CN115521325A - 硼酸衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及硼酸衍生物;本发明提供了式(I)化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐、或上述任两种以上的任意比例的混合物、包含这些化合物的药物组合物,以及其在治疗跟lmp7相关的疾病中的用途。
Description
技术领域
本专利涉及如式(I)所示的一类新型硼酸衍生物或其药学上可接受的盐。本文还提供了含有此类化合物的药物组合物及其制备方法。本专利所描述化合物可用于治疗或者预防与免疫蛋白酶体相关的疾病的治疗。
背景技术
泛素-蛋白酶体系统(UPS)存在于所有的真核细胞中,负责细胞内错误折叠或者冗余蛋白的降解。通过调节蛋白水平稳态,调控几乎所有重要的生命活动,比如信号转导、转录调控、细胞分化和凋亡等。26S蛋白酶体(蛋白酶体密度梯度离心的沉降系数为26S,故又称其为26S蛋白酶体)在结构上可分为19S调节颗粒和20S核心颗粒两部分,19S调节颗粒负责识别带有泛素标记的蛋白及对其进行去折叠,并最终将去折叠的蛋白传送至20S核心颗粒中进行降解。20S蛋白酶体有一个桶状结构,由4个环组成。外部的两个环,每个环都含有七个α亚基,一方面作为调节颗粒的结合部,另一方面发挥“门”的作用,阻止蛋白质不受调控地进入核心颗粒的内部。内部的两个环,每个环都含有七个β亚基,包含蛋白酶活性亚基β1c、β2c和β5c,用于蛋白质水解反应。在造血细胞和被干扰素(IFN)-γ或肿瘤坏死因子(TNF)-α刺激的细胞中,这些活性亚基会被β1i(LMP2,低分子量的多肽2)、β2i(MECL-1,多催化内肽酶复合物类似物-1)和β5i(LMP7)取代,形成免疫蛋白酶体【Michael Basler等人,EMBO reports,2018】。LMP7由PSMB8基因编码,共276个氨基酸,是一个约30kDa的小分子蛋白。LMP7是免疫蛋白酶体的核心催化亚基,具有胰凝乳蛋白酶活性,在免疫蛋白酶体水解蛋白的过程中发挥重要作用【A.Arkhjami等人,Immune and non-immune functions of theimmunoproteasome,Frontiers in Bioscience,17(1):1904,2012】。
免疫蛋白酶体在免疫过程中的功能已经研究得很透彻,尤其是它的抗原呈递功能。免疫蛋白酶体的催化亚基水解产生多肽,由组织相容性复合物(MHC)-1呈递到细胞表面,引起细胞毒性T淋巴细胞反应(CTLs)。与蛋白酶体相比,免疫蛋白酶体能更加高效地水解蛋白和呈递抗原,产生的抗原能够引起更加强烈的CTLs。一些研究证明免疫蛋白酶体可以调控细胞因子的产生。用小分子抑制剂选择性地抑制LMP7,单核细胞中的IL-23以及T细胞中TNF-α和IL-6都会被抑制,在风湿性关节炎的动物模型中也观察到类似的现象【T.Muchamuel等人,A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP7blocks cytokine production and attenuates progression of experimentalarthritis,Nat Med,15(7),781-7,2009】。另外,免疫蛋白酶体在T细胞分化,增殖和凋亡中的功能也在一些研究中得到验证【C.M.Caudill等人,T cells lacking immunoproteasomesubunits MECL-1 and LMP7 hyperproliferate in response to polyclonal mitogens,J.Immunol,176(7),4075-82,2006】。除了免疫功能,免疫蛋白酶体在细胞因子引起的氧化应激反应中发挥维持蛋白稳态的作用。氧化应激反应会释放自由基,导致大量受损的蛋白累积,超出普通蛋白酶体的清除能力,最终导致细胞死亡。免疫蛋白酶体可以高效地清除蛋白累积,维持细胞内稳态。在LMP7/β5i-和LMP2/β1i-缺陷的小鼠中,观察到氧化的和多泛素化的蛋白在肝脏和脑中累积【U.Seifert等人,Immunoproteasomes preserve proteinhomeostasis upon interferon-induced oxidative stress,Cell,142(4),613-24,2010】。
免疫蛋白酶体与多种疾病相关。研究表明免疫蛋白酶体在血癌中高表达,选择性的抑制β1i和LMP7可以有效地抑制病人来源的细胞和肿瘤模型的生长【U.Seifert等人,Immunoproteasomes preserve protein homeostasis upon interferon-inducedoxidative stress,Cell,142(4),613-24,2010】。对668名乳腺癌患者进行研究,40%的患者肿瘤中LMP7高表达【M.Lee等人,Expression of Immunoproteasome Subunit LMP7 inBreast Cancer and Its Association with Immune-Related Markers,Cancer Researchand Treatment,51(1),2018】。免疫蛋白酶体促进结直肠的发生和发展,LMP7的抑制剂可以有效地抑制小鼠模型结直肠癌的形成【J.Koerner等人,Inhibition and deficiency ofthe immunoproteasome subunit LMP7 suppress the development and progression ofcolorectal carcinoma in mice,Oncotarget,8(31):50873-50888,2017】。近期有新的证据证明免疫蛋白酶体与自身免疫疾病相关,有望成为治疗此类疾病的一个热门靶点。免疫蛋白酶体在自身免疫疾病中高表达,比如类风湿性关节炎和炎症性肠类疾病【T.Egerer等人,Tissue-specific up-regulation of theproteasome subunit β5i(LMP7)inSjogren′s syndrome,Arthritis Rheum,54(5),1501-8,2006】。在两种关节炎小鼠模型中,LMP7的选择性抑制剂会降低炎性浸润程度和细胞因子水平,缓解关节炎的症状【J.Koerner等人,Inhibition and deficiency of the immunoproteasome subunit LMP7 suppressthe development and progression of colorectal carcinoma in mice,Oncotarget,8(31):50873-50888,2017】。有文章报道免疫蛋白酶体与神经退行性疾病相关,在阿尔兹海默症患者的大脑中免疫蛋白酶体高表达【M.DíazHernández等人,Neuronal Induction ofthe Immunoproteasome in Huntington′s Disease,Journal of Neuroscience,23(37):11653-11661,2003】。
以免疫蛋白酶体的催化亚基LMP7作为靶点治疗多种疾病,是一个创新领域,具有广阔的发展空间。与广谱的蛋白酶体抑制剂相比,LMP7选择性抑制剂在安全性上有绝对的优势。WO2019099582A1和WO2019038250A1等专利公开了一些LMP7抑制剂和使用它们治疗相关疾病的方法。
本专利描述了一类硼酸衍生物,它们对LMP7有着很好的抑制活性,同时对其他蛋白酶体有着很好的选择性。并且,此类化合物有着优异的口服生物利用度,血浆蛋白吸附,药代动力学特征,CYP-抑制和稳定性。
发明内容
在一个方面,本发明提供了式I化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐,或上述任两种以上的任意比例的混合物,
其中,
Ra和Rb各自独立地选自H和C1-6烷基,或者Ra和Rb可以连到一起形成一个3-10元杂环,所述3-10元杂环可任选地被卤素、-CN、-O-R6、-NR6R7、NO2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-8元环烷基、或者3-8元杂环烷基取代,
X为键、-O-、-CR4=CR5-、或者-NR4-,
Y为键或者-(CR4R5)m-,
R4和R5各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基和3-8元环烷基,所述C1-6烷基和3-8元环烷基可任选地被卤素取代,
m为1、2、或者3,
R2选自H和C1-6烷基,所述C1-6烷基可任选地被卤素取代,
R3选自6-10元芳基和5-12元杂芳基,所述芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-O-R6、-NR6R7、NO2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-8元环烷基、或者3-8元杂环烷基取代,所述3-8元环烷基和3-8元杂环烷基可任选地被卤素取代,
R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基和3-8元环烷基,所述C1-6烷基和3-8元环烷基可任选地被卤素取代,
A环为Z1或者Z2或者Z3或者Z4,
Z1为三环体系,其包括与Y连接的苯环或者5-6元杂芳环,以及与所述苯环或者杂芳环稠和的1个3-8元非芳香环和1个5-6元芳香环、或者2个3-8元非芳香环或者1个6-12元螺环、或者1个6-12元非芳香稠环,所述非芳香环为碳环或者杂环,所述芳香环为苯环或者杂芳环,
Z2为三环体系,其包括与Y连接的6-12元桥环、6-12元螺环或者6-12元非芳香稠环,以及与所述桥环、螺环或稠环稠和的苯环、5-6元杂芳环、或者3-8元碳环或3-8元杂环,
Z3为双环或者三环体系,其包括与Y连接的3-8元碳环或者3-8元杂环,以及与所述碳环或杂环共用一个环原子的3-8元碳环、3-8元杂环、5-12元螺环或者5-12元桥环,
Z4为不含氮的二环体系,其包括与Y连接的苯环或者5-6元杂芳环,以及与所述苯环或者杂芳环稠和的3-8元碳环或者3-8元杂环,
R10各自独立地选自(=O)、(=N-R11)、卤素、-CN、R13、-(CO)-R13、-(CO)-OR11、-(CO)-NR11R12、-(SO2)-R13、-NR11-(CO)-R14、-NR11-(SO2)R14、-O-R11和-NR11R12,
R11和R12各自独立地选自H、C1-6烷基、3-8元环烷基和3-8元杂环烷基,所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被(=O)、卤素、-CN、6-10元芳基、或者5-10元杂芳基取代,
R13和R14各自独立地选自C1-6烷基、3-8元环烷基和3-8元杂环烷基,所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被(=O)、卤素、-CN、6-10元芳基、或者5-10元杂芳基取代,
p为0、1、2、或3。
在一些实施方式中,A环为Z1或者Z2或者Z3,
Z1为三环体系,其包括与Y连接的苯环或者5-6元杂芳环,以及与所述苯环或者杂芳环稠和的1个3-8元非芳香环和1个5-6元芳香环、或者2个3-8元非芳香环或者1个6-12元螺环、或者1个6-12元非芳香稠环,所述非芳香环为碳环或者杂环,所述芳香环为苯环或者杂芳环,
Z2为三环体系,其包括与Y连接的6-12元桥环、6-12元螺环或者6-12元非芳香稠环,以及与所述桥环、螺环或稠环稠和的苯环、5-6元杂芳环、或者3-8元碳环或3-8元杂环,
Z3为双环或者三环体系,其包括与Y连接的3-8元碳环或者3-8元杂环,以及与所述碳环或杂环共用一个环原子的3-8元碳环、3-8元杂环、5-12元螺环或者5-12元桥环,
在一些实施方式中,A环为Z1,
Z1为三环体系,其包括与Y连接的苯环或者5-6元杂芳环,以及与所述苯环或者杂芳环稠和的1个3-8元非芳香环和1个5-6元芳香环、或者2个3-8元非芳香环或者1个6-12元螺环、或者1个6-12元非芳香稠环,所述非芳香环为碳环或者杂环,所述芳香环为苯环或者杂芳环,
在一些实施方式中,A环为Z2,
Z2为三环体系,其包括与Y连接的6-12元桥环、6-12元螺环或者6-12元非芳香稠环,以及与所述桥环、螺环或稠环稠和的苯环、5-6元杂芳环、或者3-8元碳环或3-8元杂环,
在一些实施方式中,A环为Z3,
Z3为双环或者三环体系,其包括与Y连接的3-8元碳环或者3-8元杂环,以及与所述碳环或杂环共用一个环原子的3-8元碳环、3-8元杂环、5-12元螺环或者5-12元桥环,
在一些实施方式中,Ra和Rb为H;
在一些实施方式中,X为键、-O-、或者-NR4-;
在一些实施方式中,R4和R5为H;
在一些实施方式中,R2为H;
在一些实施方式中,R3选自9-12元双环杂芳基,所述杂芳基可任选地被卤素、-CN、-O-R6、-NR6R7、NO2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-8元环烷基、或者3-8元杂环烷基取代,所述3-8元环烷基和3-8元杂环烷基可任选地被卤素取代,
R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基和3-8元环烷基,所述C1-6烷基和3-8元环烷基可任选地被卤素取代;
在一些实施方式中,A环为以下基团,并且A环可任选地被p个R10取代,p和R10如以上所定义:
在一些实施方式中,本发明提供以下化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐,或上述任两种以上的任意比例的混合物,
本发明化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐,或上述任两种以上的任意比例的混合物可以用于治疗跟lmp7相关的疾病;在一些实施方式中,所述跟lmp7活性相关的疾病为恶性血液病、固体肿瘤或免疫调节异常,更优选为多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、髓细胞白血病、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、浆细胞瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫细胞瘤、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、食道癌、肺癌、头颈癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、甲状腺癌、前列腺癌、膀胱癌、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病、多发性硬化、硬皮病、关节黏连性脊椎炎、动脉粥样硬化、白塞病、克罗恩病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、干燥综合症、狼疮肾炎、哮喘、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、牛皮癣、A型免疫球蛋白肾病、过敏性紫癜、阿兹海默氏症(AD);
本发明另一方面还涉及药物组合物,其包含本发明化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐,或上述任两种以上的任意比例的混合物,并任选地包含药学上可接受的载体;
在另一方面,本发明提供了治疗跟lmp7活性相关的疾病的方法,所述方法包含给对象施用有效量的本发明化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐,或上述任两种以上的任意比例的混合物、或者上述组合物;在一些实施方式中,所述跟lmp7活性相关的疾病为多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、髓细胞白血病、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、浆细胞瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫细胞瘤、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、食道癌、肺癌、头颈癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、甲状腺癌、前列腺癌、膀胱癌、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病、多发性硬化、硬皮病、关节黏连性脊椎炎、动脉粥样硬化、白塞病、克罗恩病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、干燥综合症、狼疮肾炎、哮喘、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、牛皮癣、A型免疫球蛋白肾病、过敏性紫癜、阿兹海默氏症(AD);
在本发明的一些实施方式中,本发明涉及的所述对象为包括人类的哺乳动物;
在另一方面,本发明提供了本发明化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐,或上述任两种以上的任意比例的混合物在制备用来治疗跟lmp7活性相关的疾病的药物中的用途;在一些实施方式中,所述跟lmp7活性相关的疾病为多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、髓细胞白血病、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、浆细胞瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫细胞瘤、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、食道癌、肺癌、头颈癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、甲状腺癌、前列腺癌、膀胱癌、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病、多发性硬化、硬皮病、关节黏连性脊椎炎、动脉粥样硬化、白塞病、克罗恩病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、干燥综合症、狼疮肾炎、哮喘、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、牛皮癣、A型免疫球蛋白肾病、过敏性紫癜、阿兹海默氏症(AD)。
发明详述
在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式。通过参考以下发明内容可更好地理解本发明的特征和优点。
应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定,并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。
除非另有定义,否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明,本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解,上述简述和下文的详述都是示例性的、解释性的,而不是对任何本发明主题的限制。除非另有具体说明,否则使用单数形式时也包括复数。除非另有说明,否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外,所用术语“包括”以及其它形式,例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
某些化学术语
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生也可能不发生,该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如,“任选取代的烷基”表示“未取代的烷基”或“取代的烷基”。并且,任选取代的基团可以是未取代的(例如:-CH2CH3)、完全取代的(例如:-CF2CF3)、单取代的(例如:-CH2CH2F)或者介于单取代和完全取代之间的任意层级(例如:-CH2CHF2、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。本领域技术人员可理解,对于包含一个或多个取代基的任何基团,不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
除非另有说明,否则采用本领域技术范围内的常规方法,如质谱、核磁、高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱法和药理学方法。除非提出具体定义,否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和医药化学的有关术语以及实验步骤和技术是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送、以及对患者的治疗中使用标准技术。例如,可利用厂商对试剂盒的使用说明,或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述,按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中,可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时,该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言,-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用术语“基团”、“化学基团”是指分子的一个特定的部分或官能团。化学基团经常被认作为嵌入或附加到一个分子中的化学实体。
一些在此命名的化学基团可以用简略记号表示碳原子的总个数。例如,C1-C6烷基描述了一个烷基基团,如下定义的那样,具有总共1到6个碳原子。简略记号所示碳原子总个数不包括可能的取代基上的碳原子。
术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指溴、氯、氟或碘。
本文使用的术语“芳香”、“芳香环”、“芳香的”、“芳香性的”、“芳香环的”是指平面的一个环或多个环的环部分,其具有含4n+2个电子的离域化电子共扼体系,其中n为整数。芳环可由5、6、7、8、9或9个以上的原子形成。芳族化合物可被任选地取代,并可为单环或稠合环的多环。术语芳族化合物包括所有碳环(如苯环)和含一个或多个杂原子的环(如吡啶)。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡,但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方案中,所述两个或更多杂原子可彼此相同,或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。
本文单独或组合使用的术语“桥环”是指化合物中的任意两个环共用两不直接相连的碳原子的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构。
本文单独或作为其它组分的一部分(比如:单烷基氨基)使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃,其具有1-12个碳原子,优选1-8个碳原子,更优选1-6个碳原子,通过单键与分子的其它部分相连,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3甲基己基、正辛基,正壬基、正癸基等。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“环烷基”是指稳定的单价非芳香单环或多环碳氢基团,只包含碳原子和氢原子,可能包括稠环、螺环或桥环系统,包含3-15个成环碳原子,优选包含3-10个成环碳原子,更优选包含3-8个成环碳原子,可饱和也可不饱和,通过单键与分子的其它部分相连。“环烷基”的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂环基”、“杂环烷基”、“杂环”是指稳定的3-18元单价非芳香环,包括2-12个碳原子,1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非另作说明,杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环系统,其可能包含稠环、螺环或桥环系统,杂环基上的氮、碳或硫可选择性的被氧化,氮原子可选择性的被季铵化,杂环基可以部分或完全饱和。杂环基可以通过环上的碳原子或杂原子与分子的其余部分通过一个单键连接。包含稠环的杂环基中可以包含一个或多个芳环或杂芳环,只要与分子的其余部分连接的是非芳香环上的原子。为了本申请,杂环基优选的是一个稳定的4-11元单价非芳香单环或二环,其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子,更优选的是一个稳定的4-8元单价非芳香单环,其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基的的非限制性实例包括氮杂环庚烷基、氮杂环丁基、十氢异喹啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氧戊烷基、1,1-二氧-硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、恶嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷基、喹嗪基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环,其具有6-14个碳原子,优选具有6-12个碳原子,最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代,所述取代基的实例包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和杂脂环基。非取代的芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环,具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子,其中含有1、2、3或4个选自N、O、S的环原子,其余环原子为C,且具有完全共轭的π-电子体系。杂芳基可以是非取代的或取代的,所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。非取代的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三嗪基。
本发明使用的术语“多晶型物”或“多晶型(现象)”是指本发明的化合物具有多种晶格形态。本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式,本发明涵盖所有的多晶型态或其混合物。
本发明化合物的中间体化合物及其多晶形物也在本发明的范围内。
除非另有指定,本发明化合物所含有的烯烃双键包括E和Z异构体。
应理解,本发明化合物可能含有不对称中心。这些不对称中心可以独立的为R或S构型。一些本发明化合物也可显示出顺-反异构现象,这对于本领域技术人员而言是显而易见的。应理解,本发明化合物包括它们的单独的几何异构体和立体异构体以及它们的混合物,包括外消旋混合物。通过实施或修改已知方法,例如层析技术和重结晶技术可以从它们的混合物中分离这些异构体,或者可以由它们的中间体的合适的异构体分别制备它们。
本文所用术语“药学上可接受的盐”既包括加酸盐,也包括加碱盐。
“药学上可接受的加酸盐”是指那些保留了化合物的游离碱的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要、跟无机酸,例如但是不限于,氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等,或有机酸,例如但不限于,乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、癸酸、己酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸等形成的盐。“药学上可接受的加碱盐”是指那些保留了化合物的游离酸的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。这些盐通过游离酸跟无机碱或有机碱反应制备。通过跟无机碱反应生成的盐包括,但不限于,钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、和锰盐。
形成盐的有机碱包括,但不限于,伯胺、仲胺、叔胺、环胺等,例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、二环己胺、乙二胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、胆碱和咖啡因等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物。本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合而成的合体。
溶剂可以是水,这种情况下,溶剂化物是水合物。另外还可以是有机溶剂。因此,本发明化合物可作为水合物存在,包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等,以及相应的溶剂化形态。本发明化合物可以是真溶剂化物,但在其它一些情况下,本发明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其它溶剂的混合物。本发明化合物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶。本发明化合物的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本文所用术语“药物组合物”是指混合有本发明化合物和通常在本领域被接受的用来将具有生物活性的化合物传送给哺乳动物(比如人类)的介质的制剂。这种介质包含所有药学上可接受的载体。
本文所用的跟制剂、组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂),并且相对无毒,即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以被用于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂。
本文所用术语“主体”、“患者”、“对象”或“个体”是指患有疾病、紊乱或病症等的个体,包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员:人,非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴);家畜,例如牛、马、绵羊、山羊、猪;家养动物,例如兔、狗和猫;实验室动物,包括啮齿类动物,例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中,所述哺乳动物为人。
本文所用术语“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病或病症的治疗,包括
(i)预防哺乳动物,特别是之前已经暴漏在某个疾病或病症下但尚未被诊断患有该疾病或病症的哺乳动物,产生相应的疾病或病症;
(ii)抑制疾病或病症,即,控制其发展;
(iii)缓解疾病或病症,即,使疾病或病症消退;
(iv)缓解疾病或病症引起的症状。
本文所用术语“疾病”和“病症”可以互相替代,也可以是不同意思,因为某些特定疾病或病症还没有已知的致病因子(所以发病原因尚不清楚),所以还不能被认作疾病而只能被看做不想要的状况或综合症,所述综合症或多或少有一些具体症状已经被临床研究人员证实。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解,或生物系统的任何其它所需变化。例如,用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。在优选的实施方案中,本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
具体实施方式
合成方法
流程1
流程2
可按照流程1或流程2中所述路线制备本申请化合物。在流程1和流程2中,R1和R2取代基包括但不限于脂肪类和芳香类取代基;X是包括但不限于氟、氯、溴、碘、三氟甲磺酸酯基等;Y是包括但不限于氧或亚胺等。流程1和流程2中反应所得的每一个产物可以通过传统分离技术来得到,这种传统技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。起始原料可以通过自己合成或从商业机构(例如,但不限于Aldrich或Sigma)购买获得。这些原料可以使用常规手段进行表征,比如物理常数和光谱数据。本申请所描述的化合物可以使用合成方法得到单一的异构体或者是异构体的混合物。
在流程1中,原料1在铜催化剂、配体和适当碱的存在下与联二硼酸频哪醇酯发生Suzuki反应生成中间体2;中间体2与蒎烷二醇发生酯交换,生成具有光学活性的中间体3;中间体3在锌试剂的催化下与预先制备的LiCHCl2试剂发生Matteson homologation反应生成中间体4;中间体4与含有六甲基二硅基胺的盐发生取代反应,生成中间体5;中间体5在酸存在脱掉TMS基团下生成中间体6;中间体6与取代的羧酸在碱的存在下缩合生成酰胺类中间体7;中间体7与过量的取代硼酸发生酯交换生成目标化合物8。
在流程2中,原料1在铜催化剂、配体和适当碱的存在下与联二硼酸频哪醇酯发生Suzuki反应生成中间体2;中间体2与蒎烷二醇发生酯交换,生成具有光学活性的中间体3;中间体3在锌试剂的催化下与预先制备的LiCHCl2试剂发生Matteson homologation反应生成中间体4;中间体4与含有六甲基二硅基胺的盐发生取代反应,生成中间体5;中间体5在酸存在脱掉TMS基团下生成中间体6;中间体6与与三光气反应生成异氰酸酯中间体9;中间体9与取代的醇或者取代的胺在碱的存在下反应生成中间体10,中间体10与过量的取代硼酸发生酯交换生成目标化合物11。
中间体化合物2-(2,4-二甲基苯基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯盐酸盐的合成
步骤A:2,4-二甲基苯甲基硼酸频哪醇酯
将含有2,4-二甲基苄溴(3.2g)、碘化亚铜(0.3g)、联二硼酸频哪醇酯(6.1g)和三苯基膦(0.4g)的四氢呋喃(50mL)悬浊液冷却至0℃,抽换氮气,向体系内分批加入叔丁醇锂(1.92g),加毕反应液自然恢复至室温并搅拌2小时,加水淬灭反应后,反应液用二氯甲烷萃取并用饱和食盐水洗后,有机相经无水硫酸钠干燥,过滤后蒸干溶剂,残留物经硅胶柱层析(10-20%乙酸乙酯混合溶液洗脱)纯化得到产物(3.9g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(d,J=7.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),2.25(s,3H),2.22(s,3H),2.20(s,2H),1.21(s,12H)。
步骤B:2,4-二甲基苯甲基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
将2,4-二甲基苯甲基硼酸频哪醇酯(3.9g)和(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇(8.2g)加入无水乙醚(200mL)中,在室温下搅拌过夜,反应加水淬灭,分液,有机相用水洗三次,无水硫酸钠干燥,过滤后蒸干溶剂,残留物经硅胶柱层析(50%二氯甲烷/石油醚)纯化得到产物(2.96g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(d,J=7.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.95(d,J=7.6Hz,1H),4.30(d,J=8.0Hz,1H),2.21-2.37(m,10H),2.09(t,J=5.6Hz,1H),1.91-1.95(m,1H),1.84-1.89(m,1H),1.42(s,3H),1.32(s,3H),1.15(d,J=11.2Hz,1H),0.87(s,3H)。
步骤C:2-(2,4-二甲基苯基)-1-(S)-氯乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
氮气保护下,将干燥的二氯甲烷(1.5mL)溶于无水四氢呋喃(30mL)并冷却至-100℃,将2.5mol/L的丁基锂正己烷溶液(3.9mL)沿反应瓶内壁缓慢滴入体系内,滴加时间不少于10分钟,得到的乳白色悬浊液继续在-100℃下搅拌30分钟,将2,4-二甲基苯甲基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(1.87g)的无水四氢呋喃(30mL)溶液沿反应瓶内壁缓慢加入体系内,10分钟后向反应体系内滴加1mol/L氯化锌的四氢呋喃溶液(7.2mL),逐渐恢复至室温,搅拌过夜。加水淬灭反应,反应液在乙酸乙酯(100mL)和饱和氯化铵水溶液(50mL)中分液,有机相经无水硫酸钠干燥后,过滤并蒸干,得到粗产品(1.9g)直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,J=7.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),4.34(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),3.62(t,J=8.4Hz,1H),3.15(dd,J=14.4Hz,8.4Hz,1H),3.07(dd,J=14.4Hz,8.4Hz,1H),2.16-2.36(m,8H),2.05(t,J=5.2Hz,1H),1.84-1.91(m,2H),1.33(s,3H),1.27(s,3H),1.10(d,J=10.4Hz,1H),0.82(s,3H)。
步骤D:2-(2,4-二甲基苯基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯盐酸盐
氮气保护下,将2-(2,4-二甲基苯基)-1-(S)-氯乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(1.9g)溶于无水四氢呋喃(30mL)中并冷却至-78℃,将1mol/L的双三甲基硅基氨基锂四氢呋喃溶液(6mL)缓慢滴入体系内,缓慢恢复至室温,搅拌过夜。得到的悬浊液经过硅藻土过滤并用正己烷淋洗,所得母液冷却至0℃,向此溶液中缓慢滴加4mol/L氯化氢的1,4-二氧六环溶液(6mL),滴加完毕后恢复至室温搅拌2小时。反应液经减压浓缩去除大部分溶剂,残留物加入正己烷(100mL)中充分搅拌后过滤,所得固体用正己烷淋洗得产品(1.6g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98-8.10(br,3H),7.03(d,J=7.2Hz,1H),6.94(s,1H),6.89(d,J=7.2Hz,1H),4.31(dd,J=8.8Hz,1.6Hz,1H),2.82-2.96(m,3H),2.17-2.28(m,7H),1.99-2.05(m,1H),1.90(t,J=5.6Hz,1H),1.78-1.83(m,1H),1.65-1.69(m,1H),1.30(s,3H),1.20(s,3H),0.95(d,J=11.2Hz,1H),0.76(s,3H)。
实施例I-1
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-3,1′-环戊烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
步骤A:乙基1-(3-溴苯基)环戊烷-1-甲酸甲酯
氮气保护下,将二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(2mol/L,8mL)冷却至-78℃,缓慢加入环戊烷-1-甲酸甲酯(1.92g),-78℃下反应1小时后,缓慢加入3-溴苄溴(4.1g),恢复至室温反应过夜。加水(50mL),并用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,所得残留物用硅胶柱层析(25∶1 石油醚/乙酸乙酯)纯化得到产品(1.76g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.24(t,J=1.6Hz,1H),7.10(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),2.63(s,3H),2.89(s,2H),2.02-2.09(m,2H),1.53-1.69(m,6H)。
步骤B:乙基1-(3-溴苯基)环戊烷-1-甲酸
将乙基1-(3-溴苯基)环戊烷-1-甲酸甲酯(960mg)溶于甲醇(30mL)中,加入氢氧化钠(1.3g)和水(10mL),70℃下反应1小时后,减压蒸干甲醇,加入稀盐酸调至酸性,二氯甲烷萃取水相三次,合并有机相,减压浓缩,得到产品(930mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.35(m,2H),7.08-7.13(m,2H),2.93(s,2H),2.05-2.12(m,2H),1.57-1.72(m,6H)。
步骤C:6-溴螺[色满-3,1′-环戊烷]-2-酮
将乙基1-(3-溴苯基)环戊烷-1-甲酸(930mg)加入三氟乙酸(20mL)中,加入双三氟乙酸碘苯(2.1g)和三氟化硼乙醚溶液(40%,1.74g),30℃下反应过夜,减压蒸干溶剂,所得残留物经硅胶制备板(1∶8 乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(350mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17-7.21(m,2H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),2.83(s,2H),2.11-2.18(m,2H),1.66-1.84(m,4H),1.47-1.54(m,2H)。
步骤D:4-溴-2-((1-(羟甲基)环戊烷)甲基)苯酚
将6-溴螺[色满-3,1′-环戊烷]-2-酮(350mg)溶于无水四氢呋喃(10mL)中,抽换氮气,冰浴下缓慢加入二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1mol/L,2.5mL),室温下反应1小时后,加水(10mL),并用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,所得残留物硅胶制备(3∶1 石油醚/乙酸乙酯)纯化得到产品(307mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71-9.01(br,1H),7.04(d,J=1.6Hz,1H),6.95(dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),3.28(s,2H),2.63(s,2H),1.71-1.80(m,2H),1.52-1.68(m,4H),1.33-1.40(m,2H)。
步骤E:6-溴螺[色满-3,1′-环戊烷]
氮气保护下,将偶氮二甲酸二异丙酯(152mg)和三苯基膦(197mg)加入无水四氢呋喃(20mL)中,室温下搅拌10分钟后,加入4-溴-2-((1-(羟甲基)环戊烷)甲基)苯酚(143mg),室温下反应过夜,加水(10mL),并用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,所得残留物硅胶制备(50∶1 石油醚/乙酸乙酯)纯化得到产品(76mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(d,J=2.0Hz,1H),6.93(dd,J=8.0Hz,2.0Hz,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),3.81(s,2H),2.57(s,2H),1.64-1.75(m,4H),1.51-1.58(m,2H),1.34-1.40(m,2H)。
步骤F:2-(螺[色满-3,1′-环戊烷]-6-基)乙酸
氮气保护下,将6-溴螺[色满-3,1′-环丁烷](76mg)、乙酰乙酸甲酯(98mg)、磷酸钾(240mg)、醋酸钯(3.5mg)和2-二-叔丁膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(12mg)加入甲苯(10mL)中,加热至115℃搅拌过夜,反应液恢复至室温后减压浓缩,残余物溶于乙醇(5mL)中,加入1mol/L氢氧化钠水溶液(2mL),室温搅拌过夜反应完全。减压浓缩除去溶剂,加入1mol/L盐酸调节pH至3,二氯甲烷萃取水相3次,合并有机相,减压浓缩,残余物经硅胶柱层析(1∶15 甲醇/二氯甲烷)纯化得到产物(38mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.70-12.71(br,1H),6.95(d,J=7.2Hz,1H),6.72-6.75(m,2H),3.81(s,2H),3.55(s,2H),2.61(s,2H),1.64-1.74(m,4H),1.52-1.59(m,2H),1.35-1.41(m,2H)。
步骤G:(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-3,1′-环戊烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
将2-(螺[色满-3,1′-环戊烷]-6-基)乙酸(38mg)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中,加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(85mg)、N,N-二异丙基乙胺(30mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯盐酸盐(参照专利WO 2019/038250 A1的方法得到)(64mg),室温搅拌2小时,加入1mol/L盐酸(10mL)淬灭反应,并用二氯甲烷萃取,有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,所得残留物经硅胶制备板(1∶1 乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(63mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.21-7.26(m,2H),7.16(t,J=7.6Hz,1H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),6.54-6.56(m,2H),6.16(s,1H),4.26(dd,J=8.8Hz,1.6Hz,1H),3.77-3.82(m,2H),3.49-3.62(m,2H),2.90-2.95(m,2H),2.75(dd,J=15.6Hz,12.0Hz,1H),2.53-2.61(m,2H),2.31-2.37(m,1H),2.12-2.20(m,1H),1.98-2.01(m,1H),1.81-1.92(m,2H),1.64-1.74(m,4H),1.48-1.60(m,2H),1.43(d,J=10.4Hz,1H),1.31-1.42(m,5H),1.27(s,3H),0.86(s,3H)。
步骤H:(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-3,1′-环戊烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
将((R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-3,1′-环戊烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(63mg)溶于甲醇(10mL)中,向此溶液中加入异丁基硼酸(112mg)、1mol/L盐酸(0.5mL)和正己烷(10mL),室温搅拌过夜,分液去除上层正己烷,将甲醇相用正己烷洗三次,减压浓缩,残留物经二氯甲烷/乙醚体系重结晶得到产品(25mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53-7.55(m,2H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.26(td,J=7.2Hz,1.6Hz,1H),7.20(t,J=7.2Hz,1H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),6.71(dd,J=7.6Hz,1.6Hz,1H),6.68(d,J=1.6Hz,1H),3.81(s,2H),3.56(s,2H),2.95(dd,J=10.0Hz,5.6Hz,1H),2.86(dd,J=15.2Hz,5.6Hz,1H),2.67(dd,J=15.2Hz,10.0Hz,1H),2.61(s,2H),1.66-1.76(m,4H),1.51-1.58(m,2H),1.31-1.39(m,2H)。
实施例I-2
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-3,1′-环丁烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
步骤A-F:2-(螺[色满-3,1′-环丁烷]-6-基)乙酸
参照实施例I-1步骤A-F的方法,以环丁烷-1-甲酸乙酯(570mg)为主要原料,反应得到产品(13mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.11-12.72(br,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.73(d,J=7.6Hz,1H),6.70(s,1H),3.98(s,2H),3.54(s,2H),2.74(s,2H),1.89-2.01(m,4H),
1.77-1.84(m,2H)。
步骤G:(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-3,1′-环丁烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1步骤G的方法,以2-(螺[色满-3,1′-环丁烷]-6-基)乙酸(12mg)为主要原料,反应得到产品(22mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.21-7.26(m,2H),7.15(t,J=7.2Hz,1H),6.90(d,J=7.2Hz,1H),6.54-6.56(m,2H),6.18(s,1H),4.26(d,J=9.2Hz,1H),3.96(s,2H),3.58(d,J=17.6Hz,1H),3.50(d,J=17.6Hz,1H),2.88-2.95(m,2H),2.71-2.78(m,3H),2.30-2.37(m,1H),2.14-2.22(m,1H),1.75-2.05(m,9H),1.39(s,3H),1.43(d,J=11.2Hz,1H),1.27(s,3H),0.86(s,3H)。
步骤H:(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-3,1′-环丁烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
参照实施例I-1步骤H的方法,以((R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-3,1′-环丁烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(22mg)为主要原料,反应得到产品(11mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52-7.54(m,2H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.26(t,J=7.2Hz,1H),7.20(t,J=7.2Hz,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),6.71(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H),6.66(d,J=1.2Hz,1H),3.97(s,2H),3.58(s,2H),2.95(dd,J=10.0Hz,5.2Hz,1H),2.86(dd,J=15.2Hz,4.8Hz,1H),2.74(s,2H),2.66(dd,J=15.2Hz,10.0Hz,1H),1.88-2.04(m,4H),1.76-1.83(m,2H)。
实施例I-3
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-4,1′-环丁烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
步骤A:6-甲基螺[色满-4,1′-环己烷]-2-酮
在氮气保护下,将4-甲基苯酚(3.24g)、环己烷亚基乙酸乙酯(1.68g)和三氯化铁(5g)加入甲苯(50mL)中,并在室温下搅拌12小时,加水(50mL)淬灭反应后用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤后滤液减压浓缩,所得残留物硅胶制备板(20∶1 石油醚/乙酸乙酯)纯化得到产品(0.3g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(d,J=2.0Hz,1H),7.03(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),2.76(s,2H),2.33(s,3H),1.46-1.78(m,9H),1.22-1.32(m,1H)。
步骤B:2-(1-(2-羟乙基)环己烷)-4-甲基苯酚
参照实施例I-1步骤D的方法,以6-甲基螺[色满-4,1′-环己烷]-2-酮(200mg)为主要原料,反应得到产品(154mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00(s,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.52(d,J=8.0Hz,1H),3.45(t,J=6.8Hz,2H),2.25(s,3H),2.19-2.23(m,2H),2.10(t,J=6.8Hz,2H),1.67-1.73(m,2H),1.38-1.60(m,6H)。
步骤C:6-甲基螺[色满-4,1′-环己烷]
参照实施例I-1步骤E的方法,以2-(1-(2-羟乙基)环己烷)-4-甲基苯酚(154mg)为主要原料,反应得到产品(141mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(s,1H),6.90(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),6.72(d,J=8.0Hz,1H),4.12(t,J=5.6Hz,2H),2.30(s,3H),1.99(t,J=5.6Hz,2H),1.76-1.83(m,3H),1.62-1.68(m,4H),1.45-1.57(m,2H),1.27-1.39(m,1H)。
步骤D:螺[色满-4,1′-环己烷]-6-甲醛
将6-甲基螺[色满-4,1′-环己烷](140mg)、N-溴代丁二酰亚胺(127mg)和偶氮二异丁腈(11mg)加入四氯化碳(20mL)中,回流搅拌过夜,用水和乙酸乙酯萃取,用无水硫酸钠干燥有机相,过滤,滤液减压浓缩,所得残留物硅胶制备板(15∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到产品(53mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),7.89(d,J=2.0Hz,1H),7.57(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),1.49(t,J=5.2Hz,2H),1.99(t,J=5.2Hz,2H),1.71-1.84(m,3H),1.57-1.65(m,4H),1.41-1.54(m,2H),1.23-1.37(m,1H)。
步骤E:螺[色满-4,1′-环己烷]-6-甲醇
将螺[色满-4,1′-环己烷]-6-甲醛(46mg)加入甲醇(10mL)中,冰浴下加入硼氢化钠(10mg),室温搅拌30分钟。加水(10mL)淬灭反应,并用乙酸乙酯萃取,用无水硫酸钠干燥有机相,过滤,滤液减压浓缩,所得残留物硅胶制备板(15∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到产品(38mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J=1.6Hz,1H),7.15(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),4.58(s,2H),4.11(t,J=5.6Hz,2H),1.96(t,J=5.6Hz,2H),1.58-1.81(m,7H),1.42-1.54(m,2H),1.25-1.35(m,1H)。
步骤F:6-(氯甲基)螺[色满-4,1′-环己烷]
将螺[色满-4,1′-环己烷]-6-甲醇(23mg)加入二氯甲烷(10mL)中,加入二氯亚砜(60mg),回流2小时,蒸干溶剂,所得残留物经油泵抽干后得到粗品(30mg),直接进行下一步反应。
质谱[M+H]+=251
步骤G:2-(螺[色满-4,1′-环己烷]-6-基)乙腈
将6-(氯甲基)螺[色满-4,1′-环己烷]粗品(30mg)、三甲基氰硅烷(13mg)和四丁基氟化铵三水合物(31mg)加入乙腈(10mL)中,室温下反应过夜,加水(10没L)淬灭反应,用乙酸乙酯萃取,有机相经无水硫酸钠干燥,过滤后滤液减压浓缩,所得残留物经油泵抽干后得到粗品(24mg),直接进行下一步反应。
质谱[M+H]+=242
步骤H:2-(螺[色满-4,1′-环己烷]-6-基)乙酸
将2-(螺[色满-4,1′-环己烷]-6-基)乙腈(24mg)加入乙醇(5mL)和水(0.5mL)中,加入氢氧化钠(8mg),回流过夜,蒸干乙醇,残留物加入到1mol/L的盐酸(3mL)中,用二氯甲烷萃取,用无水硫酸钠干燥有机相,过滤,滤液减压浓缩,所得残留物经油泵抽干后得到粗品(26mg),直接进行下一步反应。
质谱[M+H]+=261
步骤I:(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-4,1′-环己烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1步骤G的方法,以2-(螺[色满-4,1′-环己烷]-6-基)乙酸为主要原料,反应得到产品(11mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J=7.2Hz,1H),7.42-7.45(m,2H),7.18-7.32(m,2H),7.04(s,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),6.67(d,J=8.4Hz,1H),6.49(s,1H),4.33(dd,J=9.2Hz,3.6Hz,1H),4.06-4.09(m,2H),3.50-3.57(m,2H),2.72-3.08(m,3H),2.28-2.36(m,1H),2.14-2.18(m,1H),1.98-2.03(m,3H),1.42-1.92(m,11H),1.32-1.38(m,5H),1.26(s,3H),0.87(s,3H)。
步骤J:(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-4,1′-环丁烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸
参照实施例I-1步骤H的方法,以((R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(螺[色满-4,1′-环己烷]-6-基)乙酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(10mg)为主要原料,反应得到产品(4mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52-7.57(m,2H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.18-7.28(m,2H),7.10(d,J=2.0Hz,1H),6.93(dd,J=8.8Hz,1.6Hz,1H),6.66(d,J=8.8Hz,1H),4.05-4.08(m,2H),3.61(s,2H),2.95(dd,J=10.0Hz,5.6Hz,1H),2.86(dd,J=15.2Hz,5.6Hz,1H),2.67(dd,J=15.2Hz,10.0Hz,1H),1.94-1.97(m,2H),1.41-1.81(m,9H),1.22-1.35(m,1H)。
实施例I-4
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1a-甲基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-酰胺)乙基)硼酸(异构体1)
步骤A:1a-甲基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯(异构体1和异构体2)
将2-甲基苯并呋喃(700mg)和碘化亚铜(1g)加入二氯甲烷(50mL)中,室温下缓慢滴加重氮乙酸乙酯(1.2g)的二氯甲烷(50mL)溶液,室温下搅拌20小时。过滤,滤液减压浓缩,所得残留物经柱层析(30∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到异构体1(308mg)和异构体2(66mg)。在(30∶1石油醚/乙酸乙酯)体系中,异构体1的Rf值为0.5,异构体2的Rf值为0.3。
异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(dd,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),7.12(td,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),6.88(t,J=7.6Hz,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),3.16(d,J=4.0Hz,1H),1.85(s,3H),1.34(d,J=4.0Hz,1H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J=7.6Hz,1H),7.15(td,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),6.88(t,J=7.6Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),3.84-3.92(m,2H),3.05(d,J=9.2,1H),1.84(d,J=9.2,1H),1.79(s,3H),0.99(t,J=7.2Hz,3H)。
步骤B:1a-甲基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-羧酸(异构体1)
参照实施例I-1中步骤F的方法,以步骤A中异构体1(300mg)为原料,反应得产品(230mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.30-12.75(br,1H),7.34(d,J=7.2Hz,1H),7.15(td,J=8.0Hz,1.6Hz,1H),6.91(t,J=8.0Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),3.25(d,J=4.0Hz,1H),1.91(s,3H),1.34(d,J=4.0Hz,1H)。
步骤C:(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1a-甲基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-酰胺)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体1)
参照实施例I-1步骤G的方法,以1a-甲基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-羧酸(异构体1)(100mg)为主要原料,反应得到产品(120mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.57(m,1H),7.40-7.44(m,2H),7.17-7.31(m,3H),7.05-7.11(m,1H),6.76-6.89(m,2H),6.64(s,0.5H),6.60(s,0.5H),4.24(d,J=8.0Hz,1H),3.35(d,J=4.0Hz,0.5H),3.27(d,J=4.0Hz,0.5H),3.19-3.24(m,0.5H),3.13-3.17(m,0.5H),2.96-3.04(m,1H),2.80-2.88(m,1H),2.30-2.37(m,1H),2.08-2.17(m,1H),2.00(t,J=5.6Hz,1H),1.77-1.88(m,5H),1.32-1.38(m,4H),1.27(s,3H),1.00-1.03(m,1H),0.85(s,3H)。
步骤D:(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1a-甲基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-酰胺)乙基)硼酸(异构体1)
参照实施例I-1步骤H的方法,以(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1a-甲基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-酰胺)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体1)(120mg)为主要原料,反应得到产品(62mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56-7.60(m,2H),7.35-7.42(m,2H),7.12-7.27(m,3H),6.87-6.94(m,1H),6.82-6.84(m,1H),3.48(d,J=4.0Hz,0.5H),3.44(d,J=4.0Hz,0.5H),2.99-3.04(m,1H),2.87-2.94(m,1H),2.68-2.76(m,1H),1.30-1.32(m,1H),1.11(s,1.5H),1.09(s,1.5H)。
实施例I-5
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1a-甲基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-酰胺)乙基)硼酸(异构体2)
步骤A:1a-甲基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-羧酸(异构体2)
参照实施例I-1中步骤F的方法,以实施例I-4中步骤A所得异构体2(66mg)为原料,反应得产品(50mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40-12.20(br,1H),7.27(d,J=7.2Hz,1H),7.13(t,J=7.6Hz,1H),6.88(t,J=7.6Hz,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),3.11(d,J=9.2Hz,1H),1.81(d,J=9.2Hz,1H),1.77(s,3H)。
步骤B:(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1a-甲基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-酰胺)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体2)
参照实施例I-1步骤G的方法,以1a-甲基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-羧酸(异构体2)(50mg)为主要原料,反应得到产品(50mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J=8.0Hz,0.5H),7.46(d,J=8.0Hz,0.5H),7.42(d,J=4.0Hz,0.5H),7.40(d,J=4.0Hz,0.5H),7.26-7.32(m,1H),7.15-7.22(m,2.5H),7.02(s,0.5H),6.60-6.75(m,2H),6.38(d,J=8.0Hz,0.5H),6.07(d,J=8.0Hz,0.5H),5.28(s,0.5H),5.60(s,0.5H),4.14-4.18(m,1H),3.07(d,J=8.8Hz,0.5H),3.04(d,J=8.8Hz,0.5H),2.82-2.87(m,0.5H),2.61-2.75(m,2H),2.24-2.34(m,1.5H),2.06-2.72(m,1H),1.92-1.98(m,2H),1.74-1.85(m,2H),1.73(s,3H),1.33-1.37(m,4H),1.24(s,3H),0.83(s,3H)。
步骤C:(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1a-甲基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-酰胺)乙基)硼酸(异构体2)
参照实施例I-1步骤H的方法,以(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1a-甲基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-酰胺)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体2)(50mg)为主要原料,反应得到产品(35mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52(s,0.5H),7.50(d,J=7.6Hz,1H),7.45(s,0.5H),7.40-7.43(m,1H),7.33-7.38(m,1H),7.18-7.27(m,2H),7.08-7.14(m,1H),6.86-6.90(m,1H),6.74-6.78(m,1H),3.34-3.37(m,1H),2.74-2.80(m,1H),2.59-2.69(m,1H),2.37-2.44(m,1H),2.17(d,J=9.2Hz,1H),1.80(d,J=2.0Hz,3H)。
实施例I-6
((1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-(6b-乙基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-酰胺)乙基)硼酸
步骤A:6b-乙基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯
参照实施例I-4步骤A的方法,以3-乙基苯并呋喃(2.92g)为原料得到产品(1.2g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J=7.6Hz,1H),7.15(t,J=7.6Hz,1H),6.94(t,J=7.6Hz,1H),6.87(d,J=7.6Hz,1H),5.01(d,J=1.2Hz,1H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),2.12-2.21(m,1H),1.99-2.09(m,1H),1.36(d,J=1.2Hz,1H),1.26(t,J=7.2Hz,3H),1.04(t,J=7.6Hz,3H)。
步骤B:6b-乙基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸
参照实施例I-1步骤F的方法,以6b-乙基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯为原料水解得到产物(610mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.01-11.73(br,1H),7.38(dd,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),7.17(td,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),6.97(t,J=7.6Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),5.05(d,J=1.6Hz,1H),2.18-2.27(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.37(d,J=1.6Hz,1H),1.06(t,J=7.6Hz,3H)。
步骤C:((1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-(6b-乙基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-酰胺)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1步骤G的方法,以6b-乙基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-羧酸(20mg)和2-(2,4-二甲基苯基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯盐酸盐(37mg)为主要原料,反应得到产品(27mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J=7.2Hz,0.5H),7.27(d,J=7.2Hz,0.5H),7.11-7.15(m,1H),6.83-6.99(m,5H),6.23(s,0.5H),6.15(s,0.5H),5.21(d,J=0.8Hz,0.5H),5.10(d,J=0.8Hz,0.5H),4.24-4.29(m,1H),2.98-3.03(m,0.5H),2.87-2.95(m,1.5H),2.65-2.73(m,1H),2.31-2.38(m,1H),2.24-2.26(m,6H),2.06-2.21(m,3H),2.02(t,J=6.0Hz,1H),1.81-1.91(m,2H),1.38-1.42(m,4H),1.28(s,3H),0.97-1.05(m,4H),0.86(s,3H)。
步骤D:((1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-(6b-乙基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-酰胺)乙基)硼酸
参照实施例I-1步骤H的方法,以((1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-(6b-乙基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-酰胺)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(27mg)为主要原料,反应得到产品(19mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(d,J=7.6Hz,0.5H),7.42(d,J=7.6Hz,0.5H),7.16-7.20(m,1H),6.87-7.01(m,5H),5.27(d,J=1.2Hz,0.5H),5.22(d,J=1.2Hz,0.5H),2.77-2.84(m,2H),2.52-2.61(m,1H),2.11-2.33(m,9H),1.12(t,J=7.6Hz,1.5H),1.05(t,J=7.6Hz,1.5H)。
实施例I-7
((1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-(7b-甲基-1,1a,3,7b-四氢环丙烷[c]异色满-1-酰胺)乙基)硼酸(异构体1)
步骤A:7b-甲基-1,1a,3,7b-四氢环丙烷[c]异亚甲基-1-羧酸乙酯
参照实施例I-4步骤A的方法,以4-甲基-1H-异色烯(775mg)为原料得到产品(450mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.26-7.30(m,1H),7.16(td,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),6.99(d,J=7.6Hz,1H),4.67(d,J=13.6Hz,1H),4.43(d,J=13.6Hz,1H),4.25(d,J=3.2Hz,1H),4.09-4.18(m,2H),2.14(d,J=3.2Hz,1H),1.56(s,3H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)。
步骤B:7b-甲基-1,1a,3,7b-四氢环丙烷[c]异戊烯-1-羧酸
参照实施例I-1步骤F的方法,以7b-甲基-1,1a,3,7b-四氢环丙烷[c]异亚甲基-1-羧酸乙酯(450mg)为原料水解得到产物(380mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80-12.05(br,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.30(t,J=7.6Hz,1H),7.18(td,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),4.69(d,J=13.6Hz,1H),4.45(d,J=13.6Hz,1H),4.29(d,J=3.2Hz,1H),2.15(d,J=3.2Hz,1H),1.61(s,3H)。
步骤C:((1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-(7b-甲基-1,1a,3,7b-四氢环丙烷[c]异色满-1-酰胺)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体1和异构体2)
参照实施例I-1步骤G的方法,以7b-甲基-1,1a,3,7b-四氢环丙烷[c]异戊烯-1-羧酸(41mg)为原料水解得到产物异构体1(27mg)和异构体2(31mg)。在(1∶2乙酸乙酯/石油醚)体系中,异构体1的Rf值为0.4,异构体2的Rf值为0.2。
异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J=7.2Hz,1H),7.24(t,J=7.2Hz,1H),7.13(td,J=7.2Hz,1.2Hz,1H),6.94-6.98(m,3H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.25(s,1H),4.67(d,J=13.6Hz,1H),4.44(d,J=2.8Hz,1H),4.38(d,J=13.6Hz,1H),4.27(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),2.84-2.93(m,2H),2.64-2.71(m,1H),2.30-2.38(m,1H),2.25(s,3H),2.24(s,3H),2.12-2.18(m,1H),2.01(t,J=6.0Hz,1H),1.82-1.90(m,2H),1.74(d,J=2.8Hz,1H),1.58(s,3H),1.43(d,J=10.0Hz,1H),1.38(s,3H),1.28(s,3H),0.87(s,3H)。
异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.30(t,J=7.6Hz,1H),7.16(t,J=7.2Hz,1H),6.91-7.01(m,4H),6.33(s,1H),4.64(d,J=14.0Hz,1H),4.34-4.37(m,2H),4.23-4.26(m,1H),2.88-2.95(m,2H),2.66-2.73(m,1H),2.31-2.38(m,1H),2.27(s,3H),2.26(s,3H),2.10-2.17(m,1H),2.01-2.03(m,1H),1.83-1.90(m,2H),1.77(d,J=2.8Hz,1H),1.65(s,3H),1.47(d,J=10.4Hz,1H),1.40(s,3H),1.28(s,3H),0.87(s,3H)。
步骤D:((1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-(7b-甲基-1,1a,3,7b-四氢环丙烷[c]异色满-.1-酰胺)乙基)硼酸(异构体1)
参照实施例I-1步骤H的方法,以步骤C中得到的异构体1(27mg)为主要原料,反应得到产品(18mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.27(t,J=7.6Hz,1H),7.17(t,J=7.6Hz,1H),7.04(d,J=7.6Hz,1H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),6.88-6.93(m,2H),4.69(d,J=14.0Hz,1H),4.44(d,J=14.0Hz,1H),4.43(d,J=2.4Hz,1H),2.77-2.83(m,2H),2.53-2.60(m,1H),2.24(s,3H),2.22(s,3H),2.16(d,J=2.4Hz,1H),1.61(s,3H)。
实施例I-8
((1R)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-(7b-甲基-1,1a,3,7b-四氢环丙烷[c]异色满-1-酰胺)乙基)硼酸(异构体2)
参照实施例I-1步骤H的方法,以实施例I-7中步骤C得到的异构体2(31mg)为主要原料,反应得到产品(18mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.32(t,J=7.6Hz,1H),7.19(t,J=7.2Hz,1H),7.02-7.05(m,2H),6.94(s,1H),6.91(d,J=7.2Hz,1H),4.68(d,J=14.0Hz,1H),4.37-4.43(m,2H),2.71-2.84(m,2H),2.57-2.61(m,1H),2.26(s,3H),2.22(s,3H),2.18(d,J=2.8Hz,1H),1.65(s,3H)。
实施例I-9
(R)-(1-(2-(色满-7-基)乙酰胺)-2-(2,4-二甲基苯基)乙基)硼酸
步骤A-C:苯并二氢吡喃-7-基乙酸
参照实施例I-3步骤F-H的方法,以苯并吡喃-7-甲醇(100mg)为主要原料,反应得到产品(72mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(d,J=8.0Hz,1H),6.73(d,J=8.0Hz,1H),6.70(s,1H),4.14-4.17(m,2H),3.54(s,2H),2.75(t,J=6.4Hz,2H),1.95-2.01(m,2H)。
步骤D:(R)-(1-(2-(色满-7-基)乙酰胺)-2-(2,4-二甲基苯基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1步骤G的方法,以苯并二氢吡喃-7-基乙酸(39mg)为主要原料,反应得到产品(80mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(s,1H),6.78-6.83(m,3H),6.69-6.72(m,2H),6.06(s,1H),4.25(d,J=8.0Hz,1H),4.15(t,J=5.2Hz,2H),3.59(d,J=17.2Hz,1H),3.48(d,J=17.2Hz,1H),2.87(dd,J=14.4Hz,2.8Hz,1H),2.69-2.74(m,3H),2.52-2.59(m,1H),2.30-2.36(m,1H),2.23(s,3H),2.12-2.19(m,4H),1.94-2.02(m,3H),1.82-1.91(m,2H),1.45(d,J=10.4Hz,1H),1.41(s,3H),1.27(s,3H),0.86(s,3H)。
步骤E:(R)-(1-(2-(色满-7-基)乙酰胺)-2-(2,4-二甲基苯基)乙基)硼酸
参照实施例I-1步骤H的方法,以(R)-(1-(2-(色满-7-基)乙酰胺)-2-(2,4-二甲基苯基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(80mg)为主要原料,反应得到产品(36mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.89-6.94(m,5H),6.66(d,J=9.2Hz,1H),4.11(t,J=4.8Hz,2H),3.57(s,2H),2.72-2.84(m,4H),2.52(dd,J=14.0Hz,10.4Hz,1H),2.24(s,3H),2.20(s,3H),1.91-1.97(m,2H)。
实施例I-10
((1R)-1-(2-(4,5-二氢-2H,3′H-螺[呋喃-3,1′-异色满]-4′-基)乙酰胺)-2-(2,4-二甲基苯基)乙基)硼酸
步骤A:4′-(溴甲基)-4,5-二氢-2H,3′H-螺环[呋喃-3,1′-异苯并呋喃]
将(4,5-二氢-2H,3′H-螺环[呋喃-3,1′-异苯并呋喃]-4′-基)甲醇(541mg)溶于二氯甲烷(50mL)中,室温下依次加入三苯基膦(896mg)和四溴化碳(1.13g),室温下搅拌过夜。反应液经减压浓缩,所得残余物通过硅胶柱层析(1∶5乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(514mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.32(m,2H),7.15(dd,J=6.8Hz,1.2Hz,1H),5.14(s,2H),4.39(s,2H),4.09-4.13(m,2H),4.01(dd,J=10.0Hz,0.8Hz,1H),3.85(d,J=9.6Hz,1H),2.31-2.37(m,1H),2.14-2.22(m,1H)。
步骤B-C:2-(4,5-二氢-2H,3′H-螺环[呋喃-3,1′-异苯并呋喃]-4′-基)乙酸
参照实施例I-3中步骤G-H的方法,以4′-(溴甲基)-4,5-二氢-2H,3′H-螺环[呋喃-3,1′-异苯并呋喃](513mg)为主要原料,反应得到产品(411mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.18(d,J=7.6Hz,1H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),5.09(s,2H),4.08-4.12(m,2H),4.01(d,J=9.6Hz,1H),3.84(d,J=9.6Hz,1H),3.54(s,2H),2.29-2.35(m,1H),2.15-2.23(m,1H)。
步骤D:((1R)-1-(2-(4,5-二氢-2H,3′H-螺[呋喃-3,1′-异色满]-4′-基)乙酰胺)-2-(2,4-二甲基苯基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1步骤G的方法,以2-(4,5-二氢-2H,3′H-螺[呋喃-3,1′-异色满]-4′-基)乙酸(47mg)为主要原料,反应得到产品(57mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(t,J=7.6Hz,1H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),7.06(d,J=7.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.78-6.82(m,1H),6.73-6.76(m,1H),5.96(s,1H),5.04(d,J=12.8Hz,1H),4.99(d,J=12.8Hz,1H),4.25-4.28(m,1H),4.07-4.11(m,2H),3.94-3.99(m,1H),3.81(t,J=9.6Hz,1H),3.44-3.53(m,2H),2.86-2.92(m,2H),2.61(dd,J=15.2Hz,12.4Hz,1H),2.10-2.35(m,10H),2.00(t,J=6.0Hz,1H),1.80-1.92(m,2H),1.39(s,3H),1.35(d,J=10.4Hz,1H),1.26(s,3H),0.84(s,3H)。
步骤E:((1R)-1-(2-(4,5-二氢-2H,3′H-螺[呋喃-3,1′-异色满]-4′-基)乙酰胺)-2-(2,4-二甲基苯基)乙基)硼酸
参照实施例I-1步骤H的方法,以((1R)-1-(2-(4,5-二氢-2H,3′H-螺[呋喃-3,1′-异色满]-4′-基)乙酰胺)-2-(2,4-二甲基苯基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(57mg)为主要原料,反应得到产品(35mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32(t,J=7.6Hz,1H),7.21-7.23(m,2H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.91(d,J=7.6Hz,1H),5.09-5.15(m,2H),4.04-4.09(m,2H),3.93(d,J=9.2Hz,1H),3.80(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),3.67(s,2H),2.83-2.87(m,1H),2.78(dd,J=14.4Hz,4.8Hz,1H),2.54(dd,J=15.2Hz,10.4Hz,1H),2.19-2.26(m,8H)。
实施例I-11
(R)-(2-(2,4-二甲基苯基)-1-(1a-甲基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-酰胺)乙基)硼酸
步骤A:(R)-(2-(2,4-二甲基苯基)-1-(1a-甲基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-酰胺)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1步骤G的方法,以实施例I-4中步骤B所得的1a-甲基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-羧酸(100mg)为主要原料,反应得到产品(120mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J=7.2Hz,0.5H),7.26(d,J=7.2Hz,0.5H),7.08-7.14(m,1H),6.79-7.00(m,5H),6.24(s,0.5H),6.16(s,0.5H),4.27(d,J=8.4Hz,1H),3.40(d,J=3.6Hz,0.5H),3.29(d,J=3.6Hz,0.5H),2.89-3.02(m,2H),2.64-2.74(m,1H),2.30-2.39(m,1H),2.24-2.27(m,6H),2.11-2.19(m,1H),2.00-2.04(m,1H),1.80-1.91(m,5H),1.38-1.44(m,4H),1.29(s,3H),1.01(d,J=3.6Hz,0.5H),0.98(d,J=3.6Hz,0.5H),0.87(s,3H)。
步骤B:(R)-(2-(2,4-二甲基苯基)-1-(1a-甲基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-酰胺)乙基)硼酸
参照实施例I-1步骤H的方法,以(R)-(2-(2,4-二甲基苯基)-1-(1a-甲基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-酰胺)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(90mg)为主要原料,反应得到产品(52mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70-8.96(br,1H),7.34-7.37(m,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),7.02(t,J=8.0Hz,1H),6.80-6.87(m,4H),3.13-3.18(m,1H),2.62-2.80(m,2H),2.39-2.46(m,1H),2.13-2.21(m,6H),1.68-1.79(m,3H),1.37-1.39(m,1H)。
实施例I-12
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-(羟甲基)-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-酰胺)乙基)硼酸
步骤A:3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)苯并呋喃
将苯并呋喃-3-甲醇(1.48g)溶于干燥四氢呋喃(100mL)中,加入3,4-二氢-2H-吡喃(2.73mL)和一水合对甲苯磺酸(86mg),室温下反应3小时,将溶剂减压浓缩,所得残留物经柱层析(5∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到产品(2.1g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.28-7.32(m,1H),7.22-7.26(m,1H),4.90(dd,J=12.4Hz,1.2Hz,1H),4.74(t,J=3.2Hz,1H),4.67(d,J=12.4Hz,1H),3.92-3.97(m,1H),3.54-3.60(m,1H),1.79-1.88(m,1H),1.68-1.75(m,1H),1.49-1.65(m,4H)。
步骤B:6b-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯
参照实施例I-4中步骤A的方法以3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)苯并呋喃(2g)为主要原料,反应得到产品(180mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.58(m,1H),7.12(t,J=7.6Hz,1H),6.89-6.94(m,1H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),5.09(d,J=1.6Hz,0.6H),5.07(d,J=1.6Hz,0.4H),4.75(t,J=3.2Hz,0.6H),4.55(t,J=3.2Hz,0.4H),4.33(d,J=15.6Hz,0.4H),4.26(d,J=15.6Hz,0.6H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.02(d,J=15.6Hz,0.6H),3.94(d,J=15.6Hz,0.4H),3.83-3.88(m,0.4H),3.70-3.77(m,0.6H),3.44-3.54(m,1H),1.42-1.86(m,7H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
步骤C:6b-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-羧酸
参照实施例I-1中步骤F的方法以6b-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-羧酸乙酯(180mg)为主要原料,水解得到产品(140mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.85(s,1H),7.59-7.63(m,1H),7.18(t,J=7.6Hz,1H),6.95-7.00(m,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),5.14-5.15(m,1H),4.80(s,0.55H),4.63(s,0.45H),4.34-4.40(m,1H),4.11(d,J=11.2Hz,0.55H),4.04(d,J=11.2Hz,0.45H),3.78-3.92(m,1H),3.50-3.58(m,1H),1.50-1.92(m,7H)。
步骤D:(1R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-酰胺)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1中步骤G的方法以6b-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-羧酸(80mg)为主要原料,反应得到产品(52mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.60(m,4H),7.18-7.27(m,2H),7.11-7.16(m,1H),6.88-6.96(m,1H),6.82-6.85(m,1H),6.42-6.56(br,1H),5.21-5.26(m,1H),4.62-4.74(m,1H),4.35-4.41(m,1H),4.19-4.25(m,1H),3.72-4.01(m,2H),3.42-3.55(m,1H),3.16-3.30(m,1H),2.95-3.07(m,1H),2.79-2.92(m,1H),2.26-2.35(m,1H),2.07-2.16(m,1H),1.96-1.99(m,1H),1.36-1.89(m,8H),1.24-1.29(m,8H),0.82-0.83(m,3H)。
步骤E:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-(羟甲基)-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-酰胺)乙基)硼酸
参照实施例I-1中步骤G的方法以(1R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-酰胺)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(50mg)为主要原料,反应得到产品(16mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.64(m,3H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.17-7.27(m,3H),6.99(t,J=8.0Hz,1H),6.87-6.90(m,1H),5.36(s,0.3H),5.32(s,0.7H),4.19-4.29(m,2H),2.98-3.04(m,1H),2.85-2.91(m,1H),2.68-2.77(m,1H),1.47-1.49(m,1H)。
实施例I-13
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7b-乙基-1,1a,3,7b-四氢环丙烷[c]异色满-1-酰胺)乙基)硼酸(异构体1)
步骤A:1-((丁基-2-烯基-1-基氧)甲基)-2-碘苯
将2-碘苄醇(2.34g)加入干燥的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中,冷却至0℃后分次加入60%氢化钠(0.48g),反应液继续在冰浴下搅拌1小时,缓慢加入4-溴-2-丁烯(2g),室温下反应过夜,加水(100mL),并用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,所得残留物硅胶制备(10∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到产品(1.72g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.33(t,J=7.6Hz,1H),6.96(t,J=7.6Hz,1H),5.73-5.82(m,1H),5.61-5.68(m,1H),4.46(s,2H),4.01-4.03(m,2H),1.73(d,J=6.8Hz,3H)。
步骤B:4-乙基-1H-异色满
将1-((丁基-2-烯基-1-基氧)甲基)-2-碘苯(1.4g)、醋酸钯(24.4mg)、四乙基氯化铵一水合物(1.1g)、甲酸钠(0.4g)和乙酸钠(1g)加入到N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中,充分置换氮气后,90℃下反应过夜。加水(100mL),并用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,所得残留物硅胶制备(10∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到产品(0.78g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(t,J=7.6Hz,1H),7.16(t,J=7.6Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),7.02(d,J=7.2Hz,1H),6.47(s,1H),4.96(s,2H),2.37(qd,J=7.6Hz,1.2Hz,2H),1.16(t,J=7.6Hz,3H)。
步骤C:7b-乙基-1,1a,3,7b-四氢环丙烷[c]异色满-1-羧酸乙酯(异构体1和异构体2)
参照实施例I-4中步骤A的方法以4-乙基-1H-异色满(0.55g)为主要原料,反应得到产品异构体1(476mg)和异构体2(302mg)。在(30∶1乙酸乙酯/石油醚)体系中,异构体1的Rf值为0.5,异构体2的Rf值为0.3。
异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J=7.2Hz,1H),7.20(t,J=7.6Hz,1H),7.06(t,J=7.2Hz,1H),6.92(d,J=7.2Hz,1H),4.54(d,J=13.6Hz,1H),4.26(d,J=13.6Hz,1H),4.15(d,J=2.8Hz,1H),4.00-4.09(m,2H),1.96(d,J=2.8Hz,1H),1.87-1.94(m,1H),1.76-1.85(m,1H),1.16(t,J=7.2Hz,3H),0.77(t,J=7.2Hz,3H)。
异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J=7.6Hz,1H),7.25(t,J=7.6Hz,1H),7.14(t,J=7.2Hz,1H),7.02(d,J=7.2Hz,1H),4.71(d,J=13.6Hz,1H),4.44(d,J=13.6Hz,1H),3.97(d,J=6.0Hz,1H),3.83-3.91(m,2H),2.29-2.38(m,1H),1.92(d,J=6.8Hz,1H),1.05-1.14(m,1H),0.98(t,J=7.2Hz,3H),0.80(t,J=7.6Hz,3H)。
步骤D:7b-乙基-1,1a,3,7b-四氢环丙烷[c]异色满-1-羧酸(异构体1)
参照实施例I-1中步骤F的方法,以步骤C所得异构体1(476mg)为主要原料,水解得产品(204mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.60-12.60(br,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.31(t,J=7.6Hz,1H),7.18(td,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),7.02(d,J=7.2Hz,1H),4.65(d,J=13.6Hz,1H),4.38(d,J=13.6Hz,1H),4.28(d,J=2.8Hz,1H),2.02-2.10(m,2H),1.88-1.97(m,1H),0.86(t,J=7.6Hz,3H)。
步骤E:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7b-乙基-1,1a,3,7b-四氢环丙烷[c]异色满-1-酰胺)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体1和异构体2)
参照实施例I-1中步骤G的方法,以7b-乙基-1,1a,3,7b-四氢环丙烷[c]异色满-1-羧酸(200mg)为主要原料,反应得到产品异构体1(170mg)和异构体2(141mg)。在(3∶1乙酸乙酯/石油醚)体系中,异构体1的Rf值为0.45,异构体2的Rf值为0.40。
异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.42-7.44(m,2H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.10-7.28(m,4H),6.97(d,J=7.6Hz,1H),6.44(s,1H),4.61(d,J=13.2Hz,1H),4.41(d,J=2.8Hz,1H),4.31(d,J=13.2Hz,1H),4.27(d,J=8.4Hz,1H),3.08-3.13(m,1H),2.98(dd,J=15.2Hz,4.0Hz,1H),2.83(dd,J=15.2Hz,11.2Hz,1H),2.30-2.37(m,1H),2.12-2.18(m,1H),1.80-2.06(m,5H),1.70(d,J=2.8Hz,1H),1.38(d,J=10.4Hz,1H),1.34(s,3H),1.27(s,3H),0.86(s,3H),0.81(t,J=7.2Hz,3H)。
异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.35(d,J=7.2Hz,1H),7.19-7.28(m,3H),7.12(t,J=7.6Hz,1H),6.95(d,J=7.2Hz,1H),6.70(s,1H),4.57(d,J=13.6Hz,1H),4.32(d,J=2.8Hz,1H),4.27(d,J=13.6Hz,1H),4.22-4.25(m,1H),3.10-3.14(m,1H),2.98(dd,J=15.2Hz,3.6Hz,1H),2.84(dd,J=15.2Hz,11.2Hz,1H),2.30-2.38(m,1H),2.08-2.17(m,1H),1.92-2.07(m,3H),1.80-1.87(m,2H),1.71(d,J=2.8Hz,1H),1.41(d,J=10.0Hz,1H),1.34(s,3H),1.26(s,3H),0.85(s,3H),0.82(d,J=7.2Hz,3H)。
步骤F:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7b-乙基-1,1a,3,7b-四氢环丙烷[c]异色满-1-酰胺)乙基)硼酸(异构体1)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以步骤E所得异构体1(120mg)为主要原料,反应得到产品(94mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56-7.58(m,2H),7.45(d,J=7.2Hz,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.16-7.30(m,4H),7.06(d,J=7.2Hz,1H),4.65(d,J=14.0Hz,1H),4.44(d,J=1.6Hz,1H),4.37(d,J=14.0Hz,1H),2.97-3.06(m,1H),2.90(dd,J=15.2Hz,4.0Hz 1H),2.69-2.75(m,1H),1.99-2.13(m,2H),1.80-1.93(m,1H),0.84(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例I-14
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7b-乙基-1,1a,3,7b-四氢环丙烷[c]异色满-1-酰胺)乙基)硼酸(异构体2)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以实施例I-13中步骤E所得的异构体2(100mg)为主要原料,反应得到产品(63mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.60(m,2H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.16-7.32(m,4H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),4.63(d,J=13.6Hz,1H),4.39(s,1H),4.34(d,J=13.6Hz,1H),2.99-3.09(m,1H),2.89-2.94(m,1H),2.73-2.78(m,1H),1.99-2.08(m,2H),1.78-1.88(m,1H),0.84(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例I-15
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7b-乙基-1,1a,3,7b-四氢环丙烷[c]异色满-1-酰胺)乙基)硼酸(异构体3)
步骤A:7b-乙基-1,1a,3,7b-四氢环丙烷[c]异色满-1-羧酸(异构体2)
参照实施例I-1中步骤F的方法,以实施例I-13中步骤C所得异构体2(300mg)为主要原料,水解得产品(218mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40-10.70(br,1H),7.39(d,J=7.6Hz,1H),7.31(t,J=7.6Hz,1H),7.18(t,J=7.6Hz,1H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),4.76(d,J=13.2Hz,1H),4.51(d,J=13.2Hz,1H),4.07(d,J=5.6Hz,1H),2.32-2.41(m,1H),2.02(d,J=4.8Hz,1H),1.12-1.21(m,1H),0.79(t,J=7.6Hz,3H)。
步骤B:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7b-乙基-1,1a,3,7b-四氢环丙烷[c]异色满-1-酰胺)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体3和异构体4)
参照实施例I-1中步骤G的方法,以7b-乙基-1,1a,3,7b-四氢环丙烷[c]异色满-1-羧酸(异构体2)(218mg)为主要原料,反应得到异构体3(73mg)和异构体4(150mg)。在(1∶1乙酸乙酯/石油醚)体系中,异构体3的Rf值为0.45,异构体4的Rf值为0.40。
异构体3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.29-7.37(m,2H),7.15-7.22(m,3H),7.05(t,J=7.6Hz,1H),6.65(t,J=7.6Hz,1H),6.27(d,J=7.6Hz,1H),5.79(s,1H),4.42(d,J=13.2Hz,1H),4.17(dd,J=9.2Hz,2.4Hz,1H),3.97(d,J=6.0Hz,1H),3.77(d,J=13.2Hz,1H),2.62-2.64(m,2H),2.24-2.47(m,4H),2.05(d,J=5.6Hz,1H),1.97(t,J=6.0Hz,1H),1.77-1.86(m,2H),1.43(d,J=10.4Hz,1H),1.37(s,3H),1.25(s,3H),1.05-1.12(m,1H),0.84(s,3H),0.71(t,J=7.6Hz,3H)。
异构体4:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.46(m,4H),7.10-7.19(m,3H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),6.77-6.82(m,1H),6.72(s,1H),4.74(d,J=13.6Hz,1H),4.46(d,J=13.6Hz,1H),4.34(d,J=5.6Hz,1H),4.19(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),2.72-2.77(m,1H),2.58-2.64(m,1H),2.47-2.56(m,1H),2.44(d,J=6.0Hz,1H),2.25-2.32(m,1H),2.06-2.11(m,1H),1.92-1.96(m,2H),1.71-1.82(m,2H),1.37(s,3H),1.34(d,J=10.0Hz,1H),1.23(s,3H),1.09-1.19(m,1H),0.83(s,3H),0.71(t,J=7.6Hz,3H)。
步骤C:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7b-乙基-1,1a,3,7b-四氢环丙烷[c]异色满-1-酰胺)乙基)硼酸(异构体3)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以步骤B中所得异构体3(44mg)为主要原料,反应得到产品(24mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(d,J=8.8Hz,0.5H),7.41-7.43(m,1.5H),7.04-7.38(m,6H),6.97(t,J=7.6Hz,0.5H),6.73(d,J=7.2Hz,0.5H),4.70(d,J=13.6Hz,0.5H),4.60(d,J=13.6Hz,0.5H),4.42(d,J=13.6Hz,0.5H),4.22(d,J=5.6Hz,0.5H),4.09(d,J=13.6Hz,0.5H),4.03(d,J=5.6Hz,0.5H),2.46-2.90(m,3H),2.31-2.42(m,1H),2.11(d,J=6.0Hz,0.5H),1.95(d,J=6.0Hz,0.5H),1.12-1.25(m,1H),0.72-0.80(m,3H)。
实施例I-16
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7b-乙基-1,1a,3,7b-四氢环丙烷[c]异色满-1-酰胺)乙基)硼酸(异构体4)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以实施例I-15中步骤B中所得异构体4(114mg)为主要原料,反应得到产品(71mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40-7.44(m,3H),7.24-7.31(m,3H),7.19(t,J=7.6Hz,1H),7.03(t,J=7.6Hz,1H),6.91(d,J=7.2Hz,1H),4.67(d,J=13.6Hz,1H),4.33(d,J=13.6Hz,1H),4.24(d,J=5.2Hz,1H),2.72-2.76(m,1H),2.35-2.44(m,2H),2.15(d,J=5.2Hz,1H),1.90(dd,J=15.6Hz,10.0Hz,1H),1.24-1.33(m,1H),0.80(t,J=7.6Hz,3H)。
实施例I-17
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基)乙酰氨基)乙基硼酸
步骤A:4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)丁酸乙酯
将7-氮杂吲哚(3.0g)、溴丁酸乙酯(7.313g)和碳酸铯(20.375g)混合于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中,室温搅拌48小时。缓慢加水(100mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL)萃取三次。分出有机相,用水(100mL)洗有机相三次,有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩,所得残留物经硅胶柱(5∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得产品(3.79g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(dd,J=4.8Hz,1.6Hz,1H),7.88(dd,J=7.6Hz,1.6Hz,1H),7.20(d,J=3.6Hz,1H),7.03(dd,J=7.6Hz,4.8Hz,1H),6.43(d,J=3.6Hz,1H),4.34(t,J=6.8Hz,2H),4.08(q,J=7.2Hz,2H),2.29(t,J=6.8Hz,2H),2.16-2.23(m,2H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)。
步骤B:4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)丁酸
参照实施例I-1中步骤F的方法以4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)丁酸乙酯(3.79g)为主要原料,反应得到产品(3.25g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J=4.8Hz,1H),7.90(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H),7.49(d,J=2.8Hz,1H),7.02(dd,J=8.0Hz,4.8Hz,1H),6.39(d,J=3.6Hz,1H),4.21(t,J=6.4Hz,2H),1.81-1.96(m,4H)。
步骤C:8,9-二氢吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-6(7H)-酮
将4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)丁酸(1.10g)溶于多聚磷酸(30mL)中,加热至110℃搅拌3小时。恢复至室温后,缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)淬灭反应,用二氯甲烷(100mL)萃取三次,有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩,残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化得到产品(110mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(dd,J=4.4Hz,1.6Hz,1H),8.05(dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.14(dd,J=8.0Hz,4.4Hz,1H),4.44-4.47(m,2H),2.77-2.80(m,2H),2.37-2.44(m,2H)。
步骤D:5-溴-8,9-二氢吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-6(7H)-酮
将8,9-二氢吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-6(7H)-酮(380mg)和溴代丁二酰亚胺(400mg)溶于二氯甲烷(30mL)中,室温搅拌过夜。加水(50mL)淬取反应,收集有机相,减压浓缩。得到产品(527mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J=4.4Hz,1H),7.98(dd,J=8.4Hz,1.2Hz,1H),7.18(dd,J=8.0Hz,4.8Hz,1H),4.44(t,J=6.0Hz,2H),2.78(t,J=6.4Hz,2H),2.35-2.41(m,2H)。
步骤E:3-氧代-2-(6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基)丁酸甲酯
将5-溴-8,9-二氢吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-6(7H)-酮(311mg)、乙酰乙酸甲酯(410mg)、磷酸钾(1.0g)、2-二-叔丁膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(50mg)和醋酸钯(14mg)加入1,4-二氧六环(20mL)中,110℃下微波加热反应3小时。冷却至室温后加水(50mL),并用二氯甲烷萃取,有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩。粗品直接进行下一步反应。
步骤F:2-(6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基)乙酸
参照实施例I-1中步骤F的方法,反应得到产品(160mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(d,J=4.4Hz,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),7.20(dd,J=8.0Hz,4.4Hz,1H),4.41(t,J=6.0Hz,2H),4.21(s,2H),2.76(t,J=6.0Hz,2H),2.34-2.40(m,2H)。
步骤G:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1中步骤G的方法,以2-(6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基)乙酸(34mg)为主要原料,反应得到产品(60mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(dd,J=4.8Hz,1.2Hz,1H),8.20(d,J=7.6Hz,1H),7.38-7.42(m,2H),7.22-7.26(m,1H),7.13-7.20(m,3H),7.09(t,J=7.6Hz,1H),4.36-4.41(m,2H),4.25(dd,J=8.8Hz,1.6Hz,1H),4.08(d,J=14.0Hz,1H),4.03(d,J=14.0Hz,1H),3.06-3.12(m,1H),2.88-2.93(m,1H),2.74-2.80(m,1H),2.55-2.60(m,2H),2.22-2.33(m,3H),2.07-2.13(m,1H),1.96(t,J=5.2Hz,1H),1.78-1.88(m,2H),1.31-1.34(m,4H),1.25(s,3H),0.83(s,3H)。
步骤H:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基)乙酰氨基)乙基硼酸
参照实施例I-1中步骤H的方法,以(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(6-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-b]吲哚嗪-5-基)乙酰氨基)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(60mg)为主要原料,反应得到产品(33mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(d,J=4.8Hz,1H),8.48(d,J=6.8Hz,1H),7.52-7.54(m,2H),7.39-7.42(m,2H),7.24(t,J=8.0Hz,1H),7.17(t,J=7.6Hz,1H),4.43-4.47(m,2H),4.38(d,J=16.8Hz,1H),4.30(d,J=16.8Hz,1H),2.96(dd,J=9.6Hz,6.4Hz,1H),2.82-2.88(m,1H),2.77(t,J=6.4Hz,2H),2.69(dd,J=14.8Hz,9.6Hz,1H),2.35-2.42(m,2H)。
实施例I-18
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-乙基羟基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体1)
步骤A:3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-氧)乙基)苯并呋喃
参照实施例I-12中步骤A的方法,以2-(苯并呋喃-3-基)乙醇(1.7g)为主要原料,反应得产品(2.2g)。
质谱[M+H]+=247.22
步骤B:6b-(2-(四氢-2H-吡喃-2-氧)乙基)-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯
参照实施例I-4步骤A的方法,以3-(2-(四氢-2H-吡喃-2-氧)乙基)苯并呋喃(1.9g)为主要原料,反应得到产品(0.35g)。
质谱[M+H]+=333.18
步骤C:6b-(2-(四氢-2H-吡喃-2-氧)乙基)-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸
参照实施例I-1步骤F的方法,以6b-(2-(四氢-2H-吡喃-2-氧)乙基)-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸乙酯(160mg)为原料得到产物(130mg)。
质谱[M+H]+=305.13
步骤D:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-(2-(四氢-2H-吡喃-2-氧)乙基)-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体1和异构体2)
参照实施例I-1步骤G的方法,以6b-(2-(四氢-2H-吡喃-2-氧)乙基)-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酸(100mg)为主要原料,反应得到异构体1(40mg)和异构体2(40mg),在(乙酸乙酯/石油醚=1∶3)体系中,异构体1的Rf值为0.55,异构体2的Rf值为0.48。
异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J=7.2Hz,1H),7.41-7.47(m,3H),7.19-7.27(m,2H),7.11(t,J=7.2Hz,1H),6.91(t,J=7.2Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.50-6.63(br,1H),5.17-5.22(m,1H),4.43-4.57(m,1H),4.31-4.35(m,2H),3.78-3.85(m,1H),3.38-3.52(m,2H),3.22-3.32(m,1H),3.02(dd,J=15.2Hz,4.4Hz,1H),2.85-2.91(m,1H),2.36-2.46(m,1H),2.10-2.18(m,1H),2.05(t,J=5.2Hz,1H),1.74-1.86(m,2H),1.20-1.64(m,15H),1.05-1.06(m,1H),0.84(s,3H)。
异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J=7.2Hz,1H),7.42-7.45(m,2H),7.35-7.39(m,1H),7.19-7.28(m,2H),7.11(t,J=7.6Hz,1H),6.89(t,J=7.6Hz,1H),6.84(d,J=7.6Hz,1H),6.44-6.58(br,1H),5.26(d,J=6.8Hz,1H),4.39-4.48(m,1H),4.24-4.30(m,1H),3.61-3.86(m,2H),3.34-3.50(m,2H),3.14-3.34(m,1H),3.01(dd,J=11.6Hz,4.4Hz,1H),2.84-2.92(m,1H),2.30-2.48(m,3H),2.11-2.22(m,1H),1.96-2.02(m,1H),1.78-1.93(m,3H),1.20-1.64(m,12H),1.06(dd,J=7.2Hz,1.2Hz,1H),0.86(s,3H)。
步骤E:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-乙基羟基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体1)
参照实施例I-1步骤H的方法,以步骤D中得到的异构体1(40mg)为主要原料,反应得产品(12mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.59(m,2H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.16-7.28(m,3H),6.98(t,J=7.2Hz,1H),6.88(d,J=8.0Hz,1H),5.26(d,J=1.6Hz,1H),3.71-3.74(m,2H),3.01(dd,J=10.4Hz,4.4Hz,1H),2.88-2.93(m,1H),2.71(dd,J=14.8Hz,10.0Hz,1H),2.43-2.50(m,1H),2.30-2.37(m,1H),1.33(d,J=5.6Hz,1H)。
实施例I-19
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6b-乙基羟基-1a,6b-二氢-1H-环丙烷[b]苯并呋喃-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体2)
参照实施例I-1步骤H的方法,以实施例I-18中步骤D中得到的异构体2为主要原料,反应得产品(11mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.80(m,2H),7.48(d,J=7.2Hz,1H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.16-7.27(m,3H),6.96(t,J=7.6Hz,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),5.32(d,J=1.6Hz,1H),3.64-3.68(m,2H),2.97-3.01(m,1H),2.88-2.94(m,1H),2.72(dd,J=15.2Hz,10.0Hz,1H),2.42-2.48(m,1H),2.29-2.37(m,1H),1.34(d,J=1.6Hz,1H)。
实施例I-20
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(8-氧三环[3.2.1.02,4]辛烷-6-羧酰胺基)乙基硼酸
步骤A:8-氧三环[3.2.1.02,4]辛烷-6-甲酸
将7-氧杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲腈(242mg)、二(三叔丁基膦)钯(52mg)、碳酸钾(414mg)和(碘甲基)三氟硼酸钾(744mg)加入N,B-二甲基甲酰胺(40mL)和水(5mL)的混合溶剂中,加热至90℃反应过夜,冷却至室温后加入水(50mL),并用二氯甲烷萃取,有机相经无水硫酸钠干燥后过滤,滤液减压浓缩得油状物(40mg)。向该油状物中加入乙醇(30mL)和水(3mL),加入氢氧化钠(400mg),加热至80℃反应过夜,蒸干乙醇,水相用乙酸乙酯萃取两次、稀盐酸调pH值至3左右,二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥有机相,过滤,滤液减压浓缩得产品(23mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.62(s,1H),4.42(d,J=4.8Hz,1H),2.71-2.74(m,1H),2.06-2.12(m,1H),1.81-1.87(m,1H),1.05-1.08(m,1H),0.82-0.86(m,1H),0.52-0.55(m,1H),0.09-0.14(m,1H)。
步骤B:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(8-氧三环[3.2.1.02,4]辛烷-6-羧酰胺基)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1中步骤G的方法,以8-氧杂三环[3.2.1.02,4]辛烷-6-羧酸(23mg)为主要原料,反应得到产品(12mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.59(m,1H),7.44-7.47(m,2H),7.20-7.31(m,2H),6.68-6.78(m,1H),4.33-4.37(m,2H),4.26(d,J=8.4Hz,1H),2.95-3.06(m,2H),2.74-2.84(m,2H),2.42-2.50(m,1H),2.36-2.24(m,1H),1.80-2.04(m,5H),1.39(s,3H),1.35(d,J=10.4Hz,1H),1.30(s,3H),0.93(s,3H),0.82-0.86(m,2H),0.38-0.48(m,1H),0.07-0.14(m,1H)。
步骤C:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(8-氟-5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-羧酰胺基)乙基硼酸
参照实施例I-1中步骤H的方法,以(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(8-氧三环[3.2.1.02,4]辛烷-6-羧酰胺基)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(12mg)为原料,反应得到产品(3mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.59(m,2H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.19-7.29(m,2H),4.38-4.44(m,2H),3.11-3.14(m,1H),2.82-2.98(m,2H),2.68-2.76(m,1H),1.91-1.95(m,1H),1.75-1.81(m,1H),1.13-1.16(m,2H),0.40-0.44(m,1H),0.08-0.16(m,1H)。
实施例I-21
((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺基)乙基)硼酸
步骤A:((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参考实施例I-1中步骤G的方法,以2-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(35mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯盐酸盐(109mg)为主要原料,反应得到产品(57mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.44-7.46(m,2H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.22(t,J=7.2Hz,1H),6.65-6.62(br,1H),4.35(d,J=5.6Hz,0.5H),4.27(d,J=5.6Hz,0.5H),4.20(d,J=8.4Hz,1H),4.00-4.07(m,1H),3.35-3.43(m,1H),3.04-3.12(m,1H),2.93-2.99(m,1H),2.77-2.85(m,1H),2.28-2.36(m,2H),2.08-2.21(m,2H),1.92-2.02(m,2H),1.77-1.88(m,2H),1.62(t,J=4.4Hz,1H),1.37-1.40(m,1H),1.32(s,1.5H),1.31(s,1.5H),1.26(s,3H),0.84(s,3H)。
步骤B:((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺基)乙基)硼酸
参照实施例I-1步骤H的方法以((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(30mg)为主要原料,反应得到产品(14mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.61(m,2H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.27(t,J=7.6Hz,1H),7.22(t,J=7.2Hz,1H),4.84-4.87(m,0.6H),4.72(d,J=6.4Hz,0.4H),3.81-3.95(m,1H),2.98-3.07(m,1H),2.88-2.94(m,1H),2.37-2.76(m,4H),2.01-2.22(m,1H),1.54-1.74(m,1H)。
实施例I-22
((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-氧杂双环[4.1.0]庚烷-7-羧酰胺基)乙基)硼酸
步骤A:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-氧杂双环[4.1.0]庚烷-7-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参考实施例I-1中步骤G的方法,以3-氧杂双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸(35mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯盐酸盐(104mg)为原料,反应得到产品(59mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.46-7.48(m,2H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),7.23(t,J=7.2Hz,1H),6.61(s,1H),4.20(d,J=7.6Hz,1H),3.82-3.90(m,1H),3.72-3.77(m,1H),3.54-3.60(m,1H),3.06-3.19(m,2H),2.94-3.00(m,1H),2.81-2.88(m,1H),2.29-2.36(m,1H),2.10-2.16(m,1H),1.99(t,J=5.6Hz,1H),1.67-1.94(m,6H),1.45(d,J=10.4Hz,1H),1.40-1.43(m,1H),1.33(s,3H),1.27(s,3H),0.85(s,3H)。
步骤B:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-氧杂双环[4.1.0]庚烷-7-羧酰胺基)乙基)硼酸
参照实施例I-1中步骤H的方法,以((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-氧杂双环[4.1.0]庚烷-7-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(48mg)为原料,反应得到产品(24mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59-7.62(m,2H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.23(t,J=7.6Hz,1H),3.87-3.92(m,1H),3.79-3.84(m,1H),3.55-3.61(m,1H),3.19-3.27(m,1H),3.01-3.07(m,1H),2.85-2.93(m,1H),2.69-2.76(m,1H),1.90-2.04(m,2H),1.74-1.88(m,3H)。
实施例I-23
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺基)乙基)硼酸
步骤A:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参考实施例I-1中步骤G的方法,以3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(45mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯盐酸盐(124mg)为主要原料,反应得到产品(35mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J=7.2Hz,1H),7.45-7.47(m,2H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),6.59(s,1H),4.23(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),3.79-3.86(m,2H),3.67-3.72(m,2H),3.09-3.15(m,1H),2.98(dd,J=15.2Hz,4.0Hz,1H),2.84(dd,J=15.2Hz,11.2Hz,1H),2.24-2.37(m,3H),2.10-2.16(m,1H),1.99(t,J=5.2Hz,1H),1.79-1.92(m,2H),1.41(d,J=10.4Hz,1H),1.34(s,3H),1.31(t,J=3.2Hz,1H),1.27(s,3H),0.85(s,3H)。
步骤B:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺基)乙基)硼酸
参照实施例I-1中步骤H的方法,以((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(48mg)为原料,反应得到产品(21mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.59(m,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.27(td,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),7.22(td,J=7.2Hz,1.2Hz,1H),3.88(t,J=8.8Hz,2H),3.70-3.75(m,2H),2.97-3.06(m,1H),2.85-2.91(m,1H),2.70(dd,J=14.8Hz,10.0Hz,1H),2.33-241(m,2H),1.65(t,J=2.8Hz,1H)。
实施例II-1
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酰胺基)乙基硼酸(异构体1)
步骤A:4-氧代环己烷-1-甲酸苄酯
将4-氧代环己烷-1-羧酸(1.0g)、溴化苄(1.44g)和碳酸钾(1.94g)加入丙酮(100mL)中,升至60℃搅拌过夜。恢复室温后通过硅藻土过滤,并用二氯甲烷(100mL)淋洗三次。收集滤液,减压浓缩。残留物经硅胶柱(3∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得产品(1.04g)。
质谱[M+H]+=233
步骤B:4-烯丙基-4-羟基环己烷-1-甲酸苄酯(异构体1和异构体2)
0℃下,将4-氧代环己烷-1-甲酸苄酯(1.04g)加入二氯甲烷(30mL)中,缓慢加入四氯化钛(0.852g),升至室温搅拌2小时。加水(50mL)淬灭反应,萃取有机相,减压浓缩。残留物经硅胶制备板(6∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得异构体1(273mg)和异构体2(475mg)。在(6∶1石油醚/乙酸乙酯)体系中,异构体1的Rf值为0.50,异构体2的Rf值为0.38。
异构体1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.36(m,5H),5.80-5.91(m,1H),5.07-5.14(m,4H),2.23-2.31(m,1H),2.18(d,J=7.2Hz,2H),1.81-1.90(m,4H),1.67(d,J=12.8Hz,2H),1.31-1.39(m,2H)。
异构体2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.37(m,5H),5.78-5.89(m,1H),5.09-5.17(m,4H),2.44-2.51(m,1H),2.25(d,J=7.6Hz,2H),1.89-1.96(m,2H),1.65-1.76(m,4H),1.40-1.47(m,2H)。
步骤C:4-羟基-4-(2-羟乙基)环己烷-1-甲酸苄酯(异构体1)
0℃,氮气保护下,将步骤B中所得异构体1(273mg)溶于四氢呋喃(30mL)中,加入1mol/L的硼烷的四氢呋喃溶液(2mL),搅拌2小时后,加入2mol/L的氢氧化钠水溶液(0.85mL)和50%过氧化氢水溶液(1mL),保持0°搅拌1小时。添加乙酸乙酯(20mL)萃取反应,经无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得到粗品(278mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.35(m,5H),5.08(s,2H),3.61(t,J=5.2Hz,2H),2.82-3.35(br,2H),2.40-2.47(m,1H),1.85-1.93(m,2H),1.58-1.72(m,6H),1.38-1.46(m,2H)。
步骤D:1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸苄酯(异构体1)
0℃下,将步骤C中所得异构体1(123mg)、三乙胺(222mg)和甲基磺酰氯(127mg)加入二氯甲烷(30mL)中,升至40℃搅拌过夜。加水(20mL)淬灭反应,收集有机相,减压浓缩。残留物经硅胶制备板(100%二氯甲烷)纯化得到产品(123mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.37(m,5H),5.10(s,2H),3.80(t,J=6.8Hz,2H),2.34-2.43(m,1H),1.96-2.03(m,2H),1.86-1.93(m,2H),1.45-1.71(m,8H)。
步骤E:1-氧杂螺[4.51癸烷-8-羧酸(异构体1)
氢气氛围下,将1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸苄酯(异构体1)(123mg)和5%钯碳(13mg)加入乙酸乙酯(30mL)中,室温搅拌1小时。通过硅藻土过滤固体并用二氯甲烷淋洗,滤液减压浓缩得到产品(84mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-13.04(br,1H),3.82(t,J=6.8Hz,2H),2.34-2.42(m,1H),1.96-2.03(m,2H),1.87-1.94(m,2H),1.63-1.72(m,4H),1.47-1.61(m,4H)。
步骤F:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酰胺基)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体1)
参照实施例I-1中步骤G的方法,以1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸(异构体1)(84mg)为原料,得到产品(130mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.27-7.31(m,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),6.48(s,1H),4.24(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),3.78(t,J=6.4Hz,2H),2.96-3.07(m,2H),2.77-2.90(m,3H),2.30-2.38(m,1H),2.11-2.23(m,2H),2.00(t,J=5.6Hz,1H),1.78-1.92(m,6H),1.62-1.73(m,4H),1.40-1.54(m,5H),1.37(s,3H),1.27(s,3H),0.86(s,3H)。
步骤G:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酰胺基)乙基硼酸(异构体1)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酰胺基)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(130mg)为原料,得到产品(33mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55-7.62(m,2H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.19-7.29(m,2H),3.77-3.81(m,2H),2.84-2.96(m,2H),2.70(dd,J=14.4Hz,8.8Hz,1H),2.38-2.46(m,1H),1.83-1.98(m,4H),1.68-1.79(m,4H),1.42-1.62(m,4H)。
实施例II-2
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酰胺基)乙基硼酸(异构体2)
步骤A-C:1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸(异构体2)
参照实施例II-1中步骤C-E的方法,以实施例II-1中步骤B所得异构体2(453mg)为原料,得到产品(98mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-12.48(br,1H),3.80(t,J=7.2Hz,2H),2.25-2.33(m,1H),1.70-1.93(m,8H),1.60-1.66(m,2H),1.33-1.41(m,2H)。
步骤D:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酰胺基)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体2)
参照实施例I-1中步骤G的方法,以1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸(异构体2)(84mg)为原料,得到产品(130mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J=6.8Hz,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.30(t,J=7.6Hz,1H),7.21-7.25(m,1H),6.38(s,1H),4.23(d,J=7.6Hz,1H),3.75(t,J=6.4Hz,2H),2.95-3.04(m,2H),2.77-2.84(m,1H),2.30-2.38(m,1H),2.10-2.28(m,2H),1.97-2.05(m,1H),1.80-1.92(m,4H),1.48-1.78(m,13H),1.39(s,3H),1.28(s,3H),0.87(s,3H)。
步骤E:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酰胺基)乙基硼酸(异构体2)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酰胺基)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(98mg)为原料,得到产品(52mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55-7.58(m,2H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.18-7.27(m,2H),3.78(t,J=6.8Hz,2H),2.85-2.96(m,2H),2.68(dd,J=14.8Hz,9.6Hz,1H),2.35-2.43(m,1H),1.63-1.93(m,10H),1.36-1.45(m,2H)。
实施例II-3
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧螺[3.4]辛烷-2-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
步骤A-D:5-氧杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸
参照实施例II-1中步骤B-E的方法,以3-氧代环丁烷-1-羧酸苄酯(2.1g)为原料,得到产品(180mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.77-3.82(m,2H),2.67-2.71(m,1H),2.47-2.53(m,2H),2.25-2.30(m,2H),1.85-1.92(m,4H)。
步骤E:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧杂螺[3.4]辛烷-2-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体1和异构体2)
参照实施例I-1中步骤G的方法,以5-氧杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸(180mg)为原料,得到产品异构体1(51mg)和异构体2(53mg),在1∶5乙酸乙酯/正己烷体系中,异构体1的Rf值为0.50,异构体2的Rf值为0.55。
异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.21-7.31(m,2H),6.84(brs,1H),4.25(d,J=6.8Hz,1H),3.67-3.71(m,2H),3.08(d,J=11.2Hz,1H),3.00(dd,J=15.2Hz,3.2Hz,1H),2.79-2.88(m,2H),2.59-2.68(m,1H),2.31-2.40(m,2H),2.23-2.28(m,2H),2.12-2.18(m,1H),1.99-2.02(m,1H),1.79-1.89(m,5H),1.47(d,J=10.4Hz,1H),1.38(s,3H),1.27(s,3H),1.24-1.26(m,1H),0.86(s,3H)。
异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J=7.2Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.26-7.30(m,1H),7.19-7.23(m,1H),6.50(brs,1H),4.26(dd,J=6.8Hz,2.0Hz,1H),3.74(t,J=6.8Hz,2H),3.06-3.11(m,1H),2.99(dd,J=16.0Hz,4.0Hz,1H),2.88-2.94(m,1H),2.82-2.86(m,1H),2.30-2.42(m,5H),2.12-2.16(m,1H),2.00-2.02(m,1H),1.78-1.95(m,5H),1.46(d,J=10.4Hz,1H),1.39(s,3H),1.28(s,3H),1.25-1.27(m,1H),0.87(s,3H)。
步骤F:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧杂螺[3.4]辛烷-2-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以步骤E中所得异构体1(48mg)为主要原料,得到产品(11mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.58(m,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.20-7.28(m,2H),3.77(t,J=6.8Hz,2H),2.99-3.03(m,1H),2.82-2.92(m,2H),2.68-2.75(m,1H),2.43-2.51(m,2H),2.26-2.31(m,2H),1.88-1.99(m,4H)。
实施例II-4
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧螺[3.4]辛烷-2-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体2)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以实施例II-3中步骤E所得异构体2(50mg)为主要原料,得到产品(15mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.58(m,2H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.19-7.28(m,2H),3.77(t,J=6.8Hz,2H),3.14-3.22(m,1H),2.87-2.99(m,2H),2.67-2.74(m,1H),2.36-2.49(m,4H),1.95-1.99(m,2H),1.82-1.89(m,2H)。
实施例II-5
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-氧杂螺[4.4]壬烷-7-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
步骤A:3-烯丙基-3-羟基-环戊烷-1-羧酸苄酯(异构体1和异构体2)
参照实施例II-1中步骤B的方法,以3-氧代环戊烷-1-羧酸苄酯(2.1g)为主要原料,得到产品异构体1(0.61g)和异构体2(1.01g),在1∶6乙酸乙酯/石油醚体系中,异构体1的Rf值为0.45,异构体2的Rf值为0.51。
异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.38(m,5H),5.85-5.95(m,1H),5.10-5.13(m,4H),2.91-2.98(m,1H),2.30-2.40(m,2H),1.88-2.15(m,4H),1.76-1.83(m,1H),1.58-1.66(m,1H)。
异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.38(m,5H),5.85-5.95(m,1H),5.09-5.16(m,4H),2.91-2.99(m,1H),2.30-2.40(m,2H),1.88-2.17(m,4H),1.74-1.84(m,1H),1.58-1.66(m,1H)。
步骤B-D:1-氧杂螺[4.4]壬烷-7-羧酸(异构体1)
参照实施例II-1中步骤C-E的方法,以步骤A中所得异构体1(0.61g)为原料,催化氢化得到产品(190mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.05-11.50(brs,1H),3.89(t,J=7.6Hz,2H),2.97-3.05(m,1H),2.05-2.21(m,2H),1.87-2.01(m,7H),1.59-1.64(m,1H)。
步骤E:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-氧杂螺[4.4]壬烷-7-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体1)
参照实施例I-1中步骤G的方法,以1-氧杂螺[4.4]壬烷-7-羧酸(异构体1)(177mg)为原料,得到产品(21mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35-8.48(brs,1H),7.61(d,J=7.6Hz,1H),7.44-7.46(m,2H),7.20-7.30(m,2H),4.25-4.31(m,1H),3.31-3.43(m,1H),2.75-3.17(m,5H),2.29-2.39(m,2H),2.14-2.25(m,3H),2.01-2.04(m,2H),1.74-2.04(m,5H),1.37-1.41(m,4H),1.24-1.27(m,6H),0.83(s,3H)。
步骤F:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-氧杂螺[4.4]壬烷-7-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-氧杂螺[4.4]壬烷-7-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体1)(21mg)为主要原料,得到产品(7mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.59(m,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.20-7.29(m,2H),3.66(t,J=6.8Hz,2H),3.18-3.26(m,1H),2.86-2.99(m,2H),2.67-2.75(m,1H),1.82-1.99(m,6H),1.35-1.38(m,2H),0.87-0.90(m,2H)。
实施例II-6
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-氧杂螺[4.4]壬烷-7-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体2)
步骤A-C:1-氧杂螺[4.4]辛烷-7-羧酸(异构体2)
参照实施例II-1中步骤C-E的方法,以实施例II-5中步骤A所得异构体2(0.91g)为主要原料,得到产品(220mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00-11.00(brs,1H),3.82-3.86(m,2H),2.88-2.96(m,1H),2.02-2.13(m,3H),1.83-1.96(m,6H),1.55-1.63(m,1H)。
步骤D:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-氧杂螺[4.4]壬烷-7-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体2)
参照实施例I-1中步骤G的方法,以1-氧杂螺[4.4]辛烷-7-羧酸(异构体2)(80mg)为原料,反应得到产品(51mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30-8.41(brs,1H),7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.20-7.30(m,2H),4.21-4.25(m,2H),3.27-3.41(m,1H),2.92-3.15(m,4H),2.72-2.85(m,1H),2.32-2.38(m,1H),2.09-2.25(m,2H),2.00-2.03(m,1H),1.75-1.87(m,9H),1.48-1.56(m,2H),1.38-1.42(m,3H),1.28(s,3H),0.88(s,3H)。
步骤E:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-氧杂螺[4.4]壬烷-7-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体2)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-氧杂螺[4.4]壬烷-7-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体2)(48mg)为主要原料,反应得到产品(11mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59-7.62(m,2H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.21-7.29(m,2H),3.68(t,J=6.8Hz,2H),3.03-3.09(m,2H),2.91(dd,J=15.2Hz,6.0Hz,1H),2.74-2.80(m,1H),1.95-2.07(m,5H),1.80-1.93(m,4H),1.61-1.69(m,1H)。
实施例II-7
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(8-氟-5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-羧酰胺基)乙基硼酸
步骤A:((5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)氧基)三甲基硅烷
氮气保护下,将二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(500mg)和三甲基氯硅烷(1.35g)加入四氢呋喃(50mL)中,室温搅拌15分钟后,加入三乙胺(1.36g),升至60℃搅拌过夜。减压浓缩,残留物加水(200mL)溶解,正己烷(200mL)萃取两次,分出有机相并用无水硫酸钠干燥后过滤,滤液减压浓缩得到粗产品(4.4g)直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.93-4.95(m,1H),3.87-3.89(m,2H),3.68(t,J=5.6Hz,2H),2.12-2.17(m,2H),0.19(s,9H)。
步骤B:4-氟二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮
将步骤A中的粗品(4.4g)和N-氟-N′-(氯甲基)三乙二胺双(四氟硼酸盐)(7.97g)加入乙腈(20mL)中,室温搅拌过夜。减压浓缩,加水(200mL),异丙醚萃取水相三次,收集异丙醚相,异丙醚相经无水硫酸钠干燥后过滤,滤液减压浓缩得到产品(101mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.97-5.13(m,1H),4.19(dd,J=15.2Hz,4.4Hz,1H),3.99(d,J=15.2Hz,1H),3.79-3.85(m,1H),3.67-3.75(m,1H),2.52-2.61(m,1H),2.23-2.36(m,1H)。
步骤C:2-(4-氟二氢-2H-吡喃-3(4H)-亚烷基)乙酸乙酯
将4-氟二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(101mg)和乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(447mg)加入无水四氢呋喃溶液(60mL)中,65℃搅拌过夜。减压浓缩。残留物经硅胶制备板(5∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得产品(30mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.97(s,1H),5.17-5.23(m,1H),4.99-5.15(m,1H),4.27(d,J=14.0Hz,1H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),3.95-4.01(m,1H),3.61-3.67(m,1H),2.15-2.26(m,1H),1.96-2.07(m,1H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
步骤D:8-氟-5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯
0℃下,三甲基碘化亚砜(53mg)加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中,缓慢加入氢化钠(9mg),室温搅拌1小时后,加入2-(4-氟二氢-2H-吡喃-3(4H)-亚烷基)乙酸乙酯(30mg),升至60℃搅拌过夜。加水(100mL)淬灭反应,二氯甲烷(100mL)萃取,减压浓缩得到粗产品(15mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.17-5.21(m,1H),4.98-5.15(m,1H),4.27(d,J=14.0Hz,1H),4.16(q,J=6.8Hz,2H),3.94-3.99(m,1H),3.60-3.66(m,1H),2.30-2.35(m,1H),2.15-2.26(m,1H),1.97-2.10(m,1H),1.80-1.90(m,1H),1.26(t,J=6.8Hz,3H),1.07-1.11(m,1H)。
步骤E:8-氟-5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸
参照实施例I-1中步骤F的方法,以8-氟-5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯(15mg)为原料,反应得到产品(10mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.26-4.41(m,1H),3.98-4.02(m,1H),3.86-3.96(m,2H),3.70-3.73(m,1H),2.32-2.38(m,1H),2.18-2.31(m,1H),1.88-2.04(m,2H),1.01-1.11(m,1H)。
步骤F:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(8-氟-5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-羧酰胺基)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1中步骤G的方法,以8-氟-5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸(10mg)为原料,得到产品(5mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.61(m,1H),7.43-7.53(m,2H),7.21-7.32(m,2H),6.32-6.48(br,1H),3.55-4.33(m,6H),3.13-3.28(m,1H),2.83-3.05(m,2H),2.08-2.39(m,3H),1.76-2.06(m,5H),0.99-1.37(m,9H),0.84(s,3H)。
步骤G:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(8-氟-5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-羧酰胺基)乙基硼酸
参照实施例I-1中步骤H的方法,以(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(8-氟-5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-羧酰胺基)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(5mg)为原料,得到产品(3mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.61(m,1H),7.42-7.48(m,2H),7.20-7.29(m,2H),4.38-4.54(m,1H),3.64-4.01(m,4H),2.84-3.02(m,2H),2.67-2.75(m,1H),1.96-2.05(m,1H),1.65-1.93(m,3H),1.40-1.48(m,1H)。
实施例II-8
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-甲基-5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-酰胺)乙基)硼酸(异构体1)
步骤A-B:1-甲基-5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯
参照实施例II-7中步骤C-D的方法,以3-吡喃酮(1.0g)和三乙基-2-膦酰基丙酯(2.62g)为主要原料,反应得到产品(251mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.08-4.19(m,2H),3.53-3.74(m,4H),1.54-1.73(m,4H),1.45(d,J=5.2Hz,0.3H),1.36(s,0.9H),1.32(s,2.1H),1.31(d,J=5.2Hz,0.7H),1.21-1.26(m,3H),0.56(d,J=0.3H),0.47(d,J=5.2Hz,0.7H)。
步骤C:1-甲基-5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸
参照实施例I-1中步骤F的方法,以1-甲基-5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸乙酯(250mg)为主要原料,反应得到产品(225mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.39-10.60(br,1H),3.66-3.76(m,4H),1.60-1.78(m,4H),1.46(d,J=5.2Hz,0.7H),1.36-1.38(m,3.3H),0.67(d,J=4.8Hz,0.3H),0.56(d,J=4.8Hz,0.7H)。
步骤D:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-甲基-5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-酰胺)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体1、异构体2和异构体3)
参照实施例I-1中步骤G的方法,以2-(二氢-2H-吡喃-3(4H)-亚烷基)丙酸(225mg)为主要原料,反应得到产品异构体1(70mg)、异构体2(109mg)和异构体3(60mg)。在(2∶1乙酸乙酯/石油醚)体系中,异构体1的Rf值为0.55,异构体2的Rf值为0.45,异构体3的Rf值为0.30。
异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),6.86(s,1H),4.23(d,J=7.6Hz,1H),3.76-3.84(m,1H),3.55-3.67(m,3H),2.94-3.04(m,2H),2.75-2.82(m,1H),2.30-2.36(m,1H),2.10-2.17(m,1H),2.00(t,J=5.2Hz,1H),1.80-1.92(m,2H),1.56-1.74(m,4H),1.42-1.47(m,2H),1.38(s,3H),1.26(s,3H),1.24(s,3H),0.85(s,3H),0.56(d,J=5.2Hz,1H)。
异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J=7.2Hz,1H),7.47(s,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.27(t,J=7.2Hz,1H),7.21(t,J=7.2Hz,1H),7.04(s,1H),4.21(d,J=7.6Hz,1H),3.50-3.62(m,4H),2.93-3.04(m,2H),2.78-2.85(m,1H),2.28-2.36(m,1H),2.06-2.17(m,1H),1.95(t,J=5.2Hz,1H),1.76-1.90(m,2H),1.50-1.64(m,5H),1.43(d,J=10.4Hz,1H),1.33(s,3H),1.24(s,6H),0.83(s,3H),0.59(d,J=4.8Hz,1H)。
异构体3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J=7.2Hz,1H),7.44-7.48(m,2H),7.20-7.31(m,2H),6.77(s,1H),4.19-4.23(m,1H),3.43-3.68(m,4H),2.72-3.02(m,3H),2.28-2.38(m,1H),2.08-2.20(m,1H),1.94-2.01(m,1H),1.80-1.92(m,2H),1.56-1.79(m,4H),1.22-1.50(m,11H),0.86(s,3H),0.63-0.66(m,1H)。
步骤E:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-甲基-5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-酰胺)乙基)硼酸(异构体1)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以步骤D中所得异构体1(70mg)为主要原料,反应得到产品(27mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62(d,J=6.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.26(t,J=7.2Hz,1H),7.21(t,J=7.2Hz,1H),3.65-3.78(m,2H),3.56(d,J=12.0Hz,1H),3.50(d,J=12.0Hz,1H),2.86-2.97(m,2H),2.72(dd,J=14.4Hz,8.0Hz,1H),1.66-1.77(m,4H),1.48(d,J=5.6Hz,1H),1.36(s,3H),0.71(d,J=4.8Hz,1H)。
实施例II-9
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-甲基-5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-酰胺)乙基)硼酸(异构体2)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以实施例II-8步骤D中所得异构体2(109mg)为主要原料,反应得到产品(33mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.60(d,J=5.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.26(t,J=7.2Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),3.67(m,2H),3.57(d,J=12.0Hz,1H),3.53(d,J=12.0Hz,1H),2.87-2.99(m,2H),2.75(dd,J=14.4Hz,8.4Hz,1H),1.64-1.77(m,4H),1.51(d,J=5.2Hz,1H),1.37(s,3H),0.72(d,J=5.2Hz,1H)。
实施例II-10
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-甲基-5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-酰胺)乙基)硼酸(异构体3)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以实施例II-8步骤D中所得异构体3(60mg)为主要原料,反应得到产品(21mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.60(m,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.26(t,J=7.6Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),3.57-3.76(m,4H),2.88-3.05(m,2H),2.72-2.81(m,1H),1.56-1.73(m,4H),1.38(s,3H),1.36(d,J=5.2Hz,1H),0.78(d,J=5.2Hz,1H)。
实施例II-11
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧杂螺[2.3]己烷-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体1)
步骤A-B:5-氧杂螺[2.3]己烷-甲酸乙酯
参照实施例II-7中步骤A-B的方法,以氧杂环丁酮(1.12g)为主要原料,反应得到产物(220mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.81(d,J=6.8Hz,1H),4.74-4.76(m,2H),4.70(d,J=6.8Hz,1H),4.13(q,J=7.2Hz,2H),1.77(dd,J=9.2Hz,6.0Hz,1H),1.28(t,J=5.6Hz,1H),1.26(t,J=7.2Hz,3H),1.15(dd,J=9.2Hz,5.6Hz,1H)。
步骤C:5-氧杂螺[2.3]己烷-甲酸
参照实施例I-1步骤F的方法,以5-氧杂螺[2.3]己烷-甲酸乙酯(120mg)为原料,得到产物(50mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.50-12.03(br,1H),4.80-4.84(m,2H),4.78(d,J=6.0Hz,1H),4.71(d,J=6.0Hz,1H),1.80(dd,J=8.8Hz,5.2Hz,1H),1.36(t,J=5.2Hz,1H),1.26(dd,J=8.8Hz,5.6Hz,1H)。
步骤D:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧杂螺[2.3]己烷-甲酰胺基)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体1和异构体2)
参照实施例I-1步骤G,以5-氧杂螺[2.3]己烷-甲酸(50mg)为原料,得到异构体1(15mg)和异构体2(16mg),在(乙酸乙酯/二氯甲烷=1∶1)体系中,异构体1的Rf值为0.45,异构体2的Rf值为0.38。
异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.30(t,J=7.2Hz,1H),7.24(t,J=7.2Hz,1H),6.43(s,1H),4.88(d,J=6.8Hz,1H),4.81(d,J=6.8Hz,1H),4.71(d,J=5.6Hz,1H),4.67(d,J=5.6Hz,1H),4.23(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),3.26-3.31(m,1H),3.05(dd,J=15.2Hz,4.4Hz,1H),2.90(dd,J=15.2Hz,10.0Hz,1H),2.30-2.37(m,1H),2.10-2.16(m,1H),1.99(t,J=5.2Hz,1H),1.79-1.89(m,2H),1.50(dd,J=8.8Hz,5.2Hz,1H),1.40(t,J=5.2Hz,1H),1.29(s,3H),1.26(s,3H),1.25(d,J=10.4Hz,1H),1.12(dd,J=8.8Hz,5.2Hz,1H),0.84(s,3H)。
异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.45-7.47(m,2H),7.29(td,J=7.2Hz,1.2Hz,1H),7.23(t,J=7.2Hz,1H),6.63(s,1H),4.86(d,J=6.8Hz,1H),4.77(d,J=6.8Hz,1H),4.63-4.67(m,2H),4.23(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),3.14-3.18(m,1H),2.96-3.02(m,1H),2.85(dd,J=15.2Hz,10.4Hz,1H),2.28-2.35(m,1H),2.10-2.17(m,1H),1.99(t,J=5.6Hz,1H),1.76-1.88(m,2H),1.47-1.53(m,2H),1.32(d,J=10.0Hz,1H),1.29(s,3H),1.26(s,3H),1.17(dd,J=7.6Hz,4.4Hz,1H),0.84(s,3H)。
步骤E:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧杂螺[2.3]己烷-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体1)
参照实施例I-1步骤H,以步骤D中异构体1(15mg)为原料,得到产品(5mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.61(m,2H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.25-7.33(m,2H),4.63-4.66(m,1H),4.31-4.36(m,1H),3.73-3.77(m,1H),3.57-3.60(m,1H),3.11-3.20(m,2H),2.93-3.01(m,1H),2.58-2.63(m,1H),1.55-1.62(m,1H),0.51-0.60(m,1H)。
实施例II-12
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧杂螺[2.3]己烷-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体2)
参照实施例I-1步骤H,以实施例II-11步骤D中所得异构体2(16mg)为原料,得到产品(6mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.66(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=7.6Hz,1H),7.26-7.35(m,2H),4.57(d,J=9.6Hz,1H),4.10(d,J=9.6Hz,1H),3.67(d,J=12.0Hz,1H),3.54(d,J=12.0Hz,1H),3.10-3.24(m,2H),2.94-3.02(m,1H),2.57-2.62(m,1H),1.68-1.72(m,1H),1.21-1.25(m,1H)。
实施例II-13
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体1)
步骤A:4-亚甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
0℃下,将甲基三苯基溴化膦(5.38g)加入无水四氢呋喃(60mL)中,缓慢加入叔丁醇钾(1.69g),室温搅拌1.5小时后,加入4-氧哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g),室温搅拌过夜。缓慢加水(100mL)淬灭反应,加入二氯甲烷(100mL)萃取三次,减压浓缩。残留物经硅胶柱(2∶1石油醚/二氯甲烷)纯化得产品(864mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.70(s,2H),3.37-3.40(m,4H),2.12-2.15(m,4H),1.43(s,9H)。
步骤B:N-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸乙酯
将4-亚甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(864mg)和醋酸铑二聚体(97mg)加入二氯甲烷(20mL)中,室温搅拌15分钟后,用滴液漏斗在1小时内缓慢滴加重氮乙酸乙酯(1.499g)的二氯甲烷(30mL)溶液,室温搅拌过夜。减压浓缩,残留物经硅胶柱(7∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得产品(1.03g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.09-4.15(m,2H),3.38-3.51(m,3H),3.22-3.28(m,1H),1.66-1.70(m,2H),1.54(dd,J=8.0Hz,5.6Hz,1H),1.44(s,9H),1.22-1.30(m,5H),1.15(t,J=5.2Hz,1H),0.91(dd,J=8.0Hz,4.4Hz,1H)。
步骤C:6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸
参照实施例I-1中步骤F的方法,以N-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸乙酯(1.03g)为主要原料,反应得到产品(730mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01-11.20(br,1H),3.28-3.46(m,4H),1.70(t,J=5.6Hz,2H),1.54(dd,J=8.0Hz,5.2Hz,1H),1.38-1.45(m,11H),1.17(t,J=5.2Hz,1H),0.97(dd,J=8.0Hz,4.8Hz,1H)。
步骤D:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(N-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体1和异构体2)
参照实施例I-1中步骤G的方法,以N-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(200mg)为原料,得到产品异构体1(18mg)和异构体2(61mg)。在(1∶1乙酸乙酯/二氯甲烷)体系中,异构体1的Rf值为0.67,异构体2的Rf值为0.56。
异构体1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J=7.2Hz,1H),7.45-7.48(m,2H),7.21-7.31(m,2H),6.34-6.54(br,1H),4.24(d,J=8.0Hz,1H),3.22-3.44(m,4H),3.02-3.10(m,1H),2.92-3.01(m,1H),2.81-2.88(m,1H),2.28-2.38(m,1H),2.10-2.18(m,1H),1.97-2.01(m,1H),1.56-1.94(m,5H),1.20-1.48(m,19H),0.97-1.04(m,1H),0.86(s,3H)。
异构体2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J=7.2Hz,1H),7.43-7.50(m,2H),7.21-7.31(m,2H),6.34-6.56(br,1H),4.22(d,J=8.0Hz,1H),3.26-3.54(m,4H),3.10-3.20(m,1H),2.96-3.04(m,1H),2.78-2.85(m,1H),2.31-2.36(m,1H),2.08-2.16(m,1H),1.96-2.02(m,1H),1.80-1.90(m,2H),1.69-1.77(m,2H),1.46(s,9H),1.37-1.45(m,3H),1.34(s,3H),1.22-1.30(m,5H),0.92-0.99(m,1H),0.85(s,3H)。
步骤E:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体1)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以步骤D中异构体1(18mg)为原料,得到产品(10mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.60(m,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.26(t,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),3.17-3.28(m,3H),2.94-3.10(m,2H),2.89(dd,J=15.2Hz,5.2Hz,1H),2.72(dd,J=15.2Hz,10.4Hz,1H),1.96-2.12(m,2H),1.67-1.84(m,3H),1.42-1.45(m,1H),1.28-1.32(m,1H)。
实施例II-14
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体2)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以实施例II-13步骤D中所得异构体2(61mg)为原料,得到产品(30mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64(s,1H),7.60(d,J=7.2Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.21-7.29(m,2H),3.23-3.31(m,3H),3.01-3.14(m,2H),2.88-2.93(m,1H),2.73(dd,J=14.8Hz,9.2Hz,1H),2.06-2.13(m,2H),1.84(dd,J=8.4Hz,5.6Hz,1H),1.75-1.82(m,2H),1.41(t,J=5.2Hz,1H),1.30(dd,J=8.0Hz,4.8Hz,1H)。
实施例II-15
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-氧代螺[二环[2.2.1]庚烷-2,1′-环丙烷]-2′-羧酰胺基)乙基硼酸
步骤A:3-氧代螺并[双环[2.2.1]庚烷-2,1′-环丙烷]-2′-羧酸乙酯
参照实施例II-13中步骤B的方法,以3-亚甲基-2-降冰片酮(864mg)为主要原料,反应得产品(190mg)。
质谱[M+H]+=209
步骤B:3-氧代螺并[双环[2.2.1]庚烷-2,1′-环丙烷]-2′-羧酸
参照实施例I-1中步骤F的方法,以3-氧代螺并[双环[2.2.1]庚烷-2,1′-环丙烷]-2′-羧酸乙酯(190mg)为主要原料,反应得产品(60mg)直接用于下一步反应。
步骤C:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-氧代螺[二环[2.2.1]庚烷-2,1′-环丙烷]-2′-羧酰胺基)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1中步骤G的方法,以3-氧代螺并[双环[2.2.1]庚烷-2,1′-环丙烷]-2′-羧酸(60mg)为原料,得到产品(52mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.58(m,3H),7.27(t,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.2Hz,1H),4.22(d,J=8.0Hz,1H),2.93-3.02(m,2H),2.72-2.84(m,2H),2.25-2.37(m,2H),1.97-2.18(m,4H),1.71-1.96(m,5H),1.33-1.65(m,8H),1.26(s,3H),0.86(s,3H)。
步骤D:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-氧代螺[二环[2.2.1]庚烷-2,1′-环丙烷]-2′-羧酰胺基)乙基硼酸
参照实施例I-1中步骤H的方法,以(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-氧代螺[二环[2.2.1]庚烷-2,1′-环丙烷]-2′-羧酰胺基)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(52mg)为原料,反应得到产品(16mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55-7.66(m,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.18-7.28(m,2H),2.83-2.99(m,2H),2.64-2.80(m,2H),2.08-2.28(m,2H),1.78-2.02(m,3H),1.67-1.75(m,2H),1.50-1.66(m,2H),1.42-1.46(m,1H)。
实施例II-16
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-2,1′-环丙烷]-2′-羧酰胺基)乙基硼酸盐酸盐
步骤A-B:8-(叔丁氧羰基)-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-2,1′-环丙烷]-2′-羧酸乙酯
参照实施例II-13中步骤A-B的方法,以2-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(500mg)为主要原料,反应得产品(157mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.04-4.34(m,4H),2.10-2.34(m,1H),1.73-2.01(m,5H),1.49-1.61(m,1H),1.44(s,9H),1.21-1.29(m,5H),1.06-1.14(m,1H),0.78-0.83(m,1H)。
步骤C:N-(叔丁氧羰基)-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-2,1′-环丙烷]-2′-羧酸
参照实施例I-1中步骤F的方法,以N-(叔丁氧羰基)-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-2,1′-环丙烷]-2′-羧酸乙酯(157mg)为原料,水解得到产品(111mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-9.80(br,1H),4.15-4.37(m,2H),2.14-2.32(m,1H),1.72-2.02(m,5H),1.51-1.66(m,1H),1.43(s,9H),1.27-1.37(m,2H),1.08-1.23(m,1H),0.80-0.83(m,1H)。
步骤D:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(N-(叔丁氧羰基)-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-2,1′-环丙烷]-2′-羧酰胺基)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1中步骤G的方法,以8-(叔丁氧羰基)-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-2,1′-环丙烷]-2′-羧酸(110mg)为原料,得到产品(142mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J=7.2Hz,1H),7.44-7.47(m,2H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),7.23(t,J=7.6Hz,1H),6.49-6.60(br,1H),4.08-4.37(m,3H),2.82-3.12(m,3H),2.29-2.38(m,1H),2.09-2.22(m,2H),1.33-2.02(m,8H),1.4-1.67(m,11H),1.13-1.35(m,8H),0.98-1.07(m,1H),0.86(s,3H),0.75-0.78(m,1H)。
步骤E:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-2,1′-环丙烷]-2′-羧酰胺基)乙基硼酸盐酸盐
参照实施例I-1中步骤H的方法,以步骤D中(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(8-(叔丁氧羰基)-8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-2,1′-环丙烷]-2′-羧酰胺基)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(142mg)为原料,得到产品(10mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56-7.61(m,2H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.20-7.29(m,2H),4.01-4.18(m,2H),2.87-3.03(m,2H),2.64-2.74(m,1H),2.32-2.42(m,1H),2.01-2.28(m,6H),1.87-1.95(m,1H),1.51-1.64(m,3H),1.24-1.36(m,2H)。
实施例II-17
((1R)-1-(2-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-乙酰胺)酰胺)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸
步骤A-B:5-氧杂螺[2.5]辛烷-甲酸乙酯
参照实施例II-7中步骤C-D的方法,以四氢-2H-吡喃-3-酮(3.0g)为主要原料,反应得到产品(1.20g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.04-4.18(m,2H),3.60-3.77(m,3H),3.31-3.38(m,1H),1.79(t,J=6.0Hz,1H),1.40-1.76(m,4H),1.22-1.26(m,3H),1.19(t,J=5.2Hz,0.6H),1.11(t,J=5.2Hz,0.4H),0.92(dd,J=8.4Hz,4.8Hz,0.4H),0.86(dd,J=8.4Hz,4.8Hz,0.6H)。
步骤C:5-氧杂螺[2.5]辛烷-甲酸
参照实施例I-1中步骤F的方法,以5-氧杂螺[2.5]辛烷-甲酸乙酯(1.20g)为原料,得到产物(1.11g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60-13.67(br,1H),3.80-3.86(m,1H),3.69-3.73(m,1.4H),3.59-3.65(m,0.6H),3.31-3.40(m,1H),1.59-1.86(m,3.8H),1.53(dd,J=8.0Hz,5.2Hz,0.6H),1.37-1.41(m,0.6H),1.22(t,J=5.2Hz,0.6H),1.16(t,J=5.2Hz,0.4H),1.01(dd,J=8.0Hz,4.8Hz,0.4H),0.95(dd,J=8.0Hz,4.8Hz,0.6H)。
步骤D:(5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-酰胺)甘氨酸叔丁基酯
参照实施例I-1中步骤G的方法,以5-氧杂螺[2.5]辛烷-甲酸(145mg)和甘氨酸叔丁酯盐酸盐(200mg)为主要原料,反应得到产品(180mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.35(s,1H),3.78-3.98(m,2H),3.64-3.74(m,2H),3.56-3.62(m,1H),3.39(d,J=11.2Hz,0.5H),3.20(d,J=11.2Hz,0.5H),1.61-1.79(m,2H),1.52-1.60(m,2H),1.33-1.46(m,10H),1.17-1.20(m,0.5H),1.12(t,J=4.8Hz,0.5H),0.72-0.78(m,1H)。
步骤E:(5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-酰胺)甘氨酸
向步骤A所得产品(180mg)中加入二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(10mL),室温下反应30分钟,蒸干溶剂,得产品(140mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.40-12.30(br,1H),7.30-7.40(m,0.6H),6.96-7.06(m,0.4H),3.57-4.12(m,5.4H),3.23(d,J=11.6Hz,0.6H),1.49-1.80(m,4.6H),1.31-1.38(m,0.4H),1.18-1.24(m,1H),0.81-0.85(m,1H)。
步骤F:((1R)-1-(2-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-乙酰胺)酰胺)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1中步骤G的方法,以(5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-酰胺)甘氨酸(140mg)为原料,反应得到产品(260mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.60(m,3H),7.05-7.28(m,3H),6.88-7.04(br,1H),4.17-4.27(m,1H),3.44-4.02(m,3.5H),2.52-3.40(m,5.5H),2.23-2.34(m,1H),1.52-2.15(m,7H),1.03-1.44(m,10H),0.66-0.88(m,4H)。
步骤G:((1R)-1-(2-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-乙酰胺)酰胺)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸
参照实施例I-1中步骤H的方法,以((1R)-1-(2-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-乙酰胺)酰胺)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(90mg)为原料,反应得到产品(44mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52-7.59(m,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.20-7.28(m,2H),3.94-4.31(m,2H),3.22-3.76(m,4H),2.84-3.05(m,2H),2.67-2.77(m,1H),1.70-1.86(m,2H),1.52-1.65(m,2.5H),1.21-1.30(m,0.5H),1.04-1.15(m,1H),0.79-0.88(m,1H)。
实施例II-18
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(螺[2.3]己烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
步骤A:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(螺[2.3]己烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体1和异构体2)
参照实施例I-1中步骤G的方法,以螺[2.3]己烷-1-羧酸(93mg)为原料,反应得到产品异构体1(81mg)和异构体2(92mg),在(乙酸乙酯/二氯甲烷=1∶3)体系中,异构体1的Rf值为0.63,异构体2的Rf值为0.58。
异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.43-7.46(m,2H),7.27(t,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),6.70(s,1H),4.17(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),2.92-3.03(m,2H),2.77(dd,J=15.2Hz,11.6Hz,1H),2.26-2.40(m,2H),1.88-2.16(m,7H),1.74-1.86(m,2H),1.45(d,J=10.0Hz,1H),1.38(t,J=5.2Hz,1H),1.29-1.32(m,4H),1.25(s,3H),1.11(dd,J=8.0Hz,4.8Hz,1H),0.84(s,3H)。
异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.45-7.47(m,2H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),6.72(s,1H),4.15(d,J=7.2Hz,1H),3.01-3.06(m,1H),2.97(dd,J=15.6Hz,4.0Hz,1H),2.82(dd,J=15.2Hz,11.2Hz,1H),2.28-2.42(m,2H),1.96-2.20(m,7H),1.77-1.87(m,2H),1.50(d,J=10.8Hz,1H),1.21-1.31(m,8H),1.06-1.11(m,1H),0.84(s,3H)。
步骤B:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(螺[2.3]己烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以步骤A中制得的异构体1(81mg)为原料,反应得到产品(31mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.60(m,2H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.27(td,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),7.22(td,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),2.97(dd,J=10.4Hz,4.0Hz,1H),2.86-2.91(m,1H),2.68(dd,J=15.2Hz,10.4Hz,1H),2.18-2.39(m,3H),1.95-2.14(m,3H),1.65(dd,J=8.8Hz,5.2Hz,1H),1.41(t,J=5.2Hz,1H),1.26(dd,J=8.8Hz,4.8Hz,1H)。
实施例II-19
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(螺[2.3]己烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸(异构体2)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以实施例II-18步骤A中制得的异构体2(92mg)为原料,反应得到产品(35mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59-7.62(m,2H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.28(td,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),7.23(td,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),2.99(dd,J=9.6Hz,5.2Hz,1H),2.88-2.91(m,1H),2.72(dd,J=15.2Hz,10.0Hz,1H),1.97-2.37(m,6H),1.62(dd,J=8.4Hz,5.2Hz,1H),1.35(t,J=5.2Hz,1H),1.24(dd,J=8.4Hz,4.8Hz,1H)。
实施例II-20
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-羧酰胺基)乙基)硼酸
步骤A:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1中步骤G的方法,以6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(54mg)为主要原料,反应得到产品(47mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.58(m,1H),7.43-7.46(m,2H),7.19-7.29(m,2H),6.69-6.81(m,1H),4.17-4.22(m,1H),3.56-3.71(m,4H),2.73-3.15(m,3H),2.28-2.36(m,1H),2.10-2.15(m,1H),1.97-1.99(m,1H),1.75-1.90(m,4H),1.24-1.41(m,11H),0.93-1.01(m,1H),0.84(s,3H)。
步骤B:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-羧酰胺基)乙基)硼酸
参照实施例I-1中步骤H的方法,以((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6-氧杂螺[2.5]辛烷-1-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(47mg)为原料,反应得到产品(15mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.61(m,2H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.27(t,J=7.2Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),3.66-3.72(m,4H),2.86-3.01(m,2H),2.67-2.74(m,1H),1.78-1.84(m,2H),1.65(dd,J=8.0Hz,5.2Hz,1H),1.46-1.54(m,2H),1.39(t,J=5.2Hz,1H),1.20(dd,J=8.0Hz,5.2Hz,1H)。
实施例II-21
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧杂螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
步骤A:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧杂螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体1、异构体2和异构体3)
参照实施例I-1中步骤G的方法,以5-氧杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸(320mg)为原料,反应得到产品异构体1(12mg)、异构体2(10mg)和异构体3(21mg),在(乙酸乙酯/PE=4∶1)体系中,异构体1的Rf值为0.58,异构体2的Rf值为0.55,异构体3的Rf值为0.52。
异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.61(m,1H),7.45-7.49(m,2H),7.20-7.32(m,2H),6.48-6.64(m,1H),4.21-4.27(m,1H),3.81-4.01(m,2H),3.54-3.64(m,2H),3.08-3.23(m,1H),2.81-3.04(m,2H),2.28-2.37(m,1H),1.58-2.22(m,7H),1.15-1.53(m,9H),0.85(s,3H)。
异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.45-7.49(m,2H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),6.49(s,1H),4.21-4.26(m,1H),3.82-4.01(m,3.5H),3.57(d,J=11.6Hz,0.5H),3.15-3.21(m,1H),2.96-3.04(m,1H),2.83-2.91(m,1H),2.30-2.37(m,1H),2.09-2.20(m,1H),1.79-2.06(m,5H),1.58(dd,J=8.8Hz,5.2Hz,1H),1.45(t,J=5.2Hz,1H),1.39(d,J=10.8Hz,1H),1.32(s,3H),1.26(s,3H),1.20(dd,J=8.8Hz,4.8Hz,1H),0.85(s,3H)。
异构体3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J=7.2Hz,1H),7.45-7.47(m,2H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),6.54(s,1H),4.24(d,J=7.6Hz,1H),3.78-3.92(m,4H),3.09-3.15(m,1H),2.96-3.00(m,1H),2.82-2.88(m,1H),2.29-2.36(m,1H),2.11-2.16(m,1H),1.99(t,J=5.2Hz,1H),1.78-1.93(m,5H),1.53-1.61(m,2H),1.38(d,J=10.4Hz,1H),1.32(s,3H),1.27(s,3H),0.85(s,3H)。
步骤B:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧杂螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以步骤A中制得异构体1(12mg)为原料,反应得到产品(3mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.60(m,2H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.27(t,J=7.2Hz,1H),7.22(t,J=7.2Hz,1H),3.79-3.95(m,3H),3.58-3.66(m,1H),2.97-3.03(m,1H),2.86-2.93(m,1H),2.70(dd,J=14.8Hz,10.0Hz,1H),1.84-2.13(m,3H),1.34-1.59(m,2H)。
实施例II-22
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧杂螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸(异构体2)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以实施例II-21步骤A中制得异构体2(10mg)为原料,反应得到产品(4mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.60(m,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.27(t,J=7.6Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),3.79-3.94(m,3H),3.57-3.66(m,1H),2.98-3.02(m,1H),2.87-2.91(m,1H),2.71(dd,J=15.2Hz,10.0Hz,1H),1.89-2.10(m,3H),1.48(t,J=5.2Hz,1H),1.41-1.45(m,1H)。
实施例II-23
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧杂螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸(异构体3)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以实施例II-21步骤A中制得异构体3(21mg)为原料,反应得到产品(7mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.60(m,2H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.27(t,J=7.6Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),3.79-3.93(m,4H),2.97-3.01(m,1H),2.87-2.92(m,1H),2.71(dd,J=15.2Hz,10.0Hz,1H),1.89-2.04(m,3H),1.54(t,J=5.2Hz,1H),1.44-1.47(m,1H)。
实施例II-24
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6,6-二氟螺[2.5]辛烷-1-羧酰胺基)乙基)硼酸
步骤A:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6,6-二氟螺[2.5]辛烷-1-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1中步骤G的方法,以6,6-二氟螺[2.5]辛烷-1-羧酸(100mg)为原料,反应得到产品(41mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.41-7.45(m,2H),7.17-7.27(m,2H),7.01-7.07(br,1H),4.20-4.24(m,1H),3.01-3.07(m,1H),2.95(dd,J=15.2Hz,4.0Hz,1H),2.81(dd,J=15.2Hz,11.2Hz,1H),2.09-2.34(m,3H),1.491.97(m,10H),1.29-1.41(m,6H),1.24(s,3H),0.99(dd,J=8.0Hz,4.4Hz,1H),0.83(s,3H)。
步骤B:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6,6-二氟螺[2.5]辛烷-1-羧酰胺基)乙基)硼酸
参照实施例I-1中步骤H的方法,以((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6,6-二氟螺[2.5]辛烷-1-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(41mg)为原料,反应得到产品(8mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.60(m,2H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.20-7.29(m,2H),2.95-2.98(m,1H),2.86-2.92(m,1H),2.70(dd,J=15.2Hz,10.0Hz,1H),1.80-2.03(m,5H),1.65-1.78(m,3H),1.39-1.48(m,2H),1.20(dd,J=8.0Hz,4.8Hz,1H)。
实施例II-25
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(4-氧代螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸
步骤A:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(4-氧代螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1中步骤G的方法,以4-氧代螺[2.5]辛烷-1-羧酸(50mg)为主要原料,反应得到产品(110mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.57(m,1H),7.44-7.46(m,2H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.21(dd,J=7.6Hz,0.8Hz,1H),6.65(s,0.5H),6.57(s,0.5H),4.23-4.28(m,1H),3.26-3.31(m,0.5H),3.11-3.16(m,0.5H),2.96-3.06(m,1H),2.81-2.91(m,1H),2.09-2.37(m,5H),1.67-2.02(m,9H),1.30-1.43(m,4H),1.22-1.28(m,5H),0.85(s,1.5H),0.84(s,1.5H)。
步骤B:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(4-氧代螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸
参照实施例I-1中步骤H的方法,以((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(4-氧代螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(110mg)为原料,反应得到产品(45mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55-7.59(m,2H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.27(t,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),2.86-2.99(m,2H),2.65-2.73(m,1H),2.02-2.14(m,1H),1.44-1.83(m,8H),1.24-1.35(m,1H),1.14-1.20(m,1H)。
实施例II-26
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-羧酰胺基)乙基)硼酸
步骤A:2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-腈
将2,6-二氧杂螺[4.5]癸-9-酮(0.55g)和对甲基苯磺酰甲基异腈(0.98g)溶于乙二醇二甲醚和乙醇(18mL/0.6mL)的混合溶液,冷却至-20℃后,分次加入叔丁醇钾(1.0g),缓慢升至0℃搅拌0.25小时,随后升至室温搅拌1小时。反应液经减压浓缩,所得残余物用硅胶柱层析(1∶2乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(0.43g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.79-3.93(m,4H),3.48-3.60(m,2H),2.72-2.83(m,1H),2.08-2.21(m,1H),1.66-1.97(m,5H)。
步骤B:2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-羧酸
参照实施例I-3步骤H的方法,以2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-腈(121mg)水解得到粗产品(52mg)直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83-11.82(br,1H),3.77-4.01(m,4H),3.51-3.61(m,2H),2.57-2.65(m,0.6H),2.43-2.51(m,0.4H),2.18-2.24(m,0.6H),2.01-2.07(m,0.4H),1.64-1.97(m,5H)。
步骤C:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1步骤G的方法,以2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-羧酸(52mg)为原料,反应得到产品(93mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.43-7.46(m,2H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),6.46-6.55(br,1H),4.25(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),3.68-3.92(m,4H),3.39-3.52(m,2H),3.09-3.15(m,1H),2.99(dd,J=15.2Hz,4.4Hz,1H),2.85(dd,J=15.2Hz,11.2Hz,1H),2.40-2.50(m,0.6H),2.25-2.36(m,1.4H),2.08-2.18(m,1.6H),1.93-2.01(m,1.4H),1.55-1.90(m,7H),1.35(s,3H),1.26(s,3H),1.20-1.24(m,1H),0.84(s,3H)。
步骤D:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-羧酰胺基)乙基)硼酸
参照实施例I-1步骤H的方法,以((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2,6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(93mg)为原料,反应得到产品(41mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.59(m,2H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.27(td,J=7.6Hz,1.6Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),4.00(d,J=9.6Hz,0.4H),3.77-3.94(m,3H),3.49-3.70(m,2.6H),2.87-2.99(m,2H),2.77-2.82(m,0.6H),2.71(dd,J=14.8Hz,9.6Hz,1H),2.60-2.67(m,0.4H),2.22-2.28(m,0.6H),1.67-2.03(m,5.4H)。
实施例II-27
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(4,4-二氟螺[2.5]辛烷-1-羧酰胺基)乙基)硼酸
步骤A:2-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)环己-1-酮
将2-溴环己酮(6.5g)、苯并[d]噻唑-2(3H)-硫酮(5.1g)、碳酸钾(5.1g)和碘化钾(0.61g)加入无水四氢呋喃(80mL)中,在室温下搅拌过夜。将反应液经过硅藻土过滤,滤液减压浓缩,所得残余物经硅胶柱层析(1∶10乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(7.1g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.39(t,J=7.6Hz,1H),7.28(t,J=8.4Hz,1H),4.87(dd,J=10.0Hz,6.0Hz,1H),2.66-2.73(m,2H),2.47-2.55(m,1H),2.08-2.15(m,1H),1.75-1.99(m,4H)。
步骤B:4-氧螺环[2.5]辛烷-1-甲酸丁酯
将四丁基溴化铵(25g)加热至110℃呈熔融状态,加入2-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)环己-1-酮(6g)、丙烯酸正丁酯(8.8g)和碳酸氢钠(3.9g),搅拌1小时。冷却至室温后加水(200mL)使反应液溶解,并用乙酸乙酯(50mL)萃取三次,合并有机相并用无水硫酸钠干燥,过滤后滤液减压浓缩,所得残余物经硅胶柱层析(1∶15乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(1.2g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.03(t,J=6.4Hz,2H),2.34-2.39(m,2H),2.23(dd,J=8.4Hz,6.4Hz,1H),1.79-1.93(m,4H),1.61-1.76(m,2H),1.52-1.59(m,2H),1.41(dd,J=8.8Hz,4.0Hz,1H),1.28-1.37(m,2H),1.16(dd,J=6.4Hz,4.0Hz,1H),0.87(t,J=7.6Hz,3H)。
步骤C:4,4-二氟螺[2.5]辛烷-1-甲酸丁酯
将4-氧螺环[2.5]辛烷-1-甲酸丁酯(200mg)溶于二氯甲烷(8mL),在0℃下缓慢加入二乙胺基三氟化硫(435mg),缓慢升至室温搅拌过夜。加碳酸氢钠(10mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(30mL)萃取三次,合并有机相经无水硫酸钠干燥后过滤,滤液减压浓缩,得到产品粗品(217mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.06-4.10(m,2H),2.03(dd,J=9.2Hz,5.6Hz,1H),1.80-1.98(m,3H),1.69-1.77(m,3H),1.57-1.65(m,3H),1.33-1.42(m,3H),1.27(dd,J=8.8Hz,4.8Hz,1H),1.07-1.11(m,1H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。
步骤D:4,4-二氟螺[2.5]辛烷-1-羧酸
参照实施例I-1步骤F的方法,以4,4-二氟螺[2.5]辛烷-1-甲酸丁酯为原料,水解得到粗产品(138mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-11.14(br,1H),2.33(dd,J=8.4Hz,6.4Hz,0.2H),2.07(dd,J=8.4Hz,6.4Hz,0.8H),1.70-2.02(m,6H),1.48-1.59(m,2H),1.33-1.40(m,1H),1.24-1.27(m,0.2H),1.12-1.15(m,0.8H)。
步骤E:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(4,4-二氟螺[2.5]辛烷-1-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1步骤G的方法,以4,4-二氟螺[2.5]辛烷-1-羧酸(138mg)为原料,反应得到产品(68mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.44-7.46(m,2H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),6.83-6.89(br,0.5H),6.73-6.79(br,0.5H),4.21-4.25(m,1H),3.10-3.16(m,1H),2.95-3.02(m,1H),2.80-2.86(m,1H),2.28-2.36(m,1H),2.08-2.19(m,1H),1.95-2.01(m,2H),1.40-1.90(m,10H),1.21-1.36(m,9H),0.84(s,3H)。
步骤F:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(4,4-二氟螺[2.5]辛烷-1-羧酰胺基)乙基)硼酸
参照实施例I-1步骤H的方法,以((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(4,4-二氟螺[2.5]辛烷-1-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(68mg)为原料,反应得到产品(21mg)。
1H NM[R(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.60(m,2H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.27(td,J=7.6Hz,1.6Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),2.96-3.02(m,1H),2.87-2.93(m,1H),2.67-2.74(m,1H),2.12(dd,J=8.8Hz,6.0Hz,1H),1.82-1.98(m,3H),1.68-1.80(m,2H),1.42-1.66(m,3H),1.27-1.35(m,2H)。
实施例II-28
((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(4-氧代螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
步骤A-B:4-氧代螺[2.4]庚烷-1-羧酸正丁酯
参照实施例II-27步骤A-B的方法,以2-溴环戊酮(6.0g)为原料,反应得到产品(2.1g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.07(t,J=6.8Hz,2H),2.35-2.39(m,2H),2.18(dd,J=8.4Hz,6.4Hz,1H),2.11-2.20(m,1H),1.99-2.05(m,2H),1.57-1.64(m,2H),1.40-1.46(m,3H),0.92(t,J=7.6Hz,2H),0.82-0.89(m,3H)。
步骤C:4-氧代螺[2.4]庚烷-1-羧酸正丁酯
参照实施例I-1中步骤F的方法,以4-氧代螺[2.4]庚烷-1-羧酸正丁酯(2.1g)为原料,水解得到产品(1.7g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.20-12.00(br,1H),2.15-2.19(m,2H),1.96-2.06(m,3H),1.48-1.59(m,2H),1.43-1.50(m,2H)。
步骤D:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(4-氧代螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体1和异构体2)
参照实施例I-1步骤G的方法,以4-氧代螺[2.4]庚烷-1-羧酸(1.6g)为原料,反应得到粗品(330mg),经CHIRALPAK AD-H制备柱(9∶1正己烷/乙醇)纯化得到产品异构体1(104mg)和异构体2(84mg),在CHIRALPAK AD-H柱(流动相为正己烷/乙醇=9∶1,流速1.0mL/分钟)体系中,异构体1的保留时间为2.77分钟,异构体2的保留时间为4.76分钟。
异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.43-7.45(m,2H),7.25-7.28(m,1H),7.20(t,J=7.2Hz,1H),6.75-6.85(brs,1H),4.22(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),3.24-3.30(m,1H),3.00-3.05(m,1H),2.82-2.91(m,1H),2.08-2.35(m,6H),1.78-2.00(m,6H),1.52(dd,J=6.0Hz,4.0Hz,1H),1.30-1.38(m,5H),1.26(s,3H),0.83(s,3H)。
异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.44-7.46(m,2H),7.25-7.29(m,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),6.60-6.70(brs,1H),4.27(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),3.16(dt,J=10.8Hz,3.6Hz,1H),2.99(dd,J=15.2Hz,4.4Hz,1H),2.87(dd,J=15.2Hz,10.8Hz,1H),2.10-2.39(m,6H),1.79-2.02(m,6H),1.59(dd,J=6.0Hz,3.6Hz,1H),1.32-1.36(m,5H),1.27(s,3H),0.85(s,3H)。
步骤E:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(4-氧代螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
参照实施例I-1步骤H的方法,以步骤A中制得的异构体1(104mg)为原料,反应得到产品(50mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.60(m,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.19-7.29(m,2H),3.07-3.10(m,1H),2.92(dd,J=15.2Hz,5.2Hz,1H),2.75(dd,J=15.2Hz,9.6Hz,1H),2.32-2.38(m,2H),2.14-2.27(m,3H),2.00-2.12(m,2H),1.58-1.66(m,1H),1.46-1.54(m,1H)。
实施例II-29
((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(4-氧代螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸(异构体2)
参照实施例I-1步骤H的方法,以实施例II-28步骤D中制得的异构体2(83mg)为主要原料,得到产品(43mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.60(m,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.25-7.29(m,1H),7.22(d,J=7.2Hz,1H),2.99-3.08(m,1H),2.91(dd,J=15.2Hz,5.2Hz,1H),2.74(dd,J=15.2Hz,9.6Hz,1H),2.30-2.38(m,2H),2.12-2.26(m,3H),1.97-2.06(m,2H),1.64(dd,J=5.6Hz,4.4Hz,1H),1.52(dd,J=8.4Hz,4.0Hz,1H)。
实施例II-30
((1R)-1-(2-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)乙酰氨基-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸
步骤A:2-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)乙酸乙酯
将2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷(127mg)、氯乙酸乙酯(146mg)和碳酸钾(276mg)加入丙酮(20mL)中搅拌过夜,硅藻土过滤蒸干溶剂得到粗产品(204mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.24(q,J=7.2Hz,2H),4.04(s,2H),3.81-3.93(m,4H),3.56-3.61(m,1H),2.64-2.79(m,3H),1.79-1.98(m,4H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)。
步骤B:2-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)乙酸
参照实施例I-1中步骤F的方法,以2-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)乙酸乙酯(110mg)为原料,水解得到粗产品(76mg)直接用于下一步反应。
步骤C:((1R)-1-(2-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)乙酰氨基-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1步骤G的方法以2-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)乙酸(88mg)和2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯盐酸盐(176mg)为原料得到产品(68mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.60(m,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.19-7.29(m,2H),4.19(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H),3.66-3.83(m,3H),3.60(d,J=8.4Hz,1H),3.48(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),3.40(d,J=6.4Hz,1H),3.33-3.35(m,1H),3.02-3.10(m,2H),2.92-2.98(m,1H),2.46-2.86(m,4H),2.26-2.34(m,1H),1.97-2.07(m,1H),1.70-1.93(m,6H),1.31(s,3H),1.27-1.28(m,4H),0.85(s,3H)。
步骤D:((1R)-1-(2-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)乙酰氨基-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸
参照实施例I-1步骤H的方法以((1R)-1-(2-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)乙酰氨基-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(35mg)为原料,反应得到产品(12mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.21-7.29(m,2H),3.96-4.14(m,2H),3.82-3.92(m,3H),3.49-3.79(m,5H),3.05-3.24(m,1H),2.86-3.00(m,2H),1.86-2.30(m,4H)。
实施例II-31
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(吡咯烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸
步骤A:(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(吡咯烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
氮气保护下,将2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯盐酸盐(188mg)溶于二氯甲烷(20mL)中,冷却至-60℃下依次加入三光气(49mg)的二氯甲烷(5mL)溶液和三乙胺(150mg),搅拌20分钟后加入四氢吡咯(35mg),自然升温搅拌过夜,加入水稀释,二氯甲烷萃取,有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤后滤液减压浓缩,残留物经硅胶制备板(1∶3乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品(83mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),4.78(s,1H),4.21(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),3.01-3.64(m,5H),2.94(dd,J=15.2Hz,3.2Hz,1H),2.81(dd,J=15.2Hz,12.0Hz,1H),2.30-2.39(m,1H),2.11-2.18(m,1H),2.02(t,J=5.6Hz,1H),1.82-1.94(m,6H),1.62(d,J=10.4Hz,1H),1.39(s,3H),1.28(s,3H),0.88(s,3H)。
步骤B:(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(吡咯烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸
参照实施例I-1中步骤H的方法,以(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(吡咯烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(30mg)为原料,反应得到产品(12mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.26(td,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),7.21(t,J=7.2Hz,1H),3.44-3.55(m,2H),3.20-3.30(m,2H),2.98-3.02(m,1H),2.89(dd,J=14.4Hz,6.0Hz,1H),2.72(dd,J=14.4Hz,8.4Hz,1H),1.87-2.01(m,4H)。
实施例II-32
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酰胺基)乙基)硼酸盐酸盐
步骤A:(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6-(叔丁氧羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参考实施例II-31中步骤A的方法以2,6-二氮杂螺并[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(32mg)为主要原料,反应得到产品(45mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),4.74(s,1H),4.22(d,J=8.0Hz,1H),4.02(s,4H),3.98(s,4H),3.04-3.10(m,1H),2.94(dd,J=15.2Hz,3.2Hz,1H),2.81(dd,J=15.2Hz,11.2Hz,1H),2.29-2.37(m,1H),2.11-2.17(m,1H),1.98-2.02(m,1H),1.80-1.92(m,2H),1.45(d,J=10.0Hz,1H),1.40(s,9H),1.36(s,3H),1.27(s,3H),0.86(s,3H)。
步骤B:(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酰胺基)乙基)硼酸盐酸盐
参照实施例I-1中步骤H的方法以(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6-(叔丁氧羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(30mg)为原料,反应得到产品(15mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53-7.62(m,2H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.19-7.27(m,2H),4.16-4.42(m,8H),2.95-3.03(m,1H),2.81-2.89(m,1H),2.64-2.73(m,1H)。
实施例II-33
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酰胺基)乙基)硼酸
步骤A:(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参考实施例II-31中步骤A的方法,以1-氧杂8-氮杂螺[4.5]癸烷(20mg)为原料,反应得到产品(34mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.28(t,J=7.2Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),4.92(s,1H),4.19(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),3.80(t,J=6.8Hz,2H),3.33-3.59(m,2H),3.16-3.27(m,2H),2.91-3.02(m,2H),2.81(dd,J=15.2Hz,12.4Hz,1H),2.30-2.39(m,1H),2.12-2.18(m,1H),2.01(t,J=5.2Hz,1H),1.82-1.95(m,4H),1.46-1.68(m,7H),1.38(s,3H),1.28(s,3H),0.88(s,3H)。
步骤B:(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酰胺基)乙基)硼酸
参照实施例I-1中步骤H的方法以(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(30mg)为原料,反应得到产品(16mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54-7.59(m,2H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.24(t,J=7.6Hz,1H),7.19(t,J=7.6Hz,1H),3.80(t,J=6.4Hz,2H),3.26-3.32(m,4H),2.92-2.99(m,1H),2.84-2.89(m,1H),2.67-2.74(m,1H),1.89-1.96(m,2H),1.71(t,J=7.2Hz,2H),1.46-1.64(m,4H)。
实施例II-34
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-(乙氧基羰基)螺[2.3]己烷-5-甲酰胺基)乙基)硼酸
步骤A:1-(乙氧羰基)螺[2.3]己烷-5-羧酸
参照实施例II-13中步骤B的方法,以3-亚甲基环丁烷-1-羧酸(100mg)为原料,得到粗产品(135mg)直接用于下一步反应。
步骤B:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-(乙氧基羰基)螺[2.3]己烷-5-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1中步骤G的方法以1-(乙氧羰基)螺[2.3]己烷-5-羧酸(50mg)为原料,反应得到产品(64mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.58(m,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.30(t,J=7.6Hz,1H),7.23(t,J=7.6Hz,1H),6.16-6.23(br,1H),4.25-4.32(m,1H),4.04-4.15(m,2H),2.98-3.18(m,3H),2.83-2.92(m,1H),2.29-2.65(m,5H),2.12-2.20(m,1H),2.04(m,1H),1.82-1.94(m,2H),1.55-1.62(m,1H),1.41-1.47(m,1H),1.39(s,3H),1.12-1.30(m,8H),0.87(s,3H)。
步骤C:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-(乙氧基羰基)螺[2.3]己烷-5-甲酰胺基)乙基)硼酸
参照实施例I-1中步骤H的方法以((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1-(乙氧基羰基)螺[2.3]己烷-5-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(30mg)为原料,反应得到产品(12mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55-7.59(m,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.26(t,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.2Hz,1H),4.06-4.15(m,2H),3.32-3.41(m,1H),2.87-3.01(m,2H),2.67-2.74(m,1H),2.30-2.59(m,4H),1.65-1.72(m,1H),1.21-1.28(m,3H),1.09-1.15(m,2H)。
实施例II-35
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧代螺[3.3]庚烷-2-羧酰胺基)乙基)硼酸
步骤A:3-环亚丙基环丁烷-1-羧酸苄酯
参照实施例II-13中步骤A的方法,以环丙基三苯基溴化磷(4.21g)和3-氧代环丁烷-1-羧酸苄酯(2.04g)为原料,反应得到产品(1.80g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.39(m,5H),5.15(s,2H),3.22-3.30(m,1H),2.96-3.12(m,4H),1.00(s,4H)。
步骤B:5-氧代螺[3.3]庚烷-2-羧酸苄酯(异构体1和异构体2)
将3-环亚丙基环丁烷-1-羧酸苄酯(1.0g)溶于二氯甲烷(50mL)中,冷却至0℃,分批向此溶液中加入85%间氯过氧苯甲酸(1.26g),恢复至室温后,搅拌过夜,加热回流3小时后,冷却至室温并依次用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗反应液,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤后减压浓缩得粗产品经硅胶柱层析(1∶2乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产品异构体1(350mg)和异构体2(330mg),在1∶2乙酸乙酯/石油醚体系中,异构体1的Rf值为0.38,异构体2的Rf值为0.30。
异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.34(m,5H),5.08(s,2H),3.12-3.21(m,1H),2.90(t,J=8.4Hz,2H),2.53-2.59(m,2H),2.32-2.37(m,2H),1.99(t,J=8.4Hz,2H)。
异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.37(m,5H),5.12(s,2H),3.07-3.16(m,1H),2.94(t,J=8.4Hz,2H),2.72-2.77(m,2H),2.28-2.33(m,2H),2.15(t,J=8.4Hz,2H)。
步骤C:5-氧代螺[3.3]庚烷-2-羧酸(异构体1)
参照实施例I-1中步骤F的方法,以步骤B中得到的异构体1(210mg)为原料,反应得到产品(80mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.0-11.00(brs,1H),3.12-3.21(m,1H),2.92(t,J=8.4Hz,2H),2.56-2.60(m,2H),2.32-2.38(m,2H),2.03(t,J=8.4Hz,2H)。
步骤D:(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧代螺[3.3]庚烷-2-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体1)
参照实施例I-1中步骤G的方法,以5-氧代螺[3.3]庚烷-2-羧酸(异构体1)(80mg)为原料,得到产品(85mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.19-7.30(m,2H),6.20-6.28(brs,1H),4.28(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),3.14-3.19(m,1H),2.82-3.03(m,3H),2.32-2.48(m,5H),2.13-2.22(m,1H),1.97-2.05(m,4H),1.87-1.93(m,2H),1.35-1.39(m,5H),1.26(s,3H),0.86(s,3H)。
步骤E:(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧代螺[3.3]庚烷-2-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧代螺[3.3]庚烷-2-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体1)(80mg)为原料,得到产品(21mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.59(m,2H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.20-7.28(m,2H),3.15-3.22(m,1H),2.98-3.10(m,1H),2.88-2.93(m,1H),2.67-2.76(m,1H),1.97-2.05(m,2H),2.04-2.10(m,2H),1.93-1.97(m,2H),1.68(t,J=8.4Hz,2H)。
实施例II-36
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧代螺[3.3]庚烷-2-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体2)
步骤A:5-氧代螺[3.3]庚烷-2-羧酸(异构体2)
参照实施例I-1中步骤F的方法,以实施例II-35中步骤B中得到的异构体2(330mg)为原料,得到产品(135mg)。
1H NMR(400MH[z,CDCl3)δ7.20-9.00(brs,1H),3.10-3.17(m,1H),2.96(t,J=8.4Hz,2H),2.72-2.78(m,2H),2.31-2.36(m,2H),2.17(t,J=8.4Hz,2H)。
步骤B:(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧代螺[3.3]庚烷-2-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体2)
参照实施例I-1中步骤G的方法,以5-氧代螺[3.3]庚烷-2-羧酸(异构体2)(100mg)为原料,得到产品(93mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.19-7.31(m,2H),6.20-6.26(brs,1H),4.28(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),3.14-3.19(m,1H),2.82-3.03(m,3H),2.32-2.50(m,5H),2.13-2.20(m,1H),1.98-2.05(m,4H),1.87-1.93(m,2H),1.37(s,3H),1.23-1.29(s,5H),0.86(s,3H)。
步骤C:(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧代螺[3.3]庚烷-2-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体2)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧代螺[3.3]庚烷-2-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体2)(90mg)为原料,得到产品(15mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.59(m,2H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.20-7.28(m,2H),3.17-3.24(m,1H),2.99-3.17(m,1H),2.88-2.94(m,1H),2.69-2.76(m,3H),2.04-2.10(m,2H),1.96(t,J=8.0Hz,2H),1.68(t,J=8.0Hz,2H)。
实施例II-37
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5,5-二氟螺[3.3]庚烷-2-羧酰胺基)乙基)硼酸
步骤A:5,5-二氟螺[3.3]庚烷-2-羧酸苄酯
参照实施例II-27中步骤C的方法,以实施例II-35中步骤B得到的5-氧代螺[3.3]庚烷-2-羧酸苄酯(异构体1)(140mg)为原料,反应得到产品(150mg)直接用于下一步反应。
1H NMR(400M[Hz,CDCl3)δ7.29-7.40(m,5H),5.11(s,2H),3.15-3.24(m,1H),2.94(t,J=8.4Hz,2H),2.56-2.62(m,2H),2.34-2.40(m,2H),2.03(t,J=8.4Hz,2H)。
步骤B:5,5-二氟螺[3.3]庚烷-2-羧酸
参照实施例II-1中步骤E的方法,以5,5-二氟螺[3.3]庚烷-2-羧酸苄酯(150mg)为原料,催化氢化得到产品(80mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40-10.80(brs,1H),3.12-3.21(m,1H),2.95(t,J=8.4Hz,2H),2.58-2.63(m,2H),2.35-2.40(m,2H),2.04(t,J=8.4Hz,2H)。
步骤C:(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5,5-二氟螺[3.3]庚烷-2-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1中步骤G的方法,以5,5-二氟螺[3.3]庚烷-2-羧酸(80mg)为原料,得到产品(80mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.53(s,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.20-7.30(m,2H),4.24(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),3.12-3.16(m,1H),3.00-3.09(m,2H),2.82-2.95(m,2H),2.50-2.57(m,2H),2.30-2.42(m,2H),2.08-2.22(m,3H),1.98-2.01(m,2H),1.81-1.92(m,3H),1.39-1.43(m,2H),1.37(s,3H),1.24-1.29(m,5H),0.85(s,3H)。
步骤D:(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5,5-二氟螺[3.3]庚烷-2-羧酰胺基)乙基)硼酸
参照实施例I-1中步骤H的方法,以(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5,5-二氟螺[3.3]庚烷-2-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(80mg)为原料,得到产品(15mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56-7.63(m,2H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.19-7.32(m,2H),3.11-3.17(m,1H),2.96-3.00(m,1H),2.86-2.91(m,2H),2.62-2.72(m,2H),1.94-2.03(m,4H),1.75(t,J=8.0Hz,2H)。
实施例II-38
(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6-(二甲基氨基甲酰基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺基)乙基)硼酸
步骤A:(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6-(二甲基氨基甲酰基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
将螺[3.3]庚烷-2,6-二羧酸(50mg)、2-(苯并呋喃-3-基)-1-(R)-氨基乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯盐酸盐(117mg),2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(201mg)和二异丙基乙基胺(101mg)加入干燥的二氯甲烷(10mL)中,室温搅拌1小时,加入二甲胺盐酸盐(26mg)过夜,用水淬灭反应,并用二氯甲烷萃取,有机相用饱和食盐水洗,有机相经无水硫酸钠干燥后,过滤蒸干溶剂所得残留物经过硅胶制备板(20∶1二氯甲烷/甲醇)纯化得到产品(30mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.28(t,J=7.2Hz,1H),7.21(t,J=7.2Hz,1H),6.33(s,1H),4.25(d,J=8.8Hz,1H),2.95-3.08(m,3H),2.78-2.89(m,8H),2.11-2.40(m,10H),2.00(t,J=5.6Hz,1H),1.80-1.90(m,2H),1.46(d,J=10.8Hz,1H),1.37(s,3H),1.27(s,3H),0.86(s,3H)。
步骤B:(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6-(二甲基氨基甲酰基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺基)乙基)硼酸
参照实施例I-1中步骤H的方法以(R)-(2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6-(二甲基氨基甲酰基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(30mg)为原料得到产品(11mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55-7.58(m,2H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.18-7.28(m,2H),3.20-3.28(m,1H),3.08-3.16(m,1H),2.86-2.99(m,8H),2.69(dd,J=14.8Hz,9.2Hz,1H),2.12-2.39(m,8H)。
实施例II-39
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体3-1)
步骤A:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-甲酰胺基)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体3-1和异构体3-2)
参照实施例I-1步骤G,以实施例II-17中步骤C得到的5-氧杂螺[2.5]辛烷-甲酸(80mg)为原料,反应得到异构体3-1(30mg)和异构体3-2(20mg),在(乙酸乙酯/二氯甲烷=1∶1)体系中,异构体3-1的Rf值为0.55,异构体3-2的Rf值为0.38。
异构体3-1:1H NM[R(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.29(t,J=7.2Hz,1H),7.23(t,J=7.2Hz,1H),6.45(s,1H),4.24(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),3.66-3.82(m,4H),3.03-3.09(m,1H),2.98(dd,J=15.2Hz,3.6Hz,1H),2.83-2.89(m,1H),2.30-2.36(m,1H),2.12-2.20(m,1H),2.00(t,J=5.6Hz,1H),1.80-1.94(m,3H),1.52-1.66(m,2H),1.34-1.48(m,7H),1.17-1.27(m,4H),0.85(m,3H)。
异构体3-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J=7.2Hz,1H),7.45-7.47(m,2H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.19-7.24(m,1H),6.74(s,1H),4.21(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),3.70-3.78(m,1H),3.58-3.64(m,1H),3.37(d,J=11.6Hz,1H),3.19(d,J=11.6Hz,1H),2.97-3.04(m,1H),2.65-2.94(m,2H),2.28-2.36(m,1H),2.08-2.16(m,1H),1.98(t,J=6.0Hz,1H),1.76-1.92(m,4H),1.52-1.70(m,3H),1.39(d,J=10.4Hz,1H),1.34(s,3H),1.24-1.27(m,4H),0.93-0.96(m,1H),0.84(s,3H)。
步骤B:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体3-1)
参照实施例I-1步骤H的方法,以步骤A中异构体3-1(30mg)为原料,反应得到产品(12mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61(d,J=7.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.27(t J=7.6Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),3.74-3.87(m,3H),3.60-3.66(m,1H),2.95(dd,J=10.0Hz,4.8Hz,1H),2.85-2.90(m,1H),2.71(dd,J=15.2Hz,10.4Hz,1H),1.66-1.81(m,3H),1.63(dd,J=8.0Hz,5.6Hz,1H),1.36-1.44(m,2H),1.09-1.13(m,1H)。
实施例II-40
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-氧杂螺[2.5]辛烷-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体3-2)
参照实施例I-1步骤H的方法,以实施例II-39中步骤A得到的异构体3-2(20mg)为原料,反应得到产品(11mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.59(m,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.26(t,J=7.6Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),3.74-3.81(m,1H),3.62-3.68(m,1H),3.47(d,J=11.6Hz,1H),3.26(d,J=11.6Hz,1H),2.96-3.01(m,1H),2.89(dd,J=15.2Hz,4.8Hz,1H),2.68(dd,J=15.2Hz,10.0Hz,1H),1.90(t,J=6.0Hz,2H),1.55-1.71(m,3H),1.29(t,J=5.2Hz,1H),1.14(dd,J=8.0Hz,5.2Hz,1H)。
实施例II-41
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1,1-二氟螺[2.3]己烷-5-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体1)
步骤A:1,1-二氟螺[2.3]己烷-5-甲腈
将3-亚甲基环丁烷甲腈(930mg)、无水碘化钠(284mg)和三甲基硅基三氟甲基(4.47g)加入无水四氢呋喃(5mL)中,加热至70℃反应1小时,冷却至室温,减压浓缩,残留物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1/20)纯化得到产品(1.4g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.18-3.33(m,1H),2.65-2.76(m,2H),2.46-2.61(m,2H),1.29-1.34(m,2H)。
步骤B:1,1-二氟螺[2.3]己烷-5-甲酸
参照实施I-3中步骤H的方法,以1,1-二氟螺[2.3]己烷-5-甲腈(550mg)为原料,反应得到产品(408mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-13.17(br,1H),3.23-3.34(m,1H),2.63-2.68(m,1H),2.44-2.57(m,2H),2.32-2.40(m,1H),1.23-1.28(m,2H)。
步骤C:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1,1-二氟螺[2.3]己烷-5-甲酰胺基)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体1和异构体2)
参照实施例I-1步骤G的方法,以1,1-二氟螺[2.3]己烷-5-甲酸(80mg)为原料,反应得到异构体1(80mg)和异构体2(40mg),在(乙酸乙酯/二氯甲烷=1∶2)体系中,异构体1的Rf值为0.5,异构体2的Rf值为0.45。
异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),6.13(s,1H),4.29(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),3.20-3.23(m,1H),2.99-3.08(m,2H),2.90(dd,J=15.2Hz,10.4Hz,1H),2.12-2.52(m,6H),2.03(t,J=5.2Hz,1H),1.83-1.94(m,2H),1.38(s,3H),1.34(d,J=10.4Hz,1H),1.27(s,3H),1.18-1.22(m,2H),0.86(s,3H)。
异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.31(t,J=7.6Hz,1H),7.23-7.27(m,1H),5.47(s,1H),4.27-4.36(m,1H),3.20-3.34(m,1H),2.88-3.07(m,3H),2.62-2.67(m,1H),2.32-2.56(m,4H),216-2.23(m,1H),2.01(t,J=5.6Hz,1H),1.84-1.93(m,2H),1.39(s,3H),1.35(d,J=10.8Hz,1H),1.27(s,3H),1.16-1.21(m,2H),0.87(s,3H)。
步骤D:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1,1-二氟螺[2.3]己烷-5-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体1)
参照实施例I-1步骤H的方法,以步骤C中异构体1(80mg)为原料,得到产品(35mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.59(m,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.26(t,J=7.6Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),3.35-3.43(m,1H),3.00(dd,J=9.6Hz,5.6Hz,1H),2.91(dd,J=15.2Hz,5.6Hz,1H),2.72(dd,J=15.2Hz,10.0Hz,1H),2.52-2.60(m,2H),2.38-2.46(m,2H),1.28-1.33(m,2H)。
实施例II-42
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(1,1-二氟螺[2.3]己烷-5-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体2)
参照实施例I-1步骤H的方法,以实施例II-41中步骤C得到的异构体2(40mg)为原料,得到产品(15mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.60(m,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.27(td,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),3.31-3.40(m,1H),3.00-3.04(m,1H),2.88-2.94(m,1H),2.73(dd,J=14.8Hz,9.6Hz,1H),2.43-2.53(m,4H),1.27-1.31(m,2H)。
实施例II-43
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸
步骤A:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1中步骤G的方法,以螺[2.5]辛烷-1-羧酸(60mg)为原料,得到产品(5mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.46-7.48(m,2H),7.30(t,J=7.2Hz,1H),7.23(t,J=7.2Hz,1H),6.44(s,1H),4.22(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),2.94-3.05(m,2H),2.82(dd,J=15.2Hz,12.0Hz,1H),2.29-2.36(m,1H),2.10-2.14(m,1H),2.00(t,J=5.6Hz,1H),1.78-1.94(m,2H),1.25-1.68(m,18H),1.13(dd,J=7.6Hz,5.2Hz,1H),0.92-0.96(m,1H),0.86(s,3H)。
步骤B:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸
参照实施例I-1中步骤H的方法,以((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(5mg)为原料,得到产品(2mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.60(m,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.27(td,J=8.0Hz,1.6Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),2.95(dd,J=10.0Hz,5.6Hz,1H),2.88(dd,J=15.2Hz,5.2Hz,1H),2.69(dd,J=15.2Hz,10.0Hz,1H),1.23-1.70(m,11H),1.07(dd,J=8.0Hz,4.8Hz,1H),0.85-0.90(m,1H)。
实施例II-44
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(螺[2.4]庚烷-1-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
步骤A:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(螺[2.4]庚烷-1-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体1和异构体2)
参照实施例I-1中步骤G的方法,以螺[2.4]庚烷-1-羧酸(70mg)为原料,得到异构体1(62mg)和异构体2(53mg),在(1∶2乙酸乙酯/石油醚)体系中,异构体1的Rf值为0.58,异构体2的Rf值为0.46。
异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.45-7.48(m,2H),7.29(t,J=7.2Hz,1H),7.22(t,J=7.2Hz,1H),6.52(s,1H),4.21(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),2.99-3.04(m,1H),2.96(dd,J=15.2Hz,3.6Hz,1H),2.80(dd,J=15.2Hz,12.4Hz,1H),2.28-2.35(m,1H),2.10-2.16(m,1H),2.02(t,J=5.6Hz,1H),1.79-1.91(m,2H),1.32-1.67(m,17H),1.12-1.15(m,1H),0.86(s,3H)。
异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.46-7.48(m,2H),7.29(td,J=7.2Hz,1.2Hz,1H),7.23(t,J=7.2Hz,1H),6.59(s,1H),4.19(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),3.02-3.06(m,1H),2.95-3.00(m,1H),2.80(dd,J=15.6Hz,12.0Hz,1H),2.30-2.37(m,1H),2.08-2.15(m,1H),1.99(t,J=5.2Hz,1H),1.79-1.91(m,2H),1.51-1.71(m,9H),1.32-1.40(m,5H),1.26(s,3H),1.09-1.12(m,1H),0.86(s,3H)。
步骤B:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(螺[2.4]庚烷-1-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以步骤A中得到的异构体1(62mg)为原料,得到产品(34mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59-7.61(m,2H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.28(td,J=7.6Hz,1.6Hz,1H),7.23(td,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),2.98(dd,J=10.0Hz,5.6Hz,1H),2.87-2.93(m,1H),2.71(dd,J=14.8Hz,10.4Hz,1H),1.61-1.81(m,9H),1.46(t,J=4.8Hz,1H),1.27(dd,J=8.0Hz,4.4Hz,1H)。
实施例II-45
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(螺[2.4]庚烷-1-羧酰胺基)乙基)硼酸(异构体2)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以实施例II-44中步骤A得到的异构体2(53mg)为原料,得到产品(28mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.60(m,2H),7.45(d,J=7.6Hz,1H),7.28(td,J=7.6Hz,1.6Hz,1H),7.23(t,J=7.6Hz,1H),2.99(dd,J=9.6Hz,4.8Hz,1H),2.88-2.93(m,1H),2.70(dd,J=15.2Hz,9.6Hz,1H),1.56-1.82(m,9H),1.41(t,J=5.2Hz,1H),1.24(dd,J=8.4Hz,4.4Hz,1H)。
实施例II-46
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-硫杂螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体1)
步骤A-B:5-硫杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸乙酯
参照实施例II-7中步骤C-D的方法,以四氢噻吩-3-酮(2.0g)为原料,得到产品(2.5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.12(q,J=7.2Hz,2H),2.66-2.97(m,5H),2.10(t,J=6.8Hz,1H),1.78-1.86(m,1H),1.31-1.36(m,1H),1.25(t,J=7.2Hz,3H),1.14(dd,J=8.0Hz,4.8Hz,1H)。
步骤C:5-硫杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸
参照实施例I-1中步骤F的方法,以5-硫杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸乙酯(1.2g)为原料,水解得到产品(320mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62-13.17(br,1H),2.66-3.04(m,5H),2.13-2.17(m,1H),1.81-1.87(m,1H),1.37-1.41(m,1H),1.22-1.26(m,1H)。
步骤D:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-硫杂螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺基)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体1,异构体2和异构体3)
参照实施例I-1中步骤G的方法,以5-硫杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸(66mg)为原料,得到产品:异构体1(14mg)、异构体2(13mg)和异构体3(12mg)。(5mg),在(1∶2乙酸乙酯/石油醚)体系中,异构体1的Rf值为0.62,异构体2的Rf值为0.53,异构体3的Rf值为0.42。
异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J=7.2Hz,1H),7.46-7.48(m,2H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),7.23(t,J=7.6Hz,1H),6.54(s,1H),4.24(d,J=8.0Hz,1H),3.08-3.14(m,1H),2.72-3.01(m,5H),2.57(d,J=10.8Hz,1H),2.29-2.36(m,1H),2.06-2.13(m,1H),1.99(t,J=5.6Hz,1H),1.79-1.92(m,3H),1.56-1.66(m,2H),1.50-1.53(m,1H),1.23-1.40(m,8H),0.85(s,3H)。
异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J=7.2Hz,1H),7.46-7.49(m,2H),7.21-7.33(m,2H),5.70(s,1H),4.24(d,J=7.6Hz,1H),2.64-3.05(m,7H),2.30-2.37(m,1H),2.08-2.17(m,1H),2.00(t,J=5.6Hz,1H),1.80-1.94(m,3H),1.50-1.66(m,2H),1.26-1.47(m,8H),1.04-1.07(m,1H),0.85(s,3H)。
异构体3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.46-7.48(m,2H),7.30(t,J=7.2Hz,1H),7.23(t,J=7.2Hz,1H),6.37(s,1H),4.24(d,J=8.4Hz,1H),3.13-3.19(m,1H),2.79-3.03(m,6H),2.30-2.36(m,1H),2.11-2.17(m,1H),2.00(t,J=5.2Hz,1H),1.73-1.96(m,5H),1.53-1.56(m,1H),1.38(d,J=10.8Hz,1H),1.31(s,3H),1.27(s,3H),1.16-1.19(m,1H),0.85(s,3H)。
步骤E:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-硫杂螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体1)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以步骤D中得到的异构体1(14mg)为原料,得到产品(3mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.60(m,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.27(td,J=8.0Hz,1.6Hz,1H),7.22(t,J=7.2Hz,1H),2.68-3.01(m,7H),2.15(t,J=6.4Hz,2H),1.94(dd,J=8.0Hz,5.6Hz,1H),1.58(t,J=5.6Hz,1H),1.39-1.42(m,1H)。
实施例II-47
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-硫杂螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体2)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以实施例II-46步骤D中得到的异构体2(13mg)为原料,得到产品(2mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.63(m,2H),7.41-7.44(m,1H),7.20-7.28(m,2H),2.65-3.01(m,7H),1.84-1.95(m,2H),1.71(dd,J=8.0Hz,5.6Hz,1H),1.25(t,J=4.8Hz,1H),1.06(dd,J=8.0Hz,4.8Hz,1H)。
实施例II-48
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-硫杂螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺基)乙基硼酸(异构体3)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以实施例II-46中步骤D得到异构体3(12mg)为原料,得到产品(2mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.60(m,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.27(td,J=7.6Hz,1.2Hz,1H),7.22(td,J=7.2Hz,1.2Hz,1H),2.82-3.01(m,6H),2.70(dd,J=15.2Hz,10.0Hz,1H),1.89-1.94(m,3H),1.54(t,J=5.2Hz,1H),1.41-1.45(m,1H)。
实施例II-49
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5,5-二氧代-5-硫杂螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸
步骤A:5,5-二氧代-5-硫杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸乙酯
将实施例II-46中步骤B得到的5-硫杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸乙酯(180mg)加入二氯甲烷(10mL)中,随后加入85%间氯过氧苯甲酸(345mg),室温下搅拌1小时,反应完全,加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL),室温下搅拌10分钟,用二氯甲烷萃取,有机相用饱和硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩所得残留物经过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚=1/1)纯化得到产品(70mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.15(q,J=6.8Hz,2H),3.28(s,2H),3.21(t,J=7.6Hz,2H),2.08-2.20(m,2H),1.82(dd,J=8.4Hz,6.0Hz,1H),1.42(t,J=5.6Hz,1H),1.27(t,J=6.8Hz,3H),1.22(dd,J=8.0Hz,4.8Hz,1H)。
步骤B:5,5-二氧代-5-硫杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸
参照实施例I-1中步骤F的方法,以5,5-二氧代-5-硫杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸乙酯(70mg)为原料,得到产品(40mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.40(d,J=14.0Hz,1H),3.23-3.27(m,3H),2.11-2.25(m,2H),1.88(dd,J=8.8Hz,5.2Hz,1H),1.49(t,J=5.2Hz,1H),1.33(dd,J=8.8Hz,5.2Hz,1H)。
步骤C:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5,5-二氧代-5-硫杂螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1中步骤G的方法,以5,5-二氧代-5-硫杂螺[2.4]庚烷-1-羧酸(40mg)为原料,得到产品(5mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.58(m,3H),7.22-7.32(m,2H),4.29(dd,J=9.2Hz,2.0Hz,1H),2.84-3.42(m,7H),2.31-2.37(m,1H),2.12-2.23(m,3H),2.00(t,J=5.2Hz,1H),1.80-1.97(m,3H),1.60-1.65(m,1H),1.48-1.52(m,1H),1.11-1.39(m,8H),0.83(s,3H)。
步骤D:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5,5-二氧代-5-硫杂螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸
参照实施例I-1中步骤H的方法,以((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5,5-二氧代-5-硫杂螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(60mg)为原料,得到产品(28mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.63(m,2H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.27(t,J=7.6Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),3.18-3.35(m,4H),2.85-2.95(m,2H),2.71-2.80(m,1H),2.23-2.38(m,1H),2.06-2.18(m,1H),1.97-2.02(m,1H),1.59-1.63(m,1H),1.45-1.51(m,1H)。
实施例II-50
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6-硫杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
步骤A:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6-硫杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(异构体1和异构体2)
参照实施例I-1中步骤G的方法,以6-硫杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(110mg)为原料,得到产品异构体1(90mg)和异构体2(103mg),在(1∶2乙酸乙酯/石油醚)体系中,异构体1的Rf值为0.55,异构体2的Rf值为0.45。
异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.46-7.49(m,2H),7.29-7.32(m,1H),7.22-7.26(m,1H),6.41(s,1H),4.24(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),3.06-3.11(m,1H),2.98(dd,J=15.2Hz,3.2Hz,1H),2.85(dd,J=15.2Hz,11.2Hz,1H),2.45-2.58(m,4H),2.30-2.37(m,1H),2.12-2.18(m,1H),1.99-2.04(m,3H),1.84-1.90(m,1H),1.78-1.83(m,1H),1.49-1.72(m,3H),1.41(d,J=10.0Hz,1H),1.33(s,3H),1.27(s,3H),1.13-1.16(m,1H),0.94-0.96(m,1H),0.86(s,3H)。
异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.49(m,2H),7.23-7.33(m,2H),6.34(s,1H),4.23(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),3.12-3.17(m,1H),2.99-3.04(m,1H),2.83(dd,J=14.8Hz,10.8Hz,1H),2.55-2.67(m,4H),2.31-2.37(m,1H),2.10-2.16(m,1H),1.98-2.03(m,3H),1.80-1.90(m,2H),1.52-1.64(m,3H),1.39(d,J=10.0Hz,1H),1.35(s,3H),1.27(s,3H),1.14-1.18(m,1H),0.86-0.91(m,1H),0.85(s,3H)。
步骤B:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6-硫杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸(异构体1)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以步骤D中得到的异构体1(90mg)为原料,反应得到产品(66mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.60(m,2H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.20-7.29(m,2H),2.96-3.05(m,1H),2.90(dd,J=15.2Hz,4.8Hz,1H),2.65-2.75(m,2H),2.43-2.60(m,3H),1.95-2.05(m,2H),1.78-1.85(m,1H),1.51-1.62(m,2H),1.30-1.34(m,1H),1.10-1.17(m,1H)。
实施例II-51
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(6-硫杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸(异构体2)
参照实施例I-1中步骤H的方法,以实施例II-50中步骤D得到的异构体2(100mg)为原料,得到产品(75mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.61(m,2H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.21-7.30(m,2H),2.99-3.04(m,1H),2.87-2.93(m,1H),2.49-2.75(m,5H),2.02-2.05(m,2H),1.80-1.86(m,1H),1.51-1.60(m,2H),1.30(t,J=5.2Hz,1H),1.10-1.13(m,1H)。
实施例II-52
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-硫杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸
步骤A:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-硫杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1中步骤G的方法,以5-硫杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(15mg)为原料,得到产品(16mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.62(m,1H),7.46-7.53(m,2H),7.21-7.32(m,2H),6.71-6.82(br,0.5H),5.79-5.84(br,0.5H),4.22(d,J=8.8Hz,1H),3.64-3.72(m,0.5H),3.51-3.57(m,0.5H),2.40-3.14(m,6H),2.27-2.38(m,1H),1.53-2.20(m,9H),1.22-1.48(m,8H),1.06-1.12(m,1H),0.81-0.92(m,3H)。
步骤B:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-噻螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸
参照实施例I-1中步骤H的方法,以步骤A中((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-硫杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(16mg)为原料,得到产品(6mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.65(m,2H),7.41-7.44(m,1H),7.20-7.28(m,2H),3.54-3.61(m,0.5H),3.39-3.46(m,0.5H),2.86-3.00(m,2H),2.52-2.79(m,3.5H),2.21-2.30(m,0.5H),1.67-1.93(m,3H),1.50-1.61(m,1H),1.38-1.44(m,0.5H),1.22-1.32(m,1H),1.16(t,J=4.8Hz,0.5H),0.80-0.90(m,1H)。
实施例II-53
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-(甲基亚氨基)-5-氧代-5λ6-硫杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸
步骤A:5-氧代-5-亚氨基-5λ6-硫杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸苄酯
将5-硫杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸苄酯(780mg),二乙酸碘苯(2.8g)和氨基甲酸铵(1.2g)加入甲醇(30mL)中,室温下在空气氛下搅拌过夜。减压浓缩所得残留物经过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷=1/40)纯化得到产品(540mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.41(m,5H),5.04-5.22(m,2H),3.02-3.26(m,3H),2.84-2.91(m,1H),1.72-2.25(m,5H),1.21-1.32(m,2H),1.06-1.16(m,1H)。
步骤B:5-氧代-5-(甲基亚氨基)-5λ6-硫杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸苄酯
将5-氧代-5-亚氨基-5λ6-硫杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸苄酯(540mg)、甲酸(5mL)和多聚甲醛(400mg)加入封管中,100℃下搅拌12小时,冷却至室温后减压浓缩所得残留物加入1mol/L的氢氧化钠水溶液(10mL)中,并用二氯甲烷萃取,分出有机相,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩所得残留物经过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷=1/50)纯化得到产品(480mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.40(m,5H),5.04-5.22(m,2H),3.32-3.50(m,1H),2.88-3.24(m,3H),2.73-2.80(m,3H),1.70-2.16(m,5H),1.27-1.40(m,1H),1.06-1.18(m,1H)。
步骤C:5-氧代-5-(甲基亚氨基)-5λ6-硫杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸
参照实施例II-1中步骤E的方法,以5-氧代-5-(甲基亚氨基)-5λ6-硫杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸苄酯(480mg)为原料,催化氢化得到产品(182mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56-9.10(br,1H),3.41-3.61(m,2H),2.88-3.20(m,2H),2.70-2.75(m,3H),1.92-2.14(m,2H),1.59-1.85(m,3H),1.17-1.42(m,1H),0.96-1.10(m,1H)。
步骤D:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-(甲基亚氨基)-5-氧代-5λ6-硫杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1中步骤G的方法,以5-氧代-5-(甲基亚氨基)-5λ6-硫杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸(182mg)为原料,得到产品(50mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.59(m,2H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.19-7.30(m,2H),6.48-7.04(br,1H),4.24(d,J=8.4Hz,1H),3.60-3.69(m,1H),3.17-3.41(m,2H),2.78-3.08(m,4H),2.56-2.69(m,3H),2.42-2.49(m,1H),2.07-2.26(m,3H),1.96-2.02(m,1H),1.67-1.94(m,5H),1.22-1.42(m,8H),0.82-0.93(m,4H)。
步骤E:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-(甲基亚氨基)-5-氧代-5λ6-硫杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸
参照实施例I-1中步骤H的方法,以((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(5-(甲基亚氨基)-5-氧代-5λ6-硫杂螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(50mg)为原料,得到产品(6mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.64(m,2H),7.42-7.45(m,1H),7.20-7.30(m,2H),3.92-4.22(m,3H),3.45-3.64(m,1H),2.87-3.03(m,5H),1.67-2.30(m,5H),1.34-1.56(m,2H),1.23-1.27(m,0.5H),1.10-1.13(m,0.5H)。
实施例II-54
((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7-氧杂螺[双环[2.2.1]庚烷-2,1′-环丙烷]-2′-羧酰胺基)乙基)硼酸
步骤A:1-(7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)-N,N-二甲基甲胺
将1-(7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲胺(1.0g)、40%甲醛水溶液(4mL)和醋酸(0.5mL)加入甲醇(30mL)中,室温下搅拌30分钟,向体系中加入钯碳(500mg),在氢气氛下搅拌过夜。硅藻土过滤,并用甲醇淋洗,减压除去溶剂,加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至9,水相用二氯甲烷萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得到产品(550mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.71-4.74(m,0.4H),4.48-4.54(m,1.2H),4.32-4.35(m,0.4H),2.15-2.34(m,8H),1.92-1.99(m,1H),1.88-1.88(m,0.5H),1.56-1.78(m,3H),1.25-1.46(m,2H),0.89-0.93(m,0.5H)。
步骤B:2-亚甲基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷
将1-(7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基)-N,N-二甲基甲胺(550mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中,加入碳酸钾(731mg)和85%间氯过氧苯甲酸(603mg),氮气保护下室温搅拌30分钟后,升至120℃反应过夜,冷至室温后向体系中加水(30mL),水相用乙醚萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,0℃减压浓缩得残留物经过硅胶柱层析(二氯甲烷)纯化得到产品(260mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.90(s,1H),4.74(s,1H),4.70(d,J=4.4Hz,1H),4.64(t,J=4.8Hz,1H),2.38-2.45(m,1H),2.07-2.12(m,1H),1.74-1.86(m,2H),1.48-1.58(m,2H)。
步骤C:7-氧杂螺[双环[2.2.1]庚烷-2,1′-环丙烷]-2′-羧酸乙酯
参照实施例II-13中步骤B的方法,以2-亚甲基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷(260mg)为原料,得到产品(180mg)。
质谱[M+H]+=197
步骤D:7-氧杂螺[双环[2.2.1]庚烷-2,1′-环丙烷]-2′-羧酸
参照实施例I-1中步骤F的方法,以7-氧杂螺[双环[2.2.1]庚烷-2,1′-环丙烷]-2′-羧酸乙酯(180mg)为原料,得到产品(110mg)直接用于下一步反应。
步骤E:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7-氧杂螺[双环[2.2.1]庚烷-2,1′-环丙烷]-2′-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1中步骤G的方法,以7-氧杂螺[双环[2.2.1]庚烷-2,1′-环丙烷]-2′-羧酸(110mg)为原料,得到产品(50mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.61(m,1H),7.44-7.50(m,2H),7.20-7.32(m,2H),4.194.31(m,2H),3.76-3.80(m,1H),2.82-3.15(m,3H),2.42-2.49(m,1H),2.20-2.28(m,1H),1.40-2.06(m,10H),1.40(s,3H),1.32-1.38(m,2H),1.28(s,3H),0.84-0.89(m,1H),0.82(s,3H)。
步骤F:((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7-氧杂螺[双环[2.2.1]庚烷-2,1′-环丙烷]-2′-羧酰胺基)乙基)硼酸
参照实施例I-1中步骤H的方法,以(((1R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7-氧杂螺[双环[2.2.1]庚烷-2,1′-环丙烷]-2′-羧酰胺基)乙基)硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(50mg)为原料,得到产品(24mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56-7.63(m,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.27(t,J=7.6Hz,1H),7.22(t,J=7.2Hz,1H),4.52-4.69(m,1.5H),3.90-3.94(m,0.5H),2.84-3.02(m,2H),2.66-2.74(m,1H),1.90-2.05(m,1H),1.42-1.86(m,6H),1.26-1.34(m,1H),0.83-0.91(m,1H)。
实施例II-55
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7,7-二甲基-5-氧杂螺[2.5]辛烷-甲酰胺基)乙基硼酸
步骤A:7,7-二甲基-5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸
将三苯基磷溴甲烷(700mg)加入无水四氢呋喃(20mL)中,分批加入叔丁醇钾(934mg),加料完毕室温搅拌1小时。向体系中缓慢滴加5,5-二甲基二氢-2H-呲喃-3(4H)-酮(700mg),加料完毕室温搅拌过夜。加水(40ml)淬灭反应,用乙酸乙酯萃取,收集有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后滤液减压浓缩得粗产品直接用于下一步。
将粗产品溶于二氯甲烷(10mL)中,加入醋酸铑二聚体(111mg),向体系中缓慢滴加重氮乙酸乙酯(1.14g)的二氯甲烷(10mL)溶液,室温搅拌过夜。减压浓缩所得残留物溶于甲醇(20mL)中,加入3mol/L氢氧化钠水溶液(5mL),室温搅拌过夜。减压浓缩所得残留物溶于水中,水相乙酸乙酯洗,收集水相,用1mol/L的盐酸调节水相pH至5,二氯甲烷萃取,收集有机相,无水硫酸钠干燥得产品(20mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90-9.96(br,1H),4.11(s,2H),3.56-3.60(m,2H),1.85-1.92(m,2H),1.74-1.82(m,2H),1.25(s,6H),0.91(d,J=2.8Hz,1H)。
步骤B:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7,7-二甲基-5-氧杂螺[2.5]辛烷-甲酰胺基)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯
参照实施例I-1步骤G,以7,7-二甲基-5-氧杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸(20mg)为原料,得到产物(12mg)。
质谱[M+H]+506.46。
步骤C:(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7,7-二甲基-5-氧杂螺[2.5]辛烷-甲酰胺基)乙基硼酸
参照实施例I-1步骤H的方法,以(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(7,7-二甲基-5-氧杂螺[2.5]辛烷-甲酰胺基)乙基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷-2,3-二醇酯(20mg)为原料,反应得到产品(3g)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56-7.60(m,2H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.20-7.28(m,2H),3.78-3.88(m,1H),3.66-3.69(m,1H),3.50-3.58(m,2H),2.68-3.03(m,3H),1.51-1.82(m,2H),1.22-1.39(m,2H),1.20(s,3H),1.17(s,3H),1.04-1.10(m,1H)。
生物测试
1.化合物对LMP7酶学抑制活性的测定:
LMP7是免疫蛋白酶体的催化亚基,本实验利用其水解酶活性建立了酶学检测方法平台,并用于化合物的活性检测。利用Ac-ANW-AMC(BonstonBiochem,Cat#S-320)作为LMP7的底物,水解之后释放的荧光基团AMC(7-Amino-4-methylcoumarin,7-氨基-4-甲基香豆素)的量可以反应酶学活性。MOLT-4细胞是人急性淋巴母细胞白血病细胞,经鉴定是LMP7高表达的细胞。我们用MOLT-4细胞裂解液作为LMP7的酶源建立了化合物对LMP7的酶学检测方法并进行了化合物抑制活性(半抑制浓度,IC50)的检测。
MOLT-4细胞用含有10%胎牛血清(Biological Industries)和1%Pen Strep(Gibco)的RPMI-1640(Biological Industries)培养基在75cm2细胞培养瓶(Coming)中进行培养(37℃,95%空气和5%的CO2),一周传代2-3次。收集1x107个MOLT-4细胞,用1ml PBS(Solarbio)重悬,3000rpm,离心5分钟。吸掉上清。用500μl裂解缓冲液(20mM Tris,pH 8.0,5mM EDTA,用时加Protease inhibitor(1∶1000)和Phosphatase Inhibitor(1∶100))重悬细胞,冰上放置30分钟。超声破碎细胞,0.5S on,0.5S off,超声时间2.5S。12000rpm,4℃,离心10分钟。上清即为细胞裂解液,用BCA法(Thermo,#23225)蛋白定量。
化合物用100%DMSO进行5倍的梯度稀释,共9个浓度,每个浓度取2μl加入到48μl的反应缓冲液中(20mM Tris,pH 8.0,0.5mM EDTA)混匀,作为4*化合物(终浓度为2000,400,80,16,3.2,0.64,0.128,0.0256,0nM)待用。使用反应缓冲液配制4*MOLT-4细胞裂解液,终浓度为20ng/μl,2*Ac-ANW-AMC,终浓度为100μM。取5μl的4*化合物加入到384孔板(OptiPlate-384,购买于PerkinElmer),加入5μl 4*细胞裂解液,离心,23℃孵育箱中反应1小时。加入10μl的2*Ac-ANW-AMC,离心启动反应,23℃避光反应2小时。反应结束后在CLARIOstarPlus(购买于BMG LRBTECH)上读取信号值(激发波长345nm/发射波长445nm)。每个化合物分别在9个浓度下测定酶的活性,数据使用GraphPad Prism软件进行处理,计算得到化合物对LMP7的半抑制浓度,即IC50值。
2.化合物对β5酶学抑制活性的测定:
β5是蛋白酶体的催化亚基,本实验利用其水解酶活性建立了酶学检测方法平台,并用于化合物的活性检测。利用Ac-WLA-AMC(BonstonBiochem,Cat#S-330)作为β5的底物,水解之后释放的荧光基团AMC(7-Amino-4-methylcoumarin,7-氨基-4-甲基香豆素)的量可以反应酶学活性。HEK-293是人胚肾细胞,组成型表达蛋白酶体,不表达免疫蛋白酶体。我们用HEK-293细胞裂解液作为β5的酶源建立了化合物对β5的酶学检测方法并进行了化合物抑制活性(半抑制浓度,IC50)的检测。化合物对β5的酶学抑制活性作为化合物选择性的检测指标。
HEK-293细胞用含有10%胎牛血清(Biological Industries)和1%Pen Strep(Gibco)的DMEM(Biological Industries)培养基在75cm2细胞培养瓶(Coming)中进行培养(37℃,95%空气和5%的CO2),一周传代2-3次。收集1x107个HEK-293细胞,用1ml PBS(Solarbio)重悬,3000rpm,离心5分钟。吸掉上清。用500μl裂解缓冲液(20mM Tris,pH 8.0,5mM EDTA,用时加Protease inhibitor(1∶1000)和Phosphatase Inhibitor(1∶100))重悬细胞,冰上放置30分钟。超声破碎细胞,0.5S on,0.5S off,超声时间2.5S。12000rpm,4℃,离心10分钟。上清即为细胞裂解液,用BCA法(Thermo,#23225)蛋白定量。
化合物用100%DMSO进行5倍的梯度稀释,共9个浓度,每个浓度取2μl加入到48μl的反应缓冲液中(20mM Tris,pH 8.0,0.5mM EDTA)混匀,作为4*化合物(终浓度为100000,20000,4000,800,160,32,6.4,1.28,0nM)待用。使用反应缓冲液配制4*HEK-293细胞裂解液,终浓度为25ng/μl,2*Ac-WLA-AMC,终浓度为20μM。取5μl的4*化合物加入到384孔板(OptiPlate-384,购买于PerkinElmer),加入5μl 4*HEK-293细胞裂解液,离心,23℃孵育箱中反应1小时。加入10μl的2*Ac-WLA-AMC,离心启动反应,23℃避光反应2小时。反应结束后在CLARIO starPlus(购买于BMG LRBTECH)上读取信号值(激发波长345nm/发射波长445nm)。每个化合物分别在9个浓度下测定酶的活性,数据使用GraphPad Prism软件进行处理,计算得到化合物对β5的半抑制浓度,即IC50值。
3.化合物对LMP7细胞学抑制活性的测定:
MOLT-4是人急性淋巴母细胞白血病细胞,经鉴定是LMP7高表达的细胞。本实验将化合物与MOLT-4预孵育,使用Ac-ANW-AMC(BonstonBiochem,Cat#S-320)作为LMP7的底物,建立了化合物对细胞内LMP7的酶活性的检测方法并进行了化合物抑制活性(半抑制浓度,IC50)的检测。
细胞以每孔1.5x 105个/ml的浓度铺于24孔板(Coming)中。第二天准备化合物,从2mM用100%DMSO进行5倍梯度稀释,共8个浓度,每个浓度化合物取2μl加入到1ml的细胞培养液中,补加1ml RPMI-1640only(FBS终浓度为5%,v/v),将化合物与细胞混匀。在孵箱中孵育2小时后,以2000rpm离心8分钟,弃上清,用2ml PBS(Solarbio)洗1次,再次离心弃上清。用100μl裂解缓冲液(20mM Tris,pH 8.0,5mM EDTA,用时加Protease inhibitor(1∶100)和Phosphatase Inhibitor(1∶100))重悬细胞,4℃冰箱放置45分钟。2000rpm离心2min,把24孔板的裂解液转移到96孔板,2000rpm,4℃,离心15min,上清即为裂解液。用BCA法(Thermo,#23225)蛋白定量。用反应缓冲液(20mM Tris,pH 8.0,0.5mM EDTA)配制2*裂解液,终浓度20ng/μl。用反应缓冲液配制2*Ac-ANW-AMC,终浓度为100μM。取10μl的2*裂解液加入到384孔板(OptiPlate-384,购买于PerkinElmer),加入10μl的2*Ac-ANW-AMC,离心启动反应,23℃避光反应1小时。反应结束后在CLARIO starPlus(购买于BMG LRBTECH)上读取信号值(激发波长345nm/发射波长445nm)。每个化合物分别在8个浓度下测定酶的活性,数据使用GraphPad Prism软件进行处理,计算得到化合物对MOLT-4细胞中LMP7水解酶的半抑制浓度,即IC50值。
前述“*”是指乘,表示倍数。
上述部分化合物的测试结果如表1所示。
表1:化合物的体外活性测试结果
表2:化合物的细胞活性测试结果
化合物 | LMP7 Activity(MOLT-4Cell,nM) |
实施例I-1 | 7.83 |
实施例I-2 | 14.1 |
实施例I-5 | 9.6 |
实施例I-12 | 8.94 |
实施例I-14 | 2.9 |
实施例I-18 | 2.91 |
实施例I-19 | 7.23 |
实施例I-20 | 5.83 |
实施例I-21 | 14 |
实施例II-15 | 3.61 |
实施例II-21 | 9.42 |
实施例II-22 | 15.4 |
实施例II-25 | 7.79 |
实施例II-28 | 3.06 |
实施例II-39 | 2.4 |
实施例II-54 | 12.2 |
实施例II-55 | 5.74 |
4.化合物的动物药代动力学研究:
动物药代实验使用3只健康成年雄性大鼠,来源于北京维通利华实验动物技术有限公司。化合物混悬于20%的磺丁基醚-β-环糊精中(W/W/V)溶液中,溶液浓度为1mg/mL,给药体积为5mL/kg,单次灌胃给药,剂量为5mg/kg。动物在实验前禁食过夜,禁食时间从给药前10小时至给药后4小时。给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时采血。动物通过异氟烷浅麻醉,用玻璃采血管于眼眶静脉丛采血约0.4mL全血,放于肝素抗凝管中,样品于4℃、4200rpm离心5min,血浆转移至离心管中,并放于-80℃保存直到分析。血浆样品分析使用乙腈蛋白质沉淀法萃取大鼠血浆中的待测化合物和内标(华法林或普萘洛尔),萃取液通过LC/MS/MS分析。测到的个体动物的血浆浓度-时间数据用WinNonlin(版本5.2.1;Pharsight公司)软件的非房室模型进行分析,得到如下药代动力学参数:最大(峰值)血浆药物浓度Cmax;达峰时间Tmax;半衰期T1/2和外推到无限长时间的血药浓度-时间曲线下面积AUC0-inf。
化合物 | AUC<sub>0-inf</sub>(hr*ng/mL) | T<sub>1/2</sub>(hr) | T<sub>max</sub>(hr) | C<sub>max</sub>(ng/mL) |
实施例II-15 | 5268 | 7.36 | 0.33 | 601 |
实施例II-25 | 6612 | 5.96 | 2.17 | 515 |
实施例II-27 | 13255 | 7.05 | 4.17 | 1056 |
实施例II-28 | 20264 | 11.7 | 0.5 | 1580 |
实施例II-39 | 10634 | 7.37 | 0.67 | 1557 |
实施例II-40 | 10091 | 7.88 | 0.5 | 1157 |
实施例II-49 | 6671 | 6.02 | 2.83 | 478 |
实施例II-54 | 20280 | 7.32 | 1.67 | 1983 |
Claims (15)
1.式I化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐,或上述任两种以上的任意比例的混合物,
其中,
Ra和Rb各自独立地选自H和C1-6烷基,或者Ra和Rb可以连到一起形成一个3-10元杂环,所述3-10元杂环可任选地被卤素、-CN、-O-R6、-NR6R7、NO2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-8元环烷基、或者3-8元杂环烷基取代,
X为键、-O-、-CR4=CR5-、或者-NR4-,
Y为键或者-(CR4R5)m-,
R4和R5各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基和3-8元环烷基,所述C1-6烷基和3-8元环烷基可任选地被卤素取代,
m为1、2、或者3,
R2选自H和C1-6烷基,所述C1-6烷基可任选地被卤素取代,
R3选自6-10元芳基和5-12元杂芳基,所述芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CN、-O-R6、-NR6R7、NO2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-8元环烷基、或者3-8元杂环烷基取代,所述3-8元环烷基和3-8元杂环烷基可任选地被卤素取代,
R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基和3-8元环烷基,所述C1-6烷基和3-8元环烷基可任选地被卤素取代,
A环为Z1或者Z2或者Z3或者Z4,
Z1为三环体系,其包括与Y连接的苯环或者5-6元杂芳环,以及与所述苯环或者杂芳环稠和的1个3-8元非芳香环和1个5-6元芳香环、或者2个3-8元非芳香环或者1个6-12元螺环、或者1个6-12元非芳香稠环,所述非芳香环为碳环或者杂环,所述芳香环为苯环或者杂芳环,
Z2为三环体系,其包括与Y连接的6-12元桥环、6-12元螺环或者6-12元非芳香稠环,以及与所述桥环、螺环或稠环稠和的苯环、5-6元杂芳环、或者3-8元碳环或3-8元杂环,
Z3为双环或者三环体系,其包括与Y连接的3-8元碳环或者3-8元杂环,以及与所述碳环或杂环共用一个环原子的3-8元碳环、3-8元杂环、5-12元螺环或者5-12元桥环,
Z4为不含氮的二环体系,其包括与Y连接的苯环或者5-6元杂芳环,以及与所述苯环或者杂芳环稠和的3-8元碳环或者3-8元杂环,
R10各自独立地选自(=O)、(=N-R11)、卤素、-CN、R13、-(CO)-R13、-(CO)-OR11、-(CO)-NR11R12、-(SO2)-R13、-NR11-(CO)-R14、-NR11-(SO2)R14、-O-R11和-NR11R12,
R11和R12各自独立地选自H、C1-6烷基、3-8元环烷基和3-8元杂环烷基,所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被(=O)、卤素、-CN、6-10元芳基、或者5-10元杂芳基取代,
R13和R14各自独立地选自C1-6烷基、3-8元环烷基和3-8元杂环烷基,所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被(=O)、卤素、-CN、6-10元芳基、或者5-10元杂芳基取代,
p为0、1、2、或3。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐,或上述任两种以上的任意比例的混合物,其中Ra和Rb为H。
3.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐,或上述任两种以上的任意比例的混合物,其中X为键、-O-、或者-NR4-。
4.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐,或上述任两种以上的任意比例的混合物,其中R4和R5为H。
5.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐,或上述任两种以上的任意比例的混合物,其中R2为H。
6.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐,或上述任两种以上的任意比例的混合物,其中R3选自9-12元双环杂芳基,所述杂芳基可任选地被卤素、-CN、-O-R6、-NR6R7、NO2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-8元环烷基、或者3-8元杂环烷基取代,所述3-8元环烷基和3-8元杂环烷基可任选地被卤素取代,
R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基和3-8元环烷基,所述C1-6烷基和3-8元环烷基可任选地被卤素取代。
7.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐,或上述任两种以上的任意比例的混合物,其中,A环为Z1或者Z2或者Z3,Z1、Z2和Z3如以上所定义。
8.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐,或上述任两种以上的任意比例的混合物,其中A环为Z1,Z1如以上所定义。
9.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐,或上述任两种以上的任意比例的混合物,其中A环为Z2,Z2如以上所定义。
10.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐,或上述任两种以上的任意比例的混合物,其中A环为Z3,Z3如以上所定义。
13.一种药物组合物,其包含根据权利要求1-12中任一项所述的化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐,或上述任两种以上的任意比例的混合物,并任选地包含药学上可接受的载体。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐,或上述任两种以上的任意比例的混合物、或者根据权利要求13所述的药物组合物在制备用来治疗和lmp7活性相关的疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途,其中所述和lmp7活性相关的疾病为多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、髓细胞白血病、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、浆细胞瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫细胞瘤、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、食道癌、肺癌、头颈癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、甲状腺癌、前列腺癌、膀胱癌、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病、多发性硬化、硬皮病、关节黏连性脊椎炎、动脉粥样硬化、白塞病、克罗恩病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、干燥综合症、狼疮肾炎、哮喘、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、牛皮癣、A型免疫球蛋白肾病、过敏性紫癜、阿兹海默氏症(AD)。
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