CN115487153A - 一种保护化合物的晶型的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种保护化合物的晶型的方法，属于药物制剂领域。本发明具体提供了一种保护化合物的晶型的方法，它包括如下步骤：(1)按照如下重量百分比称取各组分：表面活性剂0.35～2.5％、化合物1.4～10.0％，余量为水；(2)将步骤(1)称取的各组分混均匀；(3)进行湿热灭菌。在本发明保护方法下对化合物进行湿热灭菌，能有效避免化合物的粒径变化以及晶型发生改变，使得化合物稳定性更好。同时，本发明方法可有效控制化合物中有关物质的含量，保证化合物的质量。本发明保护化合物晶型的方法尤其适用于保护地塞米松晶型，效果优异。此外，该方法操作和设备简单，有利于化合物药物制剂的工业化生产，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种保护化合物的晶型的方法。
背景技术
多晶型小分子化合物作为药物时，不同晶型的药物稳定性、生物利用度、临床疗效和安全性可能有显著不同。比如：那格列奈的S晶型与临床使用的H晶型溶解度均明显大于B晶型；阿司匹林有晶型Ⅰ和晶型Ⅱ，相同给药剂量下服用Ⅱ型的血药浓度超出Ⅰ型达70％；尼群地平3种晶型的稳定性顺序为Ⅲ>Ⅰ>Ⅱ。因此保证多晶型小分子化合物作为药物时晶型的稳定，对于其临床应用具有重要意义。但是多晶型小分子化合物制备药物时，可能会存在于高温高湿环境下(如灭菌时)，一些小分子化合物的晶型在这样的环境下非常不稳定，很容易导致晶型改变，从而使得药物性质发生改变，影响药物质量。
地塞米松又名氟美松、氟甲强的松龙、德沙美松，是一种糖皮质类激素，药理作用主要是抗炎、抗病毒、抗过敏、抗风湿，常同其他抗生素类药物(如妥布霉素、环丙沙星等)联合应用，抗菌消炎效果显著，临床使用广泛。地塞米松就是一种多晶型小分子化合物，其作为药物的晶型在高温高湿环境下不稳定，很容易导致其晶型发生改变，从而影响地塞米松的质量。如专利CN1164392A揭示地塞米松在湿热液体中晶型易被改变，地塞米松粒径增大，迅速长大成针状或成簇状或形成巨大的晶体，用振荡法也无法解决其晶型变化的问题。
由于上述问题，地塞米松制备成制剂时，其灭菌稳定性成为困扰技术人员的难题。因为由于地塞米松在水中不溶解，无法采用过滤方式进行除菌；同时干法灭菌对地塞米松灭菌效果并不好，存在粉末团聚、二次污染、影响药物稳定性、存在残留或灭菌不彻底等问题。因此，湿热法灭菌成为地塞米松的一种常用灭菌方法。然而，湿热灭菌需要在湿热环境中进行，导致地塞米松晶型改变。尽管研究者们采用多种方法以期望解决这个问题，但是仍然存在各种问题。如：专利CN1376054A中首先将地塞米松与水配成浆液后湿热灭菌，然后将浆液和鋯珠一起球磨，最后通过无菌筛过滤除去鋯珠，从而制备得到无菌地塞米松，该方法虽然可以规避了湿热灭菌造成的地塞米松粒度增大风险，但是容易导致地塞米松残留，且对设备、场地要求较高，生产难度大且效率不高。专利CN201610550913.X提出一种利用羟丙甲纤维素低温溶解高温析出性质保护地塞米松晶型的方式。但此方式缩小了增稠剂的选择范围，且羟丙甲纤维素在生产中湿热灭菌时易结块，不利于地塞米松分散。
因此，提供一种保护化合物晶型的方法，尤其是保护地塞米松晶型的方法，使化合物在湿热环境下仍让能够保持稳定，湿热灭菌过程中粒径不会变大、晶型不会发生改变，成为制备化合物药物制剂中亟待解决的问题。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种保护化合物的晶型的方法，尤其是保护地塞米松晶型的方法，在该保护方法下进行化合物湿热灭菌，不会造成残留及晶型变化的问题，且对设备、场地要求较低。
本发明提供了一种保护化合物的晶型的方法，它包括如下步骤：
(1)按照如下重量百分比称取各组分：表面活性剂0.35～2.5％、化合物1.4～10.0％，余量为水；
(2)将步骤(1)称取的各组分混均匀；
(3)进行湿热灭菌。
进一步地，步骤(1)中，各组分的重量百分比如下：表面活性剂0.5～2.5％、化合物2～10.0％，余量为水。
进一步地，步骤(1)中，所述化合物为晶型不稳定的化合物。
进一步地，步骤(1)中，所述化合物为地塞米松。
进一步地，步骤(1)中，所述地塞米松的X射线粉末衍射中，2θ衍射角在7.89°、12.40°、13.49°、14.39°、14.93°、16.04°、17.64°处有特征峰。
进一步地，步骤(1)中，所述表面活性剂为泰洛沙泊、吐温80或吐温20；
和/或，所述水为纯化水或注射用水。
进一步地，步骤(1)中，所述表面活性剂为泰洛沙泊；
和/或，所述水为纯化水。
进一步地，步骤(3)中，所述湿热灭菌的温度为110℃～125℃，灭菌时间为8～30分钟。
进一步地，步骤(3)中，所述湿热灭菌的温度为115℃～121℃，灭菌时间为8～15分钟。
进一步地，步骤(3)中，所述湿热灭菌的温度为121℃，灭菌时间为8分钟。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供了一种保护化合物的晶型的方法，在该保护方法下对化合物进行湿热灭菌，能有效避免化合物的粒径变化以及晶型发生改变，使得化合物稳定性更好。同时，本发明方法可有效控制化合物中有关物质的含量，保证化合物的质量。本发明保护化合物晶型的方法尤其适用于保护地塞米松晶型，效果优异。此外，该方法操作和设备简单，有利于化合物药物制剂的工业化生产，具有良好的应用前景。
本发明保护化合物的晶型的方法关键在于控制化合物的浓度以及灭菌时间，除地塞米松外，本发明方法可用于保护多种在湿热环境中不稳定的药物化合物在湿热灭菌过程中晶型的稳定。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为地塞米松微粉灭菌前的显微图。
图2为实施例1灭菌后地塞米松的显微图。
图3为实施例2灭菌后地塞米松的显微图。
图4为实施例3灭菌后地塞米松的显微图。
图5为实施例4灭菌后地塞米松的显微图。
图6为对比例1灭菌后地塞米松的显微图。
图7为对比例2灭菌后地塞米松的显微图。
图8为实施例5妥布霉素地塞米松混悬液的显微图。
图9为对比例3妥布霉素地塞米松混悬液的显微图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
本实验中，灭菌前地塞米松微粉的粒径为98％的粒子≤10μm，100％的粒子≤15μm；晶型特征峰为2θ：7.89°、12.40°、13.49°、14.39°、14.93°、16.04°、17.64°；晶癖为块状结晶，地塞米松的显微图见图1。
实施例1、本发明保护地塞米松晶型的方法
本发明湿热灭菌中保护地塞米松晶型的方法包括如下步骤：
取0.25g泰洛沙泊，1.0g地塞米松微粉，加10mL纯化水，混合分散均匀后，置于热压灭菌锅中，121℃灭菌8min，灭菌结束后冷却，即得灭菌后的地塞米松溶液。灭菌时地塞米松的浓度为10％。
检测灭菌后地塞米松的显微图，结果见图2。通过与灭菌前地塞米松微粉对比，可以发现灭菌前后地塞米松晶癖和粒径无明显变化。
实施例2、本发明保护地塞米松晶型的方法
本发明湿热灭菌中保护地塞米松晶型的方法包括如下步骤：
取0.25g泰洛沙泊，1.0g地塞米松微粉，加30mL纯化水，混合分散均匀后，置于热压灭菌锅中，121℃灭菌8min，灭菌结束后冷却，即得灭菌后的地塞米松溶液。灭菌时地塞米松的浓度为3.3％。
检测灭菌后地塞米松的显微图，结果见图3，通过与灭菌前地塞米松微粉对比，发现灭菌前后地塞米松晶癖和粒径无明显变化。
实施例3、本发明保护地塞米松晶型的方法
本发明湿热灭菌中保护地塞米松晶型的方法包括如下步骤：
取0.25g泰洛沙泊，1.0g地塞米松微粉，加50mL纯化水，混合分散均匀后，置于热压灭菌锅中，121℃灭菌8min，灭菌结束后冷却，即得灭菌后的地塞米松溶液。灭菌时地塞米松的浓度为2.0％。
检测灭菌后地塞米松的显微图，结果见图4。通过与灭菌前地塞米松微粉对比，发现灭菌前后地塞米松晶癖和粒径无明显变化。
实施例4、本发明保护地塞米松晶型的方法
本发明湿热灭菌中保护地塞米松晶型的方法包括如下步骤：
取0.25g泰洛沙泊，1.0g地塞米松微粉，加70mL纯化水，混合分散均匀后，置于热压灭菌锅中，121℃灭菌8min，灭菌结束后冷却，即得灭菌后的地塞米松溶液。灭菌时地塞米松的浓度为1.4％。
检测灭菌后地塞米松的显微图，结果见图5。通过与灭菌前地塞米松微粉对比，发现灭菌前后地塞米松晶癖和粒径无明显变化。
对比例1、其他保护地塞米松晶型的方法
其他湿热灭菌中保护地塞米松晶型的方法包括如下步骤：
取0.25g泰洛沙泊，1.0g地塞米松微粉，加120mL纯化水，混合分散均匀后，置于热压灭菌锅中，121℃灭菌8min，灭菌结束后冷却，即得灭菌后的地塞米松溶液。灭菌时地塞米松的浓度为0.8％。
检测灭菌后地塞米松的显微图，结果见图6。通过与灭菌前地塞米松微粉对比，发现灭菌后地塞米松出现棒状结晶，晶癖和粒径发生明显变化。
对比例2、其他保护地塞米松晶型的方法
其他湿热灭菌中保护地塞米松晶型的方法包括如下步骤：
取0.25g泰洛沙泊，1.0g地塞米松微粉，加70mL纯化水，混合分散均匀后，置于热压灭菌锅中，121℃灭菌15min，灭菌结束后冷却，即得灭菌后的地塞米松溶液。灭菌时地塞米松的浓度为1.4％。
检测灭菌后地塞米松的显微图，结果见图7。通过与灭菌前地塞米松微粉对比，发现灭菌后地塞米松出现棒状、片状结晶，晶癖和粒径发生明显变化。
对实施例1～4以及对比例1～2灭菌后的地塞米松晶型、粒度和杂质进行表征，结果如表1所示。
表1.实施例1～4以及对比例1～2灭菌后的地塞米松晶型、晶癖、粒度和杂质结果
表1结果说明：控制灭菌时地塞米松浓度为1.4％～10％，灭菌条件为121℃灭菌8min，对地塞米松进行湿热灭菌时，能够有效防止地塞米松晶型、晶癖和粒度的变化。灭菌时地塞米松浓度为2.0％～10％，有关物质能控制在较低水平内，灭菌后的地塞米松可进一步用于制备地塞米松混悬液；上述浓度和灭菌条件外对地塞米松进行湿热灭菌，会明显改变地塞米松晶型，导致其质量发生改变。可见本发明湿热灭菌中保护地塞米松晶型的方法稳定可靠。
实施例5、采用实施例1的方法制备妥布霉素地塞米松混悬液
采用实施例1的方法制备妥布霉素地塞米松混悬液，步骤如下：
a、取0.25g泰洛沙泊，1.0g地塞米松微粉，加10mL纯化水，混合分散均匀后，置于热压灭菌锅中，121℃灭菌8min后，冷却备用，得配制液1；
b、取2.5g羟乙纤维素，加500mL纯化水，制成0.5％w/v的羟乙纤维素溶液，过滤，121℃灭菌15min后，冷却备用，得配制液2；
c、将3.0g妥布霉素、0.25g泰洛沙泊、3.0g氯化钠、12.0g无水硫酸钠、0.1g依地酸二钠、0.1g苯扎氯铵用400mL纯化水溶解，用硫酸或氢氧化钠调节pH至5.5±0.5，通过0.22μm滤网过滤，得配制液3；
d、将配制液2加入配制液1，均质后加入配制液3，并加纯化水至1000mL，搅拌均匀，即得妥布霉素地塞米松混悬液。
检测妥布霉素地塞米松混悬液显微图，结果见图8，说明灭菌前后地塞米松晶癖和粒径无明显变化。
对比例3、采用其他方法制备妥布霉素地塞米松混悬液
采用其他方法制备妥布霉素地塞米松混悬液，步骤如下：
a、取0.08g泰洛沙泊，1.0g地塞米松微粉，加20mL纯化水，混合分散均匀，得配制液1；
b、取0.99g氯化钠、2.5g羟乙纤维素，加150mL纯化水，制成羟乙纤维素溶液，过滤，加入配制液1，搅拌均匀，然后121℃灭菌8min后，冷却备用，得配制液2；
c、将3.0g妥布霉素、0.42g泰洛沙泊、2.01g氯化钠、12.0g无水硫酸钠、0.1g依地酸二钠、0.1g苯扎氯铵用800mL纯化水溶解，用硫酸或氢氧化钠调节pH至5.5±0.5，通过0.22μm过滤，得配制液3；
d、将配制液3加入配制液1，均质，并加纯化水至1000mL，搅拌均匀，即得妥布霉素地塞米松混悬液。
检测妥布霉素地塞米松混悬液显微图，结果见图9，说明灭菌前后地塞米松晶癖和粒径无明显变化。
将实施例5和对比例3灭菌后的地塞米松进行对比，结果如表2所示。
表2.实施例5和对比例3灭菌后的地塞米松
表2结果表明：(1)加入增稠剂灭菌能抑制地塞米松的晶型和粒度改变，但有关物质相较于高浓度地塞米松不加增稠剂灭菌明显增加，不利于产品质量控制；(2)高浓度地塞米松灭菌的灭菌方法，制得的地塞米松溶液粒度、有关物质均符合要求，并且均一、稳定，风险较低。可见本发明地塞米松湿热灭菌方法效果好、灭菌后地塞米松性质最稳定，有关物质和粒度等参数均能得到有效地保证。
综上，本发明提供了一种保护化合物的晶型的方法，在该保护方法下对化合物进行湿热灭菌，能有效避免化合物的粒径变化以及晶型发生改变，使得化合物稳定性更好。同时，本发明方法可有效控制化合物中有关物质的含量，保证化合物的质量。本发明保护化合物晶型的方法尤其适用于保护地塞米松晶型，效果优异。此外，该方法操作和设备简单，有利于化合物药物制剂的工业化生产，具有良好的应用前景。
Claims (10)
1.一种保护化合物的晶型的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
(1)按照如下重量百分比称取各组分：表面活性剂0.35～2.5％、化合物1.4～10.0％，余量为水；
(2)将步骤(1)称取的各组分混均匀；
(3)进行湿热灭菌。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，各组分的重量百分比如下：表面活性剂0.5～2.5％、化合物2～10.0％，余量为水。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述化合物为晶型不稳定的化合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述化合物为地塞米松。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述地塞米松的X射线粉末衍射中，2θ衍射角在7.89°、12.40°、13.49°、14.39°、14.93°、16.04°、17.64°处有特征峰。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述表面活性剂为泰洛沙泊、吐温80或吐温20；
和/或，所述水为纯化水或注射用水。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述表面活性剂为泰洛沙泊；
和/或，所述水为纯化水。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述湿热灭菌的温度为110℃～125℃，灭菌时间为8～30分钟。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述湿热灭菌的温度为115℃～121℃，灭菌时间为8～15分钟。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述湿热灭菌的温度为121℃，灭菌时间为8分钟。
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