CN115490611A - 一种甲氧胺基盐酸盐合成方法 - Google Patents

一种甲氧胺基盐酸盐合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化工领域，具体涉及一种甲氧胺基盐酸盐合成方法。将硫酸羟胺、丙酮和环己烷溶于水，加液碱，分层过滤，旋蒸脱干溶剂得丙酮肟钠盐，通入氯甲烷，蒸馏得丙酮肟甲醚，加正己烷和盐酸,分层，下层为甲氧胺盐酸盐。本发明在环己烷中生成丙酮肟，丙酮硫酸羟胺等反应物能够实现完全反应，转化率高。产物含量高，产物收率好，同时剩余母液回收利用，直接套用使得反应过程实现了没有废水排放，同时节约成本。

Description

一种甲氧胺基盐酸盐合成方法
技术领域
本发明涉及化工领域，具体涉及一种甲氧胺基盐酸盐合成方法。
背景技术
甲氧胺基盐酸盐是重要的化工产品和医药中间体，可用于彩色照相和影片的洗印，并广泛应用于医药、功能染料、低毒农药及新型除草剂的合成。甲氧胺基盐酸盐在医药方面主要用于第二代头孢类产品头孢呋辛的合成，以及新诺明、炔诺明、羟基脲等的合成；农药方面则主要用于合成高效低毒的苯氧菌酯。随着其应用领域的不断开拓，国内外对甲氧胺盐酸盐的需求量越来越大。
甲氧胺基盐酸盐是近年来问世的一种医药、农药中间体的新品种，由富士纯药株式会社首家在日本开发成功并投入大规模工业化生产。国外甲氧胺盐酸盐主要生产商大多集中在印度，生产工艺大多较为落后，操作的安全性较差，“三废”较大；国内甲氧胺盐酸盐的生产则主要集中在山东和浙江两省。据调查，甲氧胺盐酸盐在国际市场上需求量为4000t/a，并且每年以20％的速度增长。因此，开发研究甲氧胺盐酸盐的生产工艺具有广阔的市场前景。
路线1：以苯甲醛为原料反应经肟化、甲基化生成芳香醛肟羟基氨基甲酸酯，再经水解制得。甲氧胺盐酸盐的合成的反应方程式如下：.
Figure BDA0003756900720000011
路线2：以盐酸羟胺为原料，经发烟硫酸磺化，再用烷基醇钠直接与其磺化物反应得烷氧基胺，甲氧胺盐酸盐的合成的反应方程式如下：
Figure BDA0003756900720000021
H2NOR+HCl→H2NON·HCl
路线3：以氯甲酸酯和羟胺为原料，生成的羟基氨基甲酸酯经甲基化，碱处理而得，反应方程式如下：.
Figure BDA0003756900720000022
路线4：用亚硫酸氢钠、亚硝酸钠和二氧化硫反应先生成羟胺亚硫酸钠，经甲基化，水解中和成盐而得，反应方程式如下：.
Figure BDA0003756900720000023
H2NOCH3·1/2H2SO4+NaOH→H2NOCH3+Na2SO4+H2O
H2NOCH3+HCl→CH3ONH2.HCl
路线5：以二氧化硫、亚硝酸钠、羟氨为主要原料，经过希克反应，制得羟胺二磺酸盐；再在一定的温度和pH值的条件下，与硫酸二甲酯进行甲基化反应，并水解得到产品甲氧胺，反应方程式如下：.
Figure BDA0003756900720000031
H2NOCH3+HCl→CH3ONH2·HCl
路线6：采用盐酸羟胺为原料，先与丙酮反应生成肟，再和烷基化试剂反应后经酸水解得烷氧基胺盐酸盐。反应方程如下。
Figure BDA0003756900720000032
通过对以上工艺路线分析可知：、
前三种合成方法的后处理比较困难，且会产生大量的无机盐，并且反应所需的设备较为复杂；
而第四种和第五种合成方法的反应过程比较复杂，需要使用液体二氧化硫与亚硝酸钠，不仅毒性大而且污染严重，同时生产一吨产品要产生十多吨大量硫酸钠的废水，并产生大量氮氧化物等废气，在安全上、环保上存在一定的风险。
第六种方法所使用的工艺用盐酸羟胺、丙酮为原料反映生产丙酮肟，丙酮肟和副产不好分离，收率低，中间工艺水消耗量大，废水较多，处理需要成本。
发明内容
本发明为了解决现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种甲氧胺基盐酸盐合成方法。
为达到上述目的，本发明主要提供如下技术方案：
一种甲氧胺基盐酸盐合成方法，反应方程如下
Figure BDA0003756900720000041
按以下方法制备：步骤A：将硫酸羟胺、丙酮和环己烷搅拌溶解于水中，滴加液碱，搅拌升温到40+10℃，静置分层；
步骤B：分层后下层降温过滤，固体为硫酸钠，上层为丙酮肟的环己烷溶液，向其中缓慢滴加液碱，搅拌均匀后静置分层；
步骤C：分层后，上层为环己烷，下层旋蒸脱干溶剂得丙酮肟钠盐；
步骤D：丙酮肟钠盐用NMP搅拌溶清；通入氯甲烷，控温20±5℃，体系温度不上升，重量不再增加结束反应，负压，升温，蒸馏得丙酮肟甲醚，剩余釜液降温过滤；
步骤E：丙酮肟甲醚加正己烷和盐酸,生成白雾并缓慢的升温，14～16小时后停止精馏，取出物料，分层，下层为甲氧胺盐酸盐，上层主成分为正己烷；
上述正己烷加精馏蒸出的液体再加水，静置分层，上层为正己烷，下层为丙酮水溶液；母液浓缩降温，过滤固体烘干。
所述硫酸羟胺：丙酮：环己烷：水按质量比其混合比例为82：58：100：150。
所述步骤B，下层降温过滤后的母液留用，按水量计套用于步骤A。
所述步骤C上层为环己烷，留用于步骤A直接套用。
所述剩余釜液降温过滤得甲基吡咯烷酮。
所述步骤E所得正己烷直接用于下次的实验套用，下层丙酮蒸馏后肟化套用，母液可以和其它批次套用母液一起处理，可以反复套用。
本发明的主要优点是：1.本发明在环己烷中生成丙酮肟，丙酮硫酸羟胺等反应物能够实现完全反应，因此转化率高。2.40℃硫酸钠溶解度最好，产物含量高，产物收率好，下层为盐的饱和溶液，丙酮肟更容易溶解在环己烷中。3.硫酸钠溶解度随温度变化明显，易过滤，同时剩余母液含有2％物料，重量基本持平可以直接套用，使得反应过程实现了没有废水排放，同时节约成本。4.液碱选用的氢氧化钠比醇钠价格便宜数倍，为整个过程节约成本。同时生产丙酮肟的过程中，使用醇钠必须要使丙酮肟的环己烷溶解精馏，否则含有水分，使使用醇钠变得没有意义。而氢氧化钠则不同，它可以直接与丙酮肟的环己烷溶液反应。生成丙酮肟钠盐的水溶液，也易于分离。5.甲醇和环己烷不溶，丙酮肟钠盐极性大溶于甲醇中，过程中环己烷可以直接套用，实现了最初投料基本没有损失的效果，大大的节约了成本。6.旋蒸脱干溶剂后甲醇蒸馏出，此过程中甲醇也可以实现套用节约成本。7.脱干后的丙酮肟钠盐，用NMP搅拌溶清，选择 NMP是因为其有更好的溶解性，而且沸点高，回收损失少。8.实验过程中发现，甲基化试剂对比，氯甲烷更廉价。9.反应生成丙酮，在这个过程中正己烷可以有效的和丙酮一起蒸出，使反应可以正向进行。10.经检测产品无杂质，含量高，基本没有排放，溶剂可回收利用。
附图说明
图1为本发明流程图。
图2为本发明正己烷含量气相色谱图。
图3为本发明甲氧基胺盐酸盐含量液相色谱图。
具体实施方式
1.丙酮合成丙酮肟
1.1引言
目前丙酮合成丙酮肟的方法有。将丙酮溶于有机溶剂中制成丙酮溶液,然后向所述丙酮溶液中加入TS1分子筛催化剂,氨水混合后加热至,并加入过氧化氢溶液,保温,然后过滤,精馏,用萃取剂萃取得到萃取液,精馏萃取液,得到丙酮肟。但是该工艺涉及精馏，消耗较高。而且精馏前需要使用过氧化氢这种不稳定的强氧化剂进行氧化。生产过程中如果处理不当，将会造成爆炸等危险情况发生。
所以本实验将使用安全，低风险的办法将丙酮反应生成丙酮肟。具体采用的是硫酸羟胺与液碱反应生成游离胺，该物质再与丙酮作用，反应生成丙酮肟的过程。反应过程如下。
Figure BDA0003756900720000061
本章节将改进具体的工艺条件，一是确定适合的提供羟胺的原料，二是确定反应的温度，三是确定反应中添加的溶剂，四是通过优化数据，将水循环使用减少废水的排放。
1.2实验部分
1.2.1原料规格
相关物料的物性参数如表1.2.1
表1.2.1 原料及试剂的物性参数
Table 1.2.1 physical parameters of raw materials and reagents
Figure BDA0003756900720000062
Figure BDA0003756900720000071
表1.2.1-2 所采用的的原料购买如下表
Figure BDA0003756900720000072
Figure BDA0003756900720000081
1.2.2实验仪器设备
表1.2.2 采用的设备厂家名称如下表
Figure BDA0003756900720000082
Figure BDA0003756900720000091
1.2.3实验步骤
(1)向四口瓶中依次加入硫酸羟胺82g(0.5mol)、水150g、丙酮58g (1.0mol)、环己烷100g(1.2mol)，开启搅拌，直到完全溶解。
(2)缓慢的滴加液碱135g(30％1.01mol)，控制温度为40摄氏度以下。 PH＝8。
(3)搅拌升温到40摄氏度，静止分层。
(4)上层为丙酮肟的环己烷溶液，精馏蒸出环己烷。剩余为丙酮肟，重量 69.3g，含量98％，收率为93％。整体实验过程不需要拿出丙酮肟检测，因此并不需要蒸馏。这里蒸馏是为了测试转化率回收率。因此后续实验采用的是未经过蒸馏的上层溶液。
(5)下层为含有少量丙酮肟的，硫酸钠饱和溶液。降温到5摄氏度，过滤。母液约145g，补充到150g可以作为替代反应初的水做溶剂套用。实验室中已经循环使用20次以上，对产品的收率含量基本没有影响。
1.3结果讨论
1.3.1提供羟胺药品的选择
实验选取反应温度40摄氏度，加溶剂环己烷，不同点在于提供羟胺的药品是常用的盐酸羟胺以及硫酸羟胺。盐酸羟胺的物质的量为硫酸羟胺的二倍。其他相同。
表1.3.1 不同羟胺来源对反应的影响
Table 1.3.1 effects of different hydroxylamine sources on thereaction
Figure BDA0003756900720000092
实际上来说，本实验中的盐酸羟胺和硫酸羟胺的化学反应机理都是一样的，转化率本质上是没有区别的额。但是在该实验中选择硫酸羟胺的原因主要是因为其反应后的副产物为硫酸钠，而盐酸羟胺的副产物为氯化钠。
硫酸钠在水中溶解度变化很大，当温度为40摄氏度时溶解度为48.8g。而氯化钠溶解度为36.6g。当反应结束后，以硫酸羟胺为原料的反应中，水相为硫酸钠的饱和溶液。而氯化钠则不是。
环己烷作为有机溶剂主要是为了萃取生成的丙酮肟的，但是丙酮肟的性质是可以溶解到水中的，所以再环己烷萃取过程中，水相为硫酸钠饱和溶液溶解丙酮肟的能力大大下降，而水相为氯化钠的，并不是饱和溶液，溶解丙酮肟的能力还是很强的。所以得到上树的收率偏低的结论。
再者，普通工艺使用盐酸羟胺的工艺流程没有环己烷的萃取，只是简单地使用了降温过滤的方式。该方法制作的丙酮肟含有大量的水，丙酮肟易挥发，而且与水互溶，对于本实验，水是不利于实验的进一步的反应的。而且废水含有大量无法处理的氯化钠，不利于水的循环使用，以及处理。
综上所述，该实验提供羟胺的药品，硫酸羟胺比盐酸羟胺要更加有优势。
1.3.2反应温度的确定
实验反应的试剂为硫酸羟胺，加溶剂环己烷。不同点在于控制反应的温度。
所以得到如下的结果
表1.3.2 不同温度对反应的影响
Table 1.3.2 effects of different temperatures on reaction
Figure BDA0003756900720000101
由表可以得到以下结论。其一超过40℃时，随着反应的温度增加，产物的含量以及收率都有所下降。其二，为超过40℃部分产物的含量以及收率和温度变化基本没有直接的影响。
但是实验过程中，温度设置为10℃以及20℃时，随着反应的进程，有大量的盐析出，搅拌比较困难，所以该温度也不适宜做反应的温度。
因为该反应为放热的反应，需要进行降温。又因为反应后期的分层需要40℃。应为不40℃分层会有大量的硫酸钠析出。说以，为了节约能源，适应工业化生产，反应的温度应该控制在40℃。
1.3.3反应萃取的溶剂确定
反应中萃取溶剂是不参与该反应的。目的是为了从水相中分离丙酮肟的。所以该溶剂要有一定的稳定性。和对丙酮肟有较好的溶解性。所以以下是控制的反应原料为硫酸羟胺，反应温度为40℃的，更换不同溶剂的对比。
表1.3.3 不同溶剂对反应的影响
Table 1.3.3 effects of different solvents on the reaction
Figure BDA0003756900720000111
正己烷与环己烷虽然类似，但是对丙酮肟的溶解度有很大的差别，正己烷溶解丙酮肟的能力远远小于环己烷溶解丙酮肟的能力。说以对丙酮肟的萃取能力有限，导致收率远远低于环己烷的收率。
二氯乙烷萃取能力很好，但是二氯乙烷的密度大，与饱和的硫酸钠水溶液的密度相近，分层时候不利于分层，有水相中夹带包含大量的二氯乙烷。所以二氯乙烷也不适合作为该反应结束的萃取溶剂。
甲苯密度小于水，对丙酮肟的亲核能力也很好。但是回收蒸馏甲苯时，甲苯和丙酮肟的沸点相近，不容易将二者进行分离。所以也不适合。
综上所述，在该组反应中，只有环己烷最适合作为反应结束的萃取溶剂。
1.3.4水相循环使用对实验的影响
反应结束后，水相是含有少量丙酮肟的饱和硫酸钠水溶液。该溶液由于硫酸钠的特性，溶解度随着温度改变变化幅度是很大的。所以可以通过降温过滤，分离出水溶液中大量的硫酸钠盐，而母液恰恰是为140g～148g的含有少量硫酸钠和少量的丙酮肟的水溶液。质量与投料量的水相符，可以补充后作为水投料。
其中含有的少量的丙酮肟又回重新进入循环体系中，提高该实验的收率。又减少的废水的排放，新水的投入。
表1.3.4 水循环使用对反应的影响
Table 1.3.4 effect of water recycling on reaction
Figure BDA0003756900720000112
Figure BDA0003756900720000121
由上图不难得出这样的结论，在反应过程中除了不使用回收水的第一次实验，在收率上略小于其他使用回收水的实验。在其他方面，比如反应过程的现象，结果的收率，含量都没有明显的异同。
实际实验室溶剂回收套用的次数，远远超过30次以上。由于表格篇幅，不列入其中。可以说没有意外的发生，是可以始终循环套用的。
1.4本章小结
本章探索了反应过程中，提供羟胺药品的选择，反应温度的确定，还有反应萃取的溶剂确定，以及水相循环使用对实验的影响。用控制变量的方法，将设计该实验步骤的大部分因数，全部进行了论证。得出的数据基本为本实验中的最优解。所以有以下的结论：
(1)提供羟胺的药品为硫酸羟胺。因为该工艺中硫酸羟胺有着盐酸羟胺不可代替的功效。再别的工艺流程中不代表盐酸羟胺的反应就差于硫酸羟胺。
(2)再反应温度确定方面，反应温度10～40℃均可以得到较好的收率，考虑其反应放热，后期分层40℃，为了节约能源确定反应温度控制为略小于40℃。
(3)对于萃取溶剂的选择，尝试多种溶剂，从结果论上来说，环己烷是优秀的萃取溶剂。
(4)对于水循环套用方面，上述表，以及实际的实验验证来说，废水降温过滤得到的母液可以补充后直接用于下次实验的投料用水，且始终没有异常。
2.丙酮肟合成丙酮肟钠盐
2.1引言
目前丙酮肟合成丙酮肟钠盐的方法比较单一。分别是由氢氧化钠与丙酮肟直接反应生成丙酮肟钠盐，但是该反应有水的参与。还有就是醇钠与丙酮肟作用，反应生成，丙酮肟钠盐和对应的醇。但是该方法需要的醇钠的价格远远高于氢氧化钠。所以本实验以氢氧化钠为提供钠离子的原料，进行反应。
由于使用氢氧化钠反应中涉及水，所以上述反应生成丙酮肟的环己烷溶液时就没有必要蒸馏出环己烷，直接与氢氧化钠作用生成丙酮肟钠盐，分层就可以分离环己烷，以及丙酮肟钠盐的水溶液。蒸馏出水及可得到高纯度的丙酮肟钠盐。反应方程式如下：
Figure BDA0003756900720000131
本章节将改进具体的工艺条件，一是确定适合的提供钠离子的原料，二是确定反应的溶剂。
2.2实验部分
2.2.1原料规格
相关物料的悟性参数如表2.2.1
表2.2.1 原料及试剂的物性参数
Table 2.2.1 physical parameters of raw materials and reagents
Figure BDA0003756900720000132
Figure BDA0003756900720000133
Figure BDA0003756900720000141
2.2.2实验仪器设备
Figure BDA0003756900720000142
2.2.3实验步骤
(1)向装有1.2.3实验得到的上层的丙酮肟的环己烷溶液169g(0.93mol) 的四口瓶中缓慢的滴加30％的液碱133g(1.0mol)，充分搅拌。
(2)静止分层，上层为环己烷，下层为丙酮肟钠盐的水溶液。
(3)用旋转蒸发仪缓慢蒸出全部的水，析出丙酮肟钠盐。得到产品含量为 95％，收率为96％。
2.3结果讨论
2.3.1提供钠离子的选择
提供钠离子的试剂有醇钠和氢氧化钠。本次实验采取甲醇钠和氢氧化钠进行对比。氢氧化钠的实验流程如上述工艺。使用甲醇钠的流程如下：
取对应的无水丙酮肟(0.93mol)于四口瓶中，缓慢的滴加30％甲醇钠的甲醇溶液(1.0mol)。旋蒸至无馏分。两者进行对比，可以得到如下的数据。
表2.3.1 不同钠离子来源对反应的影响
Table 2.3.1 effects of different sodium ion sources on the reaction
Figure BDA0003756900720000151
由图上可知，甲醇钠体系进行反应，得到的结果，略优于氢氧化钠的体系。但是从成本上来看，市场上的醇钠的价格，远远高于液碱的价格。而且再前面生产丙酮肟的过程中，使用醇钠必须要使丙酮肟的环己烷溶解精馏，否则含有水分，使使用醇钠变得没有意义。而氢氧化钠则不同，它可以直接与丙酮肟的环己烷溶液反应。生成丙酮肟钠盐的水溶液，也易于分离。
所以，从成本与工艺方面考虑，氢氧化钠要强于醇钠。
2.3.2溶剂的选择
反应过程中，溶解氢氧化钠的溶剂可以选择水，也可以选择甲醇。甲醇的好处是其是低沸点有机物，对氢氧化钠有一定的溶解性，而且水少，原理上来算可以说更适合该反应。所以尝试用甲醇代替水进行实验。控制其它不变，改变溶剂，得到结果如下。
表2.3.2 不同溶剂对反应的影响
2.3.2 effect of different solvents on the reaction
Figure BDA0003756900720000161
由结果可以得到甲醇得到产品的收率远远不如水相得到的产品。具体的原因为，甲醇溶解丙酮肟钠盐的能力有限。而且甲醇与环己烷也有一定的溶解能力，所以导致，分层过程中，环己烷内残留部分的物料，这才导致收率变低。
如果使用无水丙酮肟的话，就会重新面临那个问题。氢氧化钠与丙酮反应生成水，所以丙酮肟无水本身没有很大的意义。至于无水丙酮肟还需要上一步骤的丙酮肟的环己烷溶液进行精馏。与正常生产的节能减耗的目的不符，还会使工艺更加复杂，更多设备的投入。所以氢氧化钠更有优势。
2.4本章小结
由于丙酮肟反应生成丙酮肟钠盐的方法比较少，参与反应的物质也比较少。所以该部分至正对提供钠离子的选择和溶剂的选择进行了论证。得到以下的结论：
(1)醇钠和氢氧化钠的结果基本没有区别。但是考虑成本以及操作的难易程度，氢氧化钠有着更大的优势。
(2)溶剂的选择方面，由于前置实验的特殊性，甲醇并没有比水有优势。所以还是使用液碱更加方面，有着优秀的收率。
3、丙酮肟钠盐的甲基化
3.1引言
目前，以丙酮肟钠盐合成丙酮肟甲醚的方法主要是以烷基化试剂为主。其中以硫酸二甲酯作为甲基化的试剂居多。但是硫酸二甲酯为易挥发的剧毒品，本着以低毒无毒的原料代替高度的原料的尊则。本实验以甲基吡咯烷酮为溶剂，一氯甲烷为烷基化试剂，进行甲基化。其反映的方程式如下：
Figure BDA0003756900720000171
本章采用甲基吡咯烷酮为溶剂，一氯甲烷为烷基化试剂，研究不同溶剂、多少对转化率和收率的影响，烷基化试剂不同对转化率和收率影响，以及温度的影响。为工业化生产提供依据。
3.2实验部分
3.2.1主要药品
相关物料的物性参数如表1
表3.2.1 原料及试剂的物性参数
Table3.2.1 physical parameters of raw materials and reagents
Figure BDA0003756900720000172
Figure BDA0003756900720000181
表2.1.2 所采用的的原料购买如下表
Figure BDA0003756900720000182
3.2.2实验仪器设备
表3.2.2 采用的设备厂家名称如下表
Figure BDA0003756900720000183
Figure BDA0003756900720000191
3.2.3实验步骤
(1)称取丙酮肟钠盐100g(纯度95％分子量95摩尔数1.00mol)于1000ml 四口瓶中，加入吡咯烷酮300g(分子量99摩尔数3.03mol)，搅拌溶解。
(2)控制温度20℃，缓慢的通入氯甲烷约70.7g(分子量50.5摩尔数 1.40mol)。CG检测反应，当原料剩余少于1％，停止反应。
(3)对体系升温负压蒸馏，当真空为0.09MPa时，气相温度大于85℃时，蒸馏结束，收集蒸馏出的有机物，共计74.0g，纯度为93.1％，收率为79.0％。
(4)蒸馏后的釜液可以降温过滤，得到滤液甲基吡咯烷酮279g。补偿新的甲基吡咯烷酮可以循环使用。实验室中可以循环使用5次以上，产品收率和纯度没有影响。
3.3结果讨论
3.3.1烷基化试剂的选择
实验选取的温度控制为20摄氏度，溶剂为甲基吡咯烷酮300g。不同点在于烷基化试剂选取一氯甲烷和硫酸二甲酯等。硫酸二甲酯的摩尔数等同于一氯甲烷。考察其对反应的收率和转化率的影响，其结果如下表所示。
表3.3.1 烷基化试剂对反应的影响
Table3.3.1 effect of alkylating reagent on reaction
Figure BDA0003756900720000201
由图可知，在反应条件相同的条件下，硫酸二甲酯的转化率和收率都是很低的。可能是应为其甲基化能力比较强，有其它的产物生成，所以不适合作为本实验的烷基化试剂。而一氯甲烷又有稳定性好低毒，转化率高，收率高等优势。所以本实验采用一氯甲烷作为烷基化试剂。
3.3.2溶剂种类的选择
实验选取的温度控制为20摄氏度，溶剂量为300g。烷基化试剂选取一氯甲烷，选取不同的溶剂，甲基吡咯烷酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，考察其对反应的收率和转化率的影响，其结果如下表所示。
表3.3.2 不同溶剂对反应的影响
Table 3.3.2 effects of different solvents on the reaction
Figure BDA0003756900720000202
Figure BDA0003756900720000211
由图可知，在反应条件相同的条件下，N,N-二甲基甲酰胺和甲苯的转化率和收率都是很低的。可能是其溶解丙酮肟钠盐的能力和亲核氯甲烷的能力有限，不能完全的是丙酮肟钠盐完全的转化为丙酮肟甲醚。
除了上述的溶剂，我们还选取了二氯乙烷等卤代烷类，和甲醇等醇类，尝试作为溶剂，但是实验结果都不出意外的糟糕，甚至不反应，或者有大量副产物生成。
所以本实验以溶剂能力更好的甲基吡咯烷酮作为反应的溶剂。
3.3.3溶剂的用量
实验选取的温度控制为20摄氏度，烷基化试剂选取一氯甲烷，溶剂选取甲基吡咯烷酮，改变甲基吡咯烷酮的重量。考察其对反应的收率和一氯甲烷消耗的影响，其结果如下表所示。
表3.3.3 溶剂多少对反应的影响
Table3.3.3effect of solvent amount on reaction
Figure BDA0003756900720000212
Figure BDA0003756900720000221
由图可知，在反应条件相同的条件下，在甲基吡咯烷酮小于300g时，溶剂偏少，体系反应的不完全。但是超过300g时。反应的收率没有明显的变化。但是一氯甲烷的消耗变多，因为溶剂中溶解一部分的一氯甲烷。本着节约原料的思路，本实验确定甲基吡咯烷酮的投料量为300g。
3.3.4反应温度的选择
实验烷基化试剂选取一氯甲烷，溶剂选取甲基吡咯烷酮300g，改变通入一氯甲烷时温度的变化，探究其温度对一氯甲烷的消耗量以及收率的影响，其结果如下表所示。
表3.3.4 温度对反应的影响
Table 3.3.4 effect of temperature on reaction
Figure BDA0003756900720000222
由图可知，在反应条件相同的条件下。20摄氏度以下，反应的收率基本没有变化，但是温度低，所消耗的一氯甲烷更多。应为温度低反应慢，而且溶剂温度低溶解更多的气体。导致大量的甲烷被浪费。当温度高于30摄氏度时，反应的收率有所下降，大概是温度高导致甲基化的位置有变化，有新的物质生成。而且产品是易挥发，温度高不便于产品的保存。所以温度20～30摄氏度为最佳反应温度。
3.3.5后处理的方式选择
后处理的方式不同，对产物的收率和纯度都有一定的影响。
本实验在温度控制为20摄氏度，烷基化试剂选取一氯甲烷，溶剂选取甲基吡咯烷酮300g，反应结束后后处理采用常压蒸馏，以及负压蒸馏。探究其对结果的含量以及收率的影响。结果如下表所示。
表3.3.5 后处理方式对反应的影响
Table 3.3.5 effects of post-treatment methods on reaction
Figure BDA0003756900720000231
由图可知，在反应情况一样的条件下，后处理对产物的含量以及收率均没有特别的影响。但是甲基吡咯烷酮的沸点为202℃，常压蒸馏的温度需要控制到 180摄氏度以上才能使产品完全的蒸馏出。而负压蒸馏则不到100摄氏度就可蒸出全部的产品。温度过高，不适合生产，所以确定后处理的方式为负压蒸馏。
3.3.6溶剂套用对反应的影响
在反应过程中甲基吡咯烷酮只作为溶剂，不参与反应。理论上是没有消耗的。但是反应中，丙酮肟钠盐有少量的杂质引入，生成的产品为丙酮肟甲醚，蒸馏后也不在。但是有副产物氯化钠的生成。所以产品甲基吡咯烷酮不能不经过处理就使用，否则会有大量的氯化钠的累计。
所以，在蒸馏后采取降温过滤，把多余的氯化钠与溶剂分离。平局得到回收溶剂279g。损失部分为蒸馏出少量溶剂，以及过滤出的氯化钠滤饼上有少量的附着。用新鲜的甲基吡咯烷酮将溶剂补充到300g，可以作为下次实验的溶剂。如此可以反复的套用，下表为套用溶剂次数对含量收率的影响。
表3.3.6 循环使用溶剂对反应的影响
Table3.3.6effect of recycled solvent on reaction
Figure BDA0003756900720000241
由图可知，甲基吡咯烷酮反应后回收循环套用溶剂。反复循环多次，可以看出，该溶剂套用对反应的一氯甲烷的用量，和产品的含量收率剧没有明显的变化。可以得出这样的结论就是，在一定的次数内，溶剂的套用，对实验的各方面数据均没有明显的影响。因此该溶剂甲基吡咯烷酮有着更大的优势。
3.4本章小结
本章探索了反应过程中，甲基化试剂和溶剂分别选取一氯甲烷和甲基吡咯烷酮的优势。而且确定了最佳的溶剂量，以及最佳的反应温度。还有就是确定了更加有优势的后处理方式。以及对溶剂的套用，都进行了一定的实验上的数据支撑。所以得出了如下的结论：
(1)烷基化试剂选取一氯甲烷比使用硫酸二甲酯的选择性更好，收率更高。而溶剂使用甲基吡咯烷酮有着更好的反应效果。
(2)最佳的反应温度应该为20～30℃，反应高效且消耗原料较少。溶剂的最佳量为投料丙酮肟钠盐质量的三倍。过多则浪费。
(3)后处理最好采用负压蒸馏的方式。溶剂套用方面，再有限次数内，溶剂的反复使用，对实验的各方面数据，没有明显的影响。
4丙酮肟甲醚的酸解
4.1引言
丙酮肟甲醚与盐酸反应，可以酸解成丙酮以及甲氧基胺盐酸盐。但是该反应过程是可逆的，体系中含有丙酮的话，丙酮肟甲醚是不可能完全反应掉的。所以需要适合的溶剂，蒸出丙酮的。具体的反应过程如下：
Figure BDA0003756900720000251
本章采用盐酸作为酸解的试剂，探究盐酸多少对实验的影响。选择共沸精馏蒸出丙酮的溶剂，以及该溶剂多少为最佳。通过控制变量的方法，得到最佳的数据，为工业化的大生产铺路。
4.2实验部分
4.2.1原料规格
相关物料的悟性参数如表4.2.1
表4.2.1 原料及试剂的物性参数
Table 4.2.1 physical parameters of raw materials and reagents
Figure BDA0003756900720000252
4.2.2实验仪器设备
Figure BDA0003756900720000261
4.2.3实验步骤
(1)称取丙酮肟甲醚65.5g(含量93％0.7mol)于四口瓶中，加正己烷210g(2.45mol)。
(2)搅拌状态下，缓慢的滴入盐酸106.5g(36％1.05mol)。
(3)升温，回流稳定下，设置回流采出比例为6:1。
(4)气相色谱检测采出馏分的含量组成，正己烷中不含丙酮，即为反应结束。
(5)降温浓缩结晶，得到产品为甲氧基胺盐酸盐盐。产品含量为99.5％，收率为81％。
4.2.4产品分析
(1)反应过程中时，对蒸出的液体进行分析，气相色谱如图2所示。
(2)反应结束后，对产品甲氧基胺盐酸盐进行这样的分析，液相色谱如图3所示。
4.3结果讨论
4.3.1溶剂的选择
丙酮肟甲醚酸解溶剂的要求是很高的。必须要使丙酮分离出体系，而且又不能使容易挥发的丙酮肟甲醚蒸馏出。所以我们控制回流采出比例为6:1，盐酸的浓度为36％，摩尔量为丙酮肟甲醚的1.5倍。溶剂量为丙酮甲醚摩尔数的3.5倍。对溶剂选取环己烷、正己烷、二氯乙烷和甲苯等。
表4.3.1 烷基化试剂对反应的影响
Table 4.3.1 effect of alkylating reagent on reaction
Figure BDA0003756900720000271
由上图可以得知，环己烷和正己烷的收率都是接近的，只有甲苯时收率下降，应为甲苯沸点比较高，远远高于环己烷和正己烷。所以蒸馏比较困难，温度比较高，而且水和甲苯有一定的共沸，盐酸也会随着水一起蒸馏出。最后的结果就是，蒸馏出的甲苯中既含有水盐酸，又含有丙酮和丙酮肟，导致转化率有限。
二氯乙烷是不适合作为共沸蒸出丙酮肟甲醚的溶剂的。我们尝试过二氯乙烷、甲醇、乙酸乙酯等等，他们并没有分离丙酮的能力。而且甲醇和丙酮肟甲醚应该还有共沸，蒸出的馏分中，丙酮肟甲醚和甲醇的组分比例基本不变。而乙酸乙酯在酸性条件下又容易分解。二氯乙烷的转化率和收率又太低。
至于环己烷和正己烷相比。收率基本是没有变化点。所以在一定的情况下是完全可以平替的产品。但是考虑正己烷的沸点比环己烷比较低。反应过程中多组分溶剂导致沸点更低。这样就形成了相对低温但是能达到同样的蒸馏效果。应为精馏本身就是耗能比较好的操作。为了给工业化生产提供便利的条件。使用体系温度更低的正己烷作为溶剂，才是更优的选择。
4.3.2溶剂量的确定
溶剂量的多少也是优化工艺路线的必要参数。本章将固定实验的回流采出比例为6:1，盐酸的浓度为36％，摩尔量为丙酮肟甲醚的1.5倍。溶剂选取正己烷。而正己烷的量为丙酮肟甲醚物质量的2.0倍、2.5倍、3.0倍、3.5倍、4.0 倍和4.5倍。进行了平行对照的实验。实验结果如下图所示。
表4.3.2 溶剂量多少对反应的影响
Table4.3.2effect of solvent amount on reaction
Figure BDA0003756900720000281
由上表可以看出，溶剂的多少，对反应后的产物的含量，是没有直接影响的。但是从收率单方面上来看。当溶剂的物质的量为丙酮肟甲醚的3.5倍以上时。产物的收率并不受溶剂量多少变化而变化。但是当溶剂的物质的量为丙酮肟甲醚的3.5倍以下时。溶剂的量越少，产物的收率越小。
因为溶剂量多对精馏是个负担，所以在保证反应收率不受影响的情况下，选择溶剂量最小的数据。即为溶剂正己烷的物质的量为丙酮肟甲醚的3.5倍，为该工艺溶剂的最优条件。
4.3.3盐酸量多少的确定
盐酸作为酸解反应中，和丙酮肟甲醚反应中最重要的原料。其多少也影响着反映的结果。所以本章将固定实验的回流采出比例为6:1，溶剂选取正己烷物质的量为丙酮肟甲醚物质量的3.5倍。盐酸的浓度为36％，对其添加量也和丙酮肟甲醚的物质的量进行参照，分别为丙酮肟甲醚物质量的1.0倍、1.25倍、1.5 倍、2.0倍、3.0倍、5.0倍。进行了平行对照的实验。实验结果如下图所示。
表4.3.3 盐酸量多少对反应的影响
Table4.3.3 effect of hydrochloric acid content on reaction
Figure BDA0003756900720000291
由上表可以得到以下的结论。甲氧基胺盐酸盐的收率随着当盐酸的物质的量为丙酮肟甲醚的物质的量的比例增加而增加。但是当其比例系数大于1.5时其增加的缓慢，变化不明显。只有小于1.5时，变化的明显。究其原因还是，其反应体系为可逆反应，增加盐酸量，确实能使反应正向进行，但是决定收率的还与溶剂有关。
所以在该系数大于1.5倍时，对于生产并没有收率上实质的收获。反倒是投入大量的原料，以及反应能耗增加，反应的周期变长。最佳的盐酸的量为丙酮肟甲醚物质的量的1.5倍。
4.3.4盐酸浓度对反应的影响
本章讨论盐酸的浓度对实验的影响。和上一章节一样盐酸作为酸解反应中，和丙酮肟甲醚反应中最重要的原料。其浓度也影响着反映的结果。所以本章将固定实验的回流采出比例为6:1，溶剂选取正己烷物质的量为丙酮肟甲醚物质量的3.5倍。盐酸的量为丙酮肟甲醚物质的量的1.5倍。但是改变其盐酸的浓度为20％、25％、30％、36％。进行实验，得到如下的结果。
表4.3.4 盐酸浓度对反应的影响
Table 4.3.4 effect of hydrochloric acid concentration on reaction
Figure BDA0003756900720000292
可以从上表看出，盐酸浓度的变化，对实验反应中结果的产物含量，以及产物的收率基本没有影响。但是考虑体系大小以及能耗的问题，还是推荐生产中使用的盐酸浓度为36％。但是实际生产的条件达不到的话。使用市面上工业盐酸常见的30～32％浓度也是完全可以的。
4.3.5回流比大小的确定
该反应原理在于蒸出丙酮，使反应正向的进行，所以必须使用含有回流比的精馏塔才能有效的分离出丙酮。为了确定更好的回流比数据，进行了以下的实验设计。控制条件，溶剂选取正己烷物质的量为丙酮肟甲醚物质量的3.5倍。盐酸的浓度为36％，物质的量为丙酮肟甲醚物质量的1.5倍。其回流与采出的数据设置为4:1、5:1、6:1、8:1和10:1，进行了如下的五组实验。
表4.3.5 回流比对反应的影响
Table 4.3.5 effect of reflux ratio on reaction
Figure BDA0003756900720000301
由组别1、2和3可以看出，当回流与采出比例增大时，产物的收率会增加。但是继续增大回流比时，产物收率没有明显的变化。这是应为回流比小时，有部分的丙酮肟甲醚并没有完全的从溶剂正己烷中分离出来。导致一部分丙酮肟甲醚蒸馏到馏分中，最直接的影响到了反映的收率。而再增大回流比，蒸出的组分基本没有变化，所以对收率没有什么影响。
当再度提高了回流与采出比例时，反映的时间将会大大的增加。而在反应时间增加的同时，物料的性质可能在长时间的高温状态下，有一些新的副产物生成，导致产物的含量有所下降。
所以综合考虑来看，同等条件下，回流和采出比例为6:1最为合适。(本实验未考虑不同长度口径的精馏塔的情况)
4.3.6母液循环使用的影响
该反应后处理可以使其蒸馏掉全部的水分拿出物料。但是该操作对于实际大规模生产，并不是有利的工序。所以为了应对实际工业化的生产，最佳的操作应该为：蒸馏浓缩一部分的水后，降温过滤，得到产品以及母液。而下次反应结束的物料，加上一次的母液。共同蒸馏，一定的水分，降温过滤。还会出现一部分物料，一部分母液。如此往复，从第二批开始，实际的收率和含量，开始趋于稳定。
所以控制的条件，溶剂选取正己烷物质的量为丙酮肟甲醚物质量的3.5倍。盐酸的浓度为36％，物质的量为丙酮肟甲醚物质量的1.5倍。回流采出比例选取为6:1。反应液蒸馏后的母液，同下次的反应液一起处理。循环往复。得到如下的结果。
表4.3.6 母液套用对产品的影响
Table4.3.6 impact of mother liquor application on product
Figure BDA0003756900720000311
在经过多次实验论证中，可以看出，溶剂反复套用，对实际的产品含量有一定的影响的。但是影响不是很大。应该大部分非产品的物质会通过母液反复的累积到最后。所以该溶液套用，不是不是可以无限次的套用下去的。但是实际生产中套用6～8次应该对产品的质量应该是没有问题的。对于剩余的母液可以选择重新精制，得到好的产品。这样对生产提供了连续化的便利条件。
4.4本章小结
本章对丙酮肟甲醚的酸解，进行了各方面条件的确认。从溶剂的种类，多少。到盐酸的浓度和多少，甚至回流比以及母液套用都有涉及。所以最终有如下的结论：
(1)反应溶剂可以使用环己烷和正己烷，但是正己烷应该在生产上更有优势。投料量为丙酮肟甲醚物质量的3.5倍即可。
(2)理论上盐酸的量越多越好，实际最好为36％的盐酸，投料量为丙酮肟甲醚物质量的1.5倍即可。30％的盐酸可以作为平替。
(3)回流比在实验室的精馏塔情况下回流采出比例为6:1为最佳。母液套用则是在有限次数内，对实验的结果没有任何影响。
原理：本发明以丙酮为载体，先经过肟化得到丙酮肟，再经过成盐得到丙酮肟钠盐，然后甲基化得到丙酮肟甲醚，最后酸解等得到产品甲氧胺盐酸盐。最后生成丙酮，丙酮也可以视为催化剂。
(1)本发明以丙酮为初始原料，经过肟化得到丙酮肟。改进工艺，探究最少的成本投入，最少的废水排放，以及较高的收率，以及工厂大批量生产的可行性，与便捷性。
(2)探究成盐和甲基化时，降低成本，提高收率，提高反应的效率。
研究酸解的温度变化最佳条件，精馏时温度和回流比的比较。后处理溶剂的套用，以及丙酮的回收。
以上仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求的保护范围为准。

Claims (7)

1.一种甲氧胺基盐酸盐合成方法，其特征在于：反应方程如下
Figure FDA0003756900710000011
2.按权利要求1所述甲氧胺基盐酸盐合成方法，其特征在于：按以下方法制备：
步骤A：将硫酸羟胺、丙酮和环己烷搅拌溶解于水中，滴加液碱，搅拌升温到40+10℃，静置分层；
步骤B：分层后下层降温过滤，固体为硫酸钠，上层为丙酮肟的环己烷溶液，向其中缓慢滴加液碱，搅拌均匀后静置分层；
步骤C：分层后，上层为环己烷，下层旋蒸脱干溶剂得丙酮肟钠盐；
步骤D：丙酮肟钠盐用NMP搅拌溶清；通入氯甲烷，控温20±5℃，体系温度不上升，重量不再增加结束反应，负压，升温，蒸馏得丙酮肟甲醚，剩余釜液降温过滤；
步骤E：丙酮肟甲醚加正己烷和盐酸,生成白雾并缓慢的升温，14～16小时后停止精馏，取出物料，分层，下层为甲氧胺盐酸盐，上层主成分为正己烷；上述正己烷加精馏蒸出的液体再加水，静置分层，上层为正己烷，下层为丙酮水溶液；母液浓缩降温，过滤固体烘干。
3.按权利要求2所述甲氧胺基盐酸盐合成方法，其特征在于：所述硫酸羟胺：丙酮：环己烷：水按质量比其混合比例为82：58：100：150。
4.按权利要求2所述甲氧胺基盐酸盐合成方法，其特征在于：所述步骤B下层降温过滤后的母液留用，按水量计套用于步骤A。
5.按权利要求2所述甲氧胺基盐酸盐合成方法，其特征在于：所述步骤C上层为环己烷，留用于步骤A直接套用。
6.按权利要求2所述甲氧胺基盐酸盐合成方法，其特征在于：所述剩余釜液降温过滤得甲基吡咯烷酮。
7.按权利要求2所述甲氧胺基盐酸盐合成方法，其特征在于：所述步骤E所得正己烷直接用于下次的实验套用，下层丙酮蒸馏后肟化套用，母液可以和其它批次套用母液一起处理，可以反复套用。
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