CN115491359A - 靶向cd30和bcma的工程化免疫细胞 - Google Patents

靶向cd30和bcma的工程化免疫细胞 Download PDF

Info

Publication number
CN115491359A
CN115491359A CN202110676898.4A CN202110676898A CN115491359A CN 115491359 A CN115491359 A CN 115491359A CN 202110676898 A CN202110676898 A CN 202110676898A CN 115491359 A CN115491359 A CN 115491359A
Authority
CN
China
Prior art keywords
gly
ser
seq
ala
val
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110676898.4A
Other languages
English (en)
Inventor
张清
任江涛
贺小宏
王延宾
韩露
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Bioheng Biotech Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Bioheng Biotech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Bioheng Biotech Co Ltd filed Critical Nanjing Bioheng Biotech Co Ltd
Priority to CN202110676898.4A priority Critical patent/CN115491359A/zh
Publication of CN115491359A publication Critical patent/CN115491359A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0636—T lymphocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/001116—Receptors for cytokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/001116—Receptors for cytokines
    • A61K39/001117—Receptors for tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin receptor [LTR] or CD30
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/70517—CD8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70578—NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/515—Animal cells
    • A61K2039/5156—Animal cells expressing foreign proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
    • C07K2319/74—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing a fusion for binding to a cell surface receptor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2510/00—Genetically modified cells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明提供一种可以同时靶向CD30和BCMA的双靶点工程化免疫细胞，以降低肿瘤细胞的逃逸，降低复发率。具体地，本发明提供一种工程化免疫细胞，其包含靶向BCMA和CD30的嵌合抗原受体，其中所述嵌合抗原受体包含：(1)抗原结合区，包含靶向BCMA的抗体和靶向CD30的抗体；(2)跨膜结构域；和(3)初级信号传导结构域。本发明还提供一种工程化免疫细胞，其包含：(1)靶向BCMA的第一嵌合抗原受体，包含靶向BCMA的抗体、跨膜结构域和初级信号传导结构域；和(2)靶向CD30的第二嵌合抗原受体，包含靶向CD30的抗体、跨膜结构域和初级信号传导结构域。

Description

靶向CD30和BCMA的工程化免疫细胞
技术领域
本发明属于免疫治疗领域。更具体地，本发明涉及靶向CD30和BCMA的嵌合抗原受体，及其在治疗疾病中的用途。
背景技术
近几年，癌症免疫治疗技术发展迅速，尤其是嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)相关的免疫疗法，作为一种新型的过继性免疫治疗技术，已经在多种实体肿瘤和血液肿瘤的治疗中显示出非常显著的临床疗效。
CD30是一种I型跨膜蛋白，一般在活化的B细胞和T细胞中表达。已经观察到CD30在各种非恶性疾病，例如淋巴瘤样丘疹病以及病毒感染的B细胞和T细胞中表达。还观察到CD30在各种恶性肿瘤中表达，例如霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、免疫母细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成人T细胞淋巴瘤、白血病、蕈样肉芽肿、生殖细胞恶性肿瘤和甲状腺癌。
BCMA是一种极其重要的B细胞生物标志物，主要在浆细胞和成熟B细胞中表达，广泛存在于多发性骨髓瘤细胞表面，是多发性骨髓瘤和其他血液系统恶性肿瘤的一个非常热门的免疫治疗靶点。
目前，已经有单独靶向CD30或BCMA的CAR-T疗法。但是，单靶点治疗在肿瘤细胞下调抗原表达后很容易产生复发。因此，本发明旨在提供一种可以同时靶向CD30和BCMA的双靶点工程化免疫细胞，以降低肿瘤细胞的逃逸，降低复发率。
发明内容
在一个方面，本发明提供一种工程化免疫细胞，其包含靶向BCMA和CD30的嵌合抗原受体，其中所述嵌合抗原受体包含：
(1)抗原结合区，包含靶向BCMA的抗体和靶向CD30的抗体；
(2)跨膜结构域；和
(3)初级信号传导结构域。
在一个实施方案中，所述靶向BCMA的抗体和靶向CD30的抗体通过接头连接。
在一个实施方案中，所述接头包含(G4S)n，其中n为1、2、3、4、5或6，或者所述接头包含氨基酸序列(EAAAK)n或由其组成，其中n为1、2、3、4、5或6。
本发明还提供一种工程化免疫细胞，其包含：
(1)靶向BCMA的第一嵌合抗原受体，包含靶向BCMA的抗体、跨膜结构域和初级信号传导结构域；和
(2)靶向CD30的第二嵌合抗原受体，包含靶向CD30的抗体、跨膜结构域和初级信号传导结构域。
在一个实施方案中，所述第一嵌合抗原受体和第二嵌合抗原受体位于相同或不同的载体。
本发明还提供一种组合物，其包含：
(1)表达第一嵌合抗原受体的第一工程化免疫细胞群，所述第一嵌合抗原受体包含靶向BCMA的抗体、跨膜结构域和初级信号传导结构域；和
(2)表达第二嵌合抗原受体的第二工程化免疫细胞群，所述第二嵌合抗原受体包含靶向CD30的抗体、跨膜结构域和初级信号传导结构域。
在一个实施方案中，本发明的嵌合抗原受体包含的跨膜结构域选自以下蛋白质的跨膜结构域：TCRα链、TCRβ链、TCRγ链、TCRδ链、CD3ζ亚基、CD3ε亚基、CD3γ亚基、CD3δ亚基、CD45、CD4、CD5、CD8α、CD9、CD16、CD22、CD33、CD28、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137和CD154。
在一个实施方案中，本发明的嵌合抗原受体包含的初级信号传导结构域选自以下蛋白的胞内区：FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ、CD22、CD79a、CD79b和CD66d。
在一个实施方案中，本发明的嵌合抗原受体还包含一个或多个共刺激结构域，其选自以下蛋白质的胞内区：CD94、LTB、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、CARD11、CD2、CD7、CD8、CD18、CD27、CD28、CD30、CD40、CD54、CD83、CD134(OX40)、CD137(4-1BB)、CD270(HVEM)、CD272(BTLA)、CD276(B7-H3)、CD278(ICOS)、CD357(GITR)、DAP10、DAP12、LAT、NKG2C、SLP76、PD-1、LIGHT、TRIM、ZAP70以及它们的组合。
在一个实施方案中，本发明的嵌合抗原受体包含的抗体选自Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、Fd′、Fv、scFv、sdFv、单域抗体和纳米抗体；优选选自scFv、单域抗体和纳米抗体。
在一个实施方案中，本发明的靶向CD30的抗体包含：(1)如SEQ ID NO：1所示的CDR1、如SEQ ID NO：2所示的CDR2和如SEQ ID NO：3或4所示的CDR3；(2)如SEQ ID NO：5所示的CDR1、如SEQ ID NO：6所示的CDR2和如SEQ ID NO：7所示的CDR3；(3)如SEQ ID NO：8所示的CDR1、如SEQ ID NO：9所示的CDR2和如SEQ ID NO：10所示的CDR3；(4)如SEQ ID NO：11所示的CDR1、如SEQ ID NO：12所示的CDR2和如SEQ ID NO：13所示的CDR3；(5)如SEQ ID NO：14所示的CDR1、如SEQ ID NO：12所示的CDR2和如SEQ ID NO：15所示的CDR3；(6)如SEQ ID NO：16所示的CDR1、如SEQ ID NO：17所示的CDR2和如SEQ ID NO：18所示的CDR3；(7)如SEQ IDNO：19所示的CDR1、如SEQ ID NO：20所示的CDR2和如SEQ ID NO：21所示的CDR3；(8)如SEQID NO：22所示的CDR1、如SEQ ID NO：12所示的CDR2和如SEQ ID NO：23所示的CDR3；或(9)如SEQ ID NO：24所示的CDR1、如SEQ ID NO：12所示的CDR2和如SEQ ID NO：25所示的CDR3。
在一个实施方案中，本发明的靶向CD30的抗体与选自SEQ ID NO：26-72的氨基酸序列具有至少90％同一性。更优选地，本发明的靶向CD30的抗体选自SEQ ID NO：26-72。
在一个实施方案中，本发明的靶向BCMA的抗体包含：(1)如SEQ ID NO：73所示的CDR1、如SEQ ID NO：74所示的CDR2、如SEQ ID NO：75所示的CDR3；(2)如SEQ ID NO：76或SEQID NO：79所示的CDR1、如SEQ ID NO：77所示的CDR2、如SEQ ID NO：78所示的CDR3；(3)如SEQID NO：104所示的CDR1、如SEQ ID NO：107所示的CDR2、如SEQ ID NO：111所示的CDR3；(4)如SEQ ID NO：105所示的CDR1、如SEQ ID NO：108所示的CDR2、如SEQ ID NO：112所示的CDR3；(5)如SEQ ID NO：105所示的CDR1、如SEQ ID NO：109所示的CDR2、如SEQ ID NO：113所示的CDR3；(6)如SEQ ID NO：106所示的CDR1、如SEQ ID NO：110所示的CDR2、如SEQ ID NO：114所示的CDR3；(7)如SEQ ID NO：119所示的CDR1、如SEQ ID NO：120所示的CDR2、如SEQ ID NO：121所示的CDR3；(8)如SEQ ID NO：119所示的CDR1、如SEQ ID NO：120所示的CDR2、如SEQ IDNO：121所示的CDR3；(9)如SEQ ID NO：123所示的CDR1、如SEQ ID NO：124所示的CDR2、如SEQID NO：125所示的CDR3；(10)如SEQ ID NO：126所示的CDR1、如SEQ ID NO：127所示的CDR2、如SEQ ID NO：128所示的CDR3；(11)如SEQ ID NO：131所示的CDR1、如SEQ ID NO：132所示的CDR2、如SEQ ID NO：133所示的CDR3；(12)如SEQ ID NO：134所示的CDR1、如SEQ ID NO：135所示的CDR2、如SEQ ID NO：136所示的CDR3；(13)如SEQ ID NO：137所示的CDR1、如SEQ IDNO：138所示的CDR2、如SEQ ID NO：139所示的CDR3；(14)如SEQ ID NO：140所示的CDR1、如SEQ ID NO：141所示的CDR2、如SEQ ID NO：142所示的CDR3；(15)如SEQ ID NO：143所示的CDR1、如SEQ ID NO：144所示的CDR2、如SEQ ID NO：145所示的CDR3；(16)如SEQ ID NO：146所示的CDR1、如SEQ ID NO：147所示的CDR2、如SEQ ID NO：148所示的CDR3；(17)如SEQ IDNO：149所示的CDR1、如SEQ ID NO：150所示的CDR2、如SEQ ID NO：151所示的CDR3；(18)如SEQ ID NO：159所示的CDR1、如SEQ ID NO：160所示的CDR2、如SEQ ID NO：161所示的CDR3；(19)如SEQ ID NO：163所示的CDR1、如SEQ ID NO：164所示的CDR2、如SEQ ID NO：165所示的CDR3；(20)如SEQ ID NO：167所示的CDR1、如SEQ ID NO：168所示的CDR2、如SEQ ID NO：169所示的CDR3；或(21)如SEQ ID NO：171所示的CDR1、如SEQ ID NO：172所示的CDR2、如SEQ IDNO：173或175所示的CDR3。
在一个实施方案中，本发明的靶向BCMA的抗体与选自SEQ ID NO：80-103、115-118、122、129-130、152-158、162、166、170、174和176的氨基酸序列具有至少90％同一性。更优选地，本发明的靶向CD30的抗体选自SEQ ID NO：80-103、115-118、122、129-130、152-158、162、166、170、174和176。
在一个实施方案中，本发明的工程化免疫细胞是B细胞、T细胞、巨噬细胞、树突状细胞、单核细胞、NK细胞或NKT细胞。
在一个实施方案中，本发明的工程化免疫细胞衍生自干细胞。
还在另一个方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明的工程化免疫细胞或组合物，和一种或多种药学上可接受的赋型剂。
发明详述
除非另有说明，否则本文中所使用的所有科学技术术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所了解的相同。
嵌合抗原受体
如本文所用，术语“嵌合抗原受体”或“CAR”是指人工构建的杂合多肽，该杂合多肽一般包括抗原结合区(例如抗体或其抗原结合部分)、跨膜结构域、任选的共刺激结构域和初级信号传导结构域，各个结构域之间通过接头连接。CAR能够利用抗体的抗原结合特性以非MHC限制性的方式将T细胞和其它免疫细胞的特异性和反应性重定向至所选择的靶标。非MHC限制性的抗原识别给予表达CAR的免疫细胞与抗原处理无关的识别抗原的能力，因此绕过了肿瘤逃逸的主要机制。
在一个实施方案中，本发明提供表达以串联或并联方式连接的靶向CD30和BCMA双靶点的嵌合抗原受体的工程化免疫细胞。在本文中，“串联”是指靶向CD30抗体和靶向BCMA抗体位于同一个嵌合抗原受体结构中，构成其中的抗原结合区。换言之，在“串联”的情况下，工程化免疫细胞表达一个同时靶向BCMA和CD30的嵌合抗原受体，其包含：(1)抗原结合区，包含靶向BCMA的抗体和靶向CD30的抗体；(2)跨膜结构域；和(3)初级信号传导结构域。在本文中，“并联”是指靶向CD30的抗体和靶向BCMA的抗体位于两个不同的嵌合抗原受体结构，其可以位于同一载体(例如，通过2A肽将两个嵌合抗原受体结构连接，使其分别表达)，或位于不同载体(例如，每个载体包含一个靶向CD30或BCMA的嵌合抗原受体结构，然后将两个载体一起导入免疫细胞)。换言之，在“并联”的情况下，工程化免疫细胞表达两个嵌合抗原受体，其分别靶向BCMA和CD30。即，该工程化免疫细胞包含：(1)靶向BCMA的第一嵌合抗原受体，包含靶向BCMA的抗体、跨膜结构域和初级信号传导结构域；和(2)靶向CD30的第二嵌合抗原受体，包含靶向CD30的抗体、跨膜结构域和初级信号传导结构域。任选地，所述第一嵌合抗原受体和第二嵌合抗原受体位于同一载体或不同载体。
如本文所用，术语“抗体”具有本领域技术人员所理解的最广泛的含义，并且包括单克隆抗体(包含完整抗体)、多克隆抗体、多价抗体、和能够表现期望的生物活性的携带一个或多个CDR序列的抗体片段或合成多肽。本发明所述抗体可为任何种类(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA等)或亚类(例如IgG1、IgG2、IgG2a、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2等)。本发明的抗体也包含重组抗体、人抗体、人源化抗体、驼源抗体、鼠源抗体、嵌合抗体及其抗原结合部分。
如本文所用，“抗体片段”或“抗原结合部分”是指完整抗体的一部分，一般包含完整抗体的抗原结合位点并因此保留结合抗原的能力。本发明中的抗体片段的实例包括但不限于：Fab、Fab'、F(ab')2、Fd片段、Fd′、Fv片段、scFv、二硫键-连接的Fv(sdFv)、抗体的重链可变区(VH)或轻链可变区(VL)、线性抗体、具有两个抗原结合位点的“双体”、单域抗体、纳米抗体、所述抗原的天然配体或其功能性片段等。因此，本发明的“抗体”涵盖如上定义的抗体的抗体片段或抗原结合部分。
通常，完整抗体包括通过二硫键连接在一起的两条重链和两条轻链，每条轻链通过二硫键被连至各自的重链，呈“Y”形结构。每条重链包含重链可变区(VH)和重链恒定区，其中重链可变区包含三个互补决定区(CDR)：CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，重链恒定区包含三个恒定结构域：CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(VL)和轻链恒定区，其中轻链可变区包含三个CDR：CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，轻链恒定区包含一个恒定结构域CL。在重链/轻链可变区中，CDR被更保守的框架区(FR)隔开。重链/轻链的可变区负责与抗原的识别和结合，恒定区则可以介导抗体与宿主组织或因子的结合，包括免疫系统的各种细胞(例如效应细胞)和经典补体系统的第一组分。
可以使用许多本领域熟知的编号方案容易地确定给定CDR或FR的精确氨基酸序列边界，这些方案包括：Kabat等人(1991),“Sequences ofProteins of ImmunologicalInterest,”第5版Public Health Service,NationalInstitutes of Health,贝塞斯达,马里兰州(“Kabat”编号方案)；Al-Lazikani等人,(1997)JMB 273,927-948(“Chothia”编号方案)；MacCallum等人,J.Mol.Biol.262:732-745(1996),“Antibody-antigeninteractions:Contact analysis and binding sitetopography,”J.Mol.Biol.262,732-745”(“Contact”编号方案)；Lefranc MP等人,“IMGTunique numbering forimmunoglobulin and T cell receptor variable domains andIg superfamily V-likedomains,”Dev Comp Immunol,2003年1月；27(1):55-77(“IMGT”编号方案)；Honegger A和Plückthun A,“Yet another numbering scheme forimmunoglobulin variable domains:an automatic modeling and analysis tool,”JMol Biol,2001年6月8日；309(3):657-70(“Aho”编号方案)；和Martin等人,“Modelingantibody hypervariable loops:a combinedalgorithm,”PNAS,1989,86(23):9268-9272(“AbM”编号方案)。
给定CDR或FR的边界可能取决于用于鉴定的方案而不同。例如，Kabat方案是基于结构比对，而Chothia方案是基于结构信息。Kabat和Chothia方案的编号都是基于最常见的抗体区域序列长度，其中通过插入字母提供插入(例如“30a”)并且在一些抗体中出现缺失。这两种方案将某些插入和缺失(“插入缺失(indel)”)放置在不同的位置，从而产生不同的编号。Contact方案是基于对复杂晶体结构的分析，并且在许多方面与Chothia编号方案相似。AbM方案是介于Kabat与Chothia定义之间的折衷，其基于Oxford Molecular的AbM抗体建模软件所使用的方案。
因此，除非另有规定，否则应当理解，给定抗体或其区域(如其可变区)的“CDR”涵盖由任何上述方案或其他已知方案所定义的CDR。例如，在指定特定的CDR(例如CDR3)含有给定氨基酸序列的情况下，应理解，这样的CDR还可以具有由任何上述方案或其他已知方案所定义的相应CDR(例如CDR3)的序列。同样，除非另有规定，否则应当理解给定抗体或其区域(如其可变区)的FR涵盖由任何上述方案或其他已知方案所定义的FR。
因此，在一个实施方案中，本发明的抗体选自完整抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、Fd′、Fv、scFv、sdFv、单域抗体和纳米抗体，优选选自Fab、Fab'、F(ab')2、scFv、单域抗体和纳米抗体，更优选选自scFv、单域抗体和纳米抗体。
“单链抗体”或“scFv”是由抗体重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)通过接头连接而成的抗体。可以选择接头的最佳长度和/或氨基酸组成。接头的长度会明显影响scFv的可变区折叠和相互作用情况。事实上，如果使用较短的接头(例如在5-10个氨基酸之间)，则可以防止链内折叠。关于接头的大小和组成的选择，参见例如，Hollinger等人,1993ProcNatl Acad.Sci.U.S.A.90:6444-6448；美国专利申请公布号2005/0100543、2005/0175606、2007/0014794；以及PCT公布号WO2006/020258和WO2007/024715，其全文通过引用并入本文。
“单域抗体”或“sdAb”是指一种天然缺失轻链的抗体，该抗体只包含一个重链可变区(VHH)和两个常规的CH2与CH3区，也称为“重链抗体”。而单独克隆并表达出来的VHH结构具有与原重链抗体相当的结构稳定性以及与抗原的结合活性，是目前已知的可结合目标抗原的最小单位，也称为纳米抗体(Nanobody，Nb)。
在一个实施方案中，本发明的靶向BCMA的抗体可以源自本领域已知的任何抗体，例如A7D12.2、C11D5.3、C12A3.2、C13F12.1(WO2010104949)；320199、319883、319952、320262、319966、320111(WO2019164891)；SG1116(CN112409482A)；M1(WO2021018168)；2A1、29C12、11F12、1E1、30E1、32B5、33C 7、32H3、33D4、35D2、37B2、40D7(US10220090B2)；FS-21495、PC-21497、AJ-21508、NM-21517、TS-21522、RY-21527、PP-21528、RD-21530(US10689450B2)；15B2GL、I09、L15、M02、N22、P10(US10988546B2)；SCT-Aa01、SCT-Aa02、SCT-Aa03、SCT-Aa04、SCT-Aa05、SCT-Aa06、SCT-Aa07、SCT-Aa08、SCT-Aa09、SCT-Aa10、SCT-Aa11、SCT-Aa12、SCT-Aa13、SCT-Aa14、SCT-Aa15、SCT-Aa16、SCT-Aa17、SCT-Aa18、SCT-Aa19(WO2020073917)；ET140-42、ET140-47、ET140-30、ET140-22、ET140-7、ET140-3、ET140-51、ET140-17、ET140-13、ET140-57、ET140-15、ET140-38、ET140-46、ET140-54、ET140-40、ET140-37、ET140-24(US10947314B2)；其中上述文献的全部内容通过引用并入本文。
在一个实施方案中，本发明的靶向BCMA的抗体是纳米抗体或单域抗体。更优选地，本发明的靶向BCMA的抗体包含：(1)如SEQ ID NO：73所示的CDR1、如SEQ ID NO：74所示的CDR2、如SEQ ID NO：75所示的CDR3；(2)如SEQ ID NO：76或SEQ ID NO：79所示的CDR1、如SEQID NO：77所示的CDR2、如SEQ ID NO：78所示的CDR3；(3)如SEQ ID NO：104所示的CDR1、如SEQ ID NO：107所示的CDR2、如SEQ ID NO：111所示的CDR3；(4)如SEQ ID NO：105所示的CDR1、如SEQ ID NO：108所示的CDR2、如SEQ ID NO：112所示的CDR3；(5)如SEQ ID NO：105所示的CDR1、如SEQ ID NO：109所示的CDR2、如SEQ ID NO：113所示的CDR3；(6)如SEQ ID NO：106所示的CDR1、如SEQ ID NO：110所示的CDR2、如SEQ ID NO：114所示的CDR3；(7)如SEQ IDNO：119所示的CDR1、如SEQ ID NO：120所示的CDR2、如SEQ ID NO：121所示的CDR3；(8)如SEQID NO：119所示的CDR1、如SEQ ID NO：120所示的CDR2、如SEQ ID NO：121所示的CDR3；(9)如SEQ ID NO：123所示的CDR1、如SEQ ID NO：124所示的CDR2、如SEQ ID NO：125所示的CDR3；(10)如SEQ ID NO：126所示的CDR1、如SEQ ID NO：127所示的CDR2、如SEQ ID NO：128所示的CDR3；(11)如SEQ ID NO：131所示的CDR1、如SEQ ID NO：132所示的CDR2、如SEQ ID NO：133所示的CDR3；(12)如SEQ ID NO：134所示的CDR1、如SEQ ID NO：135所示的CDR2、如SEQ IDNO：136所示的CDR3；(13)如SEQ ID NO：137所示的CDR1、如SEQ ID NO：138所示的CDR2、如SEQ ID NO：139所示的CDR3；(14)如SEQ ID NO：140所示的CDR1、如SEQ ID NO：141所示的CDR2、如SEQ ID NO：142所示的CDR3；(15)如SEQ ID NO：143所示的CDR1、如SEQ ID NO：144所示的CDR2、如SEQ ID NO：145所示的CDR3；(16)如SEQ ID NO：146所示的CDR1、如SEQ IDNO：147所示的CDR2、如SEQ ID NO：148所示的CDR3；(17)如SEQ ID NO：149所示的CDR1、如SEQ ID NO：150所示的CDR2、如SEQ ID NO：151所示的CDR3；(18)如SEQ ID NO：159所示的CDR1、如SEQ ID NO：160所示的CDR2、如SEQ ID NO：161所示的CDR3；(19)如SEQ ID NO：163所示的CDR1、如SEQ ID NO：164所示的CDR2、如SEQ ID NO：165所示的CDR3；(20)如SEQ IDNO：167所示的CDR1、如SEQ ID NO：168所示的CDR2、如SEQ ID NO：169所示的CDR3；或(21)如SEQ ID NO：171所示的CDR1、如SEQ ID NO：172所示的CDR2、如SEQ ID NO：173或175所示的CDR3。
在一个实施方案中，本发明的靶向BCMA的抗体与选自SEQ ID NO：80-103、115-118、122、129-130、152-158、162、166、170、174和176的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性。优选地，本发明的靶向CD30的抗体与SEQ ID NO：SEQ ID NO：80-103、115-118、122、129-130、152-158、162、166、170、174和176相比，具有不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2、1个氨基酸的保守性修饰。更优选地，本发明的靶向CD30的抗体选自SEQ ID NO：80-103、115-118、122、129-130、152-158、162、166、170、174和176。
在一个实施方案中，本发明的靶向CD30的抗体可以源自本领域已知的任何抗体，例如HRS-1、HRS-3和HRS-4(Pfreundschuh et al.,1988,Anticancer Res.8:217-244；Pohlet al.,1993,Int.J.Cancer 54:418-25)；5F11、2H9和17G1(美国专利7,387,776)；AC10(美国专利申请公开号2005/0123536)；XmAb2513(美国专利申请公开号2012/0014943)；HeFi-1(Hecht et al.,J.Immunol.(1985)4231-4236)；M44和M67(Smith et al.,Cell 73(1993)1349-1360)；C10(Bowen et al.,J.Immunol.151(1993)5896-5906)、cAC10(布妥昔单抗)；Ber-H2(Schwarting et al.,Blood 74(1988)1678-1689)；Ki-1、Ki-2、Ki-3、Ki-4、Ki-5、Ki-6和Ki-7(Schwaab et al.,1982,299:65-67；Horn-Lohrens et al.,1995,Int.J.cancer 60:539-544；U.S.Pat.No.6,033,876)；IRac(Hsu et al.,1987,J.Natl.Cancer inst.79:1091-1097；Engert et al.,1990,Cancer Res.50:2929-2935)；以及T6、T13、T14、T24和T25(Nagata,2002,Clin.Cancer Res.8:2345-2355)，其中上述文献的全部内容通过引用并入本文。
在一个优选的实施方案中，本发明的靶向CD30的抗体是纳米抗体或单域抗体。优选地，本发明的靶向CD30的抗体包含：(1)如SEQ ID NO：1所示的CDR1、如SEQ ID NO：2所示的CDR2和如SEQ ID NO：3或4所示的CDR3；(2)如SEQ ID NO：5所示的CDR1、如SEQ ID NO：6所示的CDR2和如SEQ ID NO：7所示的CDR3；(3)如SEQ ID NO：8所示的CDR1、如SEQ ID NO：9所示的CDR2和如SEQ ID NO：10所示的CDR3；(4)如SEQ ID NO：11所示的CDR1、如SEQ ID NO：12所示的CDR2和如SEQ ID NO：13所示的CDR3；(5)如SEQ ID NO：14所示的CDR1、如SEQ ID NO：12所示的CDR2和如SEQ ID NO：15所示的CDR3；(6)如SEQ ID NO：16所示的CDR1、如SEQ IDNO：17所示的CDR2和如SEQ ID NO：18所示的CDR3；(7)如SEQ ID NO：19所示的CDR1、如SEQID NO：20所示的CDR2和如SEQ ID NO：21所示的CDR3；(8)如SEQ ID NO：22所示的CDR1、如SEQ ID NO：12所示的CDR2和如SEQ ID NO：23所示的CDR3；或(9)如SEQ ID NO：24所示的CDR1、如SEQ ID NO：12所示的CDR2和如SEQ ID NO：25所示的CDR3。
在一个实施方案中，本发明的靶向CD30的抗体与选自SEQ ID NO：26-72的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性。优选地，本发明的靶向CD30的抗体与SEQ ID NO：26-72相比，具有不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2、1个氨基酸的保守性修饰。更优选地，本发明的靶向CD30的抗体选自SEQ ID NO：26-72。
术语“功能性变体”或“功能性片段”是指基本上包含亲本的氨基酸序列但与该亲本氨基酸序列相比含有至少一个氨基酸修饰(即取代、缺失或插入)的变体，条件是所述变体保留亲本氨基酸序列的生物活性。在一个实施方案中，所述氨基酸修饰优选是保守型修饰。
如本文所用，术语“保守性修饰”是指不会明显影响或改变含有该氨基酸序列的抗体或抗体片段的结合特征的氨基酸修饰。这些保守修饰包括氨基酸取代、添加及缺失。修饰可以通过本领域中已知的标准技术，如定点诱变和PCR介导的诱变而引入本发明的嵌合抗原受体中。保守氨基酸取代是氨基酸残基被具有类似侧链的氨基酸残基置换的取代。具有类似侧链的氨基酸残基家族已在本领域中有定义，包括碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、β-分支侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)及芳香族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。保守性修饰可以例如基于极性、电荷、溶解度、疏水性、亲水性和/或所涉及残基的两亲性质的相似性来进行选择。
因此，“功能性变体”或“功能性片段”与亲本氨基酸序列具有至少75％，优选至少76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性，并且保留亲本氨基酸的生物活性，例如结合活性。
如本文所用，术语“序列同一性”表示两个(核苷酸或氨基酸)序列在比对中在相同位置处具有相同残基的程度，并且通常表示为百分数。优选地，同一性在被比较的序列的整体长度上确定。因此，具有完全相同序列的两个拷贝具有100％同一性。本领域技术人员将认识到，一些算法可以用于使用标准参数来确定序列同一性，例如Blast(Altschul等(1997)Nucleic Acids Res.25：3389-3402)、Blast2(Altschul等(1990)J.Mol.Biol.215：403-410)、Smith-Waterman(Smith等(1981)J.Mol.Biol.147：195-197)和ClustalW。
如本文所用，术语“跨膜结构域”是指能够使嵌合抗原受体在免疫细胞(例如淋巴细胞、NK细胞或NKT细胞)表面上表达，并且引导免疫细胞针对靶细胞的细胞应答的多肽结构。跨膜结构域可以是天然或合成的，也可以源自任何膜结合蛋白或跨膜蛋白。当嵌合抗原受体与靶抗原结合时，跨膜结构域能够进行信号传导。特别适用于本发明中的跨膜结构域可以源自例如TCRα链、TCRβ链、TCRγ链、TCRδ链、CD3ζ亚基、CD3ε亚基、CD3γ亚基、CD3δ亚基、CD45、CD4、CD5、CD8α、CD9、CD16、CD22、CD33、CD28、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154及其功能性片段。或者，跨膜结构域可以是合成的并且可以主要地包含疏水性残基如亮氨酸和缬氨酸。优选地，所述跨膜结构域源自CD8α链或CD28，其与SEQ ID NO:181或183所示的氨基酸序列具有至少70％，优选至少80％，更优选至少90％、95％、97％或99％或100％的序列同一性，或其编码序列与SEQ ID NO:182或184所示的核苷酸序列具有至少70％，优选至少80％，更优选至少90％、95％、97％或99％或100％的序列同一性。
在一个实施方案中，本发明的嵌合抗原受体还可以包含位于抗原结合区和跨膜结构域之间的铰链区。如本文所用，术语“铰链区”一般是指作用为连接跨膜结构域至抗原结合区的任何寡肽或多肽。具体地，铰链区用来为抗原结合区提供更大的灵活性和可及性。铰链区可以包含最多达300个氨基酸，优选10至100个氨基酸并且最优选25至50个氨基酸。铰链区可以全部或部分源自天然分子，如全部或部分源自CD8、CD4或CD28的胞外区，或全部或部分源自抗体恒定区。或者，铰链区可以是对应于天然存在的铰链序列的合成序列，或可以是完全合成的铰链序列。在优选的实施方式中，所述铰链区包含CD8α链、CD28、FcγRIIIα受体、IgG4或IgG1的铰链区部分，更优选来自CD8α、CD28或IgG4的铰链，其与SEQ ID NO:197、199或201所示的氨基酸序列具有至少70％，优选至少80％，更优选至少90％、95％、97％或99％或100％的序列同一性，或者其编码序列与SEQ ID NO:198、200或202所示的核苷酸序列具有至少70％，优选至少80％，更优选至少90％、95％、97％或99％或100％的序列同一性。
如本文所用，术语“初级信号传导结构域”是指转导效应子功能信号并指导细胞进行指定功能的蛋白质部分。初级信号传导结构域负责在抗原结合区结合抗原以后的细胞内初级信号传递，从而导致免疫细胞和免疫反应的活化。换言之，初级信号传导结构域负责活化其中表达CAR的免疫细胞的正常的效应子功能的至少一种。例如，T细胞的效应子功能可以是细胞溶解活性或辅助活性，包括细胞因子的分泌。
在一个实施方案中，本发明的嵌合抗原受体包含的初级信号传导结构域可以是T细胞受体和共受体的细胞质序列，其在抗原受体结合以后一同起作用以引发初级信号传导，以及这些序列的任何衍生物或变体和具有相同或相似功能的任何合成序列。初级信号传导结构域可以包含许多免疫受体酪氨酸激活基序(Immunoreceptor Tyrosine-basedActivation Motifs,ITAM)。本发明的初级信号传导结构域的非限制性施例包括但不限于FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ、CD22、CD79a、CD79b和CD66d的胞内区。在优选的实施方式中，本发明CAR的信号传导结构域可以包含CD3ζ胞内区，其与SEQ ID NO:189或191所示的氨基酸序列具有至少70％，优选至少80％，更优选至少90％、95％、97％或99％或100％的序列同一性，或其编码序列与SEQ ID NO:190或192所示的核苷酸序列具有至少70％，优选至少80％，更优选至少90％、95％、97％或99％或100％的序列同一性。
在一个实施方案中，本发明的嵌合抗原受体还包含一个或多个共刺激结构域。共刺激结构域可以是来自共刺激分子的细胞内功能性信号传导结构域，其包含所述共刺激分子的整个细胞内部分，或其功能片段。“共刺激分子”是指在T细胞上与共刺激配体特异性结合，由此介导T细胞的共刺激反应(例如增殖)的同源结合配偶体。共刺激分子包括但不限于1类MHC分子、BTLA和Toll配体受体。本发明的共刺激结构域的非限制性施例包括但不限于以下蛋白质的胞内区：TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、CARD11、CD2、CD7、CD8、CD18、CD27、CD28、CD30、CD40、CD54、CD83、CD134(OX40)、CD137(4-1BB)、CD270(HVEM)、CD272(BTLA)、CD276(B7-H3)、CD278(ICOS)、CD357(GITR)、DAP10、DAP12、LAT、NKG2C、SLP76、PD-1、LIGHT、TRIM、CD94、LTB以及ZAP70以及它们的组合。
在一个优选的实施方案中，所述共刺激结构域包含一个或多个选自以下蛋白质的胞内区：DAP10、DAP12、CD27、CD28、CD134、4-1BB或CD278。例如，在一个实施方案中，所述共刺激结构域包含4-1BB的胞内区。在一个实施方案中，所述共刺激结构域包含CD28的胞内区。在一个实施方案中，所述共刺激结构域包含4-1BB的胞内区和CD28的胞内区。
在一个实施方案中，4-1BB的胞内区与SEQ ID NO:187所示的氨基酸序列具有至少70％，优选至少80％，更优选至少90％、95％、97％或99％或100％的序列同一性，或其编码序列与SEQ ID NO:188所示的核苷酸序列具有至少70％，优选至少80％，更优选至少90％、95％、97％或99％或100％的序列同一性。在一个实施方案中，CD28的胞内区与SEQ ID NO:185所示的氨基酸序列具有至少70％，优选至少80％，更优选至少90％、95％、97％或99％或100％的序列同一性，或其编码序列与SEQ ID NO:186所示的核苷酸序列具有至少70％，优选至少80％，更优选至少90％、95％、97％或99％或100％的序列同一性。
在一个实施方案中，本发明的CAR还可以包含信号肽，使得当其在细胞例如T细胞中表达时，新生蛋白质被引导至内质网并随后引导至细胞表面。信号肽的核心可以含有长的疏水性氨基酸区段，其具有形成单个α-螺旋的倾向。在信号肽的末端，通常有被信号肽酶识别和切割的氨基酸区段。信号肽酶可以在移位期间或完成后切割，以产生游离信号肽和成熟蛋白。然后，游离信号肽被特定蛋白酶消化。可用于本发明的信号肽是本领域技术人员熟知的，例如衍生自CD8α、IgG1、GM-CSFRα、B2M等的信号肽。在一个实施方案中，可用于本发明的信号肽来自B2M或CD8α，其与SEQ ID NO:193或195所示的氨基酸序列具有至少70％，优选至少80％，更优选至少90％、95％、97％或99％或100％的序列同一性，或其编码序列与SEQ ID NO:194或196所示的核苷酸序列具有至少70％，优选至少80％，更优选至少90％、95％、97％或99％或100％的序列同一性。
在一些实施方案中，本发明的CAR还包含接头，其用于隔开任何本文中所述的结构域/区。例如，接头可位于信号肽与抗原结合区之间、抗体的VH与VL之间、抗原结合区与铰链区之间、铰链区与跨膜结构域之间、侧接共刺激结构域或在共刺激结构域的N-或C-区上、和/或在跨膜结构域与初级信号传导结构域之间。接头可以是长度为约6至约40个氨基酸、或长度为约6至约25个氨基酸的肽。
可容易地选择具有任何合适长度的接头，例如1个氨基酸(例如Gly)至20个氨基酸、2个氨基酸至15个氨基酸、3个氨基酸至12个氨基酸，包括4个氨基酸至10个氨基酸、5个氨基酸至9个氨基酸、6个氨基酸至8个氨基酸、或7个氨基酸至8个氨基酸，并且可以是1、2、3、4、5、6或7个氨基酸。
示例性的接头包括甘氨酸聚合物(G)n、甘氨酸-丝氨酸聚合物(包括例如(GS)n、(GSGGS)n、(G4S)n和(GGGS)n，其中n是至少1的整数。在一些实施方案中，n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)、甘氨酸-丙氨酸聚合物、丙氨酸-丝氨酸聚合物和本领域已知的其他柔性接头。示例性的接头包括但不限于GGSG、GGSGG、GSGSG、GSGGG、GGGSG、GSSSG、(G4S)3等。
在另一些实施方案中，接头包含(EAAAK)n，其中n是至少1的整数。在一些实施方案中，n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，本发明的CAR还可以包含开关结构，以调控CAR的表达时间。例如，开关结构可以是二聚化结构域的形式，通过与其相应配体的结合引起构象变化，暴露胞外的抗原结合区，使其与被靶向抗原结合，从而激活信号传导通路。或者，也可以使用开关结构分别连接抗原结合区和信号传导结构域，仅当开关结构互相结合(例如在诱导化合物的存在下)时，抗原结合区和信号传导结构域才能通过二聚体连接在一起，从而激活信号通路。开关结构还可以是掩蔽肽的形式。掩蔽肽可以遮蔽胞外的抗原结合区，阻止其与被靶向抗原的结合，当通过例如蛋白酶切割掩蔽肽后，就可以暴露胞外的抗原结合区，使其成为一个“普通”的CAR结构。本领域技术人员知晓的各种开关结构均可用于本发明。
在一个实施方案中，本发明的CAR还可以包含自杀基因，即，使其表达一个可通过外源物质诱导的细胞死亡信号，以在需要时(例如产生严重的毒副作用时)清除CAR细胞。例如，自杀基因可以是插入的表位的形式，例如CD20表位、RQR8等，当需要时，可以通过加入靶向这些表位的抗体或试剂来消除CAR细胞。自杀基因也可以是单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSV-TK)，该基因可使细胞在接受更昔洛韦治疗诱导下死亡。自杀基因还可以是iCaspase-9，可以通过化学诱导药物如AP1903、AP20187等诱导iCaspase-9发生二聚化，从而激活下游的Caspase3分子，导致细胞凋亡。本领域技术人员知晓的各种自杀基因均可用于本发明。
核酸和载体
本发明还提供一种核酸，其编码本发明的嵌合抗原受体。
本发明还提供一种载体，包含如本发明所述的一种或多种核酸。
本发明还提供一种载体系统，其包含编码嵌合受体多肽的第一核酸序列和编码Fc融合多肽的第二核酸序列；所述第一核酸序列和第二核酸序列位于同一载体或不同载体。
如本文所用，术语“载体”是用作将(外源)遗传材料转移到宿主细胞中的媒介核酸分子，在该宿主细胞中所述核酸分子可以例如复制和/或表达。
载体一般包括靶向载体和表达载体。“靶向载体”是通过例如同源重组或使用特异性靶向位点处序列的杂合重组酶将分离的核酸递送至细胞内部的介质。“表达载体”是用于异源核酸序列(例如编码本发明的Fc融合多肽或嵌合受体多肽的那些序列)在合适的宿主细胞中的转录以及它们的mRNA的翻译的载体。可用于本发明的合适载体是本领域已知的，并且许多可商购获得。在一个实施方案中，本发明的载体包括但不限于线性核酸分子(例如DNA或RNA)、质粒、病毒(例如逆转录病毒、慢病毒、腺病毒、牛痘病毒、劳氏肉瘤病毒(RSV、多瘤病毒和腺相关病毒(AAV)等)、噬菌体、噬菌粒、粘粒和人工染色体(包括BAC和YAC)。载体本身通常是核苷酸序列，通常是包含插入物(转基因)的DNA序列和作为载体“骨架”的较大序列。工程化载体通常还包含在宿主细胞中自主复制的起点(如果需要多核苷酸的稳定表达)、选择标记和限制酶切割位点(如多克隆位点，MCS)。载体可另外包含启动子、多聚腺苷酸尾(polyA)、3’UTR、增强子、终止子、绝缘子、操纵子、选择标记、报告基因、靶向序列和/或蛋白质纯化标签等元件。在一个具体的实施方案中，所述载体是体外转录的载体。
一个实施方案中，在并联的情况下，编码靶向BCMA的第一嵌合抗原受体多肽的第一核酸序列和编码靶向CD30的第二嵌合抗原受体的第二核酸序列位于同一载体。例如，可以通过在两个核酸序列之间插入编码2A肽的核酸，使得两个嵌合抗原受体结构可以独立表达而互不影响。如本文所用，术语“2A肽”是一种cis-水解酶作用元件(CHYSEls)，最初在口蹄疫病毒(FMDV)中发现。2A肽的平均长度为18～22氨基酸。在蛋白翻译时，2A肽可以通过核糖体跳跃从自身最后2个氨基酸C末端断裂。具体地，甘氨酸和脯氨酸之间的肽链结合群在2A位点是受损的，能引发核糖体跳跃而从第2个密码子开始翻译，从而使1个转录单元里的2个蛋白独立表达。这种2A肽介导的剪切广泛存在于真核动物细胞中。利用2A肽较高的剪切效率及促使上下游基因平衡表达的能力，可以改进异源多聚蛋白(如细胞表面受体、细胞因子、免疫球蛋白等)的表达效率。常规2A肽包含：P2A、T2A、E2A、F2A等。在另一个实施方案中，编码靶向BCMA的第一嵌合抗原受体多肽的第一核酸序列和编码靶向CD30的第二嵌合抗原受体的第二核酸序列位于不同载体。
工程化免疫细胞
本发明还提供一种工程化免疫细胞，其表达本发明所述的嵌合抗原受体。
本发明还提供一种组合物，其包含：(1)表达第一嵌合抗原受体的第一工程化免疫细胞群，所述第一嵌合抗原受体包含靶向BCMA的抗体、跨膜结构域和初级信号传导结构域；和(2)表达第二嵌合抗原受体的第二工程化免疫细胞群，所述第二嵌合抗原受体包含靶向CD30的抗体、跨膜结构域和初级信号传导结构域。在该实施方案中，第一工程化免疫细胞群和第二工程化免疫细胞群可以同时或顺次向受试者施用。
如本文所用，术语“免疫细胞”是指免疫系统的具有一种或多种效应子功能(例如，细胞毒性细胞杀伤活性、分泌细胞因子、诱导ADCC和/或CDC)的任何细胞。例如，免疫细胞可以是B细胞、T细胞、巨噬细胞、树突状细胞、单核细胞、NK细胞和/或NKT细胞，或者是衍生自干细胞，例如成体干细胞、胚胎干细胞、脐带血干细胞、祖细胞、骨髓干细胞、诱导多能干细胞、全能干细胞或造血干细胞等的免疫细胞。优选地，免疫细胞是T细胞。T细胞可以是任何T细胞，如体外培养的T细胞，例如原代T细胞，或者来自体外培养的T细胞系例如Jurkat、SupT1等的T细胞，或获得自受试者的T细胞。受试者的实例包括人、狗、猫、小鼠、大鼠及其转基因物种。T细胞可以从多种来源获得，包括外周血单核细胞、骨髓、淋巴结组织、脐血、胸腺组织、来自感染部位的组织、腹水、胸膜积液、脾组织及肿瘤。T细胞也可以被浓缩或纯化。T细胞可以处于任何发育阶段，包括但不限于，CD4+/CD8+T细胞、CD4+辅助T细胞(例如Th1和Th2细胞)、CD8+T细胞(例如，细胞毒性T细胞)、肿瘤浸润细胞、记忆T细胞、幼稚T细胞、γδ-T细胞、αβ-T细胞等。在一个优选的实施方案中，免疫细胞是人T细胞。可以使用本领域技术人员已知的多种技术，如Ficoll分离受试者的血液获得T细胞。
采用本领域已知的常规方法(如通过转导、转染、转化等)可以将编码嵌合抗原受体多肽的核酸序列以及任选的NK抑制性分子的编码核酸序列引入免疫细胞。“转染”是将核酸分子或多核苷酸(包括载体)引入靶细胞的过程。一个例子是RNA转染，即将RNA(比如体外转录的RNA，ivtRNA)引入宿主细胞的过程。该术语主要用于真核细胞中的非病毒方法。术语“转导”通常用于描述病毒介导的核酸分子或多核苷酸的转移。动物细胞的转染通常涉及在细胞膜中打开瞬时的孔或“洞”，以允许摄取材料。可以使用磷酸钙、通过电穿孔、通过细胞挤压或通过将阳离子脂质与材料混合以产生与细胞膜融合并将它们的运载物沉积入内部的脂质体，进行转染。用于转染真核宿主细胞的示例性技术包括脂质囊泡介导的摄取、热休克介导的摄取、磷酸钙介导的转染(磷酸钙/DNA共沉淀)、显微注射和电穿孔。术语“转化”用于描述核酸分子或多核苷酸(包括载体)向细菌中、也向非动物真核细胞(包括植物细胞)中的非病毒转移。因此，转化是细菌或非动物真核细胞的基因改变，其通过细胞膜从其周围直接摄取并随后并入外源遗传材料(核酸分子)而产生。转化可以通过人工手段实现。为了发生转化，细胞或细菌必须处于感受态的状态。对于原核转化，技术可包括热休克介导的摄取、与完整细胞的细菌原生质体融合、显微注射和电穿孔。
将核酸或载体引入免疫细胞后，本领域技术人员可以通过常规技术对所得免疫细胞进行扩增和活化。
药物组合物
本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明所述的工程化免疫细胞作为活性剂，和一种或多种药学上可接受的赋型剂。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋型剂”是指在药理学和/或生理学上与受试者和活性成分相容(即，能够引发所需的治疗效果而不会引起任何不希望的局部或全身作用)的载体和/或赋形剂，其是本领域公知的(参见例如Remington's PharmaceuticalSciences.Edited by Gennaro AR,19th ed.Pennsylvania:Mack Publishing Company,1995)。药学上可接受的赋型剂的实例包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、包衣剂、吸附剂、抗粘附剂、助流剂、抗氧化剂、调味剂、着色剂、甜味剂、溶剂、共溶剂、缓冲剂、螯合剂、表面活性剂、稀释剂、润湿剂、防腐剂、乳化剂、包覆剂、等渗剂、吸收延迟剂、稳定剂和张力调节剂。本领域技术人员已知选择合适的赋型剂以制备本发明期望的药物组合物。用于本发明的药物组合物中的示例性赋型剂包括盐水、缓冲盐水、葡萄糖和水。通常，合适的赋形剂的选择尤其取决于所使用的活性剂、待治疗的疾病和药物组合物的期望剂型。
根据本发明的药物组合物可适用于多种途径施用。通常，通过胃肠外完成施用。胃肠外递送方法包括局部、动脉内、肌内、皮下、髓内、鞘内、心室内、静脉内、腹膜内、子宫内、阴道内、舌下或鼻内施用。
根据本发明的药物组合物也可以制备成各种形式，如固态、液态、气态或冻干形式，特别可以是软膏、乳膏、透皮贴剂、凝胶、粉末、片剂、溶液、气雾剂、颗粒、丸剂、混悬剂、乳剂、胶囊、糖浆、酏剂、浸膏剂、酊剂或流浸膏提取物的形式，或者是特别适用于所需施用方法的形式。本发明已知的用于生产药物的过程可包括例如常规混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包封、包埋或冻干过程。包含例如本文所述的免疫细胞的药物组合物通常以溶液形式提供，并且优选包含药学上可接受的缓冲剂。
根据本发明的药物组合物还可以与一种或多种适用于治疗和/或预防待治疗疾病的其它药剂组合施用。适用于组合的药剂的优选实例包括已知的抗癌药物，比如顺铂、美登素衍生物、雷查霉素(rachelmycin)、卡里奇霉素(calicheamicin)、多西紫杉醇、依托泊苷、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、美法仑、米托蒽醌、sorfimer卟啉钠II(sorfimersodiumphotofrin II)、替莫唑胺、拓扑替康、葡萄糖醛酸曲美沙特(trimetreateglucuronate)、奥利斯他汀E(auristatin E)、长春新碱和阿霉素；肽细胞毒素，比如蓖麻毒素、白喉毒素、假单胞菌细菌外毒素A、DNA酶和RNA酶；放射性核素，比如碘131、铼186、铟111、铱90、铋210和213、锕225和砹213；前药，比如抗体定向的酶前药；免疫刺激剂，比如血小板因子4、黑色素瘤生长刺激蛋白等；抗体或其片段，比如抗CD3抗体或其片段，补体活化剂，异种蛋白结构域，同种蛋白结构域，病毒/细菌蛋白结构域和病毒/细菌肽。此外，本发明的药物组合物也可以与其他一种或多种治疗方法，例如化疗、放疗组合使用。
治疗应用
本发明还提供一种治疗患有与CD30和/或BCMA表达相关的疾病的受试者的方法，包括向所述受试者施用有效量的根据本发明所述的免疫细胞或药物组合物。因此，本发明还涵盖所述工程化免疫细胞以及药物组合物在制备治疗与CD30和/或BCMA表达相关的疾病的药物中的用途。
在一个实施方案中，所述免疫细胞是自体或同种异体的细胞，优选B细胞、T细胞、巨噬细胞、树突状细胞、单核细胞、NK细胞和/或NKT细胞，更优选T细胞、NK细胞或NKT细胞。
如本文所用，术语“自体”是指来源于个体的任何材料稍后将被再引入该相同个体中。
如本文所用，术语“同种异体”是指任何材料来源于与引入该材料的个体相同物种的不同动物或不同患者。当在一个或多个基因座处的基因不同时，认为两个或更多个体彼此为同种异体的。在一些情况下，来自同一物种的各个体的同种异体材料在基因上的不同可能足以发生抗原相互作用。
如本文所用，术语“受试者”是哺乳动物。哺乳动物可以是人、非人灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、马或牛，但不限于这些实例。除人以外的哺乳动物可以有利地用作代表癌症动物模型的受试者。优选地，所述受试者是人。
在一个实施方案中，所述与BCMA表达相关的疾病是自身免疫性疾病，包括但不限于系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、炎性肠病、类风湿性关节炎(例如青少年类风湿性关节炎)、ANCA相关性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性血小板减少症、查加斯病(Chagas’disease)、格雷夫斯病(Grave’sdisease)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener’sgranulomatosis)、结节性多动脉炎、舍格伦综合征(Sjogren’s syndrome)、寻常型天疱疮、硬皮病、多发性硬化症、牛皮癣、IgA肾病、IgM多发性周围神经病变、血管炎、糖尿病、雷诺综合征(Reynaud’s syndrome)、抗磷脂综合征、古德帕斯丘病(Goodpasture’s disease)、川崎病、自身免疫性溶血性贫血、重症肌无力或进行性肾小球肾炎。
在一个实施方案中，所述与BCMA表达相关的疾病是淋巴瘤，包括但不限于伯基特淋巴瘤(例如，地方性伯基特淋巴瘤或散发性伯基特淋巴瘤)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、霍奇金淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、滤泡性淋巴瘤、小无裂细胞性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、边缘区淋巴瘤、脾淋巴瘤、结节单核细胞样B细胞淋巴瘤、免疫母细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、弥漫性混合细胞淋巴瘤、肺B细胞血管中心淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)或套细胞淋巴瘤(MCL)。
在一个实施方案中，所述与BCMA表达相关的疾病是白血病，包括但不限于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、浆细胞白血病或急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
在一个实施方案中，所述与BCMA表达相关的疾病是浆细胞恶性肿瘤，包括但不限于多发性骨髓瘤(例如，非分泌性多发性骨髓瘤、郁积型多发性骨髓瘤)或浆细胞瘤。
在一个实施方案中，与CD30表达相关的疾病包括但不限于霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、成人T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴结病(AILD)样T细胞淋巴瘤、HIV相关体腔淋巴瘤、胚胎癌、鼻咽部未分化癌(如Schmincke瘤)、Castleman病、Kaposi肉瘤和其他T细胞或B细胞淋巴瘤。在一个实施方案中，与CD30表达相关的疾病是自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化、特应性皮炎、格雷夫斯病(Grave’s disease)、韦格纳氏肉芽肿病、桥本甲状腺炎、网膜综合征、慢性肾功能衰竭、急性传染性单核细胞增多症、HIV和疱疹病毒相关疾病。
下面将参考附图并结合实例来详细说明本发明。需要说明的是，本领域的技术人员应该理解本发明的附图及其实施例仅仅是为了例举的目的，并不能对本发明构成任何限制。在不矛盾的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
附图说明
图1：示出了CAR-T细胞中抗体的表达水平。
图2：示出了CAR-T细胞对K562-BCMA靶细胞的杀伤效果。
图3：示出了CAR-T细胞对Jurkat靶细胞的杀伤效果。
图4：示出了经CAR-T细胞处理的K562-BCMA-Luci肿瘤模型小鼠的存活曲线。
图5：示出了Jurkat-Luci肿瘤模型小鼠的活体成像(A)以及CAR-T细胞对肿瘤的抑制效果(B)。
具体实施方式
实施例1.制备CAR T细胞
合成编码以下蛋白的序列，并将其依次克隆至pLVX载体(Public Protein/Plasmid Library(PPL)，货号:PPL00157-4a)：CD8α信号肽(SEQ ID NO：195)、抗CD30抗体(SEQ ID NO：54)、CD8α铰链区(SEQ ID NO：197)、CD8α跨膜区(SEQ ID NO：181)、4-1BB胞内区(SEQ ID NO：187)、CD3ζ初级信号传导结构域(SEQ ID NO：189)，并通过测序确认目标序列的正确插入，获得表达CD30-CAR的质粒，将其命名为BH395。
将BH395质粒中的抗CD30抗体替换为抗BCMA抗体(SEQ ID NO：89)，获得表达BCMA-CAR的质粒，将其命名为60V1。
合成编码以下蛋白的序列，并将其依次克隆至pLVX载体(Public Protein/Plasmid Library(PPL)，货号:PPL00157-4a)：CD8α信号肽(SEQ ID NO：195)、抗BCMA抗体(SEQ ID NO：89)、接头(SEQ ID NO：180)、抗CD30抗体(SEQ ID NO：54)、CD8α铰链区(SEQ IDNO：197)、CD8α跨膜区(SEQ ID NO：181)、4-1BB胞内区(SEQ ID NO：187)、CD3ζ初级信号传导结构域(SEQ ID NO：189)，并通过测序确认目标序列的正确插入，获得串联的靶向CD30和BCMA的CAR质粒，将其命名为BH415。
合成编码以下蛋白的序列，并将其依次克隆至pLVX载体(Public Protein/Plasmid Library(PPL)，货号:PPL00157-4a)：CD8α信号肽(SEQ ID NO：195)、抗CD30抗体(SEQ ID NO：54)、CD8α铰链区(SEQ ID NO：197)、CD8α跨膜区(SEQ ID NO：181)、4-1BB胞内区(SEQ ID NO：187)、CD3ζ初级信号传导结构域(SEQ ID NO：189)、T2A(SEQ ID NO：177)、CD8α信号肽(SEQ ID NO：195)、抗BCMA抗体(SEQ ID NO：89)、CD8α铰链区(SEQ ID NO：197)、CD8α跨膜区(SEQ ID NO：181)、4-1BB胞内区(SEQ ID NO：187)、CD3ζ初级信号传导结构域(SEQ ID NO：189)，并通过测序确认目标序列的正确插入，获得并联的靶向CD30和BCMA的CAR质粒，将其命名为BH412。
在无菌管中加入3ml Opti-MEM(Gibco，货号31985-070)稀释上述质粒后，再根据质粒:病毒包装载体：病毒包膜载体＝4:2:1的比例加入包装载体psPAX2(Addgene，货号12260)和包膜载体pMD2.G(Addgene，货号12259)。然后，加入120ul X-treme GENE HP DNA转染试剂(Roche，货号06366236001)，立即混匀，于室温下孵育15min，然后将质粒/载体/转染试剂混合物逐滴加入到293T细胞的培养瓶中。在24小时和48小时收集病毒，将其合并后，超速离心(25000g，4℃，2.5小时)获得浓缩的慢病毒。
用DynaBeads CD3/CD28 CTSTM(Gibco,货号40203D)激活野生型T细胞，并在37℃和5％CO2下继续培养1天。加入浓缩的慢病毒，持续扩增培养，获得CAR T细胞。培养第12天，使用MonoRabTMRabbit Anti-Camelid VHH Cocktail[iFluor 488](金斯瑞,货号A02021)，通过流式细胞仪检测相应CAR-T细胞上CAR分子表达水平，结果如图1所示。
可以看出，本发明制备的CAR T细胞中的scFv均可以有效表达。
实施例2：CAR T细胞对靶细胞的杀伤效果
为了检测CAR-T细胞对靶细胞的杀伤能力，首先以1x104/孔将携带荧光素基因的表达BCMA的K562-BCMA细胞或表达CD30的Jurkat细胞铺入96孔板中，然后以5:1、2.5:1、1.25:1、0.625:1、0.3125:1的效靶比(即效应T细胞与靶细胞之比)将CAR T细胞和未转染T细胞(UnT，阴性对照)铺入到96孔板进行共培养，16-18小时后利用酶标仪测定荧光值。根据计算公式：(靶细胞荧光均值-样品荧光均值)/靶细胞荧光均值×100％，计算得到杀伤效率，结果如图2和图3所示。
图2示出了各种CAR-T细胞对K562-BCMA靶细胞的杀伤效果。可以看出，与未转染的UnT细胞相比，BH412、BH415和60V1 CAR-T细胞均对靶细胞产生了显著的杀伤效果。出乎意料地是，在较高的效靶比5：1下，双靶点CAR-T细胞(例如BH412和BH415)对于K562-BCMA靶细胞的杀伤效果显著高于单靶点的60V1 CAR-T细胞。
图3示出了各种CAR-T细胞对Jurkat靶细胞的杀伤效果。可以看出，与未转染的UnT细胞相比，BH412、BH415和60V1 CAR-T细胞均对靶细胞产生了显著的杀伤效果。出乎意料地是，在较高效靶比(例如5：1和2.5：1)下，双靶点的BH412和BH415 CAR-T细胞对Jurkat靶细胞的杀伤效果与单靶点的BH395 CAR-T细胞相当，而在较低靶比(例如1.25：1、0.625：1、0.3125：1)下，双靶点CAR-T的杀伤效果显著则高于单靶点的CAR-T细胞。
以上结果表明，双靶点CAR-T细胞的设计产生了协同效果，其对靶细胞的杀伤效果优于单靶点CAR-T细胞。
实施例3.CAR T细胞对肿瘤的体内抑制效果
3.1对K562-BCMA-Luci肿瘤的体内抑制效果
将25只6-8周龄的健康雌性NPI小鼠分成5组，每组5只小鼠：PBS组、UnT组(阴性对照)、BH412 CAR-T细胞组、BH415 CAR-T细胞组和60V1 CAR-T细胞组(阳性对照)。在第0天向每只小鼠尾静脉注射8×106个K562-BCMA-luci细胞。14天后，根据分组情况向每只小鼠尾静脉注射PBS溶液、2x106个UnT细胞或2x106个相应CAR-T细胞。每周评估小鼠状态和存活率。
小鼠的存活曲线如图4所示。在PBS和UnT组中，小鼠体内的肿瘤负荷进展迅速，小鼠逐个死亡。接受CAR-T细胞治疗的小鼠，肿瘤负荷进展较慢，其中BH412 CAR组效果最佳，在荷瘤58天后小鼠全部存活；BH415 CAR组效果次之，存活率为60％；而60V1 CAR组存活率为40％。该结果表明，与仅靶向BCMA单靶点的60V1 CAR-T细胞相比，同时靶向BCMA和CD30的双靶点CAR-T细胞(BH412和BH415)可以显著增加对肿瘤的抑制效果，提高小鼠存活率。
3.2对Jurkat-Luci肿瘤的体内抑制效果
将25只6-8周龄的健康雌性NPI小鼠分成5组，每组5只小鼠：PBS组、UnT组(阴性对照)、BH395 CAR-T细胞组(阳性对照)、BH412 CAR-T细胞组和BH415 CAR-T细胞组。在第0天向每只小鼠尾静脉注射2×106个Jurkat-luci细胞。6天后，根据分组情况向每只小鼠尾静脉注射PBS溶液、2x106个UnT细胞或2x106个相应CAR-T细胞。每周评估小鼠状态和肿瘤负荷的变化。
采用活体动物体内光学成像技术评估每组小鼠的肿瘤负荷变化，结果如图5A所示。在细胞治疗后12天、21天、26天、33天检测小鼠肿瘤负荷并以Photons/s表示，结果如图5B所示。结果表明，在PBS和UnT组中，小鼠体内的肿瘤负荷进展迅速。与此相比，CAR-T细胞处理均对肿瘤生长产生较为显著的抑制的作用。具体而言，BH412 CAR-T细胞的抑瘤效果略微优于BH395 CAR-T细胞，而BH415 CAR-T细胞的抑瘤效果最佳，显著优于前述两组CAR-T细胞。可见，对于CD30阳性肿瘤而言，双靶点CAR-T细胞的治疗效果优于单靶点CAR-T细胞。
需要说明的是，以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。本领域技术人员理解的是，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
序列表
<110> 南京北恒生物科技有限公司
<120> 靶向CD30和BCMA的工程化免疫细胞
<130> BHCN41
<160> 202
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-1 CDR1
<400> 1
Gly Ser Thr Phe Gly Asp Ser
1 5
<210> 2
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-1 CDR2
<400> 2
Ser Ser Asp Gly Arg
1 5
<210> 3
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-1 CDR3
<400> 3
Asp Leu Arg Gln Tyr Cys Arg Asp Gly Arg Cys Cys Gly Tyr
1 5 10
<210> 4
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-2 CDR3
<400> 4
Asp Leu Arg Leu Asn Cys Arg Asp Gly Arg Cys Cys Gly Tyr
1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-3 CDR1
<400> 5
Gly Phe Thr Phe Ala Asn Ser
1 5
<210> 6
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-3 CDR2
<400> 6
Ser Ser His Gly Gly Thr
1 5
<210> 7
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-3 CDR3
<400> 7
Asp Pro Arg Ser Asn Cys Arg Gly Gly Tyr Cys Cys Gly Tyr
1 5 10
<210> 8
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-4 CDR1
<400> 8
Gly Phe Thr Phe Ala Asp Ser
1 5
<210> 9
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-4 CDR2
<400> 9
Arg Thr Asp Gly Thr
1 5
<210> 10
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-4 CDR3
<400> 10
Asp Arg Glu Thr Ser Phe Ile Gly Gly Ser Trp Cys Val Ala Lys Tyr
1 5 10 15
<210> 11
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-5 CDR1
<400> 11
Arg Phe Thr Phe Asp Gly Pro
1 5
<210> 12
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-5 CDR2
<400> 12
Ser Ala Asp Gly Arg
1 5
<210> 13
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-5 CDR3
<400> 13
Asp Pro Arg Arg Asn Cys Arg Gly Gly Tyr Cys Cys Gly Asn
1 5 10
<210> 14
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-6 CDR1
<400> 14
Ala Phe Thr Phe Asp Gly Pro
1 5
<210> 15
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-6 CDR3
<400> 15
Asp Pro Arg Lys Asn Cys Arg Gly Gly Tyr Cys Cys Ala Asn
1 5 10
<210> 16
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-7 CDR1
<400> 16
Gly Tyr Ile Phe
1
<210> 17
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-7 CDR2
<400> 17
Tyr Thr Gly Gly Asp Ser
1 5
<210> 18
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-7 CDR3
<400> 18
Gly Gly Gln Glu Cys Tyr Leu Thr Asn Trp Val Ser Tyr
1 5 10
<210> 19
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-8 CDR1
<400> 19
Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Asn
1 5
<210> 20
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-8 CDR2
<400> 20
His Thr Gly Ser Gly Ser
1 5
<210> 21
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-8 CDR3
<400> 21
Gly Arg Val Val Leu Gly Ala Val Val Cys Thr Asn Glu Tyr
1 5 10
<210> 22
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-9 CDR1
<400> 22
Gly Phe Thr Asp Asp Gly Pro
1 5
<210> 23
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-9 CDR3
<400> 23
Asp Pro Arg Arg Asn Cys Arg Gly Gly Asp Cys Cys Gly Asn
1 5 10
<210> 24
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-10 CDR1
<400> 24
Gly Phe Thr Phe Asp Gly Pro
1 5
<210> 25
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-10 CDR3
<400> 25
Asp Pro Arg Arg Asn Cys Arg Gly Asn Cys Cys Gly Asn
1 5 10
<210> 26
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-1
<400> 26
Gln Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Glu
1 5 10 15
Thr Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ser Thr Phe Gly Asp Ser
20 25 30
Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Ala Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ser Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ala Val Ser Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Asp Leu Arg Gln Tyr Cys Arg Asp Gly Arg Cys Cys Gly Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 27
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-2
<400> 27
Gln Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Glu
1 5 10 15
Thr Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ser Thr Phe Gly Asp Ser
20 25 30
Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Ala Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ser Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ala Val Ser Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Asn Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Asp Leu Arg Leu Asn Cys Arg Asp Gly Arg Cys Cys Gly Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 28
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-3
<400> 28
Gln Val His Leu Met Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Glu
1 5 10 15
Thr Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Asn Ser
20 25 30
Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Ala Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ser His Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg His Asn Ala Glu Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Arg Met Thr Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Ala Asp Pro Arg Ser Asn Cys Arg Gly Gly Tyr Cys Cys Gly Tyr
100 105 110
Trp Gly Pro Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 29
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-4
<400> 29
Glu Val Gln Leu Val Ala Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Glu
1 5 10 15
Thr Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Asp Ser
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Lys Gly Pro Gly Asn Val Cys Asp Leu Val
35 40 45
Ala Ile Ile Arg Thr Asp Gly Thr Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Ala Asp Arg Glu Thr Ser Phe Ile Gly Gly Ser Trp Cys Val Ala Lys
100 105 110
Tyr Trp Asp Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 30
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-5
<400> 30
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Arg Phe Thr Phe Asp Gly Pro
20 25 30
Asp Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Ala Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ala Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Phe Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Pro Asp Pro Arg Arg Asn Cys Arg Gly Gly Tyr Cys Cys Gly Asn Trp
100 105 110
Gly Pro Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 31
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-6
<400> 31
Gln Met Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Glu
1 5 10 15
Thr Leu Arg Leu Ser Cys Thr Thr Ser Ala Phe Thr Phe Asp Gly Pro
20 25 30
Asp Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Glu Cys Val Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ala Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Phe Leu
65 70 75 80
Asn Leu Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Leu Asp Pro Arg Lys Asn Cys Arg Gly Gly Tyr Cys Cys Ala Asn Trp
100 105 110
Gly Pro Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 32
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-7
<400> 32
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Cys Met Gly
20 25 30
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Arg Glu Gly Ile Ala Thr Ile
35 40 45
Tyr Thr Gly Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Asp Asp Ser Val Lys Gly Arg
50 55 60
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met
65 70 75 80
Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly
85 90 95
Gly Gln Glu Cys Tyr Leu Thr Asn Trp Val Ser Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 33
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-8
<400> 33
Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Asn
20 25 30
Cys Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile His Thr Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Asp Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Arg Val Val Leu Gly Ala Val Val Cys Thr Asn Glu Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 34
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-9
<400> 34
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Asp Asp Gly Pro
20 25 30
Asp Met Ala Trp Tyr Arg Arg Ala Pro Gly Asn Glu Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ala Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Phe Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Pro Asp Pro Arg Arg Asn Cys Arg Gly Gly Asp Cys Cys Gly Asn Trp
100 105 110
Gly Pro Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 35
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-10
<400> 35
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Glu
1 5 10 15
Thr Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Gly Pro
20 25 30
Asp Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Glu Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ala Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ala Ser Gln Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Ser Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Lys Ser Leu Gln Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Asp Pro Arg Arg Asn Cys Arg Gly Asn Cys Cys Gly Asn Trp Gly
100 105 110
Pro Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 36
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-1-1
<400> 36
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Gly Asp Ser
20 25 30
Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ser Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Asp Leu Arg Gln Tyr Cys Arg Asp Gly Arg Cys Cys Gly Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 37
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-1-2
<400> 37
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Gly Asp Ser
20 25 30
Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ser Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Asp Leu Arg Gln Tyr Cys Arg Asp Gly Arg Cys Cys Gly Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 38
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-1-3
<400> 38
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Gly Asp Ser
20 25 30
Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ser Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Asp Leu Arg Gln Tyr Cys Arg Asp Gly Arg Cys Cys Gly Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 39
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-1-4
<400> 39
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Gly Asp Ser
20 25 30
Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ser Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Asp Leu Arg Gln Tyr Cys Arg Asp Gly Arg Cys Cys Gly Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 40
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-2-1
<400> 40
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Gly Asp Ser
20 25 30
Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ser Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Asp Leu Arg Leu Asn Cys Arg Asp Gly Arg Cys Cys Gly Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 41
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-2-2
<400> 41
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Gly Asp Ser
20 25 30
Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ser Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Asp Leu Arg Leu Asn Cys Arg Asp Gly Arg Cys Cys Gly Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 42
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-2-3
<400> 42
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Gly Asp Ser
20 25 30
Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ser Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Asp Leu Arg Leu Asn Cys Arg Asp Gly Arg Cys Cys Gly Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 43
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-2-4
<400> 43
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Gly Asp Ser
20 25 30
Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ser Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Asp Leu Arg Leu Asn Cys Arg Asp Gly Arg Cys Cys Gly Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 44
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-3-1
<400> 44
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Asn Ser
20 25 30
Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ser His Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Ala Asp Pro Arg Ser Asn Cys Arg Gly Gly Tyr Cys Cys Gly Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 45
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-3-2
<400> 45
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Asn Ser
20 25 30
Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ser His Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Ala Asp Pro Arg Ser Asn Cys Arg Gly Gly Tyr Cys Cys Gly Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 46
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-4-1
<400> 46
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Asp Ser
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ile Ile Arg Thr Asp Gly Thr Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Ala Asp Arg Glu Thr Ser Phe Ile Gly Gly Ser Trp Cys Val Ala Lys
100 105 110
Tyr Trp Asp Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 47
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-4-2
<400> 47
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Asp Ser
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ile Ile Arg Thr Asp Gly Thr Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Ala Asp Arg Glu Thr Ser Phe Ile Gly Gly Ser Trp Cys Val Ala Lys
100 105 110
Tyr Trp Asp Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 48
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-4-3
<400> 48
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Asp Ser
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ile Ile Arg Thr Asp Gly Thr Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Ala Asp Arg Glu Thr Ser Phe Ile Gly Gly Ser Trp Cys Val Ala Lys
100 105 110
Tyr Trp Asp Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 49
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-4-4
<400> 49
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Asp Ser
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ile Ile Arg Thr Asp Gly Thr Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Ala Asp Arg Glu Thr Ser Phe Ile Gly Gly Ser Trp Cys Val Ala Lys
100 105 110
Tyr Trp Asp Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 50
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-5-1
<400> 50
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Asp Gly Pro
20 25 30
Asp Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ala Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Pro Asp Pro Arg Arg Asn Cys Arg Gly Gly Tyr Cys Cys Gly Asn Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 51
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-5-2
<400> 51
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Asp Gly Pro
20 25 30
Asp Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ala Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Pro Asp Pro Arg Arg Asn Cys Arg Gly Gly Tyr Cys Cys Gly Asn Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 52
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-5-3
<400> 52
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Asp Gly Pro
20 25 30
Asp Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ala Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Pro Asp Pro Arg Arg Asn Cys Arg Gly Gly Tyr Cys Cys Gly Asn Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 53
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> ACD30-5-4
<400> 53
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Asp Gly Pro
20 25 30
Asp Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ala Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Pro Asp Pro Arg Arg Asn Cys Arg Gly Gly Tyr Cys Cys Gly Asn Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 54
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-6-1
<400> 54
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Ala Phe Thr Phe Asp Gly Pro
20 25 30
Asp Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ala Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Leu Asp Pro Arg Lys Asn Cys Arg Gly Gly Tyr Cys Cys Ala Asn Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 55
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-6-2
<400> 55
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Ala Phe Thr Phe Asp Gly Pro
20 25 30
Asp Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ala Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Leu Asp Pro Arg Lys Asn Cys Arg Gly Gly Tyr Cys Cys Ala Asn Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 56
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-7-1
<400> 56
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Cys Met Gly
20 25 30
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Gly Ile Ala Thr Ile
35 40 45
Tyr Thr Gly Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Asp Asp Ser Val Lys Gly Arg
50 55 60
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met
65 70 75 80
Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly
85 90 95
Gly Gln Glu Cys Tyr Leu Thr Asn Trp Val Ser Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 57
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-7-2
<400> 57
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Cys Met Gly
20 25 30
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Gly Ile Ala Thr Ile
35 40 45
Tyr Thr Gly Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Asp Asp Ser Val Lys Gly Arg
50 55 60
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met
65 70 75 80
Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly
85 90 95
Gly Gln Glu Cys Tyr Leu Thr Asn Trp Val Ser Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 58
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-8-1
<400> 58
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Asn
20 25 30
Cys Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile His Thr Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Arg Val Val Leu Gly Ala Val Val Cys Thr Asn Glu Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 59
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-8-2
<400> 59
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Asn
20 25 30
Cys Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile His Thr Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Arg Val Val Leu Gly Ala Val Val Cys Thr Asn Glu Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 60
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-8-3
<400> 60
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Asn
20 25 30
Cys Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile His Thr Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Arg Val Val Leu Gly Ala Val Val Cys Thr Asn Glu Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 61
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-8-4
<400> 61
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Asn
20 25 30
Cys Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile His Thr Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Arg Val Val Leu Gly Ala Val Val Cys Thr Asn Glu Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 62
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-8-5
<400> 62
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Asn
20 25 30
Cys Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile His Thr Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Arg Val Val Leu Gly Ala Val Val Cys Thr Asn Glu Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 63
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-8-6
<400> 63
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Asn
20 25 30
Cys Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile His Thr Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Arg Val Val Leu Gly Ala Val Val Cys Thr Asn Glu Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 64
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-8-7
<400> 64
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Asn
20 25 30
Cys Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile His Thr Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Asp Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Arg Val Val Leu Gly Ala Val Val Cys Thr Asn Glu Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 65
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-9-1
<400> 65
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Asp Asp Gly Pro
20 25 30
Asp Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ala Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Pro Asp Pro Arg Arg Asn Cys Arg Gly Gly Asp Cys Cys Gly Asn Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 66
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-9-2
<400> 66
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Asp Asp Gly Pro
20 25 30
Asp Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ala Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Pro Asp Pro Arg Arg Asn Cys Arg Gly Gly Asp Cys Cys Gly Asn Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 67
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-9-3
<400> 67
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Asp Asp Gly Pro
20 25 30
Asp Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ala Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Pro Asp Pro Arg Arg Asn Cys Arg Gly Gly Asp Cys Cys Gly Asn Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 68
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-9-4
<400> 68
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Asp Asp Gly Pro
20 25 30
Asp Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ala Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Pro Asp Pro Arg Arg Asn Cys Arg Gly Gly Asp Cys Cys Gly Asn Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 69
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-10-1
<400> 69
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Gly Pro
20 25 30
Asp Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ala Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ala Ser Gln Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Asp Pro Arg Arg Asn Cys Arg Gly Asn Cys Cys Gly Asn Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 70
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-10-2
<400> 70
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Gly Pro
20 25 30
Asp Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ala Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ala Ser Gln Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Asp Pro Arg Arg Asn Cys Arg Gly Asn Cys Cys Gly Asn Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 71
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-10-3
<400> 71
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Gly Pro
20 25 30
Asp Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ala Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ala Ser Gln Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Asp Pro Arg Arg Asn Cys Arg Gly Asn Cys Cys Gly Asn Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 72
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD30-10-4
<400> 72
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Gly Pro
20 25 30
Asp Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Cys Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ile Ile Ser Ala Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ala Ser Gln Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Asp Pro Arg Arg Asn Cys Arg Gly Asn Cys Cys Gly Asn Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 73
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-1 CDR1
<400> 73
Gly Arg Ala Ile Ser Ser Ile
1 5
<210> 74
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-1 CDR2
<400> 74
Asn Arg Trp Gly Gly Thr
1 5
<210> 75
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-1 CDR3
<400> 75
Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 76
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-2 CDR1
<400> 76
Gly Gly Ile Phe Thr Ile Asn
1 5
<210> 77
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-2 CDR2
<400> 77
Ser Arg Ser Gly Ser
1 5
<210> 78
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-2 CDR3
<400> 78
Asp Arg Pro Leu Ser Tyr
1 5
<210> 79
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-3 CDR1
<400> 79
Gly Ile Thr Leu Ser Ser Tyr
1 5
<210> 80
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BH59
<400> 80
Gln Glu Val Leu Met Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ala Ile Ser Ser Ile
20 25 30
Val Met Ala Trp Trp Arg Gln Thr Pro Gly Ala Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ser Ile Asn Arg Trp Gly Gly Thr Pro Tyr Tyr Ser His Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Arg Asp His Ala Lys Asn Thr Ile His
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Ser Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser
115
<210> 81
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BH60
<400> 81
Gln Glu Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Gly Ile Phe Thr Ile Asn
20 25 30
Asp Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala His Ile Ser Arg Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Phe Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asn Asn Ala Lys Asn Thr Ser Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ser Ile Asp Arg Pro Leu Ser Tyr Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val
100 105 110
Ser
<210> 82
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BH80
<400> 82
Gln Glu Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Gly Ile Phe Thr Ile Asn
20 25 30
Asp Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala His Ile Ser Arg Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Phe Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asn Asn Ala Lys Asn Thr Ser Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ser Ile Asp Arg Pro Leu Ser Tyr Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser
<210> 83
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BH81
<400> 83
Gln Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Ile Thr Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala His Ile Ser Arg Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Phe Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asn Asn Ala Lys Asn Thr Ser Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ser Ile Asp Arg Pro Leu Ser Tyr Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val
100 105 110
Ser
<210> 84
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BH82
<400> 84
Gln Glu Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val His Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Gly Ile Phe Thr Ile Asn
20 25 30
Asp Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala His Ile Ser Arg Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Phe Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asn Asn Ala Lys Asn Thr Ser Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ser Ile Asp Arg Pro Leu Ser Tyr Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser
<210> 85
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BH83
<400> 85
Gln Glu Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val His Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Gly Ile Phe Thr Ile Asn
20 25 30
Asp Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala His Ile Ser Arg Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Phe Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asn Asn Ala Lys Asn Thr Ser Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ser Ile Asp Arg Pro Leu Ser Tyr Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val
100 105 110
Ser
<210> 86
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BH84
<400> 86
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Gly Ile Phe Thr Ile Asn
20 25 30
Asp Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala His Ile Ser Arg Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Phe Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asn Asn Ala Lys Asn Thr Ser Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ser Ile Asp Arg Pro Leu Ser Tyr Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val
100 105 110
Ser
<210> 87
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BH86
<400> 87
Gln Glu Val Leu Met Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ala Ile Ser Ser Ile
20 25 30
Val Met Ala Trp Trp Arg Gln Thr Pro Gly Ala Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ser Ile Asn Arg Trp Gly Gly Thr Pro Tyr Tyr Ser Asn Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Ile Thr Arg Asp His Ala Lys Asn Thr Ile His
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Ser Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly His Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser
115
<210> 88
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BH87
<400> 88
Gln Glu Val Leu Met Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ala Ile Ser Ser Ile
20 25 30
Val Met Ala Trp Trp Arg Gln Thr Pro Gly Ala Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ser Ile Asn Arg Trp Gly Gly Thr Pro Tyr Tyr Ser Asn Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Ile Thr Arg Asp His Ala Lys Asn Thr Ile His
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Ser Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser
115
<210> 89
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BH60V1
<400> 89
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Gly Ile Phe Thr Ile Asn
20 25 30
Asp Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala His Ile Ser Arg Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ser Ile Asp Arg Pro Leu Ser Tyr Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser
<210> 90
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BH60V2
<400> 90
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Gly Ile Phe Thr Ile Asn
20 25 30
Asp Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala His Ile Ser Arg Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ser Ile Asp Arg Pro Leu Ser Tyr Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 91
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BH60V3
<400> 91
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Gly Ile Phe Thr Ile Asn
20 25 30
Asp Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala His Ile Ser Arg Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ser Ile Asp Arg Pro Leu Ser Tyr Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 92
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BH60V5
<400> 92
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Gly Ile Phe Thr Ile Asn
20 25 30
Asp Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala His Ile Ser Arg Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Phe Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ser Ile Asp Arg Pro Leu Ser Tyr Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser
<210> 93
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BH60V6
<400> 93
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Gly Ile Phe Thr Ile Asn
20 25 30
Asp Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala His Ile Ser Arg Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Phe Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ser Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ser Ile Asp Arg Pro Leu Ser Tyr Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser
<210> 94
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BH60_GKV1
<400> 94
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Gly Ile Phe Thr Ile Asn
20 25 30
Asp Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala His Ile Ser Arg Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ser Ile Asp Arg Pro Leu Ser Tyr Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser
<210> 95
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BH60_GKV2
<400> 95
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ile Phe Thr Ile Asn
20 25 30
Asp Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala His Ile Ser Arg Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ser Ile Asp Arg Pro Leu Ser Tyr Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val
100 105 110
Ser
<210> 96
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BH86V1
<400> 96
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ala Ile Ser Ser Ile
20 25 30
Val Met Ala Trp Trp Arg Gln Thr Pro Gly Ala Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ser Ile Asn Arg Trp Gly Gly Thr Pro Tyr Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser
115
<210> 97
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BH86V2
<400> 97
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ala Ile Ser Ser Ile
20 25 30
Val Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Asn Arg Trp Gly Gly Thr Pro Tyr Tyr Ser Ala Pro Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 98
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BH86V4
<400> 98
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ala Ile Ser Ser Ile
20 25 30
Val Met Ala Trp Trp Arg Gln Thr Pro Gly Ala Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ser Ile Asn Arg Trp Gly Gly Thr Pro Tyr Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly His Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser
115
<210> 99
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BH86V5
<400> 99
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ala Ile Ser Ser Ile
20 25 30
Val Met Ala Trp Trp Arg Gln Thr Pro Gly Ala Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ser Ile Asn Arg Trp Gly Gly Thr Pro Tyr Tyr Ser Asn Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ile His
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser
115
<210> 100
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BH86V6
<400> 100
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ala Ile Ser Ser Ile
20 25 30
Val Met Ala Trp Trp Arg Gln Thr Pro Gly Ala Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ser Ile Asn Arg Trp Gly Gly Thr Pro Tyr Tyr Ser Asn Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ile His
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly His Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser
115
<210> 101
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BH86_GKV1
<400> 101
Gln Glu Val Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ala Ile Ser Ser Ile
20 25 30
Val Met Ala Trp Trp Arg Gln Thr Pro Gly Ala Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ser Ile Asn Arg Trp Gly Gly Thr Pro Tyr Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp His Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly His Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser
115
<210> 102
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BH86_GKV2
<400> 102
Gln Glu Val Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ala Ile Ser Ser Ile
20 25 30
Val Met Ala Trp Trp Arg Gln Thr Pro Gly Ala Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ser Ile Asn Arg Trp Gly Gly Thr Pro Tyr Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp His Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Pro Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser
115
<210> 103
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BH86_GKV3
<400> 103
Gln Glu Val Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ala Ile Ser Ser Ile
20 25 30
Val Met Ala Trp Trp Arg Gln Thr Pro Gly Ala Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ser Ile Asn Arg Trp Gly Gly Thr Pro Tyr Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp His Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser
115
<210> 104
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-4 CDR1
<400> 104
Gly Phe Thr Phe Thr Asn His Ala
1 5
<210> 105
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-5 CDR1
<400> 105
Gly Phe Thr Phe Ser Ser His Ala
1 5
<210> 106
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-7 CDR1
<400> 106
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 107
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-4 CDR2
<400> 107
Ile Ser Gly Asn Gly Arg Thr Thr
1 5
<210> 108
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-5 CDR2
<400> 108
Ile Ser Gly Ser Gly Asp Phe Thr
1 5
<210> 109
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-6 CDR2
<400> 109
Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr
1 5
<210> 110
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-7 CDR2
<400> 110
Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Ile
1 5
<210> 111
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-4 CDR3
<400> 111
Ala Lys Asp Gly Gly Glu Thr Leu Val Asp Ser
1 5 10
<210> 112
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-5 CDR3
<400> 112
Ala Lys Asp Glu Asp Gly Gly Ser Leu Leu Gly Tyr
1 5 10
<210> 113
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-6 CDR3
<400> 113
Ala Lys Asp Glu Asp Gly Gly Ser Leu Leu Gly His
1 5 10
<210> 114
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-7 CDR3
<400> 114
Ala Lys Glu Gly Thr Gly Ala Asn Ser Ser Leu Ala Asp Tyr
1 5 10
<210> 115
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-4
<400> 115
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Asn Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ser Lys Asn Thr Leu Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Gly Glu Thr Leu Val Asp Ser Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 116
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-5
<400> 116
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Gly Ser Gly Asp Phe Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Ser
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Glu Asp Gly Gly Ser Leu Leu Gly Tyr Arg Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 117
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-6
<400> 117
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Glu Asp Gly Gly Ser Leu Leu Gly His Arg Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 118
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-7
<400> 118
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Gly Thr Gly Ala Asn Ser Ser Leu Ala Asp Tyr Arg Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 119
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-8 CDR1
<400> 119
Gly Arg Thr Phe Ser Asp His
1 5
<210> 120
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-8 CDR2
<400> 120
Ser Trp Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 121
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-8 CDR3
<400> 121
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 122
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-8
<400> 122
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Asp His
20 25 30
Thr Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Gly Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Ser Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Lys Ala Lys Asn Thr Gly Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Asp Asp Arg Tyr Ser Asp Tyr Arg Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 123
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-9 CDR1
<400> 123
Gly Ser Ile Ser Gly Ile Tyr Ala
1 5
<210> 124
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-9 CDR2
<400> 124
Ile Thr Ser Gly Gly Asp Thr
1 5
<210> 125
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-9 CDR3
<400> 125
Asn Val Ala Pro Trp Gly Asp Tyr Asp Val Arg Ala Asp Phe Gly Ser
1 5 10 15
<210> 126
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-10 CDR1
<400> 126
Gly Ser Ile Leu Ser Ile Tyr Ala
1 5
<210> 127
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-10 CDR2
<400> 127
Ile Asn Ile Ser Ser Asn Thr
1 5
<210> 128
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-10 CDR3
<400> 128
Asn Val Ala Pro Trp Gly Asp Tyr Asp Val Lys Thr Asp Phe Gly Gly
1 5 10 15
<210> 129
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA9
<400> 129
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ser Ile Leu Ser Ile Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Ile Ser Ser Asn Thr Phe Tyr Arg Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Val Ala Pro Trp Gly Asp Tyr Asp Val Lys Thr Asp Phe Gly Gly Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 130
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-10
<400> 130
Gln Leu Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Ser Gly Ile Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Arg Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile Thr Ser Gly Gly Asp Thr Phe His Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Met Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Val Ala Pro Trp Gly Asp Tyr Asp Val Arg Ala Asp Phe Gly Ser Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 131
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-11 CDR1
<400> 131
Gly Arg Thr Val Ser Thr Ala
1 5
<210> 132
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-11 CDR2
<400> 132
Asn Trp Ser Gly Asn Lys
1 5
<210> 133
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-11 CDR3
<400> 133
Gly Pro Asp Leu Asn Tyr Tyr Thr Asn Tyr Asp Ala Arg Arg Tyr Asp
1 5 10 15
His
<210> 134
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-12 CDR1
<400> 134
His Thr Thr Ala Ile Asn
1 5
<210> 135
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-12 CDR2
<400> 135
His Asn Asp Gly Ser
1 5
<210> 136
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-12 CDR3
<400> 136
Asp Ser Arg Gly Val Gly Pro Val Trp Ala His
1 5 10
<210> 137
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-13 CDR1
<400> 137
Gly Asn Ile Tyr Ser Ile Asn
1 5
<210> 138
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-13 CDR2
<400> 138
Leu Val Asp Gly Thr
1 5
<210> 139
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-13 CDR3
<400> 139
Glu Gly Asn Arg Ile Asp Tyr Ala Pro Gly Ser Arg Tyr Pro Thr His
1 5 10 15
Ser Tyr Val Glu Leu
20
<210> 140
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-14 CDR1
<400> 140
Gly Ala Ser Phe Asn Asp Tyr
1 5
<210> 141
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-14 CDR2
<400> 141
Ala Arg Tyr Gly Ala Ala
1 5
<210> 142
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-14 CDR3
<400> 142
Asp Arg Ser Asn Tyr Tyr Ile Asp Asn Ala Leu Pro Asp Tyr
1 5 10
<210> 143
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-15 CDR1
<400> 143
Gly Arg Asn Phe Asn Ser Tyr
1 5
<210> 144
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-15 CDR2
<400> 144
Ser Arg Ala Ala Gly Ser
1 5
<210> 145
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-15 CDR3
<400> 145
Glu Ser Trp Thr Pro Thr Thr Gly Trp Pro Pro Thr Lys Ala Asp Glu
1 5 10 15
Phe Asp Tyr
<210> 146
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-16 CDR1
<400> 146
Gly Phe Asn Leu Asp Asp Tyr
1 5
<210> 147
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-16 CDR2
<400> 147
Ser Ser Asp Gly Arg
1 5
<210> 148
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-16 CDR3
<400> 148
Glu Arg Thr Ser Arg Leu Cys Ser Phe Leu Ser Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 149
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-17 CDR1
<400> 149
Gly Arg Thr Phe Ser Asp His
1 5
<210> 150
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-17 CDR2
<400> 150
Ser Trp Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 151
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-17 CDR3
<400> 151
Ala Asp Asp Arg Tyr Ser Asp Tyr Arg Tyr
1 5 10
<210> 152
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-11
<400> 152
Gln Val Leu Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Arg Thr Val Ser Thr Ala
20 25 30
Thr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Leu Asn Trp Ser Gly Asn Lys Ser Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Glu Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Pro Asp Leu Asn Tyr Tyr Thr Asn Tyr Asp Ala Arg Arg
100 105 110
Tyr Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 153
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-12
<400> 153
Gln Gly Gln Tyr Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ile Gly Ser His Thr Thr Ala Ile Asn Ala
20 25 30
Ala Gly Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val Gly
35 40 45
Leu Ile His Asn Asp Gly Ser Thr Gln Tyr Ala Gln Phe Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Asp Ala Val Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Lys Val Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Asn Ile
85 90 95
Asp Ser Arg Gly Val Gly Pro Val Trp Ala His Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 154
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-13
<400> 154
Gln Ala Gln Leu Lys Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Arg Thr Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Asn Ile Tyr Ser Ile Asn
20 25 30
Arg Met Ala Trp Tyr Arg Gln Val Ser Gly Met Gln Arg Glu Val Val
35 40 45
Ala Thr Ser Leu Val Asp Gly Thr Thr Asn Tyr Gly Asp Ser Val Lys
50 55 60
Asp Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Met Val Phe Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Glu Pro Ala Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Val Glu Gly Asn Arg Ile Asp Tyr Ala Pro Gly Ser Arg Tyr Pro Thr
100 105 110
His Ser Tyr Val Glu Leu Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 155
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-14
<400> 155
Gln Val Gln Leu Val Glu Asn Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ala Ser Phe Asn Asp Tyr
20 25 30
His Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Gln Glu Arg Lys Phe Val
35 40 45
Ala Gln Ile Ala Arg Tyr Gly Ala Ala Thr Tyr Tyr Ala Arg Ala Val
50 55 60
Gln Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Asp Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Gly Leu Thr Pro Asp Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ala Asp Arg Ser Asn Tyr Tyr Ile Asp Asn Ala Leu Pro Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 156
<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-15
<400> 156
Gln Val Gln Leu Ile Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Thr
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ser Ser Gly Arg Asn Phe Asn Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Leu
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Arg Ala Ala Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Ala
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Arg Lys Glu Phe Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile His Asp Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Glu Ser Trp Thr Pro Thr Thr Gly Trp Pro Pro Thr Lys Ala
100 105 110
Asp Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 157
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-16
<400> 157
Gln Asp Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Arg Thr Ser Gly Phe Asn Leu Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Arg Val
35 40 45
Ser Cys Ile Ser Ser Asp Gly Arg Thr Ser His Thr Gly Ser Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Arg Ser Ala Asn Ala Arg Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Leu Asn Arg Leu Thr Pro Glu Asp Ala Gly Val Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Ala Glu Arg Thr Ser Arg Leu Cys Ser Phe Leu Ser Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 158
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-17
<400> 158
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Asp His
20 25 30
Thr Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Gly Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Ser Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Lys Ala Lys Asn Thr Gly Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Asp Asp Arg Tyr Ser Asp Tyr Arg Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 159
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-18 CDR1
<400> 159
Gly Phe Arg Phe Ser Asp Tyr
1 5
<210> 160
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-18 CDR2
<400> 160
Asn Thr Asp Gly Gly Arg
1 5
<210> 161
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-18 CDR3
<400> 161
Gly Leu Asp Ser Thr Phe Arg Glu
1 5
<210> 162
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-18
<400> 162
Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Arg Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Lys Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Asn Thr Asp Gly Gly Arg Thr Phe Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Tyr Leu Glu Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Gly Leu Asp Ser Thr Phe Arg Glu Arg Gly Gln Gly Thr Gln
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 163
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-19 CDR1
<400> 163
Gly Arg Met Phe Ser Thr Gly
1 5
<210> 164
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-19 CDR2
<400> 164
Thr Arg Ser Asp Ile Arg Glu Asn Asp Gly Ile
1 5 10
<210> 165
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-19 CDR3
<400> 165
Asp Ala Lys Leu Val Phe Thr Pro Thr Pro Gln Tyr
1 5 10
<210> 166
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-19
<400> 166
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Arg Met Phe Ser Thr Gly
20 25 30
Ala Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Gln Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Thr Arg Ser Asp Ile Arg Glu Asn Asp Gly Ile Thr Tyr
50 55 60
Tyr Gly Val Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala
65 70 75 80
Gly Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr
85 90 95
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Asp Ala Lys Leu Val Phe Thr Pro Thr
100 105 110
Pro Gln Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Gly
115 120 125
<210> 167
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-20 CDR1
<400> 167
Gly Tyr Ser Asp Ser Asn Tyr Cys
1 5
<210> 168
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-20 CDR2
<400> 168
Ile Asn Gly Asp Gly Val Ile
1 5
<210> 169
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-20 CDR3
<400> 169
Ala Ala Leu Thr Ala Gly Cys Val Arg Tyr Ala Ala
1 5 10
<210> 170
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-20
<400> 170
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Pro Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Tyr Ser Asp Ser Asn Tyr
20 25 30
Cys Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Arg Gln Gly Val
35 40 45
Ala Phe Ile Asn Gly Asp Gly Val Ile Thr Tyr Thr Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ala Gln Lys Thr Leu Asp Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ala Leu Thr Ala Gly Cys Val Arg Tyr Ala Ala Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 171
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-21 CDR1
<400> 171
Gly Gly Thr Phe Asn Asn Asp
1 5
<210> 172
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-21 CDR2
<400> 172
Ser Trp Arg Gly Asp Gly
1 5
<210> 173
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-21 CDR3
<400> 173
Gly Asp Gly Ser Arg Trp Arg Gly Ala Tyr Ala Tyr
1 5 10
<210> 174
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-21
<400> 174
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Asn Asp
20 25 30
Asn Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Trp Arg Gly Asp Gly Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Tyr Ala Lys Lys Met Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Gln Pro Lys Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Val Gly Asp Gly Ser Arg Trp Arg Gly Ala Tyr Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Arg Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 175
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-22 CDR3
<400> 175
Ala Val Gly Asp Gly Ser Arg Trp His Gly Ala Tyr Ala Tyr
1 5 10
<210> 176
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> BCMA-22
<400> 176
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Asn Asp
20 25 30
Asn Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Trp Arg Gly Asp Gly Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Tyr Ala Lys Lys Met Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Gln Pro Lys Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Val Gly Asp Gly Ser Arg Trp His Gly Ala Tyr Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Arg Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 177
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> T2A
<400> 177
Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro
1 5 10 15
Gly Pro
<210> 178
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> F2A
<400> 178
Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val
1 5 10 15
Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20
<210> 179
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> 接头
<400> 179
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 180
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> 接头
<400> 180
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 181
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD8α跨膜结构域
<400> 181
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys
20 25
<210> 182
<211> 75
<212> DNA
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD8α跨膜结构域
<400> 182
atctacatct gggcgccctt ggccgggact tgtggggtcc ttctcctgtc actggttatc 60
accctttact gcaaa 75
<210> 183
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD28跨膜结构域
<400> 183
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val
20 25
<210> 184
<211> 81
<212> DNA
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD28跨膜结构域
<400> 184
ttttgggtcc tcgtcgtagt tggaggggta cttgcctgtt atagcctcct ggttaccgta 60
gcatttatta tattctgggt g 81
<210> 185
<211> 41
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD28共刺激结构域
<400> 185
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr
1 5 10 15
Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro
20 25 30
Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
35 40
<210> 186
<211> 123
<212> DNA
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD28共刺激结构域
<400> 186
aggagtaaga ggagcaggct cctgcacagt gactacatga acatgactcc ccgccgcccc 60
gggcccaccc gcaagcatta ccagccctat gccccaccac gcgacttcgc agcctatcgc 120
tcc 123
<210> 187
<211> 40
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> 4-1BB共刺激结构域
<400> 187
Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg
1 5 10 15
Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro
20 25 30
Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu
35 40
<210> 188
<211> 120
<212> DNA
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> 4-1BB共刺激结构域
<400> 188
cggggcagaa agaaactcct gtatatattc aaacaaccat ttatgagacc agtacaaact 60
actcaagagg aagatggctg tagctgccga tttccagaag aagaagaagg aggatgtgaa 120
<210> 189
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD3ζ信号传导结构域
<400> 189
Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln
1 5 10 15
Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu
20 25 30
Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly
35 40 45
Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln
50 55 60
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu
65 70 75 80
Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr
85 90 95
Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro
100 105 110
Arg
<210> 190
<211> 339
<212> DNA
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD3ζ信号传导结构域
<400> 190
ctgagagtga agttcagcag gagcgcagac gcccccgcgt accagcaggg ccagaaccag 60
ctctataacg agctcaatct aggacgaaga gaggagtacg atgttttgga caagagacgt 120
ggccgggacc ctgagatggg gggaaagccg agaaggaaga accctcagga aggcctgtac 180
aatgaactgc agaaagataa gatggcggag gcctacagtg agattgggat gaaaggcgag 240
cgccggaggg gcaaggggca cgatggcctt taccagggtc tcagtacagc caccaaggac 300
acctacgacg cccttcacat gcaggccctg ccccctcgc 339
<210> 191
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD3ζ信号传导结构域突变体
<400> 191
Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln
1 5 10 15
Gly Gln Asn Gln Leu Phe Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu
20 25 30
Phe Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly
35 40 45
Lys Pro Gln Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu
50 55 60
Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly
65 70 75 80
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Phe Gln Gly Leu Ser
85 90 95
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Phe Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro
100 105 110
Pro Arg
<210> 192
<211> 342
<212> DNA
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD3ζ信号传导结构域突变体
<400> 192
ctgagagtga agttcagcag gagcgcagac gcccccgcgt accagcaggg ccagaaccag 60
ctctttaacg agctcaatct aggacgaaga gaggagttcg atgttttgga caagagacgt 120
ggccgggacc ctgagatggg gggaaagccg cagagaagga agaaccctca ggaaggcctg 180
tacaatgaac tgcagaaaga taagatggcg gaggcctaca gtgagattgg gatgaaaggc 240
gagcgccgga ggggcaaggg gcacgatggc cttttccagg gtctcagtac agccaccaag 300
gacacctttg acgcccttca catgcaggcc ctgccccctc gc 342
<210> 193
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> B2M信号肽
<400> 193
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala
20
<210> 194
<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> B2M信号肽
<400> 194
atgtcccgct ctgttgcttt ggctgtgctg gcccttttgt cccttagcgg actggaggcc 60
<210> 195
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD8α信号肽
<400> 195
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro
20
<210> 196
<211> 63
<212> DNA
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD8α信号肽
<400> 196
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccg 63
<210> 197
<211> 45
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD8α铰链区
<400> 197
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala
1 5 10 15
Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
20 25 30
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
35 40 45
<210> 198
<211> 135
<212> DNA
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD8α铰链区
<400> 198
accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctg 60
tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg 120
gacttcgcct gtgat 135
<210> 199
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD28铰链区
<400> 199
Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn
1 5 10 15
Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu
20 25 30
Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro
35
<210> 200
<211> 117
<212> DNA
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> CD28铰链区
<400> 200
attgaagtta tgtatcctcc tccttaccta gacaatgaga agagcaatgg aaccattatc 60
catgtgaaag ggaaacacct ttgtccaagt cccctatttc ccggaccttc taagccc 117
<210> 201
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> IgG4铰链区
<400> 201
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 202
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence(Artificial Sequence)
<220>
<223> IgG4铰链区
<400> 202
gaaagcaaat acgggccgcc gtgtccaccc tgtccg 36

Claims (15)

1.一种工程化免疫细胞，其包含靶向BCMA和CD30的嵌合抗原受体，其中所述嵌合抗原受体包含：
(1)抗原结合区，包含靶向BCMA的抗体和靶向CD30的抗体；
(2)跨膜结构域；和
(3)初级信号传导结构域。
2.一种工程化免疫细胞，其包含：
(1)靶向BCMA的第一嵌合抗原受体，包含靶向BCMA的抗体、跨膜结构域和初级信号传导结构域；和
(2)靶向CD30的第二嵌合抗原受体，包含靶向CD30的抗体、跨膜结构域和初级信号传导结构域。
3.权利要求1所述的工程化免疫细胞，其中所述靶向BCMA的抗体和靶向CD30的抗体通过接头连接。
4.权利要求3所述的工程化免疫细胞，其中所述接头包含(G4S)n，其中n为1、2、3、4、5或6，或者所述接头包含氨基酸序列(EAAAK)n或由其组成，其中n为1、2、3、4、5或6。
5.权利要求2所述的工程化免疫细胞，其中所述第一嵌合抗原受体和第二嵌合抗原受体位于相同或不同的载体。
6.权利要求1或2所述的工程化免疫细胞，其中所述跨膜结构域选自以下蛋白质的跨膜结构域：TCRα链、TCRβ链、TCRγ链、TCRδ链、CD3ζ亚基、CD3ε亚基、CD3γ亚基、CD3δ亚基、CD45、CD4、CD5、CD8α、CD9、CD16、CD22、CD33、CD28、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137和CD154。
7.权利要求1或2所述的工程化免疫细胞，其中所述初级信号传导结构域选自以下蛋白的胞内区：FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ、CD22、CD79a、CD79b和CD66d。
8.权利要求1或2所述的工程化免疫细胞，其中所述嵌合抗原受体还包含一个或多个共刺激结构域，其选自以下蛋白质的胞内区：CD94、LTB、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、CARD11、CD2、CD7、CD8、CD18、CD27、CD28、CD30、CD40、CD54、CD83、CD134(OX40)、CD137(4-1BB)、CD270(HVEM)、CD272(BTLA)、CD276(B7-H3)、CD278(ICOS)、CD357(GITR)、DAP10、DAP12、LAT、NKG2C、SLP76、PD-1、LIGHT、TRIM、ZAP70以及它们的组合。
9.权利要求1或2所述的工程化免疫细胞，其中所述抗体选自Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、Fd′、Fv、scFv、sdFv、单域抗体和纳米抗体。
10.权利要求1或2所述的工程化免疫细胞，其中：
(i)所述靶向BCMA的抗体包含：(1)如SEQ ID NO：73所示的CDR1、如SEQ ID NO：74所示的CDR2、如SEQ ID NO：75所示的CDR3；(2)如SEQ ID NO：76或SEQ ID NO：79所示的CDR1、如SEQ ID NO：77所示的CDR2、如SEQ ID NO：78所示的CDR3；(3)如SEQ ID NO：104所示的CDR1、如SEQ ID NO：107所示的CDR2、如SEQ ID NO：111所示的CDR3；(4)如SEQ ID NO：105所示的CDR1、如SEQ ID NO：108所示的CDR2、如SEQ ID NO：112所示的CDR3；(5)如SEQ ID NO：105所示的CDR1、如SEQ ID NO：109所示的CDR2、如SEQ ID NO：113所示的CDR3；(6)如SEQ ID NO：106所示的CDR1、如SEQ ID NO：110所示的CDR2、如SEQ ID NO：114所示的CDR3；(7)如SEQ IDNO：119所示的CDR1、如SEQ ID NO：120所示的CDR2、如SEQ ID NO：121所示的CDR3；(8)如SEQID NO：119所示的CDR1、如SEQ ID NO：120所示的CDR2、如SEQ ID NO：121所示的CDR3；(9)如SEQ ID NO：123所示的CDR1、如SEQ ID NO：124所示的CDR2、如SEQ ID NO：125所示的CDR3；(10)如SEQ ID NO：126所示的CDR1、如SEQ ID NO：127所示的CDR2、如SEQ ID NO：128所示的CDR3；(11)如SEQ ID NO：131所示的CDR1、如SEQ ID NO：132所示的CDR2、如SEQ ID NO：133所示的CDR3；(12)如SEQ ID NO：134所示的CDR1、如SEQ ID NO：135所示的CDR2、如SEQ IDNO：136所示的CDR3；(13)如SEQ ID NO：137所示的CDR1、如SEQ ID NO：138所示的CDR2、如SEQ ID NO：139所示的CDR3；(14)如SEQ ID NO：140所示的CDR1、如SEQ ID NO：141所示的CDR2、如SEQ ID NO：142所示的CDR3；(15)如SEQ ID NO：143所示的CDR1、如SEQ ID NO：144所示的CDR2、如SEQ ID NO：145所示的CDR3；(16)如SEQ ID NO：146所示的CDR1、如SEQ IDNO：147所示的CDR2、如SEQ ID NO：148所示的CDR3；(17)如SEQ ID NO：149所示的CDR1、如SEQ ID NO：150所示的CDR2、如SEQ ID NO：151所示的CDR3；(18)如SEQ ID NO：159所示的CDR1、如SEQ ID NO：160所示的CDR2、如SEQ ID NO：161所示的CDR3；(19)如SEQ ID NO：163所示的CDR1、如SEQ ID NO：164所示的CDR2、如SEQ ID NO：165所示的CDR3；(20)如SEQ IDNO：167所示的CDR1、如SEQ ID NO：168所示的CDR2、如SEQ ID NO：169所示的CDR3；或(21)如SEQ ID NO：171所示的CDR1、如SEQ ID NO：172所示的CDR2、如SEQ ID NO：173或175所示的CDR3；
(ii)所述靶向CD30的抗体包含(1)如SEQ ID NO：1所示的CDR1、如SEQ ID NO：2所示的CDR2和如SEQ ID NO：3或4所示的CDR3；(2)如SEQ ID NO：5所示的CDR1、如SEQ ID NO：6所示的CDR2和如SEQ ID NO：7所示的CDR3；
(3)如SEQ ID NO：8所示的CDR1、如SEQ ID NO：9所示的CDR2和如SEQ ID NO：10所示的CDR3；(4)如SEQ ID NO：11所示的CDR1、如SEQ ID NO：12所示的CDR2和如SEQ ID NO：13所示的CDR3；(5)如SEQ ID NO：14所示的CDR1、如SEQ ID NO：12所示的CDR2和如SEQ ID NO：15所示的CDR3；(6)如SEQ ID NO：16所示的CDR1、如SEQ ID NO：17所示的CDR2和如SEQ ID NO：18所示的CDR3；(7)如SEQ ID NO：19所示的CDR1、如SEQ ID NO：20所示的CDR2和如SEQ ID NO：21所示的CDR3；(8)如SEQ ID NO：22所示的CDR1、如SEQ ID NO：12所示的CDR2和如SEQ IDNO：23所示的CDR3；或(9)如SEQ ID NO：24所示的CDR1、如SEQ ID NO：12所示的CDR2和如SEQID NO：25所示的CDR3。
11.权利要求1或2所述的工程化免疫细胞，其中所述靶向BCMA的抗体与选自SEQ IDNO：80-103、115-118、122、129-130、152-158、162、166、170、174和176的氨基酸序列具有至少90％同一性；所述靶向CD30的抗体与选自SEQ ID NO：26-72的氨基酸序列具有至少90％同一性。
12.权利要求1或2所述的工程化免疫细胞，其中所述工程化免疫细胞是B细胞、T细胞、巨噬细胞、树突状细胞、单核细胞、NK细胞或NKT细胞。
13.权利要求1或2所述的工程化免疫细胞，其中所述工程化免疫细胞衍生自干细胞。
14.一种组合物，其包含：
(1)表达第一嵌合抗原受体的第一工程化免疫细胞群，所述第一嵌合抗原受体包含靶向BCMA的抗体、跨膜结构域和初级信号传导结构域；和
(2)表达第二嵌合抗原受体的第二工程化免疫细胞群，所述第二嵌合抗原受体包含靶向CD30的抗体、跨膜结构域和初级信号传导结构域。
15.一种药物组合物，其包含权利要求1-13任一项所述的工程化免疫细胞或权利要求14所述的组合物，和一种或多种药学上可接受的赋型剂。
CN202110676898.4A 2021-06-18 2021-06-18 靶向cd30和bcma的工程化免疫细胞 Pending CN115491359A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110676898.4A CN115491359A (zh) 2021-06-18 2021-06-18 靶向cd30和bcma的工程化免疫细胞

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110676898.4A CN115491359A (zh) 2021-06-18 2021-06-18 靶向cd30和bcma的工程化免疫细胞

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115491359A true CN115491359A (zh) 2022-12-20

Family

ID=84465116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110676898.4A Pending CN115491359A (zh) 2021-06-18 2021-06-18 靶向cd30和bcma的工程化免疫细胞

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115491359A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116396385A (zh) * 2022-09-23 2023-07-07 四川大学 一种抗bcma的纳米抗体及其制备方法和应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116396385A (zh) * 2022-09-23 2023-07-07 四川大学 一种抗bcma的纳米抗体及其制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7280828B2 (ja) Ｂｃｍａを標的とする抗体およびその使用
CN112029001B (zh) 靶向nk激活性受体的嵌合抗原受体
CN112028996B (zh) 靶向bcma的单域抗体及其用途
CN112300282A (zh) 靶向cd7的人源化抗体及其用途
EP4257610A1 (en) Ror1-targeting antibody and use thereof
EP4219693A1 (en) Chimeric antigen receptor targeting cd7 and use thereof
EP3712179A1 (en) Binding unit targeting fibroblast activation protein alpha and application thereof
CN111729084B (zh) Sting激动剂与工程化免疫细胞的组合疗法
CN115232209B (zh) 靶向gprc5d的抗体及其用途
CN115403671A (zh) 靶向Claudin18.2的纳米抗体及其用途
CN115216449A (zh) 工程化免疫细胞及其用途
WO2023202280A1 (zh) 抗B7H6的scFv抗体、其编码基因及其应用
CN115491359A (zh) 靶向cd30和bcma的工程化免疫细胞
CN115725503A (zh) 工程化免疫细胞
WO2022105826A1 (zh) 靶向nkg2a的抗体及其用途
AU2021338819A1 (en) Chimeric antigen receptor comprising novel co-stimulatory domain and use thereof
CN114539402A (zh) 靶向Claudin18.2的抗体及其用途
CN114015656A (zh) 用于同种异体移植的工程化免疫细胞
CN115612671A (zh) 靶向cd30和cd19的工程化免疫细胞
CN114437214B (zh) 靶向lir1的抗体及其用途
WO2023246578A1 (zh) 特异性结合gpc3的嵌合抗原受体及其应用
WO2023246574A1 (zh) 靶向gpc3的抗体及其用途
WO2023131063A1 (zh) 特异性结合msln的嵌合抗原受体及其应用
WO2024114404A1 (zh) 特异性结合gpc3的嵌合抗原受体及其应用
WO2022206976A1 (zh) 靶向cldn18.2的抗原结合蛋白及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination