CN115521221A - 一种精制左旋多巴的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种左旋多巴的精制方法。该方法包括，在抗氧化剂保护下，将左旋多巴粗品溶解在酸性水溶液，低温结晶得到针状的左旋多巴晶体，过滤后，滤饼在高温纯化水中打浆得到片状的左旋多巴晶体，过滤，烘干，得到左旋多巴精制品。本发明提供的精制方法可在高温纯化水打浆过程中通过晶习转化，有效去除左旋多巴粗品中的水溶性杂质，得到高含量、高堆密度的左旋多巴精制品。该精制方法适用于规模化生产，所得左旋多巴具有良好的晶体形态。
Description
技术领域
本发明涉及一种精制左旋多巴的方法，属于药物技术领域。
背景技术
1970年，罗氏公司研发的左旋多巴在美国获批上市。左旋多巴用于治疗帕金森病已有近50年的历史，至今仍是治疗帕金森病最有效的药物。左旋多巴能通过血脑屏障进入脑中，经多马脱羧酶脱羧转化成多巴胺而发挥作用。
左旋多巴的制备方法有化学法、酶催化合成法、微生物发酵法和植物提取法。为了达到原料药的质量水平，各种制备方法在合成或提取得到左旋多巴后一般都需要再进行精制纯化。
左旋多巴属于氨基酸类化合物，等电点为3.5，在强酸或强碱的溶液中有很好的溶解性，但不溶于乙醇、二氯甲烷等有机溶剂。左旋多巴分子中邻二苯酚羟基在酸性下稳定，在中性和碱性条件下易氧化成多巴醌，最终转化成黑色素。因此，左旋多巴粗品精制时，一般在酸性条件下溶解，再通过过柱、等电点结晶或降温结晶等方式达到除杂纯化的目的。
左旋多巴成品药存在多种剂型：片剂、胶囊等，每种剂型在生产时对API的物理性质(堆密度、振实密度、休止角等)会有不同需求，各个制剂厂家为保持生产过程中的稳定性，对API的物理性质提出自己的要求。
US3592843A(1971年)报道了一种左旋多巴(L-多巴)的纯化方法，该方法的目的是去除异构体(D-多巴)。该方法是在氮气保护、抗氧化剂维生素C的保护下，将左旋多巴粗品脱色后溶解在约40倍重量的沸水中，再降至室温，搅拌析晶20小时，烘干。或将左旋多巴粗品在甲醇或其他醇的水溶液中室温打浆2天，利用D-多巴在醇的水溶液中有很好溶解性的特点，通过打浆去除D-多巴。该方法可得到纯度接近100％的左旋多巴，但废水量大，生产周期长，不适用于规模化生产。而且目前酶催化合成工艺已实现规模化生产，可以做到基本不产生异构体(D-多巴)杂质。
CN106946721B报道一种从猫豆中同时提取高纯度酪氨酸和左旋多巴的方法，其重结晶步骤为：左旋多巴粗品加入酸性醇水溶液，在室温下搅拌溶解，过滤，加碱调节pH值，冷冻析晶，过滤，真空干燥。冷冻析晶的温度为5～10℃，析晶时间为6～12小时。该方法适用于提取法所得左旋多巴粗品的纯化，当以丙酮酸或丙酮酸钠为原料用酶催化方法合成左旋多巴时，该重结晶方法采用低温(5～10℃)结晶，不能有效去除丙酮酸残留。该方法所得产品堆密度仅0.40水平，而一些左旋多巴制剂厂家(例如Mylan)在采购API时要求堆密度在0.60以上水平。
CN109485581A报道了一种精制左旋多巴的方法，其重结晶步骤为：左旋多巴加入到8倍重量的0.2mol/L盐酸，调pH＝1.0，加热至55℃，溶解；放冷使左旋多巴晶体析出，收集晶体，干燥得精品左旋多巴。该方法收率很低，因为影响左旋多巴溶解度的主要因素是pH值，强酸、强碱下左旋多巴都是易溶，温度对溶解度的影响很小。因此该方法适用于少量高纯度样品的制备，但不适用与规模化生产。
CN107382760B报道了一种左旋多巴的分离纯化方法：在抗氧化剂(维生素C)的保护下，将左旋多巴在碱性条件下溶解后，在2～7℃条件下加乙酸至pH＝3～5。该方法通过加入抗氧化剂抑制氧化，但规划化生产时为了提高批量、减少废水，需要在强碱性进行溶解，以便得到高浓度的左旋多巴溶液，此时需要大量的抗氧化剂，会因此导致最终得到的左旋多巴残渣或杂质超标。
发明人经过长期的研究，发现采用结晶方式除杂时，为提高收率，一般在低温(0～10℃)结晶，进一步研究发现：
1)低温下(0～10℃)结晶得到的晶体为针状，该晶体状态的左旋多巴堆密度偏低，在0.40g/mL水平，制剂时不适用于生产胶囊。且按照欧盟药典检测时，滴定含量只在99.2％水平(要求99.0～101.0％)，有不合格风险。
2)当在高温下(约40℃)结晶时，则得到不规则片状晶体，该晶体状态的左旋多巴堆密度偏高，在0.50g/mL水平。但按照欧盟药典检测时，pH值＝4.5～4.8(要求4.5～7.0)，有不合格风险，应该是高温结晶过程晶体中包裹了少量的酸。
3)XRD图谱显示，上述的针状晶体和片状晶体属于同一种无水晶型，只是晶习不同。
发明内容
基于我们对结晶时温度对于晶习、杂质的长期研究，本发明提供了一种适用于规模化生产，可得到高堆密度(≥0.60g/mL)、高滴定含量(≥99.5％)的左旋多巴的精制方法。
一种精制左旋多巴的方法，具体包括以下步骤：
a.溶解：取左旋多巴粗品，投入纯化水中，加抗氧化剂，加酸调节料液pH值＝0～1.5，搅拌溶清；
b.低温结晶：将步骤a中溶清后的料液降温至0～15℃，加碱调节料液pH值＝3.0～5.0，搅拌析晶，过滤；
c.高温打浆：将步骤b中所得的滤饼投入纯化水中，加抗氧化剂，控制料液温度，搅拌析晶，降温至0～15℃，过滤；
d.烘干：上步滤饼烘干得到左旋多巴精制品，经电子显微镜检测，所得晶体的形状为规则的方形片状晶体。
作为优选，其中所述步骤a中左旋多巴粗品通过以下方法制备得到：邻苯二酚、丙酮酸和氨水经酪氨酸酚裂解酶催化合成左旋多巴，加酸溶解，过滤，滤液加碱结晶，再过滤得左旋多巴粗品。
作为优选，所述步骤a中的酸包括但不限于：盐酸、硝酸、稀硫酸、甲酸或乙酸，进一步优选为盐酸或硫酸。
作为优选，所述步骤a和c中的抗氧化剂包括但不限于：维生素A、维生素E、维生素C或亚硫酸钠，进一步优选为维生素C。
作为优选，所述步骤a中左旋多巴粗品与纯化水的重量体积比(g/mL)为1:5～1:15。
作为优选，所述步骤a中左旋多巴粗品与抗氧化剂的重量比为50:1～200:1。
作为优选，所述步骤b的碱包括但不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺或DBU，进一步优选为氢氧化钠或碳酸钠。
作为优选，所述步骤c中滤饼与纯化水的重量体积比(g/mL)为1:5～1:15。
作为优选，所述步骤c中滤饼与抗氧化剂的重量比为50:1～200:1。
作为优选，所述步骤b和步骤c中搅拌析晶的速度为30～90rpm。
作为优选，所述步骤c中的搅拌时间根据晶习转化速度而定，晶习完全转化为片状晶习即可，时间控制在10～120min区间，研究表明，温度越高转化速度越快。
作为优选，所述步骤c中控制料液温度为40～90℃，研究表明温度越高针状晶体转化为片状晶体的速度越快，为兼顾生产效率和能耗，进一步优选为60～70℃。
目前使用规模化生产的精制方法是粗品在酸性水溶液中溶解后，加碱调pH至等电点进行结晶。低温结晶时对杂质丙酮酸去除效果很差，且产品的pH值和滴定含量处于欧洲药典标准的下限，存在质量风险。不论在高温还是低温下，加液碱结晶时，晶体都是快速析出的，会包裹一些杂质在晶体里。与普通打浆过程有本质差异的是，左旋多巴在高温打浆时存在晶习转化过程，可有效释放出结晶时包裹在晶体中的杂质。
与现有技术相比，本发明具备以下优点：
1、本发明采用低温结晶再加上高温打浆，可有效去除结晶时包裹在晶体中的杂质，同时产品的堆密度明显高于低温结晶所得产品，能满足对堆密度有特殊要求的制剂客户的需求。
2、本发明提供的精制方法可在高温纯化水打浆过程通过晶习转化，有效去除左旋多巴粗品中的水溶性杂质，得到高含量、高堆密度的左旋多巴精制品，该精制方法适用于规模化生产，所得左旋多巴具有良好的晶体形态。
3、本发明提供的精制方法对设备无特殊要求、不涉及特殊原料，适用于规模化生产，且以水为溶剂，对环境友好。
附图说明
图1为对比实施例1制备得到的不规则片状晶体。
图2为对比实施例3制备得到的针状晶体。
图3为实施例1中制备得到的规则的方形片状晶体。
具体实施方式
以下具体的制备实施例在于详细说明本发明，实施例仅用于更详细具体说明之用，而非以任何形式限制本发明。
参考实施例1：左旋多巴粗品的制备。
反应容器中加入水3000mL、邻苯二酚140g、丙酮酸117.1g、25％氨水165g、乙酸铵70g、5-磷酸吡哆醛3g、酪氨酸酚裂解解酶液500g，25℃保温反应至邻苯二酚基本反应完全。加入盐酸，调pH＝1.0，加入活性炭2g，30℃搅拌30分钟，过滤。向滤液中加入氢氧化钠溶液，调pH＝4.0，降温至10℃，过滤，烘干得到左旋多巴粗品。所得的左旋多巴粗品，颜色为淡黄色，HPLC纯度为99.50％，滴定含量98.9％。
对比实施例1：
四口瓶中加入左旋多巴粗品10g、饮用水100mL、0.1g维生素C，控制料液温度在20～40℃，滴加盐酸至料液pH＝0.8，搅拌溶清。控制料液温度45±2℃、搅拌速度120rpm，滴加氢氧化钠溶液至料液pH＝3.5，搅拌30分钟，降温至5℃。过滤，烘干得到左旋多巴精制品，收率91.5％。所得左旋多巴精制品为类白色，HPLC纯度＝99.95％，滴定含量＝99.3％，pH＝4.6，堆密度＝0.55g/mL。经电子显微镜检测，所得晶体的形状为不规则片状晶体，如图1所示。
对比实施例2：
四口瓶中加入左旋多巴粗品10g、饮用水100mL、0.1g维生素C，控制料液温度在20～40℃，滴加硫酸溶液至料液pH＝0.7，搅拌溶清。控制料液温度30±2℃、搅拌速度120rpm，滴加氢氧化钾溶液至料液pH＝3.8，搅拌30分钟，降温至5℃。过滤，烘干得到左旋多巴精制品，收率91.0％。所得左旋多巴精制品为类白色，HPLC纯度为99.93％，滴定含量为99.1％，pH＝4.5，堆密度＝0.50g/mL。经电子显微镜检测，所得晶体的形状为不规则片状晶体。
对比实施例3：
四口瓶中加入左旋多巴粗品10g、饮用水100mL、0.1g维生素C，控制料液温度在20～40℃，滴加硫酸溶液至料液pH＝0.7，搅拌溶清。控制料液温度5±2℃、搅拌速度120rpm，滴加氢氧化钾溶液至料液pH＝3.7，搅拌30分钟。过滤，烘干得到左旋多巴精制品，收率90.5％。所得左旋多巴精制品为类白色，HPLC纯度为99.80％，滴定含量为99.5％，堆密度＝0.43g/mL。经电子显微镜检测，所得晶体的形状为针状晶体，如图2所示。
实施例1：
四口瓶中加入左旋多巴粗品10g、饮用水100mL、0.1g维生素C，控制料液温度在20～40℃，滴加硫酸溶液至料液pH＝0.8，搅拌溶清。控制料液温度7±2℃、搅拌速度60rpm，滴加氢氧化钾溶液至料液pH＝3.4，搅拌30分钟。过滤，滤饼投入50mL纯化水中，加0.1g维生素C，升温至65℃，搅拌30分钟。料液降温至4℃，过滤，烘干得到左旋多巴精制品，收率89.5％。所得左旋多巴精制品为白色，HPLC纯度为99.97％，滴定含量为99.8％，pH＝5.3，堆密度＝0.60g/mL，经电子显微镜检测，所得晶体的形状为规则的方形片状晶体，如图3所示。
实施例2
四口瓶中加入左旋多巴粗品10g、饮用水100mL、0.1g维生素C，控制料液温度在20～40℃，滴加盐酸至料液pH＝0.8，搅拌溶清。控制料液温度5±2℃、搅拌速度90rpm，滴加氢氧化钠溶液至料液pH＝3.5，搅拌30分钟，过滤。准备50mL纯化水，升温至70℃，投入上步滤饼、0.1g维生素C，搅拌10分钟。料液降温至10℃，过滤，烘干得到左旋多巴精制品，收率90.0％。所得左旋多巴精制品为白色，HPLC纯度为99.96％，滴定含量为99.9％，pH＝5.5，堆密度＝0.65g/mL。
实施例3
四口瓶中加入左旋多巴粗品10g、饮用水100mL、0.1g维生素C，控制料液温度在20～40℃，滴加硫酸至料液pH＝0.8，搅拌溶清。控制料液温度5±2℃、搅拌速度90rpm，滴加碳酸钠溶液至料液pH＝3.5，搅拌30分钟，过滤。准备50mL纯化水，升温至50℃，投入上步滤饼、0.1g维生素C，搅拌10分钟。料液降温至10℃，过滤，烘干得到左旋多巴精制品，收率90.0％。所得左旋多巴精制品为白色，HPLC纯度为99.98％，滴定含量为99.7％，pH＝5.5，堆密度＝0.62g/mL。
Claims (10)
1.一种精制左旋多巴的方法，其特征在于具体包括以下步骤：
a.溶解：取左旋多巴粗品，投入纯化水中，加抗氧化剂，加酸调节料液pH值＝0～1.5，搅拌溶清；
b.低温结晶：将步骤a中溶清后的料液降温至0～15℃，加碱调节料液pH值＝3.0～5.0，搅拌析晶，过滤；
c.高温打浆：将步骤b中所得的滤饼投入纯化水中，加抗氧化剂，控制料液温度，搅拌析晶，降温至0～15℃，过滤；
d.烘干：上步滤饼烘干得到左旋多巴精制品，经电子显微镜检测，所得晶体的形状为规则的方形片状晶体。
2.根据权利要求1所述一种精制左旋多巴的方法，其特征在于所述步骤a中左旋多巴粗品通过以下方法制备得到：邻苯二酚、丙酮酸和氨水经酪氨酸酚裂解酶催化合成左旋多巴，加酸溶解，过滤，滤液加碱结晶，再过滤得左旋多巴粗品。
3.根据权利要求1所述一种精制左旋多巴的方法，其特征在于所述步骤a中的酸包括但不限于：盐酸、硝酸、稀硫酸、甲酸或乙酸，优选为盐酸或硫酸。
4.根据权利要求1所述一种精制左旋多巴的方法，其特征在于所述步骤a和c中的抗氧化剂包括但不限于：维生素A、维生素E、维生素C或亚硫酸钠，优选为维生素C。
5.根据权利要求1所述一种精制左旋多巴的方法，其特征在于所述步骤a中左旋多巴粗品与纯化水的重量体积比g/ml为1:5～1:15。
6.根据权利要求1所述一种精制左旋多巴的方法，其特征在于所述步骤a中左旋多巴粗品与抗氧化剂的重量比为50:1～200:1。
7.根据权利要求1所述一种精制左旋多巴的方法，其特征在于所述步骤b的碱包括但不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、或DBU，优选为氢氧化钠或碳酸钠。
8.根据权利要求1所述一种精制左旋多巴的方法，其特征在于所述步骤c中滤饼与纯化水的重量体积比g/ml为1:5～1:15；所述步骤c中滤饼与抗氧化剂的重量比为50:1～200:1。
9.根据权利要求1所述一种精制左旋多巴的方法，其特征在于所述步骤b和步骤c中搅拌析晶的速度为30～90rpm；所述步骤c中的搅拌时间根据晶习转化速度而定，晶习完全转化为片状晶习即可，时间控制在10～120min区间。
10.根据权利要求1所述一种精制左旋多巴的方法，其特征在于，所述步骤c中控制料液温度为40～90℃，优选为60～70℃。
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