CN115515687A - 2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的固体形式 - Google Patents

Abstract

公开了化合物(I)的固体形式。还公开了包含化合物(I)的固体形式的药物组合物、使用其治疗由BTK活性介导的障碍和病症的方法、以及用于制造化合物(I)及其固体形式的方法。

Description

2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-D]嘧 啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌 嗪-1-基]戊-2-烯腈的固体形式

本申请要求2019年12月20日提交的美国临时申请号62/951,958和2020年12月7日提交的美国临时申请号63/122,309的优先权权益，将各申请的公开内容通过引用以其整体并入本文。

本文公开了2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈(化合物(I))的固体形式、其使用方法以及用于制造包括其固体形式在内的化合物(I)的方法。化合物(I)的固体形式可以是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂，其包含低的残留溶剂含量。

BTK酶是Tec家族非受体酪氨酸激酶的成员。BTK在大多数造血细胞中表达，包括B细胞、肥大细胞和巨噬细胞。BTK在B细胞的发育和激活中起作用。BTK活性牵涉几种障碍和病症的发病机理，诸如B细胞相关血液系统癌症(例如，非霍奇金淋巴瘤和B细胞慢性淋巴细胞性白血病)和自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎、干燥综合征、天疱疮、IBD、狼疮和哮喘)。

化合物(I)、其药学上可接受的盐、和任何前项的固体形式可以抑制BTK并且可用于治疗由BTK活性介导的障碍和病症。化合物(I)披露在WO 2014/039899的实施例31中并且具有以下结构：

其中*C是立体化学中心。WO 2015/127310的实施例1中描述了生产化合物(I)的替代程序。

通过WO 2014/039899和WO 2015/127310中描述的程序获得的化合物(I)包含远高于International Conference on Harmonization of Technical Requirements forRegistration of Pharmaceuticals for Human Use(人用药物注册技术要求国际协调会议)(“ICH”)指南中描述的极限的残留溶剂水平。通常，产生接近或高于ICH极限的残留溶剂水平的制造方法是制备活性药物成分(API)所不希望的。

生物活性化合物(诸如化合物(I)及其药学上可接受的盐)的固体形式是制药行业中令人感兴趣的，其中具有特定物理、化学或药物特性(诸如溶解度、解离度、真密度、溶出、熔点、形态、压实行为、粒度、流动特性或固态稳定性)的固体形式可以是希望的或甚至是药物开发所需要的。生物活性化合物的固态形式通常确定其易制备性、易分离性、吸湿性、稳定性、溶解度、储存稳定性、易配制性、在胃肠道液体中的溶出速率、和体内生物利用度。

此外，至关重要的是，旨在用作治疗组合物中的API的固体形式是基本上纯的。具体而言，基本上纯的形式不含反应杂质、起始材料、试剂、副产物、不需要的溶剂和/或由特定固体形式的制备和/或分离和/或纯化引起的其他加工杂质。说明性地，旨在用作API的固体形式应基本上不含降解产物，包括药物物质聚集体(例如，API的二聚体)。

尚不可能预测化合物或盐的可能固体形式，无论任何此类形式是否将适用于药物组合物中的商业用途，或哪一种或多种形式将显示出希望的特性。由于不同的固体形式可能具有不同的特性，因此对于旨在用作药物的生物活性化合物而言，用于生产基本上纯的固体形式的可再现方法(包括大规模的制造方法)也是希望的。

因此，需要新颖的固体形式以及可再现的可规模化的其制造方法，所述固体形式可用于治疗由BTK活性介导的障碍和病症，例如像化合物(I)及其药学上可接受的盐。

本文公开了化合物(I)的新型固体形式、包含所述固体形式的组合物及其使用和制造方法。重要的是，在一些实施方案中，化合物(I)的固体形式具有低的残留溶剂水平。此外，在一些实施方案中，化合物(I)的固体形式基本上不含降解产物(例如像化合物(I)的二聚体)。在一些实施方案中，本文公开的新型固体形式具有可用于大规模制造、药物配制、药物使用和/或储存的特性。在一些实施方案中，本文公开的新型固体形式包括固体形式中不存在可检测到的残留溶剂。在一些实施方案中，所述固体形式是基本上无定形的。本文还公开了制造化合物(I)的新方法。

本公开文本的一些实施方案涉及一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均堆积密度大于0.3g/cc。本公开文本的一些实施方案涉及一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均振实密度大于0.5g/cc。

本公开文本的一些实施方案涉及一种化合物(I)的固体形式，其特征在于豪斯纳比率小于或等于1.2。

本公开文本的一些实施方案涉及一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于70μm。本公开文本的一些实施方案涉及一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于200μm。本公开文本的一些实施方案涉及一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₉₀值大于400μm。

本公开文本的一些实施方案涉及一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于10μm。本公开文本的一些实施方案涉及一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₅₀值小于100μm。本公开文本的一些实施方案涉及一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₉₀值小于200μm。

本公开文本的一些实施方案涉及一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于5wt.％。本公开文本的一些实施方案涉及一种化合物(I)的固体形式，其特征在于在0％相对湿度下的玻璃化转变温度(T_g)大于90℃。

本公开文本的一些实施方案涉及一种化合物(I)的固体形式，其特征在于所述固体形式中的总残留溶剂水平小于1％。本公开文本的一些实施方案涉及一种化合物(I)的固体形式，其特征在于所述固体形式中不存在可检测到的残留溶剂。

本公开文本的一些实施方案涉及一种化合物(I)的固体形式，其特征在于所述固体形式是基本上纯的。

本公开文本的一些实施方案涉及一种化合物(I)的固体形式，其特征在于所述固体形式基本上不含降解产物。在一些实施方案中，化合物(I)的固体形式基本上不含化合物(I)的二聚体。在一些实施方案中，化合物(I)的固体形式基本上不含具有以下化学结构的化合物(I)的二聚体：

本公开文本的一些实施方案涉及一种化合物(I)的固体形式，其特征在于所述固体形式是基本上无定形的。

本公开文本的一些实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：至少一种化合物(I)的固体形式；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述至少一种化合物(I)的固体形式是本文描述的固体形式。在一些实施方案中，所述药物组合物呈固体口服组合物的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物呈片剂或胶囊的形式。

本公开文本的一些实施方案涉及抑制哺乳动物中的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种化合物(I)的固体形式。在一些实施方案中，所述至少一种化合物(I)的固体形式是本文描述的固体形式。本公开文本的一些实施方案涉及治疗哺乳动物的由BTK介导的疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种化合物(I)的固体形式。在一些实施方案中，所述至少一种化合物(I)的固体形式是本文描述的固体形式。在一些实施方案中，由BTK介导的疾病是寻常型天疱疮。在一些实施方案中，由BTK介导的疾病是落叶型天疱疮。在一些实施方案中，由BTK介导的疾病是免疫性血小板减少症。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。

本文还提供了制备至少一种化合物(I)的固体形式的方法。

在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：将碱添加到包含化合物(I)的水溶液中。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：将化合物(I)的溶液用第一酸性水溶液洗涤，以产生包含第一有机层和第一水层的第一溶液，其中所述化合物(I)的溶液包含第一有机溶剂；以及除去第一水层。在一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：从第一有机层中部分地除去第一有机溶剂；向所述第一有机层中添加第二有机溶剂，其中所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂不同；以及添加第二酸性水溶液，以产生包含第二有机层和第二水层的第二溶液，其中所述第二水层包含化合物(I)。在一些替代实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：向所述第一有机层中添加第一有机酸；将所述第一有机层浓缩以除去至少70％的所述第一有机溶剂；向所述第一有机层中添加第三有机溶剂，以产生包含第三有机层和第三水层的第三溶液，其中所述第三水层包含化合物(I)，并且进一步其中所述第一有机溶剂和所述第三有机溶剂不同；以及添加第一碱以将所述第三水层的pH调节至2.5与3.5之间。在一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：除去所述第二有机层或所述第三有机层；除去所述第二水层或所述第三水层中的残留有机溶剂，以产生化合物(I)的水溶液；以及向所述化合物(I)的水溶液中添加第二碱，以产生包含化合物(I)的沉淀物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：将包含化合物(I)的沉淀物微粉化。

在一些实施方案中，所述方法包括将包含化合物(I)和有机溶剂的溶液用pKa小于或等于7(≤7)的弱有机酸的水溶液洗涤，以产生第一有机层和第一水层；并且除去第一水层，留下包含化合物(I)的第一有机层。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括将包含化合物(I)的第一有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤。在一些实施方案中，洗涤包含化合物(I)的第一有机层使得除去基本上所有pKa≤7的弱有机酸。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括向第一有机层中添加强酸；以及通过除去有机溶剂将第一有机层浓缩以提供包含化合物(I)的残留物。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括将包含化合物(I)的残留物冷却至在0℃与10℃之间的温度。在一些实施方案中，所述方法进一步包括将包含化合物(I)的残留物用水或盐水溶液洗涤。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括向第一水层中添加水不混溶的有机溶剂，以提供第二有机层和包含化合物(I)的第二水层；以及除去第二有机层。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括通过添加碱水溶液，将所述第一水层或第二水层的pH调节至在1与5之间的值。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括确定第一水层或第二水层中残留的pKa≤7的弱有机酸的水平，以及将pKa≤7的弱有机酸的水平的水平调节至0wt.％至8wt.％。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括向第一水层或第二水层中添加碱水溶液以获得在8至11之间的pH，并且允许形成包含化合物(I)的沉淀物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括通过过滤分离包含化合物(I)的沉淀物，并且将分离的包含化合物(I)的沉淀物用水洗涤。在一些实施方案中，所述方法进一步包括将经过滤和洗涤的包含化合物(I)沉淀物干燥以提供化合物(I)的固体形式。在一些实施方案中，所述方法进一步包括将分离的沉淀物用水浆化并且过滤以分离化合物(I)的固体形式。

在一些实施方案中，所述方法包括将化合物(I)的结晶形式溶解在包含与水不混溶的有机溶剂和盐水的溶液中；添加一当量强酸以产生水层和有机层；除去所述有机层；将所述水层浓缩；添加碱水溶液以调节pH至在8与11之间的值，以获得化合物(I)的固体形式的沉淀物；通过过滤分离所述化合物(I)的固体形式的沉淀物；将所述沉淀物用水冲洗；以及将所述沉淀物干燥以获得化合物(I)的固体形式。

在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：将化合物(I)溶液喷雾。

在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：将化合物(I)的溶液用第一酸性水溶液洗涤，以产生包含第一有机层和第一水层的第一溶液，其中所述化合物(I)的溶液包含第一有机溶剂；除去所述第一水层；以及进行从所述第一有机溶剂到第二有机溶剂的溶剂交换。在一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：将所述第一有机层用第二酸性水溶液洗涤，以产生包含第二有机层和第二水层的第二溶液，其中所述第二水层包含化合物(I)；以及除去所述第二有机层。在一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：将第一碱添加到所述第二水层中，以产生包含第三有机层和第三水层的第三溶液，其中所述第三有机层包含化合物(I)；使用第三有机溶剂提取所述第三水层；以及将所述第三有机层浓缩。在一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：向第三有机层中添加反溶剂以产生包含化合物(I)的沉淀物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括：将包含化合物(I)的沉淀物溶解在第四有机溶剂中以产生第四溶液；以及将所述第四溶液喷雾干燥以获得化合物(I)的固体形式。

附图说明

图1描绘了基本上根据WO 2015/127310的实施例1中步骤1A中详述的方法制备的化合物(I)的固体形式(本文中的对比例1)的示例性组合差示扫描量热法(DSC)-热重分析(TGA)图。

图2描绘了基本上根据WO 2014/039899的实施例31中详述的方法制备的化合物(I)的固体形式(本文中的对比例2)的示例性组合DSC-TGA图。

图3描绘了基本上根据WO 2015/127310的实施例1中步骤1中详述的方法制备的化合物(I)的固体形式(本文中的对比例3)的示例性TGA热曲线图。

图4描绘了通过本文所述沉淀方法制备的化合物(I)的固体形式(微粉化)的示例性TGA热曲线图。

图5描绘了通过本文所述沉淀方法制备的化合物(I)的固体形式(未微粉化)的示例性TGA热曲线图。

图6描绘了通过本文所述喷雾干燥制备的化合物(I)的固体形式的示例性TGA热曲线图。

图7描绘了在0％相对湿度下基本上根据WO 2015/127310的实施例1中步骤1A中详述的方法制备的化合物(I)的固体形式(本文中的对比例1)的示例性调节的DSC(mDSC)热谱图。

图8描绘了在0％相对湿度下基本上根据WO 2014/039899的实施例31中详述的方法制备的化合物(I)的固体形式(本文中的对比例2)的示例性mDSC热谱图。

图9描绘了在0％相对湿度下基本上根据WO 2015/127310的实施例1中步骤1中详述的方法制备的化合物(I)的固体形式(本文中的对比例3)的示例性mDSC热谱图。

图10描绘了在0％相对湿度下通过本文所述沉淀方法制备的化合物(I)的固体形式(未微粉化)的示例性mDSC热谱图。

图11描绘了在0％相对湿度下通过本文所述喷雾干燥制备的化合物(I)的固体形式的示例性mDSC热谱图。

图12描绘了在0wt.％乙酸下通过沉淀制备的化合物(I)的过滤颗粒的示例性扫描电子显微术(SEM)图像(比例尺：10μm)。

图13描绘了在3wt.％乙酸下通过沉淀制备的化合物(I)的过滤颗粒的示例性SEM图像。

图14描绘了在5wt.％乙酸下通过沉淀制备的化合物(I)的过滤颗粒的示例性SEM图像。

图15描绘了在8wt.％乙酸下通过沉淀制备的化合物(I)的过滤颗粒的示例性SEM图像。

图16描绘了通过本文所述转化过程制备的化合物(I)的固体形式的示例性组合DSC-TGA图。

定义：

如本文所用，“一个/一种”或“一种/一个”实体是指该实体中的一个/一种或多个/多种；例如，除非另有说明，否则一个/一种化合物是指一个/一种或多个/多种化合物或至少一个/一种化合物。因此，术语“一个/一种(a)”或“一个/一种(an)”、“一个或多个/一种或多种(one or more)”以及“至少一个/至少一种(at least one)”在本文中可互换使用。

如本文所用，“化合物(I)”是指2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(R)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈、(S)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈、或(R)和(S)对映异构体的混合物的(E)异构体、(Z)异构体、或(E)和(Z)异构体的混合物，其具有以下结构：

其中*C是立体化学中心。

当化合物(I)表示为(R)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈时，其可以含有按重量计小于1％的相应的(S)对映异构体作为杂质。因此，当化合物(I)表示为2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(R)和(S)对映异构体的混合物时，所述混合物中(R)或(S)对映异构体的量是按重量计大于1％。同样，当化合物(I)表示为(E)异构体时，其可以含有按重量计小于1％的相应的(Z)异构体作为杂质。因此，当化合物(I)表示为2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)和(Z)异构体的混合物时，所述混合物中(E)或(Z)异构体的量是按重量计大于1％。

在本文中，化合物(I)可以称为“药物”、“活性剂”、“治疗活性剂”或“API”。

如本文所用，与几何异构体形式相关的“基本上纯的”是指化合物，诸如化合物(I)，其中按重量计超过70％的化合物以给定异构体形式存在。例如，短语“化合物(I)的固体形式是基本上纯的化合物(I)的(E)异构体”是指化合物(I)的固体形式具有至少按重量计70％的化合物(I)的固体形式呈(E)异构体形式，并且短语“化合物(I)的固体形式是基本上纯的化合物(I)的(Z)异构体”是指化合物(I)的固体形式具有至少按重量计70％的化合物(I)的固体形式呈(Z)异构体形式。在一些实施方案中，至少按重量计80％的化合物(I)的固体形式是(E)形式，或至少按重量计80％的化合物(I)的固体形式是(Z)形式。在一些实施方案中，至少按重量计85％的化合物(I)的固体形式是(E)形式，或至少按重量计85％的化合物(I)的固体形式是(Z)形式。在一些实施方案中，至少按重量计90％的化合物(I)的固体形式是(E)形式，或至少按重量计90％的化合物(I)的固体形式是(Z)形式。在一些实施方案中，至少按重量计95％的化合物(I)的固体形式是(E)形式，或至少按重量计95％的化合物(I)的固体形式是(Z)形式。在一些实施方案中，至少按重量计97％或按重量计98％的化合物(I)的固体形式是(E)形式，或至少按重量计97％或按重量计98％的化合物(I)的固体形式是(Z)形式。在一些实施方案中，至少按重量计99％的化合物(I)的固体形式是(E)形式，或至少按重量计99％的化合物(I)的固体形式是(Z)形式。固体混合物中(E)和(Z)异构体的相对量可以根据本领域中已知的标准方法和技术来确定。

如本文所用，与化合物(诸如化合物(I))的固体形式相关的“基本上纯的”是指固体形式，其中所述固体形式的按重量计超过70％是所述化合物。例如，短语“化合物(I)的固体形式是基本上纯的”是指化合物(I)的固体形式具有按重量计至少70％的化合物(I)。

如本文所用，关于固体形式中的组分诸如降解产物(例如，化合物(I)的二聚体)，“基本上不含”意指固体形式的按重量计小于5％构成所述组分。固体形式中组分的相对量可以根据本领域中已知的标准方法和技术来确定。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本公开文本化合物的无毒盐形式。本公开文本的化合物(I)的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的盐是在本领域中众所周知的。合适的药学上可接受的盐是例如，Berge,S.M.等人J.Pharma.Sci.66:1-19(1977)中披露的那些。该文章中披露的药学上可接受的盐的非限制性例子包括：乙酸盐；苯磺酸盐；苯甲酸盐；碳酸氢盐；酒石酸氢盐；溴化物；依地酸钙；樟脑磺酸盐；碳酸盐；氯化物；柠檬酸盐；二盐酸盐；依地酸盐；乙二磺酸盐；依托酸盐；乙磺酸盐；富马酸盐；葡庚糖酸盐；葡糖酸盐；谷氨酸盐；乙醇酰阿散酸盐(glycollylarsanilate)；己基间苯二甲酸盐；海巴明(hydrabamine)；氢溴酸盐；盐酸盐；羟基萘甲酸盐；碘化物；羟乙基磺酸盐；乳酸盐；乳糖醛酸盐；苹果酸盐；马来酸盐；扁桃酸盐；甲磺酸盐；甲基溴化物；甲基硝酸盐；甲基硫酸盐；粘酸盐；萘磺酸盐；硝酸盐；巴莫酸盐(pamoate)(恩波酸盐(embonate))；泛酸盐；磷酸盐/二磷酸盐；聚半乳糖醛酸盐；水杨酸盐；硬脂酸盐；碱式乙酸盐；琥珀酸盐；硫酸盐；丹宁酸盐；酒石酸盐；茶氯酸盐(teociate)；三乙基碘化物；苄星；氯普鲁卡因；胆碱；二乙醇胺；乙二胺；葡甲胺；普鲁卡因；铝；钙；锂；镁；钾；钠；和锌。

衍生自适当酸的药学上可接受的盐的非限制例子包括：用无机酸形成的盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸或高氯酸；用有机酸形成的盐，所述有机酸诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸；以及通过使用本领域中使用的其他方法诸如离子交换形成的盐。药学上可接受的盐的另外非限制性例子包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬酯酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐等。衍生自适当碱的药学上可接受的盐的非限制例子包括碱金属、碱土金属、铵和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。本公开文本还设想了本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。碱金属盐和碱土金属盐的非限制性例子包括钠、锂、钾、钙和镁。药学上可接受的盐的其他非限制性例子包括使用抗衡离子形成的铵、季铵和胺阳离子(诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐)。药学上可接受的盐的其他非限制性例子包括苯磺酸盐和氨基葡萄糖盐。

如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是指可用于制备药物组合物的载体或赋形剂。例如，药学上可接受的赋形剂通常是安全的，并且包括对于哺乳动物药学用途而言通常认为可接受的载体和赋形剂。

如本文所用，术语“环境条件”是指室温、露天和不受控制的湿度条件。如本文所用，术语“室温”或“环境温度”意指在15℃至30℃之间的温度。

如本文所用，术语“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibition)”或“抑制(inhibiting)”是指给定病症、症状或障碍或疾病的减轻或抑制，或生物活性或过程的基线活性的显著降低。

如本文所用，当与障碍或病症结合使用时，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括导致所述障碍或病症的改善的任何作用，例如减小、减轻、调节、改善或消除。可以根据本领域已知的标准方法和技术容易地评估障碍或病症的任何症状的改善或其严重程度的减小。

如本文所用，“哺乳动物”是指驯养动物(例如，狗、猫和马)和人。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。

如本文所用，“cc”或“cm³”是指立方厘米。

如本文所用，“残留溶剂”是指在药物或赋形剂的制造中或在药物产品的制备中使用或产生的有机挥发性化学物质。在制造过程中，残留溶剂未完全除去。

如本文所用，短语“残留溶剂的总水平”中的术语“水平”是指通过气相色谱法确定的水平。

如本文所用，残留溶剂类别对应于人用药物注册技术要求国际协调会议(“ICH”)指南中定义的类别。ICH指南将残留溶剂分为三类：1类；2类；和3类。

如本文所用，“1类溶剂”是指根据ICH指南避免的溶剂。1类溶剂包括已知的人类致癌物，强烈怀疑的人类致癌物和环境危害，包括但不限于苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷和111-四氯乙烷。

如本文所用，“2类溶剂”是指根据ICH指南限制的溶剂。2类溶剂包括非遗传毒性动物致癌物或其他不可逆毒性(诸如神经毒性或致畸性)的可能病原因子，以及怀疑具有其他显著但可逆毒性的溶剂。2类溶剂包括但不限于以下溶剂：乙腈；氯苯；氯仿；异丙苯；环己烷；1,2-二氯乙烷；二氯甲烷；1,2-二甲氧基乙烷；N,N-二甲基乙酰胺；N,N-二甲基甲酰胺；1,4-二噁烷；2-乙氧基乙醇；乙二醇；甲酰胺；己烷；甲醇；2-甲氧基乙醇；甲基丁基酮；甲基环己烷；甲基异丁酮；和N-甲基吡咯烷酮。

如本文所用，“3类溶剂”是指人类根据ICH指南的毒性潜力低的溶剂。对于3类溶剂，根据ICH指南，不需要基于健康的暴露限制。3类溶剂允许每天暴露(PDE)为50mg/天或更多。基于ICH指南，在合理解释的情况下，50mg/天或更少(对应于5000ppm或0.5％)的3类残留溶剂水平是可接受的。3类溶剂包括但不限于以下溶剂：乙酸；丙酮；苯甲醚；1-丁醇；2-丁醇；乙酸丁酯；叔丁基甲基醚；二甲基亚砜；乙醇；乙酸乙酯；乙醚；甲酸乙酯；甲酸；庚烷；乙酸异丁酯；乙酸异丙酯；乙酸甲酯；3-甲基-1-丁醇；甲基乙基酮；2-甲基-1-丙醇；戊烷；1-戊醇；1-丙醇；2-丙醇；乙酸丙酯；和三甲胺。

如本文所用，术语“反溶剂”是指产物在其中不溶或至多微溶(产物溶解度<0.01mol/L)的任何液体。

如本文所用，术语“反溶剂沉淀”是指这样的过程，其中实现过饱和并且因此通过向产物溶液中添加反溶剂来诱导沉淀。

如本文所用，术语“有机层”是指不溶于水并且含有至少一种不混溶于水的有机溶剂的层。

如本文所用，术语“水层”是指含有水的层。

如本文所用，术语“固体形式”是指不主要处于液态或气态的化合物的物理形式，包括无定形和结晶形式。

如本文所用，术语“无定形”是指在其分子位置没有长程有序的固体材料。无定形固体通常是过冷液体，其中分子以随机方式排列，使得没有明确的排列(例如，分子堆积)并且没有长程有序。例如，无定形材料是一种固体材料，其X射线粉末衍射图中没有一个或多个尖锐的特征信号(即，由XRPD确定不是结晶的)。相反，其衍射图中出现一个或多个宽峰(例如，晕圈(halo))。宽峰是无定形固体的特征。参见例如，US2004/0006237，有关无定形材料和结晶材料的衍射图的比较。

如本文所用，术语“基本上无定形的”是指在其分子位置具有很少或没有长程有序的固体材料。例如，基本上无定形的材料具有小于15％的结晶度(例如，小于10％的结晶度或小于5％的结晶度)。“基本上无定形的”包括描述符“无定形”，其是指没有(0％)结晶度的材料。

如本文所用，术语“DSC”是指差示扫描量热法的分析方法。

如本文所用，术语“TGA”是指热重量(thermo gravimetric)(也称为热重(thermogravimetric))分析的分析方法。

如本文所用，粒度以粒度分布(例如，D₁₀、D₅₀和D₉₀值)表示。粒度分布可能受到颗粒的水合状态的影响。说明性地，湿粒度分布可能与干粒度分布不同，并且相应地具有不同的特征D₁₀、D₅₀和D₉₀值。

如本领域普通技术人员应理解的，粉末的粒度和粒度分布可以使用本领域已知的各种技术(诸如激光衍射)来测量。在一些实施方案中，化合物(I)的固体形式的粒度分布使用通过激光衍射测量的值(例如，D₁₀、D₅₀和D₉₀值)来表示。

如本文所用，“D₅₀”是指粒度分布的中值直径。

如本文所用，“D₁₀”是指这样的粒径，在所述粒径处颗粒群体中的10％具有D₁₀或更小粒径。

如本文所用，“D₉₀”是指这样的粒径，在所述粒径处颗粒群体中的90％具有D₉₀或更小粒径。

如本文所用，“堆积密度”是指材料颗粒的质量除以颗粒占据的总体积。总体积包括颗粒体积、颗粒间空隙体积和内部孔隙体积。堆积密度不是材料的固有特性，并且可以基于材料的加工方式而有所不同。

如本文所用，“振实密度”是在机械振实容纳颗粒的容器之后，材料颗粒的质量除以颗粒占据的总体积。总体积包括颗粒体积、颗粒间空隙体积和内部孔隙体积。振实密度不是材料的固有特性，并且可以基于材料的加工方式而有所不同。

如本文所用，“豪斯纳比率(Hausner ratio)”是指与粉末或颗粒状材料的流动性相关的数值。豪斯纳比率是材料的堆积密度与材料的振实密度的比率。

实施方案：

非限制性地，本公开文本的一些实施方案包括：

1.一种化合物(I)的固体形式

其特征在于平均堆积密度大于0.3g/cc。

2.根据实施方案1所述的固体形式，其特征在于平均堆积密度大于0.4g/cc。

3.根据实施方案1或2所述的固体形式，其特征在于平均堆积密度大于0.5g/cc。

4.根据实施方案1至3中任一项所述的固体形式，其特征在于平均堆积密度大于0.6g/cc。

5.根据实施方案1至4中任一项所述的固体形式，其特征在于平均堆积密度在0.6g/cc与0.7g/cc之间。

6.根据实施方案1至5中任一项所述的固体形式，其特征在于平均振实密度大于0.5g/cc。

7.根据实施方案1至6中任一项所述的固体形式，其特征在于平均振实密度大于0.7g/cc。

8.根据实施方案1至7中任一项所述的固体形式，其特征在于平均振实密度大于0.8g/cc。

9.根据实施方案1至7中任一项所述的固体形式，其特征在于平均振实密度在0.7g/cc与0.9g/cc之间。

10.根据实施方案1至9中任一项所述的固体形式，其特征在于豪斯纳比率小于或等于1.2。

11.根据实施方案1至10中任一项所述的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于70μm。

12.根据实施方案1至11中任一项所述的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于200μm。

13.根据实施方案1至12中任一项所述的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₉₀值大于400μm。

14.根据实施方案1至13中任一项所述的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于5wt.％。

15.根据实施方案1至14中任一项所述的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于3wt.％。

16.根据实施方案1至15中任一项所述的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于2wt.％。

17.根据实施方案1至16中任一项所述的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于1.5wt.％。

18.根据实施方案1至17中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式中的残留溶剂总水平小于1％。

19.根据实施方案1至18中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式中的残留溶剂总水平小于0.5％。

20.根据实施方案1至19中任一项所述的固体形式，其特征在于在0％相对湿度下，玻璃化转变温度(T_g)大于90℃。

21.根据实施方案1至20中任一项所述的固体形式，其中

残留甲醇水平小于3000ppm；

残留乙酸异丙酯水平小于5000ppm；和/或

残留庚烷水平小于5000ppm。

22.根据实施方案1至21中任一项所述的固体形式，其中

残留甲醇水平小于500ppm；

残留乙酸异丙酯水平小于4000ppm；和/或

残留庚烷水平小于500ppm。

23.根据实施方案1至22中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于1500ppm。

24.根据实施方案1至23中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于1000ppm。

25.根据实施方案1至24中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于500ppm。

26.根据实施方案1至25中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于100ppm。

27.根据实施方案1至23中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式中不存在可检测到的残留溶剂。

28.根据实施方案1至27中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是基本上无定形的。

29.一种化合物(I)的固体形式

其特征在于平均振实密度大于0.5g/cc。

30.根据实施方案29所述的固体形式，其特征在于平均振实密度大于0.6g/cc。

31.根据实施方案29或30所述的固体形式，其特征在于平均振实密度大于0.7g/cc。

32.根据实施方案29至31中任一项所述的固体形式，其特征在于平均振实密度大于0.8g/cc。

33.根据实施方案29至32中任一项所述的固体形式，其特征在于平均振实密度在0.7g/cc与0.9g/cc之间。

34.根据实施方案29至33中任一项所述的固体形式，其特征在于豪斯纳比率小于或等于1.2。

35.根据实施方案29至34中任一项所述的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于70μm。

36.根据实施方案29至35中任一项所述的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于200μm。

37.根据实施方案29至36中任一项所述的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₉₀值大于400μm。

38.根据实施方案29至37中任一项所述的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于5wt.％。

39.根据实施方案29至38中任一项所述的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于3wt.％。

40.根据实施方案29至39中任一项所述的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于2wt.％。

41.根据实施方案29至40中任一项所述的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于1.5wt.％。

42.根据实施方案29至41中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式中的残留溶剂总水平小于1％。

43.根据实施方案29至42中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式中的残留溶剂总水平小于0.5％。

44.根据实施方案29至43中任一项所述的固体形式，其特征在于在0％相对湿度下，玻璃化转变温度(T_g)大于90℃。

45.根据实施方案29至44中任一项所述的固体形式，其中

残留甲醇水平小于3000ppm；

残留乙酸异丙酯水平小于5000ppm；和/或

残留庚烷水平小于5000ppm。

46.根据实施方案29至45中任一项所述的固体形式，其中

残留甲醇水平小于500ppm；

残留乙酸异丙酯水平小于4000ppm；和/或

残留庚烷水平小于500ppm。

47.根据实施方案29至46中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于1500ppm。

48.根据实施方案29至47中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于1000ppm。

49.根据实施方案29至48中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于500ppm。

50.根据实施方案29至49中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于100ppm。

51.根据实施方案29至50中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式中不存在可检测到的残留溶剂。

52.根据实施方案29至51中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是基本上无定形的。

53.一种化合物(I)的固体形式

其特征在于豪斯纳比率小于或等于1.2。

54.根据实施方案53所述的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于70μm。

55.根据实施方案53或54所述的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于200μm。

56.根据实施方案53至55中任一项所述的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₉₀值大于400μm。

57.根据实施方案53至56中任一项所述的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于5wt.％。

58.根据实施方案53至57中任一项所述的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于3wt.％。

59.根据实施方案53至58中任一项所述的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于2wt.％。

60.根据实施方案53至59中任一项所述的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于1.5wt.％。

61.根据实施方案53至60中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式中的残留溶剂总水平小于1％。

62.根据实施方案53至61中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式中的残留溶剂总水平小于0.5％。

63.根据实施方案53至62中任一项所述的固体形式，其特征在于在0％相对湿度下，玻璃化转变温度(T_g)大于90℃。

64.根据实施方案53至63中任一项所述的固体形式，其中

残留甲醇水平小于3000ppm；

残留乙酸异丙酯水平小于5000ppm；和/或

残留庚烷水平小于5000ppm。

65.根据实施方案53至64中任一项所述的固体形式，其中

残留甲醇水平小于500ppm；

残留乙酸异丙酯水平小于4000ppm；和/或

残留庚烷水平小于500ppm。

66.根据实施方案53至65中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于1500ppm。

67.根据实施方案53至66中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于1000ppm。

68.根据实施方案53至67中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于500ppm。

69.根据实施方案53至68中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于100ppm。

70.根据实施方案53至69中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式中不存在可检测到的残留溶剂。

71.根据实施方案53至70中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是基本上无定形的。

72.一种化合物(I)的固体形式

其特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于70μm。

73.根据实施方案72所述的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于200μm。

74.根据实施方案72或73所述的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₉₀值大于400μm。

75.根据实施方案72至74中任一项所述的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于5wt.％。

76.根据实施方案72至75中任一项所述的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于3wt.％。

77.根据实施方案72至76中任一项所述的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于2wt.％。

78.根据实施方案72至77中任一项所述的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于1.5wt.％。

79.根据实施方案72至78中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式中的残留溶剂总水平小于1％。

80.根据实施方案72至79中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式中的残留溶剂总水平小于0.5％。

81.根据实施方案72至80中任一项所述的固体形式，其特征在于在0％相对湿度下，玻璃化转变温度(T_g)大于90℃。

82.根据实施方案72至81中任一项所述的固体形式，其中

残留甲醇水平小于3000ppm；

残留乙酸异丙酯水平小于5000ppm；和/或

残留庚烷水平小于5000ppm。

83.根据实施方案72至82中任一项所述的固体形式，其中

残留甲醇水平小于500ppm；

残留乙酸异丙酯水平小于4000ppm；和/或

残留庚烷水平小于500ppm。

84.根据实施方案72至83中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于1500ppm。

85.根据实施方案72至84中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于1000ppm。

86.根据实施方案72至85中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于500ppm。

87.根据实施方案72至86中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于100ppm。

88.根据实施方案72至87中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式中不存在可检测到的残留溶剂。

89.根据实施方案72至88中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是基本上无定形的。

90.一种化合物(I)的固体形式

其特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于10μm。

91.根据实施方案90所述的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值在5μm与6μm之间或D₁₀值在1μm与2μm之间。

92.根据实施方案90或91所述的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₅₀值小于100μm。

93.根据实施方案90至92中任一项所述的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₉₀值小于200μm。

94.根据实施方案90至93中任一项所述的固体形式，其特征在于平均堆积密度小于0.3g/cc。

95.根据实施方案90至94中任一项所述的固体形式，其特征在于平均振实密度小于0.3g/cc。

96.根据实施方案90至95中任一项所述的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于5wt.％。

97.根据实施方案90至96中任一项所述的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于3wt.％。

98.根据实施方案90至97中任一项所述的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于2wt.％。

99.根据实施方案90至98中任一项所述的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于1.5wt.％。

100.根据实施方案90至99中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式中的残留溶剂总水平小于1％。

101.根据实施方案90至100中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式中的残留溶剂总水平小于0.5％。

102.根据实施方案90至101中任一项所述的固体形式，其特征在于在0％相对湿度下，玻璃化转变温度(T_g)大于90℃。

103.根据实施方案90至102中任一项所述的固体形式，其中

残留甲醇水平小于3000ppm；

残留乙酸异丙酯水平小于5000ppm；和/或

残留庚烷水平小于5000ppm。

104.根据实施方案90至103中任一项所述的固体形式，其中

残留甲醇水平小于500ppm；

残留乙酸异丙酯水平小于4000ppm；和/或

残留庚烷水平小于500ppm。

105.根据实施方案90至104中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于1500ppm。

106.根据实施方案90至105中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于1000ppm。

107.根据实施方案90至106中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于500ppm。

108.根据实施方案90至107中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于100ppm。

109.根据实施方案90至108中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式中不存在可检测到的残留溶剂。

110.根据实施方案90至109中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是基本上无定形的。

111.一种化合物(I)的固体形式

其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于5wt.％。

112.根据实施方案111所述的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于3wt.％。

113.根据实施方案111或112所述的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于2wt.％。

114.根据实施方案111至113中任一项所述的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于1.5wt.％。

115.根据实施方案111至114中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式中的残留溶剂总水平小于1％。

116.根据实施方案111至115中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式中的残留溶剂总水平小于0.5％。

117.根据实施方案111至116中任一项所述的固体形式，其特征在于在0％相对湿度下，玻璃化转变温度(T_g)大于90℃。

118.根据实施方案111至117中任一项所述的固体形式，其中

残留甲醇水平小于3000ppm；

残留乙酸异丙酯水平小于5000ppm；和/或

残留庚烷水平小于5000ppm。

119.根据实施方案111至118中任一项所述的固体形式，其中

残留甲醇水平小于500ppm；

残留乙酸异丙酯水平小于4000ppm；和/或

残留庚烷水平小于500ppm。

120.根据实施方案111至119中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于1500ppm。

121.根据实施方案111至120中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于1000ppm。

122.根据实施方案111至121中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于500ppm。

123.根据实施方案111至122中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于100ppm。

124.根据实施方案111至123中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式中不存在可检测到的残留溶剂。

125.根据实施方案111至124中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是基本上无定形的。

126.一种化合物(I)的固体形式

其特征在于在0％相对湿度下的玻璃化转变温度(T_g)大于90℃。

127.根据实施方案126所述的固体形式，其中：

残留甲醇水平小于3000ppm；

残留乙酸异丙酯水平小于5000ppm；和/或

残留庚烷水平小于5000ppm。

128.根据实施方案126或127所述的固体形式，其中：

残留甲醇水平小于500ppm；

残留乙酸异丙酯水平小于4000ppm；和/或

残留庚烷水平小于500ppm。

129.根据实施方案126至128中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于1500ppm。

130.根据实施方案126至129中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于1000ppm。

131.根据实施方案126至130中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于500ppm。

132.根据实施方案126至131中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于100ppm。

133.根据实施方案126至132中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式中不存在可检测到的残留溶剂。

134.根据实施方案126至133中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是基本上无定形的。

135.一种用于制备化合物(I)的固体形式的方法，所述方法包括向包含化合物(I)的水溶液中添加碱。

136.根据实施方案135所述的方法，其中所述碱是碱水溶液。

137.根据实施方案135或136所述的方法，其中所述碱是氢氧化钾水溶液。

138.一种用于制备化合物(I)的固体形式的方法，所述方法包括：

将化合物(I)的溶液用第一酸性水溶液洗涤，以产生包含第一有机层和第一水层的第一溶液，其中所述化合物(I)的溶液包含第一有机溶剂；以及

除去所述第一水层。

139.根据实施方案138所述的方法，其中所述第一酸性水溶液的pH在1与6之间。

140.根据实施方案138或139所述的方法，其中所述第一酸性水溶液的pH在2.5与3.5之间。

141.根据实施方案138至140中任一项所述的方法，其中所述第一酸性水溶液是pH3磷酸盐缓冲液。

142.根据实施方案138至141中任一项所述的方法，其中所述第一有机溶剂包含至少一种与水不混溶的有机溶剂。

143.根据实施方案142所述的方法，其中所述至少一种与水不混溶的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氯化碳、氯仿、乙醚、二异丙醚、甲基四氢呋喃和乙酸异丙酯。

144.根据实施方案138至143中任一项所述的方法，其中所述第一有机溶剂是二氯甲烷。

145.根据实施方案138至144中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：

从所述第一有机层中部分地除去所述第一有机溶剂；

向所述第一有机层中添加第二有机溶剂，其中所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂不同；以及

添加第二酸性水溶液，以产生包含第二有机层和第二水层的第二溶液，其中所述第二水层包含化合物(I)。

146.根据实施方案145所述的方法，其中从所述第一有机层中部分地除去所述第一有机溶剂包括在减压下蒸馏。

147.根据实施方案145或146所述的方法，其中所述第二有机溶剂是乙酸异丙酯。

148.根据实施方案145至147中任一项所述的方法，其中所述第二酸性水溶液是硫酸水溶液。

149.根据实施方案138至144中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：

向所述第一有机层中添加第一有机酸；

将所述第一有机层浓缩以除去至少70％的所述第一有机溶剂；

向所述第一有机层中添加第三有机溶剂，以产生包含第三有机层和第三水层的第三溶液，其中所述第三水层包含化合物(I)，并且进一步其中所述第一有机溶剂和所述第三有机溶剂不同；以及

添加第一碱以将所述第三水层的pH调节至2.5与3.5之间。

150.根据实施方案149所述的方法，其中所述第一有机酸是甲磺酸。

151.根据实施方案149或150所述的方法，其中将所述第一有机层浓缩以除去至少70％的所述第一有机溶剂包括在减压下蒸馏。

152.根据实施方案149至151中任一项所述的方法，其中所述第三有机溶剂是乙酸异丙酯。

153.根据实施方案149至152中任一项所述的方法，其中所述第一碱是碱水溶液。

154.根据实施方案149至153中任一项所述的方法，其中所述第一碱是氢氧化钾水溶液。

155.根据实施方案145或149所述的方法，所述方法进一步包括

除去所述第二有机层或所述第三有机层；

除去所述第二水层或所述第三水层中的残留有机溶剂，以产生化合物(I)的水溶液；

以及

向所述化合物(I)的水溶液中添加第二碱，以产生包含化合物(I)的沉淀物。

156.根据实施方案155所述的方法，其中除去所述第二水相或所述第三水相中的残留有机溶剂包括在减压下蒸馏。

157.根据实施方案155或156所述的方法，其中所述第二碱是碱水溶液。

158.根据实施方案155至157中任一项所述的方法，其中所述第二碱是氢氧化钾水溶液。

159.根据实施方案155至158中任一项所述的方法，所述方法进一步包括将所述沉淀物过滤和干燥。

160.根据实施方案159所述的方法，其中所述沉淀物基本上不含降解产物。

161.根据实施方案159或160所述的方法，其中残留溶剂占所述沉淀物的小于1％。

162.一种用于制备化合物(I)的固体形式的方法，所述方法包括：

将包含化合物(I)和有机溶剂的溶液用pKa小于或等于7的弱有机酸的水溶液洗涤，以产生包含第一有机层和第一水层的第一溶液；以及

除去所述第一水层，留下所述包含化合物(I)的第一有机层。

163.根据实施方案162所述的方法，其中所述有机溶剂包含至少一种与水不混溶的有机溶剂。

164.根据实施方案163所述的方法，其中所述与水不混溶的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氯化碳、氯仿、乙醚、二异丙醚、甲基四氢呋喃和乙酸异丙酯。

165.根据实施方案162至164中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂是二氯甲烷。

166.根据实施方案162至165中任一项所述的方法，其中所述pKa小于或等于7的弱有机酸选自乙酸、柠檬酸、甲酸和丙酸。

167.根据实施方案162至166中任一项所述的方法，其中所述pKa小于或等于7的弱有机酸是乙酸。

168.根据实施方案162至167中任一项所述的方法，所述方法进一步包括将所述包含化合物(I)的第一有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤。

169.根据实施方案162至168中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：

向所述第一有机层中添加强酸；以及

通过除去所述有机溶剂将所述第一有机层浓缩以提供包含化合物(I)的残留物。

170.根据实施方案169所述的方法，其中所述强酸选自甲磺酸、硫酸和盐酸。

171.根据实施方案169或170所述的方法，其中所述强酸是甲磺酸。

172.根据实施方案162至171中任一项所述的方法，所述方法进一步包括将所述包含化合物(I)的残留物冷却至在0℃与10℃之间的温度。

173.根据实施方案172所述的方法，其中将所述包含化合物(I)的残留物冷却至5℃的温度。

174.根据实施方案162至173中任一项所述的方法，所述方法进一步包括将所述包含化合物(I)的残留物用水或盐水溶液洗涤。

175.根据实施方案174所述的方法，其中所述盐水溶液是氯化钠水溶液。

176.根据实施方案174或175所述的方法，所述方法进一步包括

添加与水不混溶的有机溶剂以提供第二有机层和包含化合物(I)的第二水层；以及

除去所述第二有机层。

177.根据实施方案174所述的方法，其中将所述包含化合物(I)的残留物用水或盐水溶液洗涤重复1至3次。

178.根据实施方案169至177中任一项所述的方法，所述方法进一步包括通过添加碱水溶液，将所述第一水层或第二水层的pH调节至在1与5之间的值。

179.根据实施方案178所述的方法，其中将所述第一水层或第二水层的pH调节至3。

180.根据实施方案178或179所述的方法，其中所述碱水溶液是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙的水溶液。

181.根据实施方案178至180中任一项所述的方法，所述方法进一步包括确定所述第一水层或第二水层中pKa小于或等于7的残留弱有机酸的水平，并且调节所述PKA小于或等于7的弱有机酸的水平至0wt.％至8wt.％。

182.根据实施方案181所述的方法，其中所述pKa小于或等于7的弱有机酸是乙酸。

183.根据实施方案181或182所述的方法，所述方法进一步包括向所述第一水层或第二水层中添加碱水溶液以获得在8至11之间的pH，并且允许形成包含化合物(I)的沉淀物。

184.根据实施方案183所述的方法，其中所述pH是9.5。

185.根据实施方案183或184所述的方法，其中所述碱水溶液是氢氧化钾水溶液。

186.根据实施方案183至185中任一项所述的方法，所述方法进一步包括通过过滤分离所述包含化合物(I)的沉淀物，并且将所述包含化合物(I)的沉淀物用水洗涤。

187.根据实施方案186所述的方法，所述方法进一步包括将经过滤和洗涤的包含化合物(I)沉淀物干燥以提供化合物(I)的固体形式。

188.根据实施方案186所述的方法，所述方法进一步包括将分离的沉淀物用水浆化并且过滤以提供化合物(I)的固体形式。

189.一种用于制备化合物(I)的固体形式的方法，所述方法包括：

将化合物(I)的结晶形式溶解在包含与水不混溶的有机溶剂和盐水的溶液中；

添加一当量强酸以产生水层和有机层；

除去所述有机层；

将所述水层浓缩；

添加碱水溶液以调节pH至在8与11之间的值，以获得化合物(I)的固体形式的沉淀物；

通过过滤分离所述化合物(I)的固体形式的沉淀物；

将所述沉淀物用水冲洗；以及

将所述沉淀物干燥以获得化合物(I)的固体形式。

190.根据实施方案189所述的方法，其中所述与水不混溶的有机溶剂是二氯甲烷。

191.根据实施方案189或190所述的方法，其中所述强酸是甲磺酸。

192.根据实施方案189至191中任一项所述的方法，其中在添加所述强酸之后，所述水层的pH在1与4之间。

193.根据实施方案192所述的方法，其中所述水层的pH是2。

194.根据实施方案189至193中任一项所述的方法，其中将所述水层在0℃与5℃之间的温度下浓缩。

195.根据实施方案189至194中任一项所述的方法，其中所述碱水溶液是氢氧化钾水溶液。

196.根据实施方案189至195中任一项所述的方法，其中添加所述碱水溶液以将pH调节至在9与10之间的值。

197.根据实施方案189至196中任一项所述的方法，其中在分离所述化合物(I)的固体形式的沉淀物之前，将包含所述沉淀物的水层温热至室温。

198.根据实施方案135至197中任一项所述的方法，所述方法进一步包括将化合物(I)的颗粒微粉化。

199.一种通过根据实施方案135至198中任一项所述的方法制备的化合物(I)的固体形式。

200.根据实施方案175所述的固体形式，其中所述固体形式是基本上无定形的。

201.一种用于制备化合物(I)的固体形式的方法，所述方法包括将化合物(I)的溶液喷雾干燥。

202.一种用于制备化合物(I)的无定形形式的方法，所述方法包括：

将化合物(I)的溶液用第一酸性水溶液洗涤，以产生包含第一有机层和第一水层的第一溶液，其中所述化合物(I)的溶液包含第一有机溶剂；

除去所述第一水层；以及

进行从所述第一有机溶剂到第二有机溶剂的溶剂交换。

203.根据实施方案202所述的方法，其中所述第一酸性水溶液的pH在1与6之间。

204.根据实施方案202或203所述的方法，其中所述第一酸性水溶液的pH在2.5与3.5之间。

205.根据实施方案202至204中任一项所述的方法，其中所述第一酸性水溶液是pH3磷酸盐缓冲液。

206.根据实施方案202至205中任一项所述的方法，其中所述第一有机溶剂包含至少一种与水不混溶的有机溶剂。

207.根据实施方案206所述的方法，其中所述至少一种与水不混溶的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氯化碳、氯仿、乙醚、二异丙醚、甲基四氢呋喃和乙酸异丙酯。

208.根据实施方案202至207中任一项所述的方法，其中所述第一有机溶剂包括二氯甲烷。

209.根据实施方案202至208中任一项所述的方法，其中所述第二有机溶剂包括乙酸烷基酯、甲基四氢呋喃、甲苯、甲基环戊基醚、甲基叔丁基醚、戊酮、丙酮、乙腈和丙酸烷基酯中的至少一种。

210.根据实施方案209所述的方法，其中所述乙酸烷基酯是乙酸异丙酯。

211.根据实施方案209或210所述的方法，其中所述第二有机溶剂包括乙酸异丙酯。

212.根据实施方案202至211中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：

将所述第一有机层用第二酸性水溶液洗涤，以产生包含第二有机层和第二水层的第二溶液，其中所述第二水层包含化合物(I)；以及

除去所述第二有机层。

213.根据实施方案212所述的方法，其中所述第二酸性水溶液的pH在1与6之间。

214.根据实施方案212或213所述的方法，其中所述第二酸性水溶液的pH在2.5与3.5之间。

215.根据实施方案212至214中任一项所述的方法，其中所述第二酸性水溶液是pH3磷酸盐缓冲液。

216.根据实施方案212至215中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：

将第一碱添加到所述第二水层中，以产生包含第三有机层和第三水层的第三溶液，其中所述第三有机层包含化合物(I)；

使用第三有机溶剂提取所述第三水层；以及

将所述第三有机层浓缩。

217.根据实施方案216所述的方法，其中所述第一碱是碱水溶液。

218.根据实施方案217所述的方法，其中所述碱水溶液的pH在8与14之间。

219.根据实施方案216至218中任一项所述的方法，其中所述第一碱是氢氧化钾水溶液。

220.根据实施方案216至219中任一项所述的方法，其中所述第三有机溶剂包括乙酸烷基酯、甲基四氢呋喃、甲苯、甲基环戊基醚、甲基叔丁基醚、戊酮、丙酮、乙腈和丙酸烷基酯中的至少一种。

221.根据实施方案220所述的方法，其中所述乙酸烷基酯是乙酸异丙酯。

222.根据实施方案216至221中任一项所述的方法，其中所述第三有机溶剂包括乙酸异丙酯。

223.根据实施方案216至222中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述第三有机层中添加反溶剂，以产生包含化合物(I)的沉淀物。

224.根据实施方案223所述的方法，其中所述反溶剂包括己烷、庚烷和辛烷中的至少一种。

225.根据实施方案223或224所述的方法，所述方法进一步包括分离所述包含化合物(I)的沉淀物。

226.根据实施方案225所述的方法，其中分离所述包含化合物(I)的沉淀物包括将所述包含化合物(I)的沉淀物干燥。

227.根据实施方案226所述的方法，其中干燥包括风干、吹干或真空干燥。

228.根据实施方案225至227中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：

将所述包含化合物(I)的沉淀物溶解在第四有机溶剂中以产生第四溶液；以及将所述第四溶液喷雾干燥以获得化合物(I)的固体形式。

229.根据实施方案228所述的方法，其中所述第四有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、乙腈和甲基乙基酮中的至少一种。

230.根据实施方案229所述的方法，其中所述第四有机溶剂包括甲醇。

231.根据实施方案228至230中任一项所述的方法，其中所述化合物(I)的固体形式基本上不含降解产物。

232.根据实施方案228至231中任一项所述的方法，其中残留溶剂占所述化合物(I)的固体形式的小于1％。

233.根据实施方案228至232中任一项所述的方法，所述方法进一步包括将所述化合物(I)的固体形式微粉化。

234.一种通过根据实施方案201至233中任一项所述的方法制备的化合物(I)的固体形式。

235.根据实施方案234所述的固体形式，其中所述固体形式是基本上无定形的。

236.一种药物组合物，所述药物组合物包含：

根据实施方案1至134、199、200、234或235中任一项所述的化合物(I)的固体形式；

以及

至少一种药学上可接受的赋形剂。

237.根据实施方案236所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈固体口服组合物的形式。

238.根据实施方案236或237所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊的形式。

239.一种抑制需要这种BTK抑制的哺乳动物中的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的根据实施方案1至134、199、200、234或235中任一项所述的化合物(I)的固体形式。

240.一种治疗有需要的哺乳动物的由布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)介导的疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的根据实施方案1至134、199、200、234或235中任一项所述的化合物(I)的固体形式。

241.一种治疗有需要的哺乳动物的寻常型天疱疮或落叶型天疱疮的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的根据实施方案1至134、199、200、234或235中任一项所述的化合物(I)的固体形式。

242.一种治疗有需要的哺乳动物的免疫性血小板减少症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的根据实施方案1至134、199、200、234或235中任一项所述的化合物(I)的固体形式。

243.根据实施方案239至242中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物是人。

固体形式的平均堆积密度

平均堆积密度反映给定量材料所占据的空间的量。平均堆积密度可以影响材料在方法操作(例如，共混和压实)期间的行为。在一些情况下，平均堆积密度可以影响药物开发过程中材料配制程序的选择。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度大于0.30g/cc。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度大于0.35g/cc。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度大于0.40g/cc。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度大于0.45g/cc。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度大于0.50g/cc。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度大于0.55g/cc。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度大于0.60g/cc。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度大于0.65g/cc。

在一些实施方案中，所述方法提供了化合物(I)的固体形式，其特征在于平均堆积密度在0.6g/cc与0.7g/cc之间。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.30g/cc与0.70g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.30g/cc与0.35g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.35g/cc与0.40g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.40g/cc与0.45g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.45g/cc与0.50g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.50g/cc与0.55g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.55g/cc与0.60g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.60g/cc与0.65g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.65g/cc与0.70g/cc之间。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.30g/cc与0.32g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.32g/cc与0.34g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.34g/cc与0.36g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.36g/cc与0.38g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.38g/cc与0.40g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.40g/cc与0.42g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.42g/cc与0.44g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.44g/cc与0.46g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.46g/cc与0.48g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.48g/cc与0.50g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.50g/cc与0.52g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.52g/cc与0.54g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.54g/cc与0.56g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.56g/cc与0.58g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.58g/cc与0.60g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.60g/cc与0.62g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.62g/cc与0.64g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.64g/cc与0.66g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.66g/cc与0.68g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均堆积密度在0.68g/cc与0.70g/cc之间。

固体形式的平均振实密度

“平均振实密度”或“振实密度”是指在机械振实容纳粉末样品的容器后确定的振实密度。振实密度可以影响药物材料的行为，例如在预压缩、压片和胶囊填充过程中。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均振实密度大于0.50g/cc。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均振实密度大于0.55g/cc。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均振实密度大于0.60g/cc。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均振实密度大于0.65g/cc。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均振实密度大于0.70g/cc。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均振实密度大于0.75g/cc。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均振实密度大于0.80g/cc。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均振实密度大于0.85g/cc。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均振实密度在0.70g/cc与0.90g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均振实密度在0.70g/cc与0.75g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均振实密度在0.75g/cc与0.80g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均振实密度在0.80g/cc与0.85g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均振实密度在0.85g/cc与0.90g/cc之间。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均振实密度在0.70g/cc与0.72g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均振实密度在0.72g/cc与0.74g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均振实密度在0.74g/cc与0.76g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均振实密度在0.76g/cc与0.78g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均振实密度在0.78g/cc与0.80g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均振实密度在0.80g/cc与0.82g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均振实密度在0.82g/cc与0.84g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均振实密度在0.88g/cc与0.86g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均振实密度在0.86g/cc与0.88g/cc之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于平均振实密度在0.88g/cc与0.90g/cc之间。

固体形式的豪斯纳比率

豪斯纳比率表明粉末的流动性，其中豪斯纳比率大于1.35通常被认为是流动性差的指示。粉末流动是大多数药物制造过程的关键要求。通常要求粉末的合格流动性(豪斯纳比率小于1.34)以确保一致的含量均匀性。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于豪斯纳比率小于或等于1.2。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于豪斯纳比率小于或等于1.18。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于豪斯纳比率小于或等于1.16。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于豪斯纳比率小于或等于1.14。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于豪斯纳比率小于或等于1.12。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于豪斯纳比率小于或等于1.10。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于豪斯纳比率小于或等于1.08。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于豪斯纳比率小于或等于1.06。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于豪斯纳比率小于或等于1.04。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于豪斯纳比率小于或等于1.02。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于豪斯纳比率小于或等于1.00。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于豪斯纳比率在1与1.2之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于豪斯纳比率在1.00与1.05之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于豪斯纳比率在1.05与1.10之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于豪斯纳比率在1.10与1.15之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于豪斯纳比率在1.15与1.20之间。

固体形式的湿粒度分布

粒度与药物加工的几种相关特性相关，包括颗粒形状、表面积和孔隙率。API的粒度分布可能影响散装特性、产品性能、可加工性和API稳定性。例如，粒度分布可能影响API溶出率和吸收率以及产品一致性。对于一些药物应用，较小的粒度是希望的。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于70μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于75μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于80μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于85μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于90μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于95μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于100μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于105μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于110μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于115μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于120μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于125μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于130μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于135μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于140μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于145μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于150μm。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值在70μm与150μm之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值在80μm与150μm之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值在90μm与150μm之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值在100μm与150μm之间。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于200μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于205μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于210μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于215μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于220μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于225μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于230μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于235μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于240μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于245μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于250μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于255μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于260μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于265μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于270μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于275μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于280μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于285μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于290μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于295μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于300μm。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值在200μm与400μm之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值在200μm与300μm之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值在225μm与275μm之间。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值大于400μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值大于425μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值大于450μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值大于475μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值大于500μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值大于525μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值大于550μm。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值在400μm与800μm之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值在400μm与700μm之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值在450μm与700μm之间。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于10μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于9μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于8μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于7μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于6μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于5μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于4μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于3μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于2μm。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值在5μm与6μm之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值在1μm与2μm之间。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值小于100μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值小于90μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值小于80μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值小于70μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值小于60μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值小于50μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值小于40μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值小于30μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值小于20μm。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值在40μm与70μm之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₅₀值在10μm与20μm之间。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值在5μm与6μm之间并且D₅₀值在10μm与20μm之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值在1μm与2μm之间并且D₅₀值在40μm与70μm之间。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值小于200μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值小于190μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值小于180μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值小于170μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值小于160μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值小于150μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值小于140μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值小于130μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值小于120μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值小于110μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值小于100μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值小于90μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值小于80μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值小于70μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值小于60μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值小于50μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值小于40μm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值小于30μm。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值在100μm与150μm之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值在10μm与50μm之间。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值在100μm与150μm之间并且D₅₀值在40μm与70μm之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₉₀值在10μm与50μm之间并且D₅₀值在10μm与20μm之间。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值在5μm与6μm之间并且D₉₀值在10μm与50μm之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值在1μm与2μm之间并且D₉₀值在100μm与150μm之间。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值在5μm与6μm之间并且D₅₀值在10μm与20μm之间并且D₉₀值在10μm与50μm之间。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值在1μm与2μm之间，D₅₀值在40μm与70μm之间，并且D₉₀值在100μm与150μm之间。

固体形式中的残留溶剂水平

残留溶剂是在化合物制造过程中使用或产生的挥发性有机化合物。法规，包括由美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)颁布的法规，要求旨在用作活性药物成分的化合物基本上不含毒理学上显著的残留溶剂。典型地，使用顶空气相色谱法来确定残留溶剂水平，通常与质谱法组合以鉴定和定量特定的残留溶剂。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留溶剂的总水平小于1％。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留溶剂的总水平小于0.9％。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留溶剂的总水平小于0.8％。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留溶剂的总水平小于0.7％。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留溶剂的总水平小于0.6％。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留溶剂的总水平小于0.5％。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留溶剂的总水平小于0.4％。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留溶剂的总水平小于0.3％。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留溶剂的总水平小于0.2％。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留溶剂的总水平小于0.1％。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中不存在可检测到的残留溶剂。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留甲醇水平小于3000ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留甲醇水平小于2500ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留甲醇水平小于2000ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留甲醇水平小于1500ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留甲醇水平小于1000ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留甲醇水平小于900ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留甲醇水平小于800ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留甲醇水平小于700ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留甲醇水平小于600ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留甲醇水平小于500ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留甲醇水平小于400ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留甲醇水平小于300ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留甲醇水平小于200ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留甲醇水平小于100ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中不存在可检测到的残留甲醇。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留乙酸异丙酯水平小于5000ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留乙酸异丙酯水平小于4500ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留乙酸异丙酯水平小于4000ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留乙酸异丙酯水平小于3500ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留乙酸异丙酯水平小于3000ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留乙酸异丙酯水平小于2500ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留乙酸异丙酯水平小于2000ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留乙酸异丙酯水平小于1500ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留乙酸异丙酯水平小于1000ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留乙酸异丙酯水平小于900ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留乙酸异丙酯水平小于800ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留乙酸异丙酯水平小于700ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留乙酸异丙酯水平小于600ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留乙酸异丙酯水平小于500ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留乙酸异丙酯水平小于400ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留乙酸异丙酯水平小于300ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留乙酸异丙酯水平小于200ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留乙酸异丙酯水平小于100ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中不存在可检测到的残留乙酸异丙酯。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留庚烷水平小于5000ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留庚烷水平小于4500ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留庚烷水平小于4000ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留庚烷水平小于3500ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留庚烷水平小于3000ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留庚烷水平小于2500ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留庚烷水平小于2000ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留庚烷水平小于1500ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留庚烷水平小于1000ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留庚烷水平小于900ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留庚烷水平小于800ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留庚烷水平小于700ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留庚烷水平小于600ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留庚烷水平小于500ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留庚烷水平小于400ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留庚烷水平小于300ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留庚烷水平小于200ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留庚烷水平小于100ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中不存在可检测到的残留庚烷。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留甲醇水平小于3000ppm，固体形式中的残留乙酸异丙酯水平小于5000ppm，并且固体形式中的残留庚烷水平小于5000ppm。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留甲醇水平小于500ppm，固体形式中的残留乙酸异丙酯水平小于4000ppm，并且固体形式中的残留庚烷水平小于500ppm。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留乙酸异丙酯水平小于5000ppm，并且固体形式中的残留庚烷水平小于5000ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留乙酸异丙酯水平小于5000ppm，固体形式中的残留庚烷水平小于5000ppm，并且固体形式中没有可检测到的残留甲醇。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留乙酸异丙酯水平小于500ppm，并且固体形式中的残留庚烷水平小于500ppm。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中的残留乙酸异丙酯水平小于500ppm，固体形式中的残留庚烷水平小于500ppm，并且固体形式中没有可检测到的残留甲醇。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式包含在ICH指南中规定的极限内的残留溶剂水平。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式包含在ICH指南中规定的极限内的1类残留溶剂水平。在一些实施方案中，固体形式中的1类残留溶剂的总水平小于1％。在一些实施方案中，固体形式中的1类残留溶剂的总水平小于0.9％。在一些实施方案中，固体形式中的1类残留溶剂的总水平小于0.8％。在一些实施方案中，固体形式中的1类残留溶剂的总水平小于0.7％。在一些实施方案中，固体形式中的1类残留溶剂的总水平小于0.6％。在一些实施方案中，固体形式中的1类残留溶剂的总水平小于0.5％。在一些实施方案中，固体形式中的1类残留溶剂的总水平小于0.4％。在一些实施方案中，固体形式中的1类残留溶剂的总水平小于0.3％。在一些实施方案中，固体形式中的1类残留溶剂的总水平小于0.2％。在一些实施方案中，固体形式中的1类残留溶剂的总水平小于0.1％。在一些实施方案中，固体形式中的1类残留溶剂的总水平小于0.05％。在一些实施方案中，固体形式中的1类残留溶剂的总水平小于0.0025％。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中不存在可检测到的1类残留溶剂。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式包含在ICH指南中规定的极限内的2类残留溶剂水平。在一些实施方案中，固体形式中的2类残留溶剂的总水平小于1％。在一些实施方案中，固体形式中的2类残留溶剂的总水平小于0.9％。在一些实施方案中，固体形式中的2类残留溶剂的总水平小于0.8％。在一些实施方案中，固体形式中的2类残留溶剂的总水平小于0.7％。在一些实施方案中，固体形式中的2类残留溶剂的总水平小于0.6％。在一些实施方案中，固体形式中的2类残留溶剂的总水平小于0.5％。在一些实施方案中，固体形式中的2类残留溶剂的总水平小于0.4％。在一些实施方案中，固体形式中的2类残留溶剂的总水平小于0.3％。在一些实施方案中，固体形式中的2类残留溶剂的总水平小于0.2％。在一些实施方案中，固体形式中的2类残留溶剂的总水平小于0.1％。在一些实施方案中，固体形式中的2类残留溶剂的总水平小于0.05％。在一些实施方案中，固体形式中的2类残留溶剂的总水平小于0.0025％。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式中不存在可检测到的2类残留溶剂。

基本上纯的固体形式

旨在治疗组合物中用作API的固体形式应该是基本上纯的。具体而言，基本上纯的形式不含反应杂质、起始材料、试剂、副产物、不需要的溶剂和由固体形式的制备和/或分离和/或纯化引起的其他加工杂质。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式是按重量计超过70％的化合物(I)。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式是按重量计超过75％的化合物(I)。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式是按重量计超过80％的化合物(I)。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式是按重量计超过85％的化合物(I)。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式是按重量计超过90％的化合物(I)。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式是按重量计超过95％的化合物(I)。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式是按重量计超过97％的化合物(I)。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式是按重量计超过98％的化合物(I)。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式是按重量计超过99％的化合物(I)。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式是按重量计超过99.5％的化合物(I)。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式基本上不含降解产物。在一些实施方案中，降解产物占本公开文本的固体形式的按重量计小于5％。在一些实施方案中，降解产物占本公开文本的固体形式的按重量计小于4％。在一些实施方案中，降解产物占本公开文本的固体形式的按重量计小于3％。在一些实施方案中，降解产物占本公开文本的固体形式的按重量计小于2％。在一些实施方案中，降解产物占本公开文本的固体形式的按重量计小于1％。在一些实施方案中，降解产物占本公开文本的固体形式的按重量计小于0.5％。在一些实施方案中，降解产物占本公开文本的固体形式的按重量计小于0.25％。在一些实施方案中，降解产物占本公开文本的固体形式的按重量计小于0.1％。在一些实施方案中，降解产物占本公开文本的固体形式的按重量计小于0.05％。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式基本上不含化合物(I)的二聚体。在一些实施方案中，化合物(I)的二聚体占本公开文本的固体形式的按重量计小于5％。在一些实施方案中，化合物(I)的二聚体占本公开文本的固体形式的按重量计小于4％。在一些实施方案中，化合物(I)的二聚体占本公开文本的固体形式的按重量计小于3％。在一些实施方案中，化合物(I)的二聚体占本公开文本的固体形式的按重量计小于2％。在一些实施方案中，化合物(I)的二聚体占本公开文本的固体形式的按重量计小于1％。在一些实施方案中，化合物(I)的二聚体占本公开文本的固体形式的按重量计小于0.5％。在一些实施方案中，化合物(I)的二聚体占本公开文本的固体形式的按重量计小于0.25％。在一些实施方案中，化合物(I)的二聚体占本公开文本的固体形式的按重量计小于0.1％。在一些实施方案中，化合物(I)的二聚体占本公开文本的固体形式的按重量计小于0.05％。基本上无定形的固体形式

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式是基本上无定形的。如通过XRPD确定，API可以展现出相同的宽峰和晕圈(即，它似乎是相同的无定形固体)；然而，无定形固体如何形成(例如，通过喷雾干燥或不同的沉淀过程)可以赋予API不同的材料属性(例如，密度、流动性、颗粒形态和粒度分布)。这些材料属性确定了API在加工过程中如何与口服给药配制品(例如，胶囊和片剂)中的赋形剂相互作用，并且因此可能导致不同的溶出曲线和不同的药代动力学特征曲线。说明性地，具有相对较高玻璃化转变温度(T_g)的无定形固体形式可以提供比具有基本上相同的XRPD晕圈和较低T_g的无定形固体形式更好的物理稳定性。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于小于15％的结晶度。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于小于14％的结晶度。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于小于13％的结晶度。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于小于12％的结晶度。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于小于11％的结晶度。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于小于10％的结晶度。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于小于9％的结晶度。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于小于8％的结晶度。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于小于7％的结晶度。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于小于6％的结晶度。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于小于5％的结晶度。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于小于4％的结晶度。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于小于3％的结晶度。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于小于2％的结晶度。在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于小于1％的结晶度。

用于制备化合物(I)的固体形式的喷雾干燥方法

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种用于制备本文所述的化合物(I)的固体形式的方法，所述方法包括将化合物(I)的溶液喷雾干燥。

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种用于制备化合物(I)的无定形形式的方法，所述方法包括：将化合物(I)的溶液用第一酸性水溶液洗涤，以产生包含第一有机层和第一水层的第一溶液，其中所述化合物(I)的溶液包含第一有机溶剂；除去所述第一水层；以及进行从所述第一有机溶剂到第二有机溶剂的溶剂交换。

在一些实施方案中，除去第一水层会除去比化合物(I)更易溶的碱性杂质。在一些实施方案中，除去第一水层会除去比化合物(I)更大极性的碱性杂质。在一些实施方案中，碱性杂质包括以下中的至少一种：(R)-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，其具有以下结构：

或其药学上可接受的盐；

2-甲基-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)丙醛，其具有以下结构：

或其药学上可接受的盐；

吡咯烷；或

2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(吡咯烷-1-基)戊腈，其具有以下结构：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，第一酸性水溶液的pH在1与6之间。在一些实施方案中，第一酸性水溶液的pH在2.5与3.5之间。在一些实施方案中，第一酸性水溶液是pH 3磷酸盐缓冲液。

在一些实施方案中，第一有机溶剂包括至少一种与水不混溶的有机溶剂。在一些实施方案中，所述至少一种与水不混溶的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氯化碳、氯仿、乙醚、二异丙醚、甲基四氢呋喃和乙酸异丙酯。在一些实施方案中，第一有机溶剂包括二氯甲烷。

在一些实施方案中，第二有机溶剂包括乙酸烷基酯、甲基四氢呋喃、甲苯、甲基环戊基醚、甲基叔丁基醚、戊酮、丙酮、乙腈和丙酸烷基酯中的至少一种。在一些实施方案中，乙酸烷基酯是乙酸异丙酯。在一些实施方案中，第二有机溶剂包括乙酸异丙酯。

在一些实施方案中，进行从第一有机溶剂到第二有机溶剂的溶剂交换会除去至少50％的第一有机溶剂。在一些实施方案中，进行从第一有机溶剂到第二有机溶剂的溶剂交换会除去至少60％的第一有机溶剂。在一些实施方案中，进行从第一有机溶剂到第二有机溶剂的溶剂交换会除去至少70％的第一有机溶剂。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括将所述第一有机层用第二酸性水溶液洗涤，以产生包含第二有机层和第二水层的第二溶液，其中所述第二水层包含化合物(I)；以及除去所述第二有机层。

在一些实施方案中，除去第二有机层会除去水溶解度比化合物(I)低的杂质。在一些实施方案中，除去第二有机层会除去极性低于化合物(I)的杂质。

在一些实施方案中，与第二有机层一起除去的杂质包括以下中的至少一种：以下中的一种：(R)-3-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈，其具有以下结构：

或其药学上可接受的盐；或

六甲基二硅氧烷。

在一些实施方案中，第二酸性水溶液的pH在1与6之间。在一些实施方案中，第二酸性水溶液的pH在2.5与3.5之间。在一些实施方案中，第二酸性水溶液是pH 3磷酸盐缓冲液。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括将第一碱添加到所述第二水层中，以产生包含第三有机层和第三水层的第三溶液，其中所述第三有机层包含化合物(I)；使用第三有机溶剂提取所述第三水层；以及将所述第三有机层浓缩。

在一些实施方案中，第一碱是碱水溶液。在一些实施方案中，碱水溶液具有在8与14之间的pH。在一些实施方案中，第一碱是氢氧化钾水溶液。

在一些实施方案中，第三有机溶剂包括乙酸烷基酯、甲基四氢呋喃、甲苯、甲基环戊基醚、甲基叔丁基醚、戊酮、丙酮、乙腈和丙酸烷基酯中的至少一种。在一些实施方案中，乙酸烷基酯是乙酸异丙酯。在一些实施方案中，第三有机溶剂包括乙酸异丙酯。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括向第三有机层中添加反溶剂，以产生包含化合物(I)的沉淀物。在一些实施方案中，反溶剂包括己烷、庚烷和辛烷中的至少一种。在一些实施方案中，反溶剂是正己烷。在一些实施方案中，反溶剂是正庚烷。在一些实施方案中，反溶剂是正辛烷。

在一些实施方案中，在-10℃与10℃之间的温度下添加反溶剂。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括分离包含化合物(I)的沉淀物。在一些实施方案中，分离包含化合物(I)的沉淀物包括将包含化合物(I)的沉淀物干燥。在一些实施方案中，干燥包括风干、吹干或真空干燥。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括将包含化合物(I)的沉淀物溶解在第四有机溶剂中以产生第四溶液；以及将第四溶液喷雾干燥以获得化合物(I)的固体形式。

在一些实施方案中，第四有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、乙腈和甲基乙基酮中的至少一种。在一些实施方案中，第四有机溶剂包括甲醇。

在一些实施方案中，喷雾干燥过程使用下表1中列出的参数中的至少一种。

表1：喷雾干燥参数

在一些实施方案中，喷雾干燥第四溶液包括使第四溶液通过入口温度为90℃至180℃的喷雾干燥室。在一些实施方案中，喷雾干燥室具有125℃至155℃的入口温度。

在一些实施方案中，喷雾干燥第四溶液包括使第四溶液通过出口温度为25℃至80℃的喷雾干燥室。在一些实施方案中，喷雾干燥室具有45℃至60℃的出口温度。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的稳定固体形式。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于5wt.％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于3wt.％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于2wt.％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于1.5wt.％。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的稳定固体形式，其特征在于在0％相对湿度下的玻璃化转变温度(T_g)大于90℃。

在一些实施方案中，所述方法提供了化合物(I)的细颗粒。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于10μm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于10μm并且D₅₀值小于100μm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于10μm并且D₉₀值小于200μm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于10μm，D₅₀值小于100μm并且D₉₀值小于200μm。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值在5μm与6μm之间。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₅₀值在10μm与20μm之间。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₉₀值在10μm与50μm之间。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值在5μm与6μm之间并且D₅₀值在10μm与20μm之间。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值在5μm与6μm之间并且D90值在10μm与50μm之间。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₅₀值在10μm与20μm之间并且D₉₀值在10μm与50μm之间。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D₁₀值在5μm与6μm之间并且D₅₀值在10μm与20μm之间并且D₉₀值在10μm与50μm之间。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于粒度分布如上所述并且平均堆积密度小于0.3g/cc。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于粒度分布如上所述并且平均振实密度小于0.3g/cc。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种基本上不含降解产物的化合物(I)的固体形式。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其基本上不含化合物(I)的二聚体。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其基本上不含具有以下结构的化合物(I)的二聚体：

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留溶剂占化合物(I)的固体形式的小于1％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中固体形式中不存在可检测到的残留溶剂。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中：残留甲醇水平小于3000ppm；残留乙酸异丙酯水平小于5000ppm；和/或残留庚烷水平小于5000ppm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中：残留甲醇水平小于500ppm；残留乙酸异丙酯水平小于4000ppm；和/或残留庚烷水平小于500ppm。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于1500ppm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于1000ppm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于500ppm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于100ppm。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的基本上无定形的固体形式。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括将化合物(I)的固体形式微粉化。

用于制备化合物(I)的固体形式的沉淀方法

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种用于制备化合物(I)的固体形式的方法，所述方法包括向包含化合物(I)的水溶液中添加碱。在一些实施方案中，碱是碱水溶液。在一些实施方案中，碱是氢氧化钾水溶液。

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种用于制备化合物(I)的固体形式的方法，所述方法包括将化合物(I)的溶液用第一酸性水溶液洗涤，以产生包含第一有机层和第一水层的第一溶液，其中所述化合物(I)的溶液包含第一有机溶剂；以及除去所述第一水层。

在一些实施方案中，第一酸性水溶液的pH在1与6之间。在一些实施方案中，第一酸性水溶液的pH在2.5与3.5之间。在一些实施方案中，第一酸性水溶液是pH 3磷酸盐缓冲液。

在一些实施方案中，第一有机溶剂包括至少一种与水不混溶的有机溶剂。在一些实施方案中，所述至少一种与水不混溶的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氯化碳、氯仿、乙醚、二异丙醚、甲基四氢呋喃和乙酸异丙酯。在一些实施方案中，第一有机溶剂是二氯甲烷。

在一些实施方案中，除去第一水层会除去比化合物(I)更易溶的碱性杂质。在一些实施方案中，除去第一水层会除去比化合物(I)更大极性的碱性杂质。在一些实施方案中，碱性杂质包括以下中的至少一种：(R)-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，其具有以下结构：

或其药学上可接受的盐；

2-甲基-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)丙醛，其具有以下结构：

或其药学上可接受的盐；

吡咯烷；或

2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(吡咯烷-1-基)戊腈，其具有以下结构：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括：从所述第一有机层中部分地除去所述第一有机溶剂；向所述第一有机层中添加第二有机溶剂，其中所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂不同；以及添加第二酸性水溶液，以产生包含第二有机层和第二水层的第二溶液，其中所述第二水层包含化合物(I)。在一些实施方案中，从第一有机层中部分地除去第一有机溶剂包括在减压下蒸馏。在一些实施方案中，第二有机溶剂是乙酸异丙酯。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括：除去所述第二有机层；除去所述第二水层中的残留有机溶剂，以产生化合物(I)的水溶液；以及向所述化合物(I)的水溶液中添加第二碱，以产生包含化合物(I)的沉淀物。在一些实施方案中，除去第二水相中的残留有机溶剂包括在减压下蒸馏。

在一些实施方案中，除去第二有机层会除去水溶解度比化合物(I)低的杂质。在一些实施方案中，除去第二有机层会除去极性低于化合物(I)的杂质。

在一些实施方案中，与第二有机层一起除去的杂质包括以下中的至少一种：以下中的一种：(R)-3-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈，其具有以下结构：

或其药学上可接受的盐；或

六甲基二硅氧烷。

在一些实施方案中，第二碱是碱水溶液。在一些实施方案中，第二碱是氢氧化钾水溶液。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括将沉淀物过滤和干燥。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种基本上不含降解产物的化合物(I)的固体形式。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其基本上不含化合物(I)的二聚体。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其基本上不含具有以下结构的化合物(I)的二聚体：

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中化合物(I)的二聚体占化合物(I)的固体形式的按重量计小于3.5％。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留溶剂占化合物(I)的固体形式的小于1％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留溶剂占化合物(I)的固体形式的小于0.5％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中固体形式中不存在可检测到的残留溶剂。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留乙酸异丙酯水平小于5000ppm；和/或残留庚烷水平小于5000ppm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留乙酸异丙酯水平小于500ppm；和/或残留庚烷水平小于500ppm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中固体形式中不存在可检测到的残留甲醇。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于1500ppm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于1000ppm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于500ppm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于100ppm。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均堆积密度大于0.3g/cc。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均堆积密度大于0.4g/cc。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均堆积密度大于0.5g/cc。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均堆积密度大于0.6g/cc。在一些实施方案中，所述方法提供了化合物(I)的固体形式，其特征在于平均堆积密度在0.6g/cc与0.7g/cc之间。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均振实密度大于0.5g/cc。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均振实密度大于0.6g/cc。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均振实密度大于0.7g/cc。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均振实密度大于0.8g/cc。在一些实施方案中，所述方法提供了化合物(I)的固体形式，其特征在于平均振实密度在0.7g/cc与0.9g/cc之间。

在一些实施方案中，所述方法提供了化合物(I)的固体形式，其特征在于豪斯纳比率小于或等于1.2。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于70μm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于200μm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₉₀值大于400μm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于70μm并且D₅₀值大于200μm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于70μm，D₅₀值大于200μm并且D₉₀值大于400μm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于70μm并且D₉₀值大于400μm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于200μm并且D₉₀值大于400μm。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于5wt.％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于4wt.％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于3wt.％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于2wt.％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于1.5wt.％。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于在0％相对湿度下的玻璃化转变温度(T_g)大于90℃。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的基本上无定形的固体形式。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括将化合物(I)的颗粒微粉化。

在一些实施方案中，微粉化过程提供了化合物(I)的细颗粒。在一些实施方案中，微粉化过程提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于10μm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于10μm并且D₅₀值小于100μm。在一些实施方案中，微粉化过程提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于10μm并且D₉₀值小于200μm。在一些实施方案中，微粉化过程提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于10μm，D₅₀值小于100μm并且D₉₀值小于200μm。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值在1μm与2μm之间。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₅₀值在40μm与70μm之间。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₉₀值在100μm与150μm之间。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值在1μm与2μm之间并且D50值在40μm与70μm之间。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值在1μm与2μm之间并且D90值在100μm与150μm之间。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₅₀值在40μm与70μm之间并且D90值在100μm与150μm之间。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D10值在1μm与2μm之间，D50值在40μm与70μm之间，并且D90值在100μm与150μm之间。

在一些实施方案中，微粉化过程提供了一种化合物(I)的稳定固体形式。在一些实施方案中，微粉化过程提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于5wt.％。在一些实施方案中，微粉化过程提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于3wt.％。在一些实施方案中，微粉化过程提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于2wt.％。在一些实施方案中，微粉化过程提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于1.5wt.％。

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种用于制备化合物(I)的固体形式的方法，所述方法包括将化合物(I)的溶液用第一酸性水溶液洗涤，以产生包含第一有机层和第一水层的第一溶液，其中所述化合物(I)的溶液包含第一有机溶剂；以及除去所述第一水层。

在一些实施方案中，第一酸性水溶液的pH在1与6之间。在一些实施方案中，第一酸性水溶液的pH在2.5与3.5之间。在一些实施方案中，第一酸性水溶液是pH 3磷酸盐缓冲液。

在一些实施方案中，第一有机溶剂包括至少一种与水不混溶的有机溶剂。在一些实施方案中，所述至少一种与水不混溶的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氯化碳、氯仿、乙醚、二异丙醚、甲基四氢呋喃和乙酸异丙酯。在一些实施方案中，第一有机溶剂是二氯甲烷。

在一些实施方案中，除去第一水层会除去比化合物(I)更易溶的碱性杂质。在一些实施方案中，除去第一水层会除去比化合物(I)更大极性的碱性杂质。在一些实施方案中，碱性杂质包括以下中的至少一种：(R)-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，其具有以下结构：

或其药学上可接受的盐；

2-甲基-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)丙醛，其具有以下结构：

或其药学上可接受的盐；

吡咯烷；或

2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(吡咯烷-1-基)戊腈，其具有以下结构：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括：向所述第一有机层中添加第一有机酸；将所述第一有机层浓缩以除去至少70％的所述第一有机溶剂；向所述第一有机层中添加第三有机溶剂，以产生包含第三有机层和第三水层的第三溶液，其中所述第三水层包含化合物(I)，并且进一步其中所述第一有机溶剂和所述第三有机溶剂不同；以及添加第一碱以将所述第三水层的pH调节至2.5与3.5之间。

在一些实施方案中，第一有机酸是甲磺酸。

在一些实施方案中，将第一有机层浓缩以除去至少70％的第一有机溶剂包括在减压下蒸馏。

在一些实施方案中，第三有机溶剂是乙酸异丙酯。

在一些实施方案中，第一碱是碱水溶液。在一些实施方案中，第一碱是氢氧化钾水溶液。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括：除去所述第三有机层；除去所述第三水层中的残留有机溶剂，以产生化合物(I)的水溶液；以及向所述化合物(I)的水溶液中添加第二碱，以产生包含化合物(I)的沉淀物。在一些实施方案中，除去第三水相中的残留有机溶剂包括在减压下蒸馏。

在一些实施方案中，除去第三有机层会除去水溶解度比化合物(I)低的杂质。在一些实施方案中，除去第三有机层会除去极性低于化合物(I)的杂质。

在一些实施方案中，与第三有机层一起除去的杂质包括以下中的至少一种：以下中的一种：(R)-3-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈，其具有以下结构：

或其药学上可接受的盐；或

六甲基二硅氧烷。

在一些实施方案中，第二碱是碱水溶液。在一些实施方案中，第二碱是氢氧化钾水溶液。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括将沉淀物过滤和干燥。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种基本上不含降解产物的化合物(I)的固体形式。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其基本上不含化合物(I)的二聚体。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其基本上不含具有以下结构的化合物(I)的二聚体：

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中化合物(I)的二聚体占化合物(I)的固体形式的按重量计小于3.5％。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留溶剂占化合物(I)的固体形式的小于1％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留溶剂占化合物(I)的固体形式的小于0.5％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中固体形式中不存在可检测到的残留溶剂。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留乙酸异丙酯水平小于5000ppm；和/或残留庚烷水平小于5000ppm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留乙酸异丙酯水平小于500ppm；和/或残留庚烷水平小于500ppm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中固体形式中不存在可检测到的残留甲醇。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于1500ppm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于1000ppm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于500ppm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于100ppm。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均堆积密度大于0.3g/cc。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均堆积密度大于0.4g/cc。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均堆积密度大于0.5g/cc。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均堆积密度大于0.6g/cc。在一些实施方案中，所述方法提供了化合物(I)的固体形式，其特征在于平均堆积密度在0.6g/cc与0.7g/cc之间。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均振实密度大于0.5g/cc。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均振实密度大于0.6g/cc。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均振实密度大于0.7g/cc。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均振实密度大于0.8g/cc。在一些实施方案中，所述方法提供了化合物(I)的固体形式，其特征在于平均振实密度在0.7g/cc与0.9g/cc之间。

在一些实施方案中，所述方法提供了化合物(I)的固体形式，其特征在于豪斯纳比率小于或等于1.2。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于70μm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于200μm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₉₀值大于400μm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于70μm并且D₅₀值大于200μm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于70μm，D₅₀值大于200μm并且D₉₀值大于400μm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于70μm并且D₉₀值大于400μm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于200μm并且D₉₀值大于400μm。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于5wt.％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于4wt.％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于3wt.％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于2wt.％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于1.5wt.％。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于在0％相对湿度下的玻璃化转变温度(T_g)大于90℃。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的基本上无定形的固体形式。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括将化合物(I)的颗粒微粉化。

在一些实施方案中，微粉化过程提供了化合物(I)的细颗粒。在一些实施方案中，微粉化过程提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于10μm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于10μm并且D₅₀值小于100μm。在一些实施方案中，微粉化过程提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于10μm并且D₉₀值小于200μm。在一些实施方案中，微粉化过程提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于10μm，D₅₀值小于100μm并且D₉₀值小于200μm。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值在1μm与2μm之间。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₅₀值在40μm与70μm之间。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₉₀值在100μm与150μm之间。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值在1μm与2μm之间并且D50值在40μm与70μm之间。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值在1μm与2μm之间并且D90值在100μm与150μm之间。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₅₀值在40μm与70μm之间并且D90值在100μm与150μm之间。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D10值在1μm与2μm之间，D50值在40μm与70μm之间，并且D90值在100μm与150μm之间。

在一些实施方案中，微粉化过程提供了一种化合物(I)的稳定固体形式。在一些实施方案中，微粉化过程提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于5wt.％。在一些实施方案中，微粉化过程提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于3wt.％。在一些实施方案中，微粉化过程提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于2wt.％。在一些实施方案中，微粉化过程提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于1.5wt.％。

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种用于制备化合物(I)的固体形式的方法，所述方法包括：将包含化合物(I)和有机溶剂的溶液用pKa小于或等于7(≤7)的弱有机酸的水溶液洗涤，以产生第一有机层和第一水层；并且除去第一水层，留下包含化合物(I)的第一有机层。

在一些实施方案中，有机溶剂包括二氯甲烷。在一些实施方案中，有机溶剂是二氯甲烷。

在一些实施方案中，pKa小于或等于7的弱有机酸是乙酸。

在一些实施方案中，除去第一水层会除去比化合物(I)更大极性的碱性杂质。在一些实施方案中，碱性杂质包括以下中的至少一种：(R)-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，其具有以下结构：

或其药学上可接受的盐；

2-甲基-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)丙醛，其具有以下结构：

或其药学上可接受的盐；

吡咯烷；或

2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(吡咯烷-1-基)戊腈，其具有以下结构：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括将包含化合物(I)的第一有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤。在一些实施方案中，洗涤包含化合物(I)的第一有机层使得除去基本上所有pKa≤7的弱有机酸。在一些实施方案中，pKa≤7的弱有机酸是乙酸。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括向第一有机层中添加强酸；以及通过除去有机溶剂将第一有机层浓缩以提供包含化合物(I)的残留物。

在一些实施方案中，强酸包括甲磺酸。在一些实施方案中，强酸是甲磺酸。

在一些实施方案中，浓缩第一有机层包括在减压下蒸馏。

在一些实施方案中，包含化合物(I)的残留物是稀油状物。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括将包含化合物(I)的残留物冷却至在0℃与10℃之间的温度。在一些实施方案中，所述温度是5℃。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括将包含化合物(I)的残留物用水或盐水溶液洗涤。在一些实施方案中，所述盐水溶液是氯化钠水溶液。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括向第一水层中添加水不混溶的有机溶剂，以提供第二有机层和包含化合物(I)的第二水层；以及除去第二有机层。

在一些实施方案中，与水不混溶的有机溶剂是二氯甲烷。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括通过添加碱水溶液，将所述第一水层或第二水层的pH调节至在1与5之间的值。

在一些实施方案中，将第一水层或第二水层的pH调节至3。

在一些实施方案中，碱水溶液是无机碱的水溶液。在一些实施方案中，碱水溶液是氢氧化钾水溶液。

在一些实施方案中，除去第二有机层包括在减压下蒸馏。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括确定第一水层或第二水层中残留的pKa≤7的弱有机酸的水平，以及将pKa≤7的弱有机酸的水平调节至0wt.％至8wt.％。

在一些实施方案中，pKa≤7的弱有机酸是乙酸。

在一些实施方案中，调节水平包括添加另外的弱有机酸。在一些实施方案中，调节水平包括添加另外的乙酸。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括向第一水层或第二水层中添加碱水溶液以获得在8至11之间的pH，并且允许形成包含化合物(I)的沉淀物。

在一些实施方案中，所述pH是9.5。

在一些实施方案中，碱水溶液是氢氧化钾水溶液。

在一些实施方案中，允许在20℃下至少3小时内形成包含化合物(I)的沉淀物。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括通过过滤分离包含化合物(I)的沉淀物，并且将分离的包含化合物(I)的沉淀物用水洗涤。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括将经过滤和洗涤的包含化合物(I)沉淀物干燥以提供化合物(I)的固体形式。

在一些实施方案中，将经过滤和洗涤的包含化合物(I)的沉淀物干燥包括用微热在减真空下干燥。在一些实施方案中，将经过滤和洗涤的包含化合物(I)的沉淀物干燥包括在25℃下用微热在减真空下干燥。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括将分离的沉淀物用水浆化并且过滤以分离化合物(I)的固体形式。

在一些实施方案中，在过滤之前，将分离的沉淀物与水在15℃下浆化至少1小时。在一些实施方案中，过滤包括在减真空下用微热干燥。在一些实施方案中，过滤包括在减真空下在25℃下用微热干燥。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种基本上不含降解产物的化合物(I)的固体形式。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其基本上不含化合物(I)的二聚体。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其基本上不含具有以下结构的化合物(I)的二聚体：

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中化合物(I)的二聚体占化合物(I)的固体形式的按重量计小于3.5％。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留溶剂占化合物(I)的固体形式的小于1％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留溶剂占化合物(I)的固体形式的小于0.5％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中固体形式中不存在可检测到的残留溶剂。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留乙酸异丙酯水平小于5000ppm；和/或残留庚烷水平小于5000ppm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留乙酸异丙酯水平小于500ppm；和/或残留庚烷水平小于500ppm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中固体形式中不存在可检测到的残留甲醇。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于1500ppm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于1000ppm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于500ppm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于100ppm。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均堆积密度大于0.3g/cc。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均堆积密度大于0.4g/cc。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均堆积密度大于0.5g/cc。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均堆积密度大于0.6g/cc。在一些实施方案中，所述方法提供了化合物(I)的固体形式，其特征在于平均堆积密度在0.6g/cc与0.7g/cc之间。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均振实密度大于0.5g/cc。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均振实密度大于0.6g/cc。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均振实密度大于0.7g/cc。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于平均振实密度大于0.8g/cc。在一些实施方案中，所述方法提供了化合物(I)的固体形式，其特征在于平均振实密度在0.7g/cc与0.9g/cc之间。

在一些实施方案中，所述方法提供了化合物(I)的固体形式，其特征在于豪斯纳比率小于或等于1.2。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于70μm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于200μm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₉₀值大于400μm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于70μm并且D₅₀值大于200μm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于70μm，D₅₀值大于200μm并且D₉₀值大于400μm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于70μm并且D₉₀值大于400μm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于200μm并且D₉₀值大于400μm。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于5wt.％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于4wt.％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于3wt.％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于2wt.％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于1.5wt.％。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于在0％相对湿度下的玻璃化转变温度(T_g)大于90℃。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的基本上无定形的固体形式。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括将化合物(I)的颗粒微粉化。

在一些实施方案中，微粉化过程提供了化合物(I)的细颗粒。在一些实施方案中，微粉化过程提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于10μm。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于10μm并且D₅₀值小于100μm。在一些实施方案中，微粉化过程提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于10μm并且D₉₀值小于200μm。在一些实施方案中，微粉化过程提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于10μm，D₅₀值小于100μm并且D₉₀值小于200μm。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值在1μm与2μm之间。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₅₀值在40μm与70μm之间。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₉₀值在100μm与150μm之间。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值在1μm与2μm之间并且D50值在40μm与70μm之间。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值在1μm与2μm之间并且D90值在100μm与150μm之间。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₅₀值在40μm与70μm之间并且D90值在100μm与150μm之间。

在一些实施方案中，本公开文本的固体形式的特征在于湿粒度分布的D10值在1μm与2μm之间，D50值在40μm与70μm之间，并且D90值在100μm与150μm之间。

在一些实施方案中，微粉化过程提供了一种化合物(I)的稳定固体形式。在一些实施方案中，微粉化过程提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于5wt.％。在一些实施方案中，微粉化过程提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于3wt.％。在一些实施方案中，微粉化过程提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于2wt.％。在一些实施方案中，微粉化过程提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于1.5wt.％。

用于制备化合物(I)的固体形式的转化方法

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种用于制备化合物(I)的固体形式的方法，所述方法包括将化合物(I)的结晶形式溶解在包含与水不混溶的有机溶剂和盐水的溶液中；添加一当量强酸以产生水层和有机层；除去所述有机层；将所述水层浓缩；添加碱水溶液以调节pH至在8与11之间的值，以获得化合物(I)的固体形式的沉淀物；通过过滤分离所述化合物(I)的固体形式的沉淀物；将所述沉淀物用水冲洗；以及将所述沉淀物干燥以获得化合物(I)的固体形式。

在一些实施方案中，与水不混溶的有机溶剂包括二氯甲烷。在一些实施方案中，与水不混溶的有机溶剂是二氯甲烷。

在一些实施方案中，强酸是甲磺酸。

在一些实施方案中，浓缩水层包括在减压下蒸馏。在一些实施方案中，浓缩水层包括在0℃与5℃之间的温度下在减压下蒸馏。

在一些实施方案中，浓缩水层除去残留有机溶剂。

在一些实施方案中，碱水溶液是氢氧化钾水溶液。在一些实施方案中，碱水溶液是5％氢氧化钾水溶液。

在一些实施方案中，将pH调节至在9与10之间的值。

在一些实施方案中，干燥沉淀物包括在真空下用微热干燥。在一些实施方案中，干燥沉淀物包括在真空下在30℃下用微热干燥。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的基本上无定形的固体形式。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的基本上纯的形式。

在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与200℃之间的质量损失小于5wt.％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与200℃之间的质量损失小于4wt.％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与200℃之间的质量损失小于3wt.％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与200℃之间的质量损失小于2wt.％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与200℃之间的质量损失小于1.5wt.％。在一些实施方案中，所述方法提供了一种化合物(I)的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与200℃之间的质量损失小于1wt.％。

适应症

本文所述的化合物(I)的固体形式可用于治疗哺乳动物的由BTK活性介导的病症。在一些实施方案中，本文所述的化合物(I)的固体形式可以用于治疗人类或非人类。

本文所述的化合物(I)的固体形式可用于治疗天疱疮。在一些实施方案中，本文所述的化合物(I)的固体形式可以用于治疗寻常型天疱疮。在一些实施方案中，本文所述的化合物(I)的固体形式可以用于治疗落叶型天疱疮。

天疱疮是一种罕见的B细胞介导的自身免疫性疾病，其引起在皮肤和/或粘膜上的衰弱性上皮内水疱和糜烂。天疱疮具有10％的死亡率，通常是由于受损组织和治疗副作用引起的感染，并且每年100,000人中影响大约0.1至0.5人(Scully等人，2002；Scully等人，1999)。在天疱疮患者中观察到的特征性表皮内水疱是由于IgG自身抗体与某些角化细胞桥粒粘附蛋白即桥粒芯蛋白1和3(Dsg1和Dsg3)结合而导致细胞粘附丧失所致的(Amagai M等人,2012；Diaz LA等人,2000)。B细胞在这些自身抗体的产生中以及在细胞耐受机制中起关键作用。

本文所述的化合物(I)的固体形式可用于治疗免疫性血小板减少症。

免疫性血小板减少症(通常称为ITP)的特征在于自身抗体介导的血小板破坏和血小板生成受损，这导致血小板减少症和与发病率和死亡率相关的出血倾向。有初步证据支持BTK抑制在患有自身免疫性血细胞减少症的患者中的作用(Rogers 2016,Montillo2017)，其中在患有慢性淋巴性白血病(CLL)的患者中开始使用BTK/EGFR/ITK抑制剂依鲁替尼治疗后，重度自身免疫性溶血性贫血和ITP的连续发作停止。

药物组合物

本文所述的固体形式可用作活性药物成分(API)，以及用于制备药物组合物的材料，所述药物组合物掺入了一种或多种药学上可接受的赋形剂并且适合施用于人类受试者。在一些实施方案中，这些药物组合物将是药物产品，例如像固体口服剂型，诸如片剂和/或胶囊。

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种包含至少一种化合物(I)的固体形式的药物组合物。在一些实施方案中，本公开文本提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种化合物(I)的固体形式和至少一种另外的药学上可接受的赋形剂。每种赋形剂必须在与主题组合物相容以及其组分对患者无害的意义上是“药学上可接受的”。除非任何常规药学上可接受的赋形剂与化合物(I)不相容，诸如通过产生任何不希望的生物学效应或在其他方面以有害方式与所述药学上可接受的组合物的任何一种或多种其他组分相互作用，否则其用途预期在本公开文本的范围内。

可用作药学上可接受的赋形剂的材料的一些非限制性例子包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)用于药物配制品的其他无毒相容性物质。

Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,2005,编辑D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia，和Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,编辑.J.Swarbrick和J.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,纽约，将每篇的内容通过引用并入本文，并且还公开了药学上可接受的赋形剂的其他非限制性例子以及已知的其制备和使用技术。

本文公开的药物组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或通过植入的储库施用。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内以及颅内注射或输注技术。在一些实施方案中，本公开文本的组合物口服、腹膜内或静脉内施用。本公开文本的药物组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性混悬剂。可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制这些混悬剂。所述无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规地使用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。

出于这一目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备可注射剂，天然的药学上可接受的油诸如橄榄油或蓖麻油、尤其是它们的聚氧乙烯化的形式也是如此。这些油溶液或混悬剂还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和混悬剂)的类似分散剂。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性剂，诸如Tween、Span和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型。

本文公开的药物组合物也可以以任何口服可接受的剂型口服施用，所述剂型包括但不限于胶囊、片剂、水性混悬剂、或溶液。当需要口服使用水性混悬剂时，典型地将活性成分与乳化剂和/或助悬剂组合。如果希望，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。

可替代地，本文公开的药物组合物可以以用于直肠施用的栓剂的形式施用。栓剂可以通过将所述药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体的而在直肠温度下是液体的并且因此在直肠中将会溶化从而释放药物。此类材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本公开文本的药物组合物也可以局部施用，尤其是当治疗靶标包括通过局部施用易于接近的区域或器官(包括眼部、皮肤或者低位肠道的疾病)时。针对这些区域或器官中的每一个，可容易地制备合适的局部配制品。直肠栓剂配制品中或在合适的灌肠剂配制品可以实现下肠道的局部应用。也可以使用局部透皮贴剂。

对于局部应用，药物组合物可以配制成合适的软膏，所述软膏含有悬浮或溶解在至少一种赋形剂中的活性组分。用于局部施用本公开文本化合物的赋形剂包括但不局限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡、和水。可替代地，本文公开的药物组合物可以配制成合适的洗剂或乳膏，其含有悬浮或溶解在至少一种药学上可接受的赋形剂中的活性组分。合适的赋形剂包括但不局限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。

本公开文本的药物组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入施用。使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂，根据药物配制领域中众所周知的技术制备此类组合物，并且可以将此类组合物制成在盐水中的溶液。

给药

一般而言，化合物(I)的固体形式将以治疗有效量通过对于具有类似效用的药剂的任何可接受的施用方式施用。任何特定哺乳动物(例如，任何特定人类)的有效剂量将取决于多种因素，包括：所治疗的障碍和障碍的严重程度；所用的具体药物组合物；哺乳动物的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径、治疗持续时间；以及医学领域中众所周知的类似因素。在一些实施方案中，将治疗有效量的至少一种化合物(I)的固体形式施用于有需要的哺乳动物。本文公开的固体形式的治疗有效量可以在0.01至500mg/kg患者体重/天的范围内，其可以单剂量或多剂量施用。合适的剂量水平可以是0.01至250mg/kg/天、0.05至100mg/kg/天或0.1至50mg/kg/天。在此范围内，在一些实施方案中，剂量可以是0.05至0.5mg/kg/天、0.5至5mg/kg/天或5至50mg/kg/天。对于口服施用，在一些实施方案中，组合物可以以片剂形式提供，所述片剂含有1.0至1000毫克活性成分，例如1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克活性成分。

通常，本公开文本的固体形式将作为药物组合物通过以下任一种途径施用：口服；全身(例如，透皮、鼻内或通过栓剂)；局部；或肠胃外(例如，肌内、静脉内或皮下)施用。说明性地，组合物可以采取片剂、胶囊、半固体、散剂、缓释配制品、肠溶包衣或延迟释放配制品、溶液、混悬剂、酏剂、气雾剂或任何其他适当的组合物的形式。

本文提及的所有出版物和专利均通过全文引用特此并入，如同每个单独的出版物或专利被明确且单独地指出通过引用并入一样。

除非上下文明确指示相反或其他含义，否则如果一个、多于一个或所有组成员存在于、用于或以其他方式相关于给定产物或工艺，则包括一组的至少一个成员之间的“或”或“和/或”的权利要求或说明被视为满意的。本公开文本包括如下实施方案，在所述实施方案中组中的恰好一个成员存在于、被用于或以其他方式关联于给出的产品或方法。本公开文本包括如下实施方案，在所述实施方案中多于一个或所有的组成员存在于、被用于或以其他方式关联于给定的产品或方法。

此外，本公开文本包括所有变化、组合和排列，其中将来自所列出的至少一项权利要求的至少一个限制、要素、条款和描述性术语引入另一项权利要求。例如，从属于另一项权利要求的任何权利要求可以修改为包括在从属于同一项基础权利要求的任何其他权利要求中发现的至少一个限制。在要素以列表形式(例如，以马库什组形式)呈现的情况下，也公开了要素的每个子组，并且可以从组中去除任何一个或多个要素。应当理解，一般而言，在本公开文本或本公开文本的方面被提及为包括特定要素和/或特征的情况下，本公开文本的实施方案或本公开文本的方面由或基本上由此类要素和/或特征组成。为简单起见，这些实施方案未在本文中一字不差地阐述。在给出范围的情况下，包括端点。此外，除非根据上下文和本领域普通技术人员的理解另有说明或有其他明确含义，否则在本公开文本的不同实施方案中表示为范围的值可假定所述范围内的任何具体值或子范围，精确至所述范围的下限单位的十分之一(除非上下文明确指示其他含义)。

本领域普通技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文所述的本公开文本具体实施方案的许多等效方案。此类等效方案旨在被以下权利要求所涵盖。

实施例

以下实施例旨在进行说明，并不意味着以任何方式限制本公开文本的范围。

下面描述的合成方案意在提供与制备本公开文本的化合物和固体形式有关的总体指导。本领域普通技术人员应理解所示的制备可以使用本领域众所周知的一般知识和技术进行修改和/或优化。

缩写：

DCM＝二氯甲烷

DMA＝二甲基乙酰胺

DME＝二甲氧基乙烷

DMF＝二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲亚砜

EtOAc＝乙酸乙酯

EtOH＝乙醇

IPA＝异丙醇

IPAC＝乙酸异丙酯

MeOH＝甲醇

MTBE＝甲基叔丁基醚

NMM＝N-甲基吗啉

NMP＝N-甲基吡咯烷

PP＝聚丙烯

rpm＝转/分钟

TEA＝三乙胺

TFA＝三氟乙酸

THF＝四氢呋喃

THP＝四氢吡喃

TMS＝三(三甲基甲硅烷基)

TMSCI＝三甲基甲硅烷基氯

实施例1：喷雾干燥方法A

将化合物(I)在二氯甲烷中的溶液(根据WO 2014/039899第86-87页的实施例31制备)用pH 3磷酸盐缓冲液洗涤以除去在水层中比化合物(I)更易溶的碱性杂质。然后将二氯甲烷溶液用pH 7缓冲液洗涤并且将溶剂交换成乙酸异丙酯。然后将乙酸异丙酯溶液用pH 3磷酸盐缓冲液洗涤，将化合物(I)带入水层中并且除去非碱性杂质。用10％氢氧化钠将水层的pH调节至pH 9，并且将水层用乙酸异丙酯萃取。在真空下浓缩后，使化合物(I)在0℃下从庚烷中沉淀出来，过滤并且干燥以得到白色无定形固体，为(E)和(Z)异构体的混合物，作为湿化合物(I)。将湿化合物(I)溶解在甲醇中并且在125℃至155℃的干燥器入口温度和48℃至58℃的干燥器出口温度下喷雾干燥以获得乙酸异丙酯水平和庚烷水平分别低于0.5％和0.05％的稳定无定形化合物(I)游离碱。

实施例2：喷雾干燥方法B

将中间体A(20.2kg)和中间体B(13.6kg，1.5当量)装入带有顶置搅拌器、冷凝器、氮气管线、温度探头和循环流体冷却器/加热器的夹套反应器中。将DCM(361.3kg，14.5体积)装入反应器中。将混合物搅拌，并且将批料冷却至0℃至5℃。向反应器中装入吡咯烷(18.3kg，6当量)，并且然后装入TMSCl(18.6kg，4当量)。在0℃至5℃下继续搅拌0.5至1小时。

在0℃至5℃下，将乙酸(2.0当量)装入反应器中，然后装入水(5当量)。在0℃至5℃下继续搅拌1至1.5小时。向反应器中装入水(10当量)，并且将溶液调节至20℃至25℃。将内部温度调节至20℃至25℃并且将双相混合物搅拌15至20min。停止搅拌并且允许相分离至少0.5h。除去下部水层。

向反应器中装入水(7体积)。用10wt.％柠檬酸溶液将pH调节至2.8-3.3。在0℃至5℃下继续搅拌1至1.5小时。停止搅拌并且允许相分离至少0.5h。除去下部水层。

向带有顶置搅拌器、冷凝器、氮气管线、温度探头和循环流体冷却器/加热器的夹套反应器中装入大约9％NaHCO₃溶液(1体积)和有机层。将内部温度调节至20℃至25℃，并且将两相混合物搅拌15至20min。停止搅拌并且允许相分离至少0.5h。除去下部水层。测量水层的pH大于7。

向带有顶置搅拌器、冷凝器、氮气管线、温度探头和循环流体冷却器/加热器的夹套反应器中装入有机层。将有机相在低于25℃下在真空下蒸馏至4个总体积。将IPAC(15体积)装入反应器中。将有机相在低于25℃下在真空下蒸馏至10个总体积。将水(15体积)和随后的pH 2.3磷酸盐缓冲液装入在20℃至25℃的内部温度下的反应器。将pH调节至3。停止搅拌并且允许相分离至少0.5h。除去有机相。

重复以下步骤两次：将IPAC(5体积)装入含有水层的反应器中。继续搅拌0.25至0.5小时。停止搅拌并且允许相分离至少0.5h。除去有机相。

将IPAC(15体积)装入含有水层的反应器中。将pH 10磷酸盐缓冲液装入反应器中，并且用14％NaOH溶液将pH调节至10。继续搅拌1.5至2小时。停止搅拌并且允许相分离至少0.5h。弃去水层。将有机层经盐水干燥。

将有机溶液在低于25℃下在真空下蒸馏至5个总体积。

向带有顶置搅拌器、冷凝器、氮气管线、温度探头和循环流体冷却器/加热器的夹套反应器中装入正庚烷(20体积)。将内部温度调节至0℃至5℃，并且添加IPAC溶液。

将悬浮液过滤。将滤饼用正庚烷洗涤，并且将托盘在35℃下干燥。分离化合物(I)(24.6kg)，产率为86％。

将化合物(I)溶解在甲醇(6kg)中并且喷雾干燥以除去残留的IPAC和正庚烷。

实施例3：沉淀方法A

将化合物(I)在二氯甲烷中的溶液(根据WO 2014/039899第86-87页的实施例31制备)用乙酸和水淬灭，然后用pH 3水溶液洗涤以除去在水层中比化合物(I)更易溶的碱性杂质。根据需要重复洗涤以减少杂质。向二氯甲烷溶液中添加甲磺酸，并且通过在减压下蒸馏将二氯甲烷溶液浓缩，然后添加1％NaCl水溶液和乙酸异丙酯，然后用氢氧化钾将pH调节至大约3。除去并且弃去乙酸异丙酯层。将含有化合物(I)的水层用乙酸异丙酯洗涤以除去疏水杂质。根据需要重复洗涤以减少相关物质杂质。通过在减压下蒸馏除去残留的乙酸异丙酯。将含有化合物(I)的水溶液冷却至0℃至5℃，然后用氢氧化钾将pH调节至大约9。允许化合物(I)的游离碱在20℃下沉淀和熟化20小时。然后将混合物温度调节至20℃至25℃，并且水合物杂质经验证小于0.3％(<0.3％)。根据需要将化合物(I)的游离碱饼过滤和洗涤以降低电导率。然后允许将饼在真空下在过滤器上干燥，并且进行吹扫氮气以降低通过卡尔费休法(Karl-Fischer)(KF<50％)的水含量，然后转移到烘箱中进行干燥。将化合物(I)的游离碱的湿饼在25℃下在真空下干燥直到通过卡尔费休法的水含量小于1.5％(KF<1.5％)，然后通过碾磨解团以产生均匀的白色无定形固体，为(E)和(Z)异构体的混合物，其中没有可检测到的乙酸异丙酯或庚烷水平。

实施例4：沉淀方法B

将化合物(I)在二氯甲烷中的溶液(根据WO 2014/039899第86-87页的实施例31制备)用乙酸和水淬灭，然后用pH 3水溶液洗涤以除去在水层中比化合物(I)更易溶的碱性杂质。根据需要重复洗涤以减少残留的溶剂和杂质。然后将二氯甲烷溶液用饱和碳酸氢钠(pH>7)洗涤。通过在减压下蒸馏除去二氯甲烷，然后添加水和乙酸异丙酯。在0℃-5℃下用2M硫酸水溶液(H₂SO₄)将水层的pH调节至pH 2.8-3.3，并且将混合物搅拌并且沉降。相分离除去有机层后，将水层用乙酸异丙酯洗涤三次，并且将水层中残留的乙酸异丙酯在低于25℃的温度下在真空下蒸馏，并且将溶液用5％KOH水溶液碱化至pH 9-10得到浆料。将所得悬浮液搅拌并且温热至20℃至25℃并且老化20h。将产物过滤并且用水洗涤并且干燥以得到白色固体，产率为86％。

实施例5：沉淀方法C

将化合物(I)在二氯甲烷中的溶液(根据WO 2014/039899第86-87页的实施例31制备)用乙酸和水淬灭，然后洗涤以除去在水层中比化合物(I)更易溶的碱性杂质。根据需要重复洗涤以减少杂质。向二氯甲烷溶液中添加甲磺酸，并且将二氯甲烷溶液在减压下浓缩以获得稀油状物。将浓缩油冷却至大约5℃，然后用氯化钠水溶液洗涤。弃去有机相。根据需要用二氯甲烷重复洗涤水层以除去低水平的杂质。用氢氧化钾水溶液将水溶液的pH调节至大约3。在减压下除去残留二氯甲烷。通过例如滴定确定残留乙酸的水平。将含有化合物(I)的水溶液冷却至在0℃与5℃之间的温度。乙酸以0wt.％至8wt.％存在。如果用碳酸氢钠水溶液或另一种无机碱水溶液洗涤酸水溶液，则乙酸水平为0wt.％。任选地，添加另外的乙酸以达到0wt.％至8wt.％乙酸水平。向水溶液中不断装入氢氧化钾水溶液以获得大约9.5的pH。允许化合物(I)的游离碱在大约3℃下沉淀和熟化至少20小时。将化合物(I)的游离碱饼(湿固体)过滤并且用水洗涤。然后将湿饼在减真空下用微热干燥。可替代地，不用水洗涤湿饼，而是将湿饼用水在大约15℃下再浆化至少1小时，然后过滤。将呈湿饼形式的化合物(I)的游离碱在25℃下在真空下用微热干燥。

图12-15是示例性SEM图像，其示出了基于在化合物(I)的沉淀的初始步骤期间添加的乙酸量(图12：0wt.％乙酸；图13：3wt.％乙酸；图14：5wt.％乙酸；图15：8wt.％乙酸)在分离化合物(I)的过滤步骤期间化合物(I)的颗粒的不同形态。过滤速度取决于形态并且对于0wt.％乙酸是最快的。在1wt.％乙酸下，过滤速度相当大地降低，在2wt.％至3wt.％乙酸下提高。具有更多开放孔(例如像更多多孔颗粒)的形态导致过滤速度提高，而更紧实的颗粒导致过滤速度降低。

实施例6：化合物(I)的结晶形式向无定形形式的转化

将9.8克化合物(I)的结晶形式溶解在大约20mL二氯甲烷和大约120mL盐水溶液中。然后，添加大约1当量甲磺酸。pH是大约2。分离各层。将水层在0℃与5℃之间的温度下浓缩以除去残留的二氯甲烷，然后缓慢添加KOH水溶液(大约5％)以将pH调节至在9与10之间的值。在添加KOH水溶液期间，沉淀出化合物(I)的无定形形式。将浆料缓慢温热至室温并且然后搅拌大约24小时，然后将湿饼过滤并且用水冲洗。将湿饼在真空下在大约30℃下用微热下干燥，以提供7克白色至灰白色固体(87％产率和98.4％纯度)。XRPD显示产物是化合物(I)的无定形固体形式。

实施例7：通过沉淀方法获得的化合物(I)颗粒的微粉化

在实验室规模喷射碾磨试验期间使用流体喷射碾磨设备。流体喷射碾磨设备包括直径为1.5”的平坦圆柱形室，配备四个对称喷嘴，所述喷嘴沿切向定位在内壁中。在每次试验中向流体喷射磨机进料之前，将材料在355μm筛网中筛分以除去任何聚集体并且避免在将材料进料到微粉化室期间堵塞喷嘴。通过文丘里管产生的真空(P_文丘里管(P_vent)高于P_研磨室(P_grind)约0.5-1.0巴)将待加工的材料吸入研磨室。固体进料流速(F_进料)由手动阀和无限螺杆容积式进料器控制。压缩氮气用于注射进料材料；压缩氮气也用于碾磨室壁中的喷嘴。从喷嘴放出的压缩流体从P_研磨室膨胀并且在室中产生非常高的旋转速度。因此，材料通过旋转和膨胀气体加速并且经受离心力。颗粒向外移动并且受到高速射流的影响，从而引导颗粒以非常高的速度径向向内。快速移动的颗粒撞击在室周边附近循环的颗粒的较慢移动路径。由于颗粒之间彼此剧烈碰撞而发生磨损。由于这一系列冲击而导致尺寸减小的颗粒被夹带在循环气流中，并且在离心力的作用下被扫向中心的出口。气流中较大的颗粒经受离心力并且返回研磨区。细颗粒由排气携带到出口并且通过研磨室进入收集器中。

进料器具有连续的进料速率控制；然而，为了更精确地控制进料速率，进料速率的满量程被任意划分为10个位置。为了校准F进料，将进料器与碾磨室断开，并且通过在不同进料速率位置操作的进料器进料10g化合物(I)粉末。标记经6分钟流过进料器的粉末的质量。所得进料速率与进料器位置成正比。在加工四个试验中的每一个后，停止喷射磨机，从容器中取出微粉化产物，并且检查研磨室是否有任何粉末积聚。

变量/参数

F_进料 固体进料流速[kg/h]

P_研磨室 干燥室内的研磨压力[巴]

P_文丘里管 文丘里管中的进料压力[巴]

实施例8：残留溶剂水平

过程溶剂的保留(即，残留溶剂)取决于每个分子独有的范德华力和固有特性。另外，溶剂保留取决于API固体如何形成、分离、洗涤和干燥(即，在制造过程中)。由于残留溶剂可能带来安全风险，因此制药方法的设计应最小化减少残留溶剂水平(例如，使残留溶剂水平低于ICH指南中确立的极限)。

使用气相色谱-质谱法进行残留溶剂分析。通过本文所述的喷雾干燥方法和本文所述的沉淀方法制备的化合物(I)的固体形式中的残留溶剂水平提供在表2中。表2中列出的粗制化合物(I)中的残留溶剂水平与根据WO 2014/039899的实施例31和WO2015/127310的实施例1中详述的程序制备的粗制化合物(I)中的残留溶剂水平相当。

表2：化合物(I)的固体形式中的残留溶剂水平

实施例9：湿粒度分布

表3提供了几种不同的化合物(I)的固体形式的湿粒度分布。对比例1对应于基本上根据WO 2015/127310的实施例1的步骤1A中详述的方法制备的化合物(I)的固体形式。对比例2对应于基本上根据WO 2014/039899的实施例31中详述的方法制备的化合物(I)的固体形式。

使用Malvern Mastersizer 3000激光衍射粒度分析仪测量湿粒度分布，其中搅拌速度设置为2200rpm。将具有按体积计0.2％的Span 80的庚烷用作分散剂。为了获得分布测量结果，向Hydro MV中等体积自动分散单元中填充分散剂并且对齐。然后测量背景。称取80至100mg样品到20mL小瓶中，向其中添加大约3mL分散剂。基于粒度调节质量，其中遮光率在5％与16％之间。将整个样品添加到Hydro MV单元中，并且在160秒预测量延迟后对样品进行五次分析。分析时间为20秒(红色激光为10秒，并且蓝色激光为10秒)，其中测量之间没有延迟。使用具有正常灵敏度和非球形颗粒类型的通用模型使用米氏理论(Mie theory)处理获得的数据，其中样品折射率为1.69并且吸收指数为0.1。对15组原始数据进行平均以形成全局平均值，其代表样品的平均值。如果确定样品是可变的，则检查进一步的制备以确定哪些结果是异常的。弃去任何异常结果。在取样前将样品彻底混合(例如，使用旋转缩分器将一些样品等分)。

表3：化合物(I)的固体形式的湿粒度分布

实施例10：平均堆积密度、平均振实密度和豪斯纳比率的确定

使用基于USP<616>的改进方法确定平均堆积密度和平均振实密度。将粉末倒入干净、干燥、预称重的25mL圆筒中。在不压实样品的情况下添加粉末至20mL至25mL的总体积。记录粉末的质量和初始体积(V_o)。平均堆积密度被确定为多个样品的质量/初始体积的平均值。为了确定平均振实密度，使用Copley JV2000振实密度测试仪使用以下振实数对样品进行振实：500、750，以及1250至10,000次振实的组。每组振实后记录体积，并且振实样品直到其达到恒定体积(V_f)。平均振实密度被确定为多个样品的质量/恒定体积的平均值。一式两份地分析每个样品。豪斯纳比率计算为初始体积与恒定体积的比率(V_o/V_f)。

表4提供了几种不同的化合物(I)的固体形式的平均堆积密度、平均振实密度和豪斯纳比率。如上，对比例1对应于基本上根据WO 2015/127310的实施例1的步骤1A中详述的方法制备的化合物(I)的固体形式。此外，如上，对比例2对应于基本上根据WO2014/039899的实施例31中详述的方法制备的化合物(I)的固体形式。

表4：化合物(I)的固体形式的平均堆积密度、平均振实密度和豪斯纳比率

实施例11：热重分析

使用TA Instruments Q5000 TGA对样品进行热重分析。图1-6中提供了示例性TGA热曲线图，其描绘了以下描述的在可比较的温度范围内的质量损失。

表5提供了几种不同的化合物(I)固体形式的热重分析数据，包括在不同温度范围内多个重复的质量损失的信息。如上，对比例1对应于基本上根据WO 2015/127310的实施例1的步骤1A中详述的方法制备的化合物(I)的固体形式。此外，如上，对比例2对应于基本上根据WO 2014/039899的实施例31中详述的方法制备的化合物(I)的固体形式。对比例3对应于基本上根据WO 2015/127310的实施例1的步骤1中详述的方法制备的化合物(I)的固体形式。

表5：化合物(I)的固体形式的TGA分析

实施例12：通过差示扫描量热法的热分析

使用TA Instrument Q2000 DSC完成调制差分扫描量热法(DSC)分析。将样品以2℃min^-1(温度调制参数为±0.318℃(幅度))并且在-80℃至200℃的温度范围内进行加热。使用封闭的铝盘分析样品。图7-11中示出了在0％相对湿度(“RH”)下化合物(I)的固体形式的示例性DSC热谱图。

表6提供了几种不同的化合物(I)的固体形式的玻璃化转变温度数据。如上，对比例1对应于基本上根据WO 2015/127310的实施例1的步骤1A中详述的方法制备的化合物(I)的固体形式。此外，如上，对比例2对应于基本上根据WO 2014/039899的实施例31中详述的方法制备的化合物(I)的固体形式。此外，如上，对比例3对应于基本上根据WO 2015/127310的实施例1中步骤1中详述的方法制备的化合物(I)的固体形式。

表6：化合物(I)的固体形式的DSC分析

Claims (50)

1.一种化合物(I)的固体形式

其特征在于平均堆积密度大于0.3g/cc。

2.根据权利要求1所述的固体形式，其特征在于平均振实密度在0.7g/cc与0.9g/cc之间。

3.根据权利要求1或2所述的固体形式，其特征在于豪斯纳比率小于或等于1.2。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值大于70μm。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₅₀值大于200μm。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₉₀值大于400μm。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于5wt.％。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式中的总残留溶剂水平小于1％。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的固体形式，其特征在于在0％相对湿度下，玻璃化转变温度(T_g)大于90℃。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的固体形式，其中

残留甲醇水平小于3000ppm；

残留乙酸异丙酯水平小于5000ppm；和/或

残留庚烷水平小于5000ppm。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的固体形式，其中

残留甲醇水平小于500ppm；

残留乙酸异丙酯水平小于4000ppm；和/或

残留庚烷水平小于500ppm。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于1500ppm。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是基本上无定形的。

14.一种化合物(I)的固体形式

其特征在于湿粒度分布的D₁₀值小于10μm。

15.根据权利要求14所述的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₁₀值在5μm与6μm之间或D₁₀值在1μm与2μm之间。

16.根据权利要求14或15所述的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₅₀值小于100μm。

17.根据权利要求14至16中任一项所述的固体形式，其特征在于湿粒度分布的D₉₀值小于200μm。

18.根据权利要求14至17中任一项所述的固体形式，其特征在于平均堆积密度小于0.3g/cc。

19.根据权利要求14至18中任一项所述的固体形式，其特征在于平均振实密度小于0.3g/cc。

20.根据权利要求14至19中任一项所述的固体形式，其特征在于通过热重分析，在20℃与240℃之间的质量损失小于5wt.％。

21.根据权利要求14至20中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式中的总残留溶剂水平小于1％。

22.根据权利要求14至21中任一项所述的固体形式，其特征在于在0％相对湿度下，玻璃化转变温度(T_g)大于90℃。

23.根据权利要求14至22中任一项所述的固体形式，其中

残留甲醇水平小于3000ppm；

残留乙酸异丙酯水平小于5000ppm；和/或

残留庚烷水平小于5000ppm。

24.根据权利要求14至23中任一项所述的固体形式，其中

残留甲醇水平小于500ppm；

残留乙酸异丙酯水平小于4000ppm；和/或

残留庚烷水平小于500ppm。

25.根据权利要求14至24中任一项所述的固体形式，其中残留二氯甲烷水平小于1500ppm。

26.根据权利要求14至25中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式是基本上无定形的。

27.一种用于制备化合物(I)的固体形式的方法，所述方法包括：

将包含化合物(I)和有机溶剂的溶液用pKa小于或等于7的弱有机酸的水溶液洗涤，

以产生包含第一有机层和第一水层的第一溶液；以及

除去所述第一水层，留下所述包含化合物(I)的第一有机层。

28.根据权利要求27所述的方法，所述方法进一步包括：

向所述第一有机层中添加强酸；以及

通过除去所述有机溶剂将所述第一有机层浓缩以提供包含化合物(I)的残留物。

29.根据权利要求27或28所述的方法，所述方法进一步包括将所述包含化合物(I)的残留物用水或盐水溶液洗涤。

30.根据权利要求29所述的方法，所述方法进一步包括：

添加与水不混溶的有机溶剂以提供第二有机层和包含化合物(I)的第二水层；以及

除去所述第二有机层。

31.根据权利要求29所述的方法，其中将所述包含化合物(I)的残留物用水或盐水溶液洗涤重复1至3次。

32.根据权利要求28至31中任一项所述的方法，所述方法进一步包括通过添加碱水溶液，将所述第一水层或第二水层的pH调节至在1与5之间的值。

33.根据权利要求32所述的方法，所述方法进一步包括确定所述第一水层或第二水层中pKa小于或等于7的残留弱有机酸的水平，并且调节所述PKA小于或等于7的弱有机酸的水平至0wt.％至8wt.％。

34.根据权利要求33所述的方法，所述方法进一步包括向所述第一水层或第二水层中添加碱水溶液以获得在8至11之间的pH，并且允许形成包含化合物(I)的沉淀物。

35.根据权利要求34所述的方法，所述方法进一步包括通过过滤分离所述包含化合物(I)的沉淀物，并且将所述包含化合物(I)的沉淀物用水洗涤。

36.根据权利要求35所述的方法，所述方法进一步包括将经过滤和洗涤的包含化合物(I)沉淀物干燥以提供化合物(I)的固体形式。

37.根据权利要求35所述的方法，所述方法进一步包括将分离的沉淀物用水浆化并且过滤以提供化合物(I)的固体形式。

38.一种用于制备化合物(I)的固体形式的方法，所述方法包括：

将化合物(I)的结晶形式溶解在包含与水不混溶的有机溶剂和盐水的溶液中；

添加一当量强酸以产生水层和有机层；

除去所述有机层；

将所述水层浓缩；

添加碱水溶液以调节pH至在8与11之间的值，以获得化合物(I)的固体形式的沉淀物；

通过过滤分离所述化合物(I)的固体形式的沉淀物；

将所述沉淀物用水冲洗；以及

将所述沉淀物干燥以获得化合物(I)的固体形式。

39.根据权利要求27至38中任一项所述的方法，所述方法进一步包括将化合物(I)的颗粒微粉化。

40.一种用于制备化合物(I)的无定形形式的方法，所述方法包括：

将化合物(I)的溶液用第一酸性水溶液洗涤，以产生包含第一有机层和第一水层的第一溶液，其中所述化合物(I)的溶液包含第一有机溶剂；

除去所述第一水层；以及

进行从所述第一有机溶剂到第二有机溶剂的溶剂交换。

41.根据权利要求40所述的方法，所述方法进一步包括：

将所述第一有机层用第二酸性水溶液洗涤，以产生包含第二有机层和第二水层的第二溶液，其中所述第二水层包含化合物(I)；以及

除去所述第二有机层。

42.根据权利要求41所述的方法，所述方法进一步包括：

将第一碱添加到所述第二水层中，以产生包含第三有机层和第三水层的第三溶液，

其中所述第三有机层包含化合物(I)；

使用第三有机溶剂提取所述第三水层；以及

将所述第三有机层浓缩。

43.根据权利要求42所述的方法，所述方法进一步包括向所述第三有机层中添加反溶剂，以产生包含化合物(I)的沉淀物。

44.根据权利要求43所述的方法，所述方法进一步包括分离所述包含化合物(I)的沉淀物。

45.根据权利要求44所述的方法，所述方法进一步包括：

将所述包含化合物(I)的沉淀物溶解在第四有机溶剂中以产生第四溶液；以及

将所述第四溶液喷雾干燥以获得化合物(I)的固体形式。

46.根据权利要求45所述的方法，所述方法进一步包括将所述化合物(I)的固体形式微粉化。

47.一种药物组合物，所述药物组合物包含：

根据权利要求1至26中任一项所述的化合物(I)的固体形式；以及

至少一种药学上可接受的赋形剂。

48.一种抑制需要这种BTK抑制的哺乳动物中的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物(I)的固体形式。

49.一种治疗有需要的哺乳动物的寻常型天疱疮或落叶型天疱疮的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物(I)的固体形式。

50.一种治疗有需要的哺乳动物的免疫性血小板减少症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物(I)的固体形式。

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