CN115475169A - 一种cdk4/6抑制剂在制备治疗黏膜黑色素瘤的药物中的用途 - Google Patents
一种cdk4/6抑制剂在制备治疗黏膜黑色素瘤的药物中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本公开涉及一种CDK4/6抑制剂在制备治疗黏膜黑色素瘤的药物中的用途。具体而言，本公开涉及一种含式(I)所示的化合物或其药学上可接受盐的组合物在制备治疗黏膜黑色素瘤的药物中的用途。
Description
技术领域
本公开涉及一种CDK4/6抑制剂在制备治疗黏膜黑色素瘤的药物中的用途，属于制药领域。
背景技术
黏膜黑色素瘤(Mucosal Melanoma)是一种罕见的疾病，与身体其他部位出现的黑色素瘤不同。虽然黑色素细胞在皮肤中最为丰富，但在黏膜和眼睛中，它们的数量较小。在这些不同地点，黑色素细胞引起的黑色素瘤之间存在流行病学、遗传学和其他生理差异，这些差异对疾病预后和治疗都有重要影响。黏膜黑色素瘤分子生物学的相关研究表明：CCND1编码环素D1，在一些具有野生型BRAF和NRAS黑色素瘤中被放大。同样，CDK4编码环素依赖激酶4，环素D1的靶向结合伙伴，在黏膜中比在皮肤黑色素瘤中更常见。CDK4扩增既不与NRAS或BRAF的突变结合，也不与CCND1放大有关，这意味着恶性进展只需要其中一种遗传异常(Curtin JA,Fridlyand J,Kageshita T,et al.Distinct sets of genetic alterationsin melanoma.N Engl J Med.2005；353:2135-47.)。晚期的疾病系统管理主要包括：靶向治疗和免疫治疗，黏膜黑色素瘤中常见的其他突变有可能成为小分子抑制剂的目标，近年来，虽然常规治疗方式(如手术治疗、放射治疗、干扰素、免疫治疗等)和综合治疗策略在MM临床治疗中取得了一定的发展，但仍未形成规范化、标准化的临床诊疗方案或指南，放疗和化疗在取得肿瘤抑制效果时，往往伴随病人本身严重的不良反应，严重影响患者治疗后的生活质量，故针对该罕见疾病子集的研究工作非常重要(Oncology(Williston Park).2017Nov15；31(11):e23-e32.Mucosal Melanoma:New Insights and TherapeuticOptions for aUnique and Aggressive Disease，PMID:29179253)。
发明内容
本公开提供一种含式(I)所示的化合物或其药学上可接受盐的组合物在制备治疗黏膜黑色素瘤的药物中的用途，所述组合物含一种或多种药用载体、赋形剂、稀释剂，
可选的实施方案中，所述的黏膜黑色素瘤选自头颈部黏膜黑色素瘤、外阴阴道黑色素瘤、肛门黏膜黑色素瘤。
本公开中所述的黏膜黑色素瘤选自复发或转移性黑色素瘤。
本公开中所述的黏膜黑色素瘤为CDK4扩增的黏膜黑色素瘤。
可选的实施方案中，所述的黏膜黑色素瘤为CDK4扩增的复发或转移性头颈部黏膜黑色素瘤。
本公开中式I所示化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量选自1-500mg，给药频次选自一日一次或一日二次。
可选的实施方案中，本公开中式I所示化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量选自5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg，给药频次为一日一次。
可选的实施方案中，本公开中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量选自25mg，给药频次为一日一次。
可选的实施方案中，本公开中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量选自50mg，给药频次为一日一次。
可选的实施方案中，本公开中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量选自75mg，给药频次为一日一次。
可选的实施方案中，本公开中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量选自100mg，给药频次为一日一次。
可选的实施方案中，本公开中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量选自125mg，给药频次为一日一次。
可选的实施方案中，本公开中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量选自150mg，给药频次为一日一次。
可选的实施方案中，本公开中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量选自175mg，给药频次为一日一次。
可选的实施方案中，本公开中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量选自200mg，给药频次为一日一次。
另一方面，本公开提供一种治疗黏膜黑色素瘤的方法，给予患者含式(I)所示的化合物或其药学上可接受盐的组合物，给药剂量选自1-500mg，给药频次选自一日一次或一日二次。
可选的实施方案中，本公开中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量选自5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg，给药频次为一日一次。
可选的实施方案中，本公开中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量选自50mg，给药频次为一日一次。
可选的实施方案中，本公开中式(I)I所示化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量选自75mg，给药频次为一日一次。
可选的实施方案中，本公开中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量选自100mg，给药频次为一日一次。
可选的实施方案中，本公开中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量选自125mg，给药频次为一日一次。
可选的实施方案中，本公开中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量选自150mg，给药频次为一日一次。
可选的实施方案中，本公开中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量选自175mg，给药频次为一日一次。
可选的实施方案中，本公开中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量选自200mg，给药频次为一日一次。
可选的实施方案中，本公开提供的给药方法，连续给药三周，停药一周。
可选的实施方案中，其中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐处于至少包含1mg的单位剂量形式。
可选的实施方案中，其中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐处于包含1-500mg的单位剂量形式。
可选的实施方案中，其中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐处于包含可选5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg或500mg的单位剂量形式。
可选的实施方案中，其中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐处于包含50mg的单位剂量形式。
可选的实施方案中，其中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐处于包含75mg的单位剂量形式。
可选的实施方案中，其中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐处于包含100mg的单位剂量形式。
可选的实施方案中，其中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐处于包含125mg的单位剂量形式。
可选的实施方案中，其中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐处于包含150mg的单位剂量形式。
可选的实施方案中，其中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐处于包含175mg的单位剂量形式。
可选的实施方案中，其中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐处于包含200mg的单位剂量形式。
可选的实施方案中，所述黏膜黑色素瘤选自头颈部黏膜黑色素瘤、外阴阴道黑色素瘤、肛门黏膜黑色素瘤；
可选的实施方案中，所述的黏膜黑色素瘤选自复发或转移性黑色素瘤。
可选的实施方案中，所述的黏膜黑色素瘤为CDK4扩增的黏膜黑色素瘤。
可选的实施方案中，所述的黏膜黑色素瘤为CDK4扩增的复发或转移性头颈部黏膜黑色素瘤。
本公开中所述的药学上可接受的盐可以是盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐等。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的药学上可接受的盐为羟乙基磺酸盐。
本公开所述药物的给药途径选自经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。
本公开中所述的组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
本公开中的药用载体、赋形剂、稀释剂，可选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或助流剂。
可选的实施方案中，所述组合物可包括至少一种填充剂，所述填充剂选自乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、可压缩糖、微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、预胶凝淀粉、葡萄糖结合剂、葡聚糖、糊精、葡萄糖、麦芽糊精、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、泊洛沙姆、聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素及其混合物。
可选的实施方案中，所述组合物的填充剂至少含有甘露醇。
可选的实施方案中，所述组合物的填充剂至少含有微晶纤维素。
可选的实施方案中，所述组合物的填充剂至少含有预胶化淀粉。
可选的实施方案中，所述组合物的填充剂含有甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉的组合。
可选的实施方案中，所述组合物可包括至少一种崩解剂，所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝淀粉和藻酸钠。
可选的实施方案中，所述组合物的崩解剂为低级烷基取代的羟丙基纤维素。
可选的实施方案中，所述组合物可包含至少一种粘合剂，所述粘合剂选自微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯基吡咯烷酮、预胶凝淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
可选的实施方案中，所述组合物的粘合剂为羟丙基甲基纤维素。
可选的实施方案中，所述组合物可包含润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁和月桂基硫酸钠的一种或者多种。
可选的实施方案中，所述组合物可包含助流剂，例如二氧化硅、胶体二氧化硅、硅酸镁、三硅酸镁、滑石和其他形式的二氧化硅，诸如聚集硅酸盐和水合氧化硅。在一些实施方案中，助流剂为二氧化硅。
可选的实施方案中，所述组合物的填充剂含有甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉的组合，所述崩解剂为低级烷基取代的羟丙基纤维素，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素。
本公开还提供了一种药物包装盒，其中包装有本公开所述的式I所示化合物或其可药用盐的药物组合物。
本公开进一步提供一种含式(I)所示的化合物或其药学上可接受盐的组合物与其他抗肿瘤药物联合在制备治疗黏膜黑色素瘤的药物中的用途。
本公开所述的“联合”是一种给药方式，是指一定时间期限内给予至少一种剂量的含式(I)所示的化合物或其药学上可接受盐的组合物，以及至少一种剂量的其他抗肿瘤药物，其中两种药物都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，或24小时以内，更优选12小时以内。可以同时或依次给予含式(I)所示的化合物或其药学上可接受盐的组合物和其他抗肿瘤药物。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予含式(I)所示的化合物或其药学上可接受盐的组合物或其他抗肿瘤药物。本公开所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。
本公开中所述的“扩增”是指某一个特定基因的拷贝数选择性地增加而其它基因的拷贝数并未按比例增加的过程。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制本公开的范围。
实施例1、药物A治疗CDK4扩增的复发或转移性头颈黏膜恶性黑色素瘤的有效性和安全性的探索性研究
受试人群
解剖部位于口腔、口咽、鼻咽部等头颈部黏膜，依照病理诊断标准依照《WHO头颈部肿瘤病理学和遗传学》诊断为复发或转移性头颈部黏膜恶性黑色素瘤，经研究者评估不宜进行手术的患者，包括既往行手术治疗并行以治愈为目的的辅助治疗，辅助治疗失败或从末次化疗后有至少3个月的无治疗间期的患者。肿瘤组织标本经基因检测证实为CDK4扩增(FISH+或其他认可的基因检测方法)。
给药方案
药物A(含式I所示化合物的羟乙基磺酸盐、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素的组合物)的初始剂量125mg/d，连续3周，第4周休息。如果在治疗期间发生3级或4级不良事件(adverse events)，剂量可降至100mg/d，甚至75mg/d。
研究终点
主要结局指标(主要研究终点)：疾病控制率(DCR，Disease Control Rate)次要结局指标(次要研究终点)：不良事件(AE)及严重不良事件(SAE)，
无进展生存期(Progression Free Survival，PFS)，6个月无进展生存率(6-MonthPFS Rate)，疾病进展时间(TTP，Time to Progression)，客观缓解率(Objective ResponseRate，ORR)，生活质量(Quality of Life)评分
实验结果
截止目前，研究共纳入17例≥1线治疗失败，CDK4扩增的复发或转移性头颈黏膜恶性黑色素瘤患者。受试者中位年龄为56岁，8例为男性，所有患者ECOG评分为1，其中10例(58.8％)受试者既往接受过化疗治疗，11例(64.7％)受试者既往接受过抗PD-1治疗。
15例受试者疗效可评估，最佳疗效是1例PR，反应持续时间13个月以上(肿瘤缩小80％以上)，9例受试者SD，2例受试者non-CR/non-PD(患者只有非靶病灶)。ORR和DCR分别为6.7％和80％。中位随访时间10.1个月，预估的mPFS为5.5个月，中位OS尚未达到。所有等级TRAE发生率100％，大多为1-2级，最常见的TRAE为中性粒细胞计数降低(64.7％)、白细胞计数降低(64.7％)和疲乏(41.2％)。仅1例受试者发生了3级中性粒细胞计数降低和白细胞计数降低。未发生4/5级TRAE。
研究结果说明，药物A治疗CDK4扩增的复发或转移性头颈黏膜恶性黑色素瘤耐受性良好，安全性可控，具有一定疗效，可作为晚期MM的潜在治疗策略。
Claims (7)
1.一种含式(I)所示的化合物或其药学上可接受盐的组合物在制备治疗黏膜黑色素瘤的药物中的用途，所述组合物含一种或多种药用载体、赋形剂、稀释剂，
2.根据权利要求1所述的用途，所述的黏膜黑色素瘤选自头颈部黏膜黑色素瘤、外阴阴道黑色素瘤、肛门黏膜黑色素瘤。
3.根据权利要求1所述的用途，所述的黏膜黑色素瘤选自复发或转移性黑色素瘤。
4.根据权利要求1所述的用途，所述的黏膜黑色素瘤为CDK4扩增的黏膜黑色素瘤。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，式I所示化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量选自1-500mg，给药频次选自一日一次或一日二次。
6.根据权利要求5所述的组合物，所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量选自1-500mg，优选25mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg或200mg，最优选75mg、100mg、125mg、150mg或175mg，特别优选100mg、125mg或150mg。
7.根据权利要求1-6任一项所述的用途，式I所示化合物的药学上可接受的盐为羟乙基磺酸盐。
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| PB01 | Publication | ||
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