CN105997866A - 一种含地塞米松的混悬剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含地塞米松的混悬剂，它是包含水和下述重量配比的原辅料制备而成：地塞米松1份～3份、羟丙甲纤维素1份～5份、润湿剂0.1份～0.8份。发明人在生产过程中意外发现，在本发明制剂处方中以羟丙甲纤维素作为助悬剂，可在热压灭菌过程中析出固体团聚包裹地塞米松，从而保护地塞米松在湿热液中晶型不发生改变，且能避免颗粒团聚。质量评价结果表明，本发明混悬剂灭菌后地塞米松晶型无明显变化，平均粒径小于10μm，粒度均匀，无团聚现象，提供了一种性质稳定的地塞米松混悬剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种含地塞米松的混悬剂及其制备方法，属于医药领域。
背景技术
地塞米松是临床应用最为广泛的糖皮质激素之一，具有优良的抗炎作用，常同其他抗生素类(如妥布霉素、环丙沙星等)联合应用，抗菌消炎效果显著。然而，在制备含有地塞米松的混悬剂时，其灭菌稳定性一直是困扰技术人员的难题。
由于地塞米松在水中不溶解，无法采用过滤方式进行除菌，目前只能采用干法或湿热灭菌法。专利CN1164392A揭示地塞米松在湿热液体中晶型易被改变，晶体会迅速长大成针状或成簇状或形成巨大的晶体，用振荡法也无法解决其晶型变化的问题。因而该专利选择了干法灭菌，将地塞米松采用干热空气(160℃)、辐照、紫外三种方法灭菌。根据一般的经验，干法灭菌后还需对微粉进行分散并加入其它成分，操作较为困难，存在二次污染的可能，且干热空气灭菌必须要经过较长时间才能达到灭菌效果，这种长时间高温作用，会对药物的稳定性产生一定的影响。辐照灭菌存在残留，对人体安全性构成了一定的影响，紫外灭菌的穿透力较弱，很难达到无菌制剂的要求。专利CN1376054A公开了一种含环丙沙星和地塞米松的局部悬浮制剂，该制剂采用湿热法进行灭菌，首先将地塞米松与水制备成含固体的浆液，进行蒸气灭菌，然后在50-55rpm下对灭菌浆液进行球磨，从而制备相应细度的地塞米松混悬液。该专利对地塞米松浆液采用的是湿热灭菌法，避免不了地塞米松的晶型改变而造成的晶体长大等情况，为确保地塞米松达到规定粒度的微晶，该专利采用了灭菌后再球磨粉碎的工艺形式，从而达到制备混悬液的效果，这种制备方法理论可行，但其在线灭菌后球磨的工艺，在国内至今尚无成型的工艺设备能够实现该工艺方案，也未见有文献对该工艺的产业化进行报道。
因此，提供一种在灭菌操作中性质稳定的地塞米松混悬剂及其制备工艺，成为了一个亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含地塞米松的混悬剂及其制备方法，以解决现有技术在进行灭菌时地塞米松晶型改变、颗粒团聚以及灭菌时间过长的问题。
本发明提供了一种含地塞米松的混悬剂，它是包含水和下述重量配比的原辅料制备而成：地塞米松1份～3份、羟丙甲纤维素1份～5份、润湿剂0.1份～0.8份。
进一步的，它还包含抗生素、螯合剂、絮凝剂、渗透压调节剂、抑菌剂、pH调节剂、抗氧化剂中的一种或几种原辅料。
优选的，它是由下述重量配比的原辅料制备而成：抗生素3份、地塞米松1份、羟丙甲纤维素4份、螯合剂0.2份、絮凝剂10份、渗透压调节剂5份、润湿剂0.5份、抑菌剂0.1份、加水至1000体积份。
进一步的，所述的抗生素为妥布霉素、环丙沙星中的一种或两种；所述的螯合剂为依地酸二钠、依地酸钙钠、枸椽酸钠、枸椽酸钾、酒石酸钠、酒石酸钾中的一种或几种；所述的渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、硼酸中的一种或几种；所述的絮凝剂为硫酸钠、硫酸铝、枸橼酸钠、酒石酸钠中的一种或几种；所述的润湿剂为聚山梨酯-80、泊洛沙姆、泰洛沙泊中的一种或几种；所述的抑菌剂为苯扎溴铵、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯中的一种或几种；所述的pH调节剂为盐酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
优选的，它是由下述重量配比的原辅料制备而成：妥布霉素3份、地塞米松1份、羟丙甲纤维素4份、依地酸二钠0.2份、硫酸钠10份、氯化钠5份、吐温-80 0.5份、苯扎溴铵0.1份、加水至1000体积份。
进一步的，所述的地塞米松为微粉形式，其粒径为1～10μm。
本发明提供了一种所述混悬剂的制备方法，包括如下灭菌步骤：
a、取所述重量份10～90％的羟丙甲纤维素，所述重量份10％的渗透压调节剂，加水制成1～5％w/v的羟丙甲纤维素溶液，用微孔滤膜滤过，置于灭菌罐1中，备用；
b、取剩余重量份的羟丙甲纤维素，加水制成3～5％w/v的羟丙甲纤维素溶液，备用；
c、取地塞米松、所述重量份10～90％的润湿剂和10～30份水制备成地塞米松混悬液；
d、将地塞米松混悬液与b步骤配制的羟丙甲纤维素溶液混合，制成地塞米松浆液，再加入到a步骤配制的羟丙甲纤维素溶液中；
e、对灭菌罐1中溶液进行热压灭菌；
其中，螯合剂、絮凝剂、所述重量份90％的渗透压调节剂、抑菌剂、pH调节剂、抗氧化剂中的一种或几种辅料于a～d任意步骤中一次或分次加入。
进一步的，所述的制备方法包括如下灭菌步骤：
a、取所述重量份90％的羟丙甲纤维素，所述重量份10％的渗透压调节剂，加水制成2％w/v的羟丙甲纤维素溶液，用微孔滤膜滤过，置于灭菌罐1中，备用；
b、取所述重量份10％的羟丙甲纤维素，加水制成4％w/v的羟丙甲纤维素溶液，备用；
c、将地塞米松用所述重量份50％的润湿剂润湿，加10份水研磨分散均匀，制成地塞米松水混悬液；
d、将地塞米松水混悬液与根据b步骤配制的4％w/v羟丙甲纤维素溶液混合均匀，制成地塞米松浆液，再加入到a步骤配制的2％w/v羟丙甲纤维素溶液中；
e、对灭菌罐1中溶液进行热压灭菌。
进一步的，a步骤用0.45μm微孔滤膜滤过；e步骤热压灭菌条件为：121℃灭菌12分钟。
进一步的，所述的制备方法包括如下步骤：
a、根据所述的方法进行灭菌；
b、调节灭菌罐1内温度于90～95℃，搅拌均匀；
c、将抗生素、剩余重量份的渗透压调节剂、絮凝剂、螯合剂、抑菌剂和剩余重量份的润湿剂分散到200～600份水中，并置于灭菌罐2中，调节pH至5.5-5.7；
d、将灭菌罐2中溶液通过0.22μm的灭菌滤芯转移至灭菌罐1中，再将剩余重量份水采用相同方法转移至灭菌罐1中，混合均匀，即得。
本发明提供了一种含地塞米松微粉的无菌液体制剂，地塞米松以微粉的形式入药，为确保药品成分的均匀性，地塞米松微粉不能沉降太快，因此处方中可以含有一定量的助悬剂，本发明处方的助悬剂为羟丙甲纤维素，其也是实现灭菌效果的关键辅料，其用量为0.1～0.5％，优选为0.4％。
本发明公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的步骤以外，均可以以任何方式、顺序组合。
本发明制剂处方可加入混悬剂中可接受的任意种类的辅料；除羟丙甲纤维素和润湿剂以外，其余辅料均可于灭菌/除菌前任意步骤中一次或分次加入。
本发明提供了一种含地塞米松的混悬剂及其制备方法。发明人在生产过程中意外发现，在本发明制剂处方中以羟丙甲纤维素作为助悬剂，可在热压灭菌过程中析出固体团聚包裹地塞米松，从而保护地塞米松在湿热液中晶型不发生改变，且能避免颗粒团聚。质量评价结果表明，本发明混悬剂灭菌后地塞米松晶型无明显变化，平均粒径小于10μm，粒度均匀，无团聚现象，提供了一种性质稳定的地塞米松混悬剂。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为根据实施例1制备的混悬剂放大100倍显微视野效果图；
图2为直接对地塞米松微粉湿热灭菌后100倍显微视野效果图；
图3为地塞米松与润湿剂的混悬液湿热灭菌后100倍显微视野效果图；
图4为对混悬剂成品一步灭菌后100倍显微视野效果图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1 本发明妥布霉素地塞米松的混悬剂的制备
| 原辅料名称 | 1000ml处方量 |
| 妥布霉素 | 3.0g |
| 地塞米松 | 1.0g |
| 羟丙甲纤维素 | 4.0g |
| 依地酸二钠 | 0.2g |
| 硫酸钠 | 10.0g |
| 氯化钠 | 5.0g |
| 苯扎溴铵 | 0.1g |
| 聚山梨酯-80 | 0.5g |
| 注射用水加至 | 1000ml |
制备工艺设备：所用设备由两个热压灭菌罐(罐1、罐2)组成，两个罐体间由不锈钢管路相连，连接管路上有过滤除菌装置组成，生产前预先用高压蒸汽对整个罐体及相关的管路、过滤除菌装置进行121℃热压灭菌，使整个罐体及管路处于无菌状态。
制备工艺：
a、取处方量90％的羟丙甲纤维素，处方量10％的氯化钠，加水制成2％w/v的羟丙甲纤维素溶液，用0.45μm微孔滤膜滤过，置于热压灭菌罐1中，备用；
b、取处方量10％的羟丙甲纤维素，加水制成4％w/v的羟丙甲纤维素溶液，备用；
c、将地塞米松微粉(粒径1～10μm)用处方量50％的聚山梨酯-80润湿，加10ml水，研磨分散均匀，制成地塞米松水混悬液；
d、将地塞米松水混悬液与根据b步骤配制的4％w/v羟丙甲纤维素溶液混合均匀，制成地塞米松浆液，再加入到a步骤配制的羟丙甲纤维素溶液中；
e、对灭菌罐1中溶液进行热压灭菌，121℃灭菌12分钟，备用；
f、调节灭菌罐1内温度于90～95℃，搅拌均匀，备用；
g、将妥布霉素、处方量90％的氯化钠、硫酸钠、依地酸二钠、苯扎溴铵和处方量50％的聚山梨酯-80用500ml的水溶解，并置于灭菌罐2中，用硫酸和氢氧化钠调节pH至5.5-5.7，用压缩空气将其通过0.22微米的灭菌滤芯压至f步骤的灭菌罐1中，再将剩余量水采用相同的方法压至f步骤的灭菌罐1中，均匀混合，即得。
实施例2 本发明妥布霉素地塞米松的混悬剂的制备
| 原辅料名称 | 1000ml处方量 |
| 妥布霉素 | 3.0g |
| 地塞米松 | 1.0g |
| 羟丙甲纤维素 | 3.0g |
| 依地酸二钠 | 0.1g |
| 硫酸钠 | 8.0g |
| 氯化钠 | 6.0g |
| 苯扎溴铵 | 0.1g |
| 聚山梨酯-80 | 0.4g |
| 注射用水加至 | 1000ml |
制备工艺设备：所用设备由两个热压灭菌罐(罐1、罐2)组成，两个罐体间由不锈钢管路相连，连接管路上有过滤除菌装置组成，生产前预先用高压蒸汽对整个罐体及相关的管路、过滤除菌装置进行121℃热压灭菌，使整个罐体及管路处于无菌状态。
制备工艺：
a、取处方量10％的羟丙甲纤维素，处方量5％的氯化钠，加水制成2％w/v的羟丙甲纤维素溶液，用0.45μm微孔滤膜滤过，置于热压灭菌罐1中，备用；
b、取处方量90％的羟丙甲纤维素，加水制成3％w/v的羟丙甲纤维素溶液，备用；
c、将地塞米松微粉(粒径1～10μm)和处方量10％的聚山梨酯-80润湿，加30ml水，研磨分散均匀，制成地塞米松水混悬液；
d、将地塞米松水混悬液与根据b步骤配制的4％w/v羟丙甲纤维素溶液混合均匀，制成地塞米松浆液，再加入到a步骤配制的羟丙甲纤维素溶液中；
e、对灭菌罐1中溶液进行热压灭菌，121℃灭菌12分钟，备用；
f、调节灭菌罐1内温度于90～95℃，搅拌均匀，备用；
g、将妥布霉素、处方量90％的氯化钠、硫酸钠、依地酸二钠、苯扎溴铵和处方量50％的聚山梨酯-80用500ml的水溶解，并置于灭菌罐2中，用硫酸和氢氧化钠调节pH至5.5-5.7，用压缩空气将其通过0.22微米的灭菌滤芯压至f步骤的灭菌罐1中，再将剩余量水采用相同的方法压至f步骤的灭菌罐1中，混合均匀，即得。
实施例3 本发明妥布霉素地塞米松的混悬剂的制备
| 原辅料名称 | 1000ml处方量 |
| 妥布霉素 | 3.0g |
| 地塞米松 | 1.0g |
| 羟丙甲纤维素 | 5.0g |
| 依地酸二钠 | 0.3g |
| 硫酸钠 | 12.0g |
| 氯化钠 | 4.0g |
| 苯扎溴铵 | 0.1g |
| 聚山梨酯-80 | 0.6g |
| 注射用水加至 | 1000ml |
制备工艺设备：所用设备由两个热压灭菌罐(罐1、罐2)组成，两个罐体间由不锈钢管路相连，连接管路上有过滤除菌装置组成，生产前预先用高压蒸汽对整个罐体及相关的管路、过滤除菌装置进行121℃热压灭菌，使整个罐体及管路处于无菌状态。
制备工艺：
a、取处方量50％的羟丙甲纤维素，处方量50％的氯化钠，加水制成2％w/v的羟丙甲纤维素溶液，用0.45μm微孔滤膜滤过，置于热压灭菌罐1中，备用；
b、取处方量50％的羟丙甲纤维素，加水制成5％w/v的羟丙甲纤维素溶液，备用；
c、将地塞米松微粉(粒径1～10μm)和处方量10％的聚山梨酯-80润湿，加20ml水，研磨分散均匀，制成地塞米松水混悬液；
d、将地塞米松水混悬液与根据b步骤配制的4％w/v羟丙甲纤维素溶液混合均匀，制成地塞米松浆液，再加入到a步骤配制的羟丙甲纤维素溶液中；
e、对灭菌罐1中溶液进行热压灭菌，121℃灭菌12分钟，备用；
f、调节灭菌罐1内温度于90～95℃，搅拌均匀，备用；
g、将妥布霉素、处方量90％的氯化钠、硫酸钠、依地酸二钠、苯扎溴铵和处方量50％的聚山梨酯-80用500ml的水溶解，并置于灭菌罐2中，用硫酸和氢氧化钠调节pH至5.5-5.7，用压缩空气将其通过0.22微米的灭菌滤芯压至f步骤的灭菌罐1中，再将剩余量水采用相同的方法压至f步骤的灭菌罐1中，混合均匀，即得。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1 根据实施例1制备的妥布霉素地塞米松混悬剂质量评价结果
将根据实施例1制备的妥布霉素地塞米松混悬剂置于100倍显微视下检视，并与灭菌前地塞米松微粉进行对比，见图1。
本发明中的粒度及粒度分布图，系以显微镜下观察到的粒径或粒度分布情况，具体检测方法如下。
目镜测微尺的标定用以确定使用同一显微镜及特定倍数的物镜、目镜和镜筒长度时，目镜测微尺上每一格所代表的长度。
将镜台测微尺置于显微镜台上，对光调焦，并移动测微尺于视野中央；取下目镜，放上带目镜测微尺的目镜。此时在视野中可同时观察到镜台测微尺的像及目镜测微尺的分度小格，移动镜台测微尺和旋转目镜，使两种量尺的刻度平行，并令左边的“0”刻度重合；寻找第二条重合刻度，记录两条刻度的读数；并根据比值计算出目镜测微尺每小格在该物镜条件下所相当的长度(μm)。由于镜台测微尺每格相当于10μm，故目镜测微尺每1小格的长度为：10×相重区间镜台测微尺的格数/相重区间目镜测微尺的格数。
当测定要使用不同的放大倍数时，应分别标定。
测定法取供试品，用力摇匀(或用适当溶剂分散)，量取供试品，置载玻片上，覆以盖玻片，轻压使颗粒分布均匀，注意防止气泡混人，立即在50～100倍显微镜下检视盖玻片全部视野，再在200～500倍的显微镜下检视。
检测结果：与未灭菌的地塞米松微粉相比，本发明实施例1制备的混悬剂中地塞米松晶型无明显变化，且平均粒径小于10μm，粒度均匀，无团聚现象。
实验例2 采用不同灭菌工艺制备混悬剂的效果对比实验
1、直接对地塞米松微粉湿热灭菌
将地塞米松微粉置于开口玻璃容器，121℃湿热灭菌20分钟，并对灭菌前后的微粉(用适量溶剂分散)进行显微观察，灭菌前后显微图对比见图2。
结果表明：地塞米松微粉直接湿热灭菌，其晶体长大。
2、对地塞米松与润湿剂的混悬液湿热灭菌
根据实施例1所述用量，将地塞米松微粉用50％处方量的聚山梨酯-80分散于水中，混匀，并将分散后的溶液置于玻璃容器中，121℃湿热灭菌20分钟，并对灭菌前后的地塞米松微粉进行观察，灭菌前后显微图对比见图3。
结果表明：将地塞米松分散于溶液中直接进行湿热灭菌，会形成较大晶体。
3、制备成混悬剂成品后再一步灭菌
根据实施例1处方将地塞米松微粉与各原辅料直接制备成混悬剂，将其在121℃灭菌20分钟，并对灭菌前后的地塞米松微粉进行观察，灭菌前后显微图对比见图4。
结果表明：直接制备成成品后湿热灭菌，地塞米松微粉会形成较大晶体。
以上实验结果表明：仅在采用本发明的灭菌工艺时，才能得到地塞米松晶型无明显变化、粒径较小且粒度均匀、无团聚的混悬剂；而采用其它灭菌方式，均会导致地塞米松晶型的改变、颗粒团聚。
综上所述，本发明提供的地塞米松混悬剂及制备方法能有效的解决地塞米松微粉在湿热状态下灭菌所造成的晶型变化、颗粒团聚等问题，有利于该类制剂的工业化生产。
Claims (10)
1.一种含地塞米松的混悬剂，其特征是：它是包含水和下述重量配比的原辅料制备而成：地塞米松1份～3份、羟丙甲纤维素1份～5份、润湿剂0.1份～0.8份。
2.如权利要求1所述的混悬剂，其特征是：它还包含抗生素、螯合剂、絮凝剂、渗透压调节剂、抑菌剂、pH调节剂、抗氧化剂中的一种或几种原辅料。
3.如权利要求1或2所述的混悬剂，其特征是：它是由下述重量配比的原辅料制备而成：抗生素3份、地塞米松1份、羟丙甲纤维素4份、螯合剂0.2份、絮凝剂10份、渗透压调节剂5份、润湿剂0.5份、抑菌剂0.1份、加水至1000体积份。
4.如权利要求1～3任意一项所述的混悬剂，其特征是：所述的抗生素为妥布霉素、环丙沙星中的一种或两种；所述的螯合剂为依地酸二钠、依地酸钙钠、枸椽酸钠、枸椽酸钾、酒石酸钠、酒石酸钾中的一种或几种；所述的渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、硼酸中的一种或几种；所述的絮凝剂为硫酸钠、硫酸铝、枸橼酸钠、酒石酸钠中的一种或几种；所述的润湿剂为聚山梨酯-80、泊洛沙姆、泰洛沙泊中的一种或几种；所述的抑菌剂为苯扎溴铵、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯中的一种或几种；所述的pH调节剂为盐酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
5.如权利要求4所述的混悬剂，其特征是：它是由下述重量配比的原辅料制备而成：妥布霉素3份、地塞米松1份、羟丙甲纤维素4份、依地酸二钠0.2份、硫酸钠10份、氯化钠5份、聚山梨酯-80 0.5份、苯扎溴铵0.1份、加水至1000体积份。
6.如权利要求1～5任意一项所述的混悬剂，其特征是：所述的地塞米松为微粉形式，其粒径为1～10μm。
7.一种权利要求1～6任意一项所述混悬剂的制备方法，其特征是：包括如下灭菌步骤：
a、取所述重量份10～90％的羟丙甲纤维素，所述重量份10％的渗透压调节剂，加水制成1～5％w/v的羟丙甲纤维素溶液，用微孔滤膜滤过，置于灭菌罐1中，备用；
b、取剩余重量份的羟丙甲纤维素，加水制成3～5％w/v的羟丙甲纤维素溶液，备用；
c、取地塞米松、所述重量份10～90％的润湿剂和10～30份水制备成地塞米松混悬液；
d、将地塞米松混悬液与b步骤配制的羟丙甲纤维素溶液混合，制成地塞米松浆液，再加入到a步骤配制的羟丙甲纤维素溶液中；
e、对灭菌罐1中溶液进行热压灭菌；
其中，螯合剂、絮凝剂、所述重量份90％的渗透压调节剂、抑菌剂、pH调节剂、抗氧化剂中的一种或几种辅料于a～d任意步骤中一次或分次加入。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征是：包括如下灭菌步骤：
a、取所述重量份90％的羟丙甲纤维素，所述重量份10％的渗透压调节剂，加水制成2％w/v的羟丙甲纤维素溶液，用微孔滤膜滤过，置于灭菌罐1中，备用；
b、取所述重量份10％的羟丙甲纤维素，加水制成4％w/v的羟丙甲纤维素溶液，备用；
c、将地塞米松用所述重量份50％的润湿剂润湿，加10份水研磨分散均匀，制成地塞米松水混悬液；
d、将地塞米松水混悬液与根据b步骤配制的4％w/v羟丙甲纤维素溶液混合均匀，制成地塞米松浆液，再加入到a步骤配制的2％w/v羟丙甲纤维素溶液中；
e、对灭菌罐1中溶液进行热压灭菌。
9.如权利要求7或8所述的制备方法，其特征是：a步骤用0.45μm微孔滤膜滤过；e步骤热压灭菌条件为：121℃灭菌12分钟。
10.如权利要求7～9任意一项所述的制备方法，其特征是：包括如下步骤：
a、根据权利要求7～9任意一项所述的方法进行灭菌；
b、调节灭菌罐1内温度于90～95℃，搅拌均匀；
c、将抗生素、剩余重量份的渗透压调节剂、絮凝剂、螯合剂、抑菌剂和剩余重量份的润湿剂分散到200～600份水中，并置于灭菌罐2中，调节pH至5.5-5.7；
d、将灭菌罐2中溶液通过0.22μm的灭菌滤芯转移至灭菌罐1中，再将剩余重量份水采用相同方法转移至灭菌罐1中，混合均匀，即得。
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