的二十二碳六烯酸；和约40mg的二十碳五烯酸。
在一些实施方案中，本文公开的组合物还包含叶黄素、其前药和/或叶黄素的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，叶黄素、其前药和/或叶黄素的药学上可接受的盐为R’,R’-叶黄素。叶黄素是一种类胡萝卜素。在一些实施方案中，组合物包含约5mg至约50mg、如约5mg至约15mg的叶黄素或者等效量的叶黄素的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物包含约5mg至约50mg、如约5mg至约15mg、约6mg至约40mg、约6mg至约14mg、约7mg至约30mg、约7mg至约13mg、约8mg至约20mg、约8mg至约12mg、约9mg至约11mg、约20mg至约30mg、约30mg至约40mg、约40mg至约50mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、或约50mg的叶黄素或者等效量的叶黄素的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物包含约10mg的叶黄素。
在一些实施方案中，本文公开的组合物还包含玉米黄质、其前药和/或玉米黄质的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，玉米黄质、其前药和/或玉米黄质的药学上可接受的盐为R’,R’-玉米黄质。玉米黄质是一种类胡萝卜素。在一些实施方案中，组合物包含约1mg至约20mg、如约1.5mg至约2.5mg的玉米黄质或者等效量的玉米黄质的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物包含约1mg至约20mg、如约1mg至约3mg、约3mg至约5mg、约1.5mg至约2.5mg、such as about 1.5mg至约2mg、约2mg至约2.5mg、约5mg至约7mg、约7mg至约9mg、约9mg至约11mg、约11mg至约13mg、约13mg至约15mg、约15mg至约17mg、约17mg至约19mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5,mg、约10mg、或约20mg的玉米黄质或者等效量的玉米黄质的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物包含约2mg的玉米黄质。
在一些实施方案中，本文描述的组合物为膳食或营养补充剂或药物组合物。在一些实施方案中，组合物可呈食品、食品的组分的形式。在一些实施方案中，本公开的组合物可用于改善受试者健康的方法中。在一些实施方案中，本文描述的组合物为药物组合物。
在一些实施方案中，组合物以适合于经口、眼内、腹膜内、静脉内、皮下、舌下、透皮和/或肌肉内施用的形式配制。在一些实施方案中，眼内施用选自玻璃体内注射和脉络膜上腔注射。在一些实施方案中，组合物以适合于经口施用的形式配制。非限制性的合适的固体口服制剂包括片剂、胶囊、小袋、锭剂、粉末、丸粒、颗粒和丸剂。非限制性的合适的液体口服制剂包括溶液剂、混悬剂、分散体、乳剂和油。在一些实施方案中，组合物呈液体、半固体或固体形式。例如，组合物可以片剂、凝胶包、胶囊、明胶胶囊、调味饮料、以可重构的粉末施用。在一些实施方案中，组合物呈片剂、胶囊、软凝胶、液体或粉末的形式。在一些实施方案中，组合物为软明胶胶囊和硬明胶胶囊。
在一些实施方案中，组合物呈可咀嚼口服制剂的形式，如可咀嚼片剂。
在一些实施方案中，组合物呈立即释放制剂或改良释放制剂的形式，如延迟释放和/或延长释放制剂。
在一些实施方案中，组合物还可包含至少一种药学上可接受的赋形剂。合适的赋形剂的非限制性实例包括表面活性剂、湿润剂、增塑剂、粘结剂、结晶抑制剂、润湿剂、填充剂、增溶剂、生物利用度增强剂、pH调节剂和调味剂。如本文所用，所述至少一种药学上可接受的赋形剂还包括适合于所需的特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂、其他液体媒介物、分散助剂、悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘结剂和润滑剂。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,2005,D.B.Troy编辑,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia，和Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology,J.Swarbrick和J.C.Boylan编辑,1988-1999,Marcel Dekker,New York公开了用于配制口服组合物的各种赋形剂和用于其制备的已知技术。除非任何常规载体与本公开的维生素不相容，如产生任何不期望的生物学效应或以其他方式与组合物的任何其他组分以有害的方式相互作用，否则其使用预期在本公开的范围内。合适的药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸和山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐、和电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素)、粉末状黄芪胶、麦芽、明胶、滑石、赋形剂(如可可脂和栓剂蜡)、油类(如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、二醇类(如丙二醇或聚乙二醇)、酯类(如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(如氢氧化镁和氢氧化铝)、藻酸、无热原的水、等渗盐水、林格氏液、乙醇、磷酸盐缓冲溶液、无毒的相容润滑剂(如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)、着色剂、脱模剂、涂层剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
在一些实施方案中，组合物还可包含至少一种另外的活性成分或与至少一种另外的活性成分共同施用。在一些实施方案中，所述至少一种另外的治疗剂选自抗炎剂(例如，抗-IL-6剂、抗-IL-8剂、阿司匹林、布洛芬和萘普生)、抗血管生成剂(例如，抗-VEGF剂、兰尼单抗、贝伐珠单抗、阿卡地辛和AMPK激活剂)、抗氧化剂(例如，维生素C、维生素E、维生素A、谷胱甘肽、过氧化氢酶等)、ω-3脂肪酸(例如，α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA))及维生素和矿物质(例如，维生素C、维生素E、维生素A、叶黄素、玉米黄质、锌和铜)。在一些实施方案中，组合物还包含叶黄素和玉米黄质。
在一些实施方案中，组合物可与至少一种另外的组合物共同施用，所述至少一种另外的组合物包含维生素C、其前药和/或任何前述的药学上可接受的盐；维生素E、其前药和/或任何前述的药学上可接受的盐；锌、其前药和/或任何前述的药学上可接受的形式；和铜、其前药和/或任何前述的药学上可接受的形式。在一些实施方案中，所述另外的组合物包含350.0mg至800.0mg的维生素C或者等效量的维生素C的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；150.0mg至550.0mg的维生素E或者等效量的维生素E的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；20.0mg至90.0mg的锌或者等效量的锌的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐；1.5mg至2.5mg的铜或者等效量的铜的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐；5.0mg至50.0mg的叶黄素或者等效量的叶黄素的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；和/或1.0mg至20.0mg的玉米黄质或者等效量的玉米黄质的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述另外的组合物包含约350mg至约800mg的维生素C或者等效量的维生素C的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；约50mg至约550mg的维生素E或者等效量的维生素E的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；约20mg至约90mg的锌或者等效量的锌的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐；约1.5mg至约2.5mg的铜或者等效量的铜的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐；约5mg至约50mg的叶黄素或者等效量的叶黄素的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；和/或约1mg至约20mg的玉米黄质或者等效量的玉米黄质的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物可与至少一种另外的组合物共同施用，所述至少一种另外的组合物包含维生素C、其前药和/或任何前述的药学上可接受的盐；维生素E、其前药和/或任何前述的药学上可接受的盐；锌、其前药和/或任何前述的药学上可接受的形式；和铜、其前药和/或任何前述的药学上可接受的形式。在一些实施方案中，所述另外的组合物包含350.0mg至800.0mg的维生素C或者等效量的维生素C的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；150.0mg至550.0mg的维生素E或者等效量的维生素E的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；20.0mg至90.0mg的锌或者等效量的锌的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐；1.5mg至2.5mg的铜或者等效量的铜的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐；5.0mg至15.0mg的叶黄素或者等效量的叶黄素的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；和/或1.5mg至2.5mg的玉米黄质或者等效量的玉米黄质的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述另外的组合物包含约350mg至约800mg的维生素C或者等效量的维生素C的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；约50mg至约550mg的维生素E或者等效量的维生素E的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；约20mg至约90mg的锌或者等效量的锌的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐；约1.5mg至约2.5mg的铜或者等效量的铜的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐；约5mg至约15mg的叶黄素或者等效量的叶黄素的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；和/或约1.5mg至约2.5mg的玉米黄质或者等效量的玉米黄质的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
所公开的组合物与至少一种另外的活性成分的组合可有利地产生以下效果中的一种或多种：(1)加性和/或协同益处；(2)减少在不存在本文公开的组合物的情况下与处方药的使用相关联的副作用和/或不利影响；和/或(3)与在不存在本文公开的组合物的情况下所需的处方药的量相比降低处方药的剂量的能力。
如上文所公开，在一些实施方案中，组合物还可包含至少一种另外的活性成分或与至少一种另外的活性成分共同施用。在一些实施方案中，所述至少一种另外的活性成分可选自维生素和矿物质。在一些实施方案中，所述至少一种另外的活性成分选自
维生素C、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；
维生素E、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；
锌、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；
铜、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；
维生素B1、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；
维生素B2、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；
维生素B3、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；
维生素B5、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；
维生素B6、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；
维生素B7、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；
维生素B9、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；
维生素B12、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；
叶黄素、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；和
玉米黄质、其前药和任何前述的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，维生素C、其前药和任何前述的药学上可接受的盐包含抗坏血酸。在一些实施方案中，维生素E、其前药和任何前述的药学上可接受的盐包含dl-α生育酚乙酸酯和/或α-生育酚。在一些实施方案中，锌、其前药和任何前述的药学上可接受的盐包含氧化锌和/或葡萄糖酸锌。在一些实施方案中，铜、其前药和任何前述的药学上可接受的盐包含氧化铜和/或葡萄糖酸铜。在一些实施方案中，维生素B1、其前药和任何前述的药学上可接受的盐包含硫胺。在一些实施方案中，维生素B2、其前药和任何前述的药学上可接受的盐包含核黄素。在一些实施方案中，维生素B3、其前药和任何前述的药学上可接受的盐包含烟酸和/或烟酰胺。在一些实施方案中，维生素B5、其前药和任何前述的药学上可接受的盐包含泛酸。在一些实施方案中，维生素B6、其前药和任何前述的药学上可接受的盐包含吡哆醇。在一些实施方案中，叶黄素、其前药和任何前述的药学上可接受的盐包含叶黄素(R’R’)。在一些实施方案中，玉米黄质、其前药和任何前述的药学上可接受的盐包含玉米黄质(R’R’)。在一些实施方案中，维生素B7、其前药和任何前述的药学上可接受的盐包含生物素。在一些实施方案中，维生素B9、其前药和任何前述的药学上可接受的盐包含叶酸和/或四氢叶酸甲酯。在一些实施方案中，维生素B12、其前药和任何前述的药学上可接受的盐包含氰钴胺。
在一些实施方案中，组合物还包含维生素C，任选地呈抗坏血酸的形式；维生素E，任选地呈dl-α生育酚乙酸酯的形式；锌，任选地呈氧化锌的形式；硫胺；铜，任选地呈氧化铜的形式；核黄素；维生素B3，任选地呈烟酸和/或烟酰胺的形式；吡哆醇；生物素、叶酸盐、叶酸和/或四氢叶酸甲酯；和维生素B12，任选地呈氰钴胺的形式。在一些实施方案中，组合物还包含R’R’叶黄素和R’R玉米黄质。
在一些实施方案中，维生素C、其前药和任何前述的药学上可接受的盐包含抗坏血酸。在一些实施方案中，维生素C、其前药和任何前述的药学上可接受的盐为抗坏血酸。对呈抗坏血酸形式的维生素C的美国推荐膳食供给量(RDA)为60mg。在一些实施方案中，组合物还包含60mg至850mg的维生素C或者等效量的维生素C的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含100.0mg至800.0mg、如150.0mg至800.0mg、250.0mg至800.0mg、250.0mg至750.0mg、500.0mg至775.0mg、600.0mg至750.0mg、500.0mg、或750.0mg的维生素C或者等效量的维生素C的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物包含500.0mg的维生素C，任选地呈抗坏血酸的形式。在一些实施方案中，组合物还包含约60mg至约850mg的维生素C或者等效量的维生素C的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约100mg至约800mg、如约150mg至约800mg、约250mg至约800mg、约250mg至约750mg、约500mg至约775mg、约600mg至约750mg、约500mg、或约750mg的维生素C或者等效量的维生素C的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物包含约500mg的维生素C，任选地呈抗坏血酸的形式。
在一些实施方案中，维生素E、其前药和任何前述的药学上可接受的盐包含α-生育酚。在一些实施方案中，维生素E、其前药和任何前述的药学上可接受的盐为dl-α生育酚乙酸酯。维生素E的RDA为15.0mg。在高达800.0mg的水平下，没有观察到维生素E的副作用。在一些实施方案中，组合物还包含15.0mg至800mg的维生素E或者等效量的维生素E的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含15.0mg至800.0mg的维生素E，如50.0mg至750.0mg、90.0mg至600.0mg、180.0mg至500.0mg、250.0mg至400.0mg、300.0mg至350.0mg的维生素E或者等效量的维生素E的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含180mg的维生素E。在一些实施方案中，组合物还包含约15mg至约800mg的维生素E或者等效量的维生素E的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约15mg至约800mg的维生素E，如约50mg至约750mg、约90mg至约600mg、约180mg至约500mg、约250mg至约400mg、约300mg至约350mg的维生素E或者等效量的维生素E的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约180mg的维生素E。
在一些实施方案中，锌、其前药和/或任何前述的药学上可接受的形式包含氧化锌。在一些实施方案中，锌、其前药和/或任何前述的药学上可接受的形式为氧化锌。锌的RDA为约15mg。在一些实施方案中，组合物还包含15mg至100mg的锌或者等效量的锌的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的形式。在一些实施方案中，组合物还包含15.0mg至100.0mg、如40.0mg至95.0mg、50.0mg至90.0mg、60.0mg至85.0mg、70.0mg至80.0mg、或80.0mg的锌或者等效量的锌的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含80.0mg的锌，任选地呈氧化锌的形式。在一些实施方案中，组合物还包含25.0mg的锌，任选地呈氧化物的形式。在一些实施方案中，组合物还包含约15mg至约100mg的锌，任选地呈氧化锌的形式，或者等效量的锌的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的形式。在一些实施方案中，组合物还包含约15mg至约100mg、如约40mg至约95mg、约50mg至约90mg、约60mg至约85.0mg、约70mg至约80mg、或约80mg的锌或者等效量的锌的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约80mg的锌，任选地呈氧化锌的形式。
在一些实施方案中，组合物还包含约25mg的锌，任选地呈氧化锌的形式。
在一些实施方案中，铜、其前药和/或任何前述的药学上可接受的形式包含氧化铜。在一些实施方案中，铜、其前药和/或任何前述的药学上可接受的形式为氧化铜。铜的RDA为2.0mg。在一些实施方案中，组合物还包含1.5mg至2.5mg的铜或者等效量的铜的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含1.5mg至2.0mg、如2.0mg的铜或者等效量的铜的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含2.0mg的铜，任选地呈氧化铜的形式。在一些实施方案中，组合物还包含约1.5mg至约2.5mg的铜或者等效量的铜的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约1.5mg至约2.0mg、如约2.0mg的铜或者等效量的铜的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约2.0mg的铜，任选地呈氧化铜的形式。
在一些实施方案中，维生素B1、其前药和任何前述的药学上可接受的盐包含硫胺。在一些实施方案中，维生素B1、其前药和任何前述的药学上可接受的盐为硫胺。维生素B1为水溶性维生素。对口服维生素B1的美国推荐膳食供给量(RDA)为18岁以上男性1.2mg、女性1.1mg。在一些实施方案中，组合物还包含0.1mg至25mg的维生素B1或者等效量的维生素B1的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含0.1mg至25.0mg的硫胺或者等效量的维生素B1的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含0.1mg至25.0mg、如0.5mg至20.0mg、1.0mg至15.0mg、1.5mg至10.0mg、1.1mg至4.5mg、1.2mg至3.5mg、1.2mg至2.5mg、1.2mg至1.8mg、1.5mg、2.0至20.0mg、2.0mg至15.0mg、2.5mg至10.0mg、2.5mg至3.5mg、2.6mg至3.4mg、2.8mg至3.2mg、3mg、3.0mg至20.0mg、3.0mg至15.0mg、3.0mg至10.0mg、3.0mg至5.0mg、3.2mg至4.8mg、3.4mg至4.6mg、或4.5mg的硫胺或者等效量的维生素B1的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含1.5mg的硫胺。在一些实施方案中，组合物还包含3.0mg的硫胺。在一些实施方案中，组合物还包含4.5mg的硫胺。在一些实施方案中，组合物还包含约0.1mg至约25mg的维生素B1或者等效量的维生素B1的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约0.1mg至约25mg的硫胺或者等效量的维生素B1的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约0.1mg至约25mg、如约0.5mg至约20mg、约1mg至约15mg、约1.5mg至约10mg、约1.1mg至约4.5mg、约1.2mg至约3.5mg、约1.2mg至约2.5mg、约1.2mg至约1.8mg、约1.5mg、约2至约20mg、约2mg至约15mg、约2.5mg至约10mg、约2.5mg至约3.5mg、约2.6mg至约3.4mg、约2.8mg至约3.2mg、约3mg、约3mg至约20mg、约3mg至约15mg、约3mg至约10mg、约3mg至约5mg、约3.2mg至约4.8mg、约3.4mg至约4.6mg或约4.5mg的硫胺或者等效量的维生素B1的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约1.5mg的硫胺。在一些实施方案中，组合物还包含约3mg的硫胺。在一些实施方案中，组合物还包含约4.5mg的硫胺。
在一些实施方案中，维生素B2、其前药和任何前述的药学上可接受的盐包含核黄素。在一些实施方案中，维生素B2、其前药和任何前述的药学上可接受的盐为核黄素。维生素B2为水溶性维生素。对口服维生素B2的美国推荐膳食供给量(RDA)为18岁以上男性1.1mg、女性1.3mg。在一些实施方案中，组合物还包含0.1mg至25.0mg的核黄素或者等效量的维生素B2的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含0.1mg至25.0mg、如1.0mg至20.0mg、1.0mg至15.0mg、1.0mg至10.0mg、1.1mg至4.5mg、1.2mg至3.5mg、1.2mg至2.5mg、1.3mg至1.8mg、1.7mg、2.0mg至20.0mg、2.0mg至15.0mg、2.0mg至10.0mg、2.0mg至4.0mg、2.2mg至3.8mg、2.6mg至3.4mg、3.4mg、3.0mg至20.0mg、3.0mg至15.0mg、3.0mg至10.0mg、3.0mg至6.0mg、3.2mg至5.8mg、3.4mg至5.6mg或5.1mg的核黄素或者等效量的维生素B2的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含1.7mg的核黄素。在一些实施方案中，组合物还包含3.4mg的核黄素。在一些实施方案中，组合物还包含5.1mg的核黄素。在一些实施方案中，组合物还包含约0.1mg至约25mg的核黄素或者等效量的维生素B2的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约0.1mg至约25mg、如约1.0mg至约20mg、约1mg至约15mg、约1mg至约10mg、约1.1mg至约4.5mg、约1.2mg至约3.5mg、约1.2mg至约2.5mg、约1.3mg至约1.8mg、约1.7mg、约2mg至约20mg、约2mg至约15mg、约2mg至约10mg、约2mg至约4mg、约2.2mg至约3.8mg、约2.6mg至约3.4mg、约3.4mg、约3mg至约20mg、约3mg至约15mg、约3mg至约10mg、约3mg至约6mg、约3.2mg至约5.8mg、约3.4mg至约5.6mg、或约5.1mg的核黄素或者等效量的维生素B2的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约1.7mg的核黄素。在一些实施方案中，组合物还包含约3.4mg的核黄素。在一些实施方案中，组合物还包含约5.1mg的核黄素。
在一些实施方案中，维生素B3、其前药和任何前述的药学上可接受的盐包含烟酸和/或烟酰胺。在一些实施方案中，维生素B3、其前药和任何前述的药学上可接受的盐为烟酸。维生素B3为水溶性维生素，其具有三种化学形式：烟酸、尼克酰胺(nicotinamide)和烟酰胺(niacinamide)。对口服维生素B3的美国推荐膳食供给量(RDA)为14岁以上男性16mg、女性14mg。在一些实施方案中，组合物还包含1.0mg至300.0mg、如5.0mg至150.0mg、10.0mg至100.0mg、20.0mg至60.0mg的维生素B3或者等效量的维生素B3的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含18.0mg至25.0mg、如18.5mg至24.5mg、17.0mg至24.0mg、16.5mg至23.5mg、16.0mg至23.0mg、或16.0mg至22.0mg的维生素B3或者等效量的维生素B3的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含20.0mg的维生素B3。在一些实施方案中，组合物还包含40.0mg的维生素B3。在一些实施方案中，组合物还包含60.0mg的维生素B3。在一些实施方案中，组合物还包含约1.0mg至约300.0mg、如约5.0mg至约150.0mg、约10.0mg至约100.0mg、约20.0mg至约60.0mg的维生素B3或者等效量的维生素B3的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约18mg至约25mg、如约18.5mg至约24.5mg、约17mg至约24mg、约16.5mg至约23.5mg、约16mg至约23mg、或约16mg至约22mg的维生素B3或者等效量的维生素B3的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约20mg的维生素B3。在一些实施方案中，组合物还包含约40mg的维生素B3。在一些实施方案中，组合物还包含约60g的维生素B3。
在一些实施方案中，维生素B5、其前药和任何前述的药学上可接受的盐包含泛酸。在一些实施方案中，维生素B5、其前药和任何前述的药学上可接受的盐为泛酸。对维生素B5的推荐膳食供给量(RDA)为14岁以上的人5mg。在一些实施方案中，组合物还包含1.0mg至250.0mg的泛酸或者等效量的维生素B5的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含1.0mg至250.0mg、如2.0mg至200.0mg、5.0mg至150.0mg、5.0mg至100.0mg、5.0mg至50.0mg、5.0mg至30.0mg、4.5mg至13.5mg、5.0mg至12.5mg、5.5mg至12.0mg、6.0mg至12.5mg、6.5mg至12.0mg、8.5mg至11.0mg、9.0至10.5mg、或10.0mg、10.0mg至25.0mg、10.5mg至24.5mg、12.0mg至22.0mg、20.0mg、20.0mg至45.0mg、25.0mg至35.0mg、28.0mg至32.0mg或30.0mg的维生素B5或者等效量的维生素B5的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含10.0mg的泛酸。在一些实施方案中，组合物还包含20.0mg的泛酸。在一些实施方案中，组合物还包含30.0mg的泛酸。在一些实施方案中，组合物还包含约1mg至约250mg的泛酸或者等效量的维生素B5的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约1mg至约250mg、如约2mg至约200mg、约5mg至约150mg、约5mg至约100mg、约5mg至约50mg、约5mg至约30mg、约4.5mg至约13.5mg、约5.0mg至约12.5mg、约5.5mg至约12mg、约6mg至约12.5mg、约6.5mg至约12mg、约8.5mg至约11.0mg、约9.0至约10.5mg、或约10mg、约10mg至约25mg、约10.5mg至约24.5mg、约12mg至约22mg、约20mg、约20mg至约45mg、约25mg至约35mg、约28mg至约32mg或约30mg的维生素B5或者等效量的维生素B5的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约10mg的泛酸。在一些实施方案中，组合物还包含约20mg的泛酸。在一些实施方案中，组合物还包含约30mg的泛酸。
在一些实施方案中，维生素B6、其前药和任何前述的药学上可接受的盐包含吡哆醇。在一些实施方案中，维生素B6、其前药和任何前述的药学上可接受的盐为吡哆醇。对维生素B6的推荐膳食供给量(RDA)为14至50岁的人1.3mg。在一些实施方案中，组合物还包含25.0mg至100.0mg的吡哆醇或者等效量的维生素B6的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含25.0mg至200.0mg的维生素B6，如25.0mg至100.0mg、30.0mg至90.0mg、40.0mg至80.0mg、45.0mg至70.0mg、45.0mg至60.0mg、55.0mg、或50.0mg的维生素B6或者等效量的维生素B6的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含50.0mg的吡哆醇。在一些实施方案中，组合物还包含约25mg至约100mg的吡哆醇或者等效量的维生素B6的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约25mg至约200mg的维生素B6，如约25mg至约100mg、约30mg至约90mg、约40mg至约80mg、约45mg至约70mg、约45mg至约60mg、约55mg、或约50mg的维生素B6或者等效量的维生素B6的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约50mg的吡哆醇。
在一些实施方案中，维生素B7、其前药和任何前述的药学上可接受的盐包含生物素。在一些实施方案中，维生素B7、其前药和任何前述的药学上可接受的盐为生物素。对维生素B7的推荐膳食供给量(RDA)为18岁以上的人0.03mg。在一些实施方案中，组合物还包含0.01mg至1.0mg的生物素或者等效量的维生素B7的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含0.01mg至1.0mg、如0.01mg至0.75mg、0.02mg至0.75mg、0.02mg至0.05mg、0.02mg至0.04mg、或0.03mg的维生素B7或者等效量的维生素B7的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含0.03mg的生物素。在一些实施方案中，组合物还包含0.06mg的生物素。在一些实施方案中，组合物还包含0.09mg的生物素。在一些实施方案中，组合物还包含约0.01mg至约1mg的生物素或者等效量的维生素B7的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约0.01mg至约1mg、如约0.01mg至约0.75mg、约0.02mg至约0.75mg、约0.02mg至约0.05mg、约0.02mg至约0.04mg、或约0.03mg的维生素B7或者等效量的维生素B7的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约0.03mg的生物素。在一些实施方案中，组合物还包含约0.06mg的生物素。在一些实施方案中，组合物还包含约0.09mg的生物素。
在一些实施方案中，维生素B9、其前药和/或任何维生素B9的药学上可接受的盐包含叶酸。在一些实施方案中，维生素B9、其前药和/或任何维生素B9的药学上可接受的盐包含叶酸盐。在一些实施方案中，维生素B9、其前药和/或任何维生素B9的药学上可接受的盐包含四氢叶酸甲酯。在一些实施方案中，维生素B9、其前药和/或任何维生素B9的药学上可接受的盐包含叶酸、叶酸盐和/或四氢叶酸甲酯。对维生素B9的推荐膳食供给量(RDA)为19岁以上的人0.4mg。在一些实施方案中，组合物还包含0.1mg至50.0mg的叶酸、叶酸盐和/或四氢叶酸甲酯或者等效量的维生素B9的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含1.0mg至3.0mg的叶酸盐、叶酸和/或四氢叶酸甲酯或者等效量的维生素B9的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含1.0mg至3.0mg、如1.1mg至2.9mg、1.2mg至2.8mg、1.3mg至2.7mg、1.4mg至2.6mg、1.5mg至2.6mg、1.6mg至2.6mg、1.7mg至2.6mg、1.8mg至2.6mg、1.9mg至2.6mg、2.0mg至2.6mg、2.1mg至2.6mg、或2.5mg的维生素B9或者等效量的维生素B9的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含2.5mg的叶酸和/或四氢叶酸甲酯。在一些实施方案中，组合物还包含约0.1mg至约50mg的叶酸和/或四氢叶酸甲酯或者等效量的维生素B9的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约1mg至约3mg的叶酸盐、叶酸和/或四氢叶酸甲酯或者等效量的维生素B9的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约1mg至约3mg、如约1.1mg至约2.9mg、约1.2mg至约2.8mg、约1.3mg至约2.7mg、约1.4mg至约2.6mg、约1.5mg至约2.6mg、约1.6mg至约2.6mg、约1.7mg至约2.6mg、约1.8mg至约2.6mg、约1.9mg至约2.6mg、约2mg至约2.6mg、约2.1mg至约2.6mg、或约2.5mg的维生素B9或者等效量的维生素B9的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约2.5mg的叶酸和/或四氢叶酸甲酯。
组合物还包含维生素B12。对维生素B12的推荐膳食供给量(RDA)为14岁以上的人2.4微克(0.0024mg)。在一些实施方案中，维生素B12、其前药和/或维生素B12的药学上可接受的盐为氰钴胺。在一些实施方案中，组合物还包含0.25mg至3mg的维生素B12或者等效量的维生素B12的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含0.5mg至1.5mg的维生素B12或者等效量的维生素B12的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含1mg的维生素B12。在一些实施方案中，组合物还包含约0.25mg至约3mg的维生素B12或者等效量的维生素B12的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约0.5mg至约1.5mg的维生素B12或者等效量的维生素B12的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约1mg的维生素B12。
在一些实施方案中，组合物还包含叶黄素、其前药和/或叶黄素的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，叶黄素、其前药和/或叶黄素的药学上可接受的盐为R’,R’-叶黄素。叶黄素是一种类胡萝卜素。在一些实施方案中，组合物还包含1mg至50mg、如5.0mg至15.0mg的叶黄素或者等效量的叶黄素的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含至少3.0mg、如3.0mg至50.0mg、5.0mg至50.0mg、6.0mg至40.0mg、7.0mg至30.0mg、8.0mg至20.0mg、9.0mg至11.0mg、20.0mg至30.0mg、30.0mg至40.0mg、40.0mg至50.0mg、10.0mg、20.0mg、30.0mg、40.0mg、或50.0mg的叶黄素或者等效量的叶黄素的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含10.0mg的叶黄素。在一些实施方案中，组合物还包含约5mg至约50mg的叶黄素或者等效量的叶黄素的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约1mg至约50mg、如约3mg至约50mg、约5mg至约50mg、约6mg至约40mg、约7mg至约30mg、约8mg至约20mg、约5mg至约15mg、如约6mg至约14mg、约7mg至约13mg、约8mg至约12mg、约9.0mg至约11mg、或约10mg、约9mg至约11mg、约20mg至约30mg、约30mg至约40mg、约40mg至约50mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、或约50mg的叶黄素或者等效量的叶黄素的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约10mg的叶黄素。
在一些实施方案中，组合物还包含玉米黄质、其前药和/或玉米黄质的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，玉米黄质、其前药和/或玉米黄质的药学上可接受的盐为R’,R’-玉米黄质。玉米黄质是一种类胡萝卜素。在一些实施方案中，组合物还包含1.0mg至20.0mg、1.5mg至2.5mg的玉米黄质或者等效量的玉米黄质的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含1.0mg至20.0mg、如1.0mg至3.0mg、3.0mg至5.0mg、5.0mg至7.0mg、7.0mg至9.0mg、9.0mg至11.0mg、11.0mg至13.0mg、13.0mg至15.0mg、15.0mg至17.0mg、17.0mg至19.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、10.0mg、或20.0mg的玉米黄质或者等效量的玉米黄质的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含2.0mg的玉米黄质。在一些实施方案中，组合物还包含约1mg至约20mg的玉米黄质或者等效量的玉米黄质的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约1mg至约20mg、如约1mg至约3mg、约3mg至约5mg、约5mg至约7mg、约7mg至约9mg、约9mg至约11mg、约11mg至约13mg、约13mg至约15mg、约15mg至约17mg、约17mg至约19mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约10mg、或约20mg的玉米黄质或者等效量的玉米黄质的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含约2mg的玉米黄质。
在一些实施方案中，组合物还包含350.0mg至800.0mg的维生素C或者等效量的维生素C的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
50.0mg至550.0mg的维生素E或者等效量的维生素E的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
20.0mg至90.0mg的锌或者等效量的锌的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐；
1.5mg至2.5mg的铜或者等效量的铜的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐；
0.1mg至25mg的硫胺或者等效量的维生素B1的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
0.1mg至25mg的核黄素或者等效量的维生素B2的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
1.0mg至300.0mg的烟酸和/或烟酰胺或者等效量的维生素B3的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
1.0mg至250.0mg的泛酸或者等效量的维生素B5的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
25.0mg至200.0mg的吡哆醇或者等效量的维生素B6的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
0.01mg至1.0mg的生物素或者等效量的维生素B7的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
0.1mg至50mg的叶酸和/或四氢叶酸甲酯或者等效量的维生素B9的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；和
0.25mg至3.0mg的氰钴胺或者等效量的维生素B12的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物还包含5.0mg至50.0mg、如5.0mg至15.0mg的叶黄素或者等效量的叶黄素的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；和/或1.0mg至2.5mg、如1.5mg至2.5mg的玉米黄质或者等效量的玉米黄质的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物还包含：
500.0mg的维生素C，任选地呈抗坏血酸的形式；
180.0mg的维生素E，任选地呈dl-α生育酚乙酸酯的形式；
80.0mg的锌，任选地呈氧化锌的形式；
2.0mg的铜，任选地呈氧化铜的形式；
1.5mg的硫胺；
1.7mg的核黄素；
20.0mg的烟酸和/或烟酰胺；
10.0mg的泛酸；
50.0mg的吡哆醇；
0.03mg的生物素；
2.5mg的叶酸和/或四氢叶酸甲酯；和
1.0mg的氰钴胺。
在一些实施方案中，组合物还包含10.0mg的R’,R’叶黄素和/或2.0mg的R’,R’玉米黄质。
在一些实施方案中，组合物还包含：
500.0mg的维生素C，任选地呈抗坏血酸的形式；
180.0mg的维生素E，任选地呈dl-α生育酚乙酸酯的形式；
80.0mg的锌，任选地呈氧化锌的形式；
2.0mg的铜，任选地呈氧化铜的形式；
3.0mg的硫胺；
3.4mg的核黄素；
40.0mg的烟酸和/或烟酰胺；
20.0mg的泛酸；
50.0mg的吡哆醇；
0.06mg的生物素；
2.5mg的叶酸和/或四氢叶酸甲酯；和
1.0mg的氰钴胺。
在一些实施方案中，组合物还包含10.0mg的R’,R’叶黄素和/或2.0mg的R’,R’玉米黄质。
在一些实施方案中，组合物还包含：
500.0mg的维生素C，任选地呈抗坏血酸的形式；
180.0mg的维生素E，任选地呈dl-α生育酚乙酸酯的形式；
80.0mg的锌，任选地呈氧化锌的形式；
2.0mg的铜，任选地呈氧化铜的形式；
4.5mg的硫胺；
5.1mg的核黄素；
60.0mg的烟酸和/或烟酰胺；
30.0mg的泛酸；
50.0mg的吡哆醇；
0.09mg的生物素；
2.5mg的叶酸和/或四氢叶酸甲酯；和
1.0mg的氰钴胺。
在一些实施方案中，组合物还包含10.0mg的R’,R’叶黄素和/或2.0mg的R’,R’玉米黄质。
在一些实施方案中，组合物还包含：
500.0mg的维生素C，任选地呈抗坏血酸的形式；
180.0mg的维生素E，任选地呈dl-α生育酚乙酸酯的形式；
25.0mg的锌，任选地呈氧化锌的形式；
2.0mg的铜，任选地呈氧化铜的形式；
1.5mg的硫胺；
1.7mg的核黄素；
20.0mg的烟酸和/或烟酰胺；
10.0mg的泛酸；
50.0mg的吡哆醇；
0.03mg的生物素；
2.5mg的叶酸和/或四氢叶酸甲酯；和
1.0mg的氰钴胺。
在一些实施方案中，组合物还包含10.0mg的R’,R’叶黄素和/或2.0mg的R’,R’玉米黄质。
在一些实施方案中，组合物还包含：
500.0mg的维生素C，任选地呈抗坏血酸的形式；
180.0mg的维生素E，任选地呈dl-α生育酚乙酸酯的形式；
25.0mg的锌，任选地呈氧化锌的形式；
2.0mg的铜，任选地呈氧化铜的形式；
3.0mg的硫胺；
3.4mg的核黄素；
40.0mg的烟酸和/或烟酰胺；
20.0mg的泛酸；
50.0mg的吡哆醇；
0.06mg的生物素；
2.5mg的叶酸和/或四氢叶酸甲酯；和
1.0mg的氰钴胺。
在一些实施方案中，组合物还包含10.0mg的R’,R’叶黄素和/或2.0mg的R’,R’玉米黄质。
在一些实施方案中，组合物还包含：
500.0mg的维生素C，任选地呈抗坏血酸的形式；
180.0mg的维生素E，任选地呈dl-α生育酚乙酸酯的形式；
25.0mg的锌，任选地呈氧化锌的形式；
2.0mg的铜；
4.5mg的硫胺；
5.1mg的核黄素；
60.0mg的烟酸和/或烟酰胺；
30.0mg的泛酸；
50.0mg的吡哆醇；
0.09mg的生物素；
2.5mg的叶酸和/或四氢叶酸甲酯；和
1.0mg的氰钴胺。
在一些实施方案中，组合物还包含10.0mg的R’,R’叶黄素和/或2.0mg的R’,R’玉米黄质。
在一些实施方案中，组合物还包含
约350mg至约800mg的维生素C或者等效量的维生素C的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
约50mg至约550mg的维生素E或者等效量的维生素E的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
约20mg至约90mg的锌或者等效量的锌的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐；
约1.5mg至约2.5mg的铜或者等效量的铜的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐；
约0.1mg至约25mg的硫胺或者等效量的维生素B1的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
约0.1mg至约25mg的核黄素或者等效量的维生素B2的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
约1mg至约300mg的烟酸和/或烟酰胺或者等效量的维生素B3的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
约1mg至约250mg的泛酸或者等效量的维生素B5的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
约25mg至约200mg的吡哆醇或者等效量的维生素B6的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
约0.01mg至约1mg的生物素或者等效量的维生素B7的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
约0.1mg至约50mg的叶酸和/或四氢叶酸甲酯或者等效量的维生素B9的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；和
约0.25mg至约3mg的氰钴胺或者等效量的维生素B12的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物还包含约5mg至约50mg、如约5mg至约50mg的叶黄素或者等效量的叶黄素的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；和/或约1mg至约20mg的玉米黄质或者等效量的玉米黄质的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物还包含：
约500mg的维生素C，任选地呈抗坏血酸的形式；
约180mg的维生素E，任选地呈dl-α生育酚乙酸酯的形式；
约80mg的锌，任选地呈氧化锌的形式；
约2mg的铜，任选地呈氧化铜的形式；
约1.5mg的硫胺；
约1.7mg的核黄素；
约20mg的烟酸和/或烟酰胺；
约10mg的泛酸；
约50mg的吡哆醇；
约0.03mg的生物素；
约2.5mg的叶酸和/或四氢叶酸甲酯；和
约1mg的氰钴胺。
在一些实施方案中，组合物还包含约10mg的R’,R’叶黄素和/或约2mg的R’,R’玉米黄质。
在一些实施方案中，组合物还包含：
约500mg的维生素C，任选地呈抗坏血酸的形式；
约180mg的维生素E，任选地呈dl-α生育酚乙酸酯的形式；
约80mg的锌，任选地呈氧化锌的形式；
约2mg的铜，任选地呈氧化铜的形式；
约3mg的硫胺；
约3.4mg的核黄素；
约40mg的烟酸和/或烟酰胺；
约20mg的泛酸；
约50mg的吡哆醇；
约0.06mg的生物素；
约2.5mg的叶酸和/或四氢叶酸甲酯；和
约1mg的氰钴胺。
在一些实施方案中，组合物还包含约10mg的R’,R’叶黄素和/或约2mg的R’,R’玉米黄质。
在一些实施方案中，组合物还包含：
约500mg的维生素C，任选地呈抗坏血酸的形式；
约180mg的维生素E，任选地呈dl-α生育酚乙酸酯的形式；
约80mg的锌，任选地呈氧化锌的形式；
约2mg的铜，任选地呈氧化铜的形式；
约4.5mg的硫胺；
约5.1mg的核黄素；
约60mg的烟酸和/或烟酰胺；
约30mg的泛酸；
约50mg的吡哆醇；
约0.09mg的生物素；
约2.5mg的叶酸和/或四氢叶酸甲酯；和
约1mg的氰钴胺。
在一些实施方案中，组合物还包含约10mg的R’,R’叶黄素和/或约2mg的R’,R’玉米黄质。
在一些实施方案中，组合物还包含：
约500mg的维生素C，任选地呈抗坏血酸的形式；
约180mg的维生素E，任选地呈dl-α生育酚乙酸酯的形式；
约25mg的锌，任选地呈氧化锌的形式；
约2mg的铜，任选地呈氧化铜的形式；
约1.5mg的硫胺；
约1.7mg的核黄素；
约20mg的烟酸和/或烟酰胺；
约10mg的泛酸；
约50mg的吡哆醇；
约0.03mg的生物素；
约2.5mg的叶酸和/或四氢叶酸甲酯；和
约1mg的氰钴胺。
在一些实施方案中，组合物还包含约10mg的R’,R’叶黄素和/或约2mg的R’,R’玉米黄质。
在一些实施方案中，组合物还包含：
约500mg的维生素C，任选地呈抗坏血酸的形式；
约180mg的维生素E，任选地呈dl-α生育酚乙酸酯的形式；
约25mg的锌，任选地呈氧化锌的形式；
约2mg的铜，任选地呈氧化铜的形式；
约3mg的硫胺；
约3.4mg的核黄素；
约40mg的烟酸和/或烟酰胺；
约20mg的泛酸；
约50mg的吡哆醇；
约0.06mg的生物素；
约2.5mg的叶酸和/或四氢叶酸甲酯；和
约1mg的氰钴胺。
在一些实施方案中，组合物还包含约10mg的R’,R’叶黄素和/或约2mg的R’,R’玉米黄质。
在一些实施方案中，组合物还包含：
约500mg的维生素C，任选地呈抗坏血酸的形式；
约180mg的维生素E，任选地呈dl-α生育酚乙酸酯的形式；
约25mg的锌，任选地呈氧化锌的形式；
约2mg的铜，任选地呈氧化铜的形式；
约4.5mg的硫胺；
约5.1mg的核黄素；
约60mg的烟酸和/或烟酰胺；
约30mg的泛酸；
约50mg的吡哆醇；
约0.09mg的生物素；
约2.5mg的叶酸和/或四氢叶酸甲酯；和
约1mg的氰钴胺。
在一些实施方案中，组合物还包含约10mg的R’,R’叶黄素和/或约2mg的R’,R’玉米黄质。
在一些实施方案中，组合物还包含350.0mg至800.0mg的维生素C或者等效量的维生素C的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；50.0mg至550.0mg的维生素E或者等效量的维生素E的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；20.0mg至90.0mg的锌或者等效量的锌的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐；1.5mg至2.5mg的铜或者等效量的铜的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐；5.0mg至50.0mg的叶黄素或者等效量的叶黄素的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；和/或1.5mg至20.0mg的玉米黄质或者等效量的玉米黄质的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物还包含约350mg至约800mg的维生素C或者等效量的维生素C的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；约50mg至约550mg的维生素E或者等效量的维生素E的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；约20mg至约90mg的锌或者等效量的锌的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐；约1.5mg至约2.5mg的铜或者等效量的铜的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐；约5mg至约50mg的叶黄素或者等效量的叶黄素的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；和/或约1mg至约20mg的玉米黄质或者等效量的玉米黄质的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物包含
350.0mg至800.0mg的维生素C或者等效量的维生素C的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
50.0mg至550.0mg的维生素E或者等效量的维生素E的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
20.0mg至90.0mg的锌或者等效量的锌的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐；
1.5mg至2.5mg的铜或者等效量的铜的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐；
150.0mg至250.0mg的二十二碳六烯酸或者等效量的二十二碳六烯酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
35.0mg至45.0mg的至少一种C26+酸(5n-3)或者等效量的C26+酸(5n-3)的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；和
35.0mg至45.0mg的二十碳五烯酸或者等效量的二十碳五烯酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物还包含5.0mg至50.0mg的叶黄素或者等效量的叶黄素的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；和/或1.0mg至20.0mg的玉米黄质或者等效量的玉米黄质的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物包含
40.0mg的至少一种C26+酸(5n-3)；
500.0mg的维生素C，任选地呈抗坏血酸的形式；
180.0mg的维生素E，任选地呈dl-α生育酚乙酸酯的形式；
80.0mg的锌，任选地呈氧化锌的形式；
2.0mg的铜，任选地呈氧化铜的形式；
200.0mg的二十二碳六烯酸；和
40.0mg的二十碳五烯酸。
在一些实施方案中，组合物包含
40.0mg的至少一种C26+酸(5n-3)；
500.0mg的维生素C，任选地呈抗坏血酸的形式；
180.0mg的维生素E，任选地呈dl-α生育酚乙酸酯的形式；
80.0mg的锌，任选地呈氧化锌的形式；
2.0mg的铜，任选地呈氧化铜的形式；
任选地1.0mg至200.0mg的C32酸(6n-3)；
200.0mg的二十二碳六烯酸；和
40.0mg的二十碳五烯酸。
在一些实施方案中，组合物还包含10.0mg的R’,R’叶黄素和/或2.0mg的R’,R’玉米黄质。
在一些实施方案中，组合物包含
约0.5mg至约25mg的至少一种C26+酸(5n-3)或者等效量的C26+酸(5n-3)的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
约350mg至约800mg的维生素C或者等效量的维生素C的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
约50mg至约550mg的维生素E或者等效量的维生素E的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
约20mg至约90mg的锌或者等效量的锌的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐；
约1.5mg至约2.5mg的铜或者等效量的铜的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐；
约150mg至约250mg的二十二碳六烯酸或者等效量的二十二碳六烯酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
约35mg至约45mg的二十碳五烯酸或者等效量的二十碳五烯酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；和。在一些实施方案中，组合物还包含约5mg至约50mg的叶黄素或者等效量的叶黄素的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；和/或约1mg至约20mg的玉米黄质或者等效量的玉米黄质的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物包含
0.5mg至50mg的至少一种C26+酸(5n-3)或者等效量的C26+酸(5n-3)的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
250mg的维生素C或者等效量的维生素C的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐；
90mg的维生素E或者等效量的维生素E的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐；
40mg的锌或者等效量的锌的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
1mg的铜或者等效量的铜的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
5mg的叶黄素、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；和
1mg的玉米黄质、其前药和任何前述的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物包含
0.5mg至50mg的至少一种C26+酸(5n-3)或者等效量的C26+酸(5n-3)的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
500mg的维生素C或者等效量的维生素C的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐；
180mg的维生素E或者等效量的维生素E的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐；
80mg的锌或者等效量的锌的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
2mg的铜或者等效量的铜的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；
10mg的叶黄素、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；和
2mg的玉米黄质、其前药和任何前述的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，组合物包含
约500mg的维生素C，任选地呈抗坏血酸的形式；
约180mg的维生素E，任选地呈dl-α生育酚乙酸酯的形式；
约80mg的锌，任选地呈氧化锌的形式；
约2mg的铜，任选地呈氧化铜的形式；
约200mg的二十二碳六烯酸；
约40mg的至少一种C26+酸(5n-3)；和
约40mg的二十碳五烯酸。
在一些实施方案中，组合物还包含约10mg的R’,R’叶黄素和/或约2mg的R’,R’玉米黄质。
本文公开的组合物可根据用于制造膳食补充剂或药物制剂的任何已知方法来制备。如本领域普通技术人员将了解的，许多方法是已知的。有关制备制剂和剂型的材料、设备和工艺的信息，参见“Pharmaceutical dosage form tablets",Liberman等人编辑(NewYork,Marcel Dekker,Inc.,1989),"Remington--The science and practice ofpharmacy",第20版,Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,Md.,2000和"Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems",第6版,Ansel等人,(Media,Pa.:Williams and Wilkins,1995)，其提供了关于制备制剂的载体、材料、设备和工艺的信息。
制造本文公开的组合物的方法可包括合并所陈述的维生素以及任何所需的赋形剂并机械混合，例如使用共混器以形成共混物。如有必要，可然后将共混物翻滚直至均匀。然后可使用压片机压缩共混物以形成片剂。任选地，可在片剂上喷涂包衣并将片剂翻滚直至干燥。或者，可将共混物置于中链甘油三酯中来形成淤浆以便容纳在软凝胶胶囊中，可将共混物置于明胶胶囊中，或者可将共混物置于本领域技术人员已知的其他剂型中。
本文公开了用于治疗和/或预防至少一种与视觉敏锐度的丧失相关联的疾病、病症和/或病患的方法，所述疾病、病症和/或病患包括例如年龄相关性黄斑变性(AMD)，所述方法包括向受试者施用本文公开的组合物。
所述至少一种与视觉敏锐度的丧失相关联的疾病、病症和/或病患包括年龄相关性黄斑变性(AMD)。在一些实施方案中，本文公开的方法有效预防、减弱或抑制AMD的进展。在一些实施方案中，AMD为湿性AMD或干性AMD。
在一些实施方案中，所述至少一种与视觉敏锐度的丧失相关联的疾病、病症和/或病患选自黄斑变性、年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜色素上皮(RPE)的萎缩、至少一个感光器的萎缩、玻璃疣、玻璃疣样色素上皮脱离(PED)、糖尿病性视网膜病变、白内障、色素性视网膜炎、青光眼、脉络膜新生血管形成、视网膜变性、Stargardt病和氧诱导视网膜病变。
在本文公开的方法的一些实施方案中，本文公开的组合物以每天一剂、两剂、三剂或四剂施用于受试者。在一些实施方案中，组合物各自以每天一次、两次、三次或四次施用一个、两个、三个或四个剂量单位的形式施用，如以每天两次服用两个片剂的形式或以每天两次服用一个片剂的形式。
本文还公开了使玻璃疣和/或玻璃疣样色素上皮脱离(PED)消退的方法，其包括向受试者施用本文公开的组合物。本文公开了用于治疗和/或预防视网膜色素上皮(RPE)和/或至少一个感光器的萎缩的方法，其中所述方法包括向受试者施用本文公开的组合物。本文还公开了用于治疗和/或预防视力丧失和/或改善敏锐度的方法。
在一些实施方案中，如本文所述的组合物的施用引起玻璃疣的完全消失(即，100％消退)。在一些实施方案中，如本文所述的组合物的施用预防患者中RPE和/或感光器的萎缩(即，地理萎缩)。
在所公开的方法的一些实施方案中，向其施用组合物的受试者选自怀疑患有至少一种与视觉敏锐度的丧失相关联的疾病、病症和/或病患的受试者，已知患有至少一种与视觉敏锐度的丧失相关联的疾病、病症和/或病患的受试者，以及有患上至少一种与视觉敏锐度的丧失相关联的疾病、病症和/或病患的风险的受试者。
在一些实施方案中，所公开的方法还包括鉴定受试者处于患上至少一种与视觉敏锐度的丧失相关联的疾病、病症和/或病患的风险中。在一些实施方案中，所公开的方法还包括鉴定受试者处于患上AMD的风险中。在一些实施方案中，所公开的方法还包括鉴定受试者患有AMD。在一些实施方案中，所公开的方法还包括鉴定受试者处于AMD进展的风险中。
在本文描述的方法的一些实施方案中，受试者为人。在本文描述的方法的一些实施方案中，受试者为非人动物。非人动物包括哺乳动物，例如非人灵长类动物、猪、马、犬、猫、牛、啮齿动物及其他家畜、农场动物和动物园动物。
处于患上至少一种与视觉敏锐度的丧失相关联的疾病、病症和/或病患的风险中的受试者可通过本文所述和/或本领域普通技术人员已知的一种或多种诊断或预后测定法来鉴定。
在一些实施方案中，本文公开的方法治疗和/或预防至少一种与视觉敏锐度的丧失相关联的疾病、病症和/或病患，如通过视觉敏锐度的改善所证明。在一些实施方案中，本文公开的方法还包括监测受试者关于向受试者施用如本文所公开的组合物的功效。例如，在一些实施方案中，本文公开的方法还包括监测受试者关于视觉敏锐度的改善，这包括在施用本文公开的组合物之前的第一时间点测量指示受试者的视觉敏锐度的参数，在施用本文公开的组合物之后的第二时间点测量受试者的相同参数，并比较两个测量值来评估改善。
本文公开的方法包括施用每日剂量的本文公开的组合物。每天确定和调整适宜的给药方案(例如，调整剂量数和给药频率)可由相关领域普通技术人员进行，并将取决于各种因素如至少一种与视觉敏锐度的丧失相关联的疾病、病症和/或病患的性质和进展以及受试者的健康状况和/或年龄。
在一些实施方案中，本文公开的组合物以一个片剂、两个片剂、三个片剂、四个片剂等的形式配制，并以每天单剂、每天两剂、每天三剂、每天四剂等或至多例如每天十剂施用于受试者。在一些实施方案中，本文公开的组合物以四个片剂的形式配制，其以每天两剂两个片剂施用于受试者。在一些实施方案中，本文公开的组合物施用于受试者达至少一周、至少两周、至少三周、至少一个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少12个月、至少一年或超过一年。
本文还公开了通过降低患有早期年龄相关性黄斑变性的人患上末期或晚期年龄相关性黄斑变性的风险来预防、稳定、逆转和/或治疗黄斑变性或视觉敏锐度丧失的方法，所述方法包括向受试者提供不小于约1.5mg硫胺、约1.7mg核黄素、约20mg烟酸和/或烟酰胺、约10mg泛酸和约50mg吡哆醇的每日剂量。在一些实施方案中，每日剂量以每天两次服用两个片剂的形式或以每天两次服用一个片剂的形式提供。
本公开的组合物和方法例如在治疗和/或预防至少一种与视觉敏锐度的丧失相关联的疾病、病症和/或病患中的有效性可由相关领域普通技术人员确定。可使用诊断方法中的一种或任何组合，包括体格检查、症状的评估和监测以及本文描述的分析测试和方法的性能，来监测所述至少一种疾病、病症和/或病患。例如，可使用眼部检查，如生物显微镜、眼压测量、立体眼底检查(例如，彩色眼底照相)、黄斑功能评估、光学相干断层扫描(OCT)、自发荧光和/或血管造影(例如，荧光素血管造影和基于OCT的血管造影(OCTA))。
例如，可通过本领域普通技术人员已知的任何合适的方式评估视觉敏锐度。在一些实施方案中，通过确定患者可在设定距离处的标准视力图上读取的最小字母来评估视觉敏锐度。此外，例如，可通过测量参数如新血管形成来评价AMD的进展。从第一时间点到第二时间点测量参数的维持或降低指示AMD进展的预防。在一些实施方案中，通过在第一时间点(例如，在施用高剂量他汀之前)测定患者中玻璃疣的特定参数、在第二时间点(例如，在施用高剂量他汀之后)测定同一患者中的相同参数并比较在第一时间点和第二时间点所测量的参数来评价AMD的进展和/或玻璃疣消退。玻璃疣的参数可以是例如体积、高度、直径和/或数量。例如，玻璃疣消退可为至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％。在一些实施方案中，玻璃疣减少5％到至少40％，如90％。另外，可例如通过测量参数如自发荧光或视网膜厚度来评价萎缩并可例如通过测量参数如体积、高度和/或直径来评价PED的扁平化，并且可通过例如测量参数如分离距离来评价与Bruch膜的重新附着。
实施例1：C32酸(6n-3)的体外活性
对每只三月龄野生型(WT)C57BL/6J小鼠(22±3g)管饲法饲喂6mg每天的C32酸(6n-3)(“32:6 n-3”)负载VLCPUFA脂质体(0.1mL)(250mg/kg体重)，该脂质体如Gorusupudi等人,PNAS 118(6),e2017739118(2021)中所公开的那样制备，此文献通过引用整体并入本文。在管饲后0、2、4、8和24小时(n＝4只小鼠/时间间隔)处死小鼠以收集血液和其他组织。在显微镜下解剖眼睛以将视网膜与RPE分离。使用一对视网膜/小鼠进行脂质提取，并于7,500rpm对血液离心5分钟以将血清与RBC分离。血清、RBC、脑、肝、视网膜和RPE用于脂质提取和GC-MS分析。
如图1A中所示，血清32:6 n-3在经口施用后2小时内变得可检测，然后在接下来的24小时内达到较低的稳态浓度。在管饲后4至8小时观察到视网膜和RPE中32:6 n-3的显著增加(图1B)。另一方面，在整个24小时期间，在肝、脑和红细胞(RBC)膜中持续检测不到32:6n-3。通过向WT(22±3g)和开发意图在于完全消融视杆和视锥中的Elovl4表达的条件性KO小鼠(E4cKO小鼠)(23±3g)管饲法饲喂VLCPUFA-负载脂质体(0.1mL)15天来研究长期吸收，0、1和2mg/d 32:6 n-3(n＝6只小鼠/组)。每天早上用如上制备的含有0mg/d(0mg/kg BW)、1mg/d(40mg/kg BW)或2mg/d(80mg/kg BW)的32:6 n-3的脂质体饲喂小鼠。实验结束时处死小鼠，采集视网膜、RPE、肝、血清、RBC和脑组织，提取脂质，并通过GC-MS分析。
如图2A中所示，与0mg/d对照相比，在两个32:6 n-3饲喂组中，C32酸(6n-3)水平在视网膜中显著增加超过两倍，在RPE中显著增加七倍。与1mg/d(0.535±0.06％)和0mg/d(0.531±0.16％)组相比，在2mg/d组(0.872±0.10％)中也观察到总视网膜VLCPUFA的显著增加(P<0.05)。如图2B中所示，血清和RBC VLCPUFA在对照小鼠中持续检测不到，而在32:6n-3饲喂组中显著增加。肝仅在2mg/d组中具有可检测的32:6 n-3水平(图2B)，而在脑中从未检测到VLCPUFA。
提取视网膜和RPE以使用液相色谱-串联MS(LC-MS/MS)进行磷脂分析，并在给予了补充剂的WT动物的视网膜和RPE中检测到磷脂酰胆碱(PC)-22:6/32:6的增加(图3A和3B)。E4cKO小鼠中的视网膜和RPE 32:6 n-3水平分别是年龄匹配的WT小鼠中的水平的三分之一和一半(图4A)。相对于对照饲喂的E4cKO小鼠，在管饲法饲喂2mg/d的合成32:6 n-3 15天后，8月龄E4cKO小鼠在其视网膜中的32:6 n-3水平几乎增加五倍(P<0.01)并在RPE中增加27倍(P＝0.001)(图4A)。与0mg/d E4cKO小鼠(0.030±0.01％)相比，在饲喂2mg/d 32:6 n-3(0.088±0.02％)的E4cKO小鼠中总的视网膜VLCPUFA存在显著增加(P<0.05)，接近年龄匹配的0mg/d WT小鼠(0.102±0.008％)中的水平。相对于0mg/d E4cKO和WT小鼠中不可检测的水平，在饲喂2mg/d 32:6 n-3的小鼠中，肝和RBC 32:6 n-3变得可检测(图4A)。
这些发现支持发明人的观点，即包含至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸、其前药和任何前述的药学上可接受的盐的组合物可用于维持视网膜的正常生理学，并也可用于改善视觉敏锐度。因此，这些发现支持包含至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸、其前药和任何前述的药学上可接受的盐的组合物的当前要求保护的用途，包括延缓黄斑变性的进展和/或发作的方法以及治疗和/或预防至少一种与视觉敏锐度的丧失相关联的疾病、病症和/或病患的方法。
预示性实施例
可制备以下组合物。每种组合物中的量均以每日剂量为基础列出。每种组合物可配制成两个或更多个剂量单位，这些剂量单位可每天施用于受试者。每种组合物中的每种活性成分可呈所陈述的形式(例如，酸)、其前药和/或所陈述的形式和/或其前药的药学上可接受的盐。
Claims (27)
1.一种用于视觉健康的组合物，所述组合物包含至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸、其前药和任何前述的药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含1mg至1000mg的所述至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸或者等效量的至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含10mg至500mg的所述至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸或者等效量的至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含25mg至100mg的所述至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸或者等效量的至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含40mg的至少一种选自C26+酸(5n-3)的极长链脂肪酸或者等效量的C26+酸(5n-3)组的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述C26+酸(5n-3)为C26酸(5n-3)、C28酸(5n-3)、C30酸(5n-3)、C32酸(5n-3)和/或C34酸(5n-3)。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含至少一种选自以下的另外的组分：
至少一种选自C26+酸(6n-3)的极长链脂肪酸、其前药、其药学上可接受的盐及至少一种选自C26+酸(6n-3)的极长链脂肪酸的前药的药学上可接受的盐；
二十二碳六烯酸、其前药和/或任何前述的药学上可接受的盐；
二十碳五烯酸、其前药和/或任何前述的药学上可接受的盐；
维生素C、其前药和/或任何前述的药学上可接受的盐；
维生素E、其前药和/或任何前述的药学上可接受的盐；
锌、其前药和/或任何前述的药学上可接受的盐；
铜、其前药和/或任何前述的药学上可接受的盐；
叶黄素、其前药和/或任何前述的药学上可接受的盐；和
玉米黄质、其前药和/或任何前述的药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含20mg至350mg的二十二碳六烯酸或者等效量的二十二碳六烯酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含20mg至650mg的二十碳五烯酸或者等效量的二十碳五烯酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含350mg至800mg的维生素C或者等效量的维生素C的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含50mg至550mg的维生素E或者等效量的维生素E的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含20mg至90mg的锌或者等效量的锌的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含1.5mg至2.5mg的铜或者等效量的铜的前药、药学上可接受的形式和/或前药的药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含5mg至50mg的叶黄素或者等效量的叶黄素的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含1mg至20mg的玉米黄质或者等效量的玉米黄质的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含：任选地1mg至200mg的至少一种C26+酸(6n-3)或者等效量的至少一种C26+酸(6n-3)的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；40mg的至少一种C26+酸(5n-3)或者等效量的至少一种C26+酸(5n-3)的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；200mg的二十二碳六烯酸或者等效量的二十二碳六烯酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；和40mg的二十碳五烯酸或者等效量的二十碳五烯酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
17.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含：任选地1mg至200mg的C26+酸(6n-3)或者等效量的C26+酸(6n-3)的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；40mg的至少一种C26-34酸(5n-3)或者等效量的至少一种C26-34酸(5n-3)的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；200mg的二十二碳六烯酸或者等效量的二十二碳六烯酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；和40mg的二十碳五烯酸或者等效量的二十碳五烯酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含：500.0mg的维生素C或者等效量的维生素C的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；180.0mg的维生素E或者等效量的维生素E的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；80.0mg的锌或者等效量的锌的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；2.0mg的铜或者等效量的锌的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；至多200.0mg的至少一种C26+酸(6n-3)或者等效量的至少一种C26+酸(6n-3)的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；200.0mg的二十二碳六烯酸或者等效量的二十二碳六烯酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；40.0mg的至少一种C26+酸(5n-3)；和40.0mg的二十碳五烯酸或者等效量的二十碳五烯酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含：500.0mg的维生素C或者等效量的维生素C的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；180.0mg的维生素E或者等效量的维生素E的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；80.0mg的锌或者等效量的锌的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；2.0mg的铜或者等效量的铜的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；至多200.0mg的C26+酸(6n-3)或者等效量的C26+酸(6n-3)的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；200mg的二十二碳六烯酸或者等效量的二十二碳六烯酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；40.0mg的至少一种C26-34酸(5n-3)或者等效量的C26-34酸(5n-3)的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐；和40.0mg的二十碳五烯酸或者等效量的二十碳五烯酸的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
20.根据权利要求18或19所述的组合物，所述组合物还包含10.0mg的叶黄素或者等效量的叶黄素的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐和2.0mg的玉米黄质或者等效量的玉米黄质的前药、药学上可接受的盐和/或前药的药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的组合物，所述组合物还包含至少一种另外的活性成分。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述至少一种另外的活性成分选自
维生素C、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；
维生素E、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；
锌、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；
铜、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；
维生素B1、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；
维生素B2、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；
维生素B3、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；
维生素B5、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；
维生素B6、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；
维生素B7、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；
维生素B9、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；
维生素B12、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；
叶黄素、其前药和任何前述的药学上可接受的盐；和
玉米黄质、其前药和任何前述的药学上可接受的盐。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈一种或多种片剂、胶囊、软凝胶、液体或粉末的形式。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的组合物，其中所述组合物为日剂量。
25.一种延缓黄斑变性的进展和/或发作的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用根据权利要求1-24中任一项所述的组合物。
26.一种用于治疗和/或预防至少一种与视觉敏锐度的丧失相关联的疾病、病症和/或病患的方法，所述方法包括向受试者施用根据权利要求1-24中任一项所述的组合物。
27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述组合物以每天一剂、两剂、三剂或四剂每天施用于所述受试者。
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