CN115452655A - 约化熔化熵在评估分子体系的熔点粘度中的应用及方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了约化熔化熵在评估分子体系的熔点粘度中的应用及方法。本发明针对13种药物分子，利用差示扫描量热仪(DSC)精确测定其熔化熵，并用‘beads’数约化处理得到约化熔化熵；提出了基于约化熔化熵预测药物分子的熔点粘度的新方法，即低约化熔化熵的药物分子具有高的熔点粘度，而熔点粘度和非晶形成能力之间是公认的正相关关系。本发明基于可精准、便捷测定的约化熔化熵预测药物分子的熔点粘度，能更好的预测其非晶化，可以显著推动药物分子非晶化的研究，克服了熔点粘度评估药物分子非晶化的局限，为非晶态药物的研发提供了理论基础，具有显著的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及非晶态分子技术领域，尤其涉及约化熔化熵在评估分子体系的熔点粘度中的应用及方法。
背景技术
相比于晶态，非晶态是一种能量较高的非平衡亚稳态，具有很多远优于晶态材料的性能。非晶态药物的分子排列表现为短程有序、长程无序的特征，具有更高的化学活性和更优异的水溶性。因此，当把晶态药物制成非晶态，可以显著提高原本受限于低溶解速率的生物利用率。在受体达到同等预期药效的情况下，所需的非晶态药物摄入量远低于晶态药物，因此可以显著降低因过多摄入药物带来副作用的风险。当前非晶态药物的研制开发已在许多国家广泛开展。但需要指出，目前市场上仍以传统晶态药物为主，其主要原因在于药物的非晶态制备技术和非晶态理论仍存在一定的难度和不足。一方面，药物的非晶化过程通常需要特殊的加工条件，考虑药物分子物化性质的差别，常用的方法是融化挤出、溶剂挥发等；另一方面，由于非晶态的高能亚稳特性，非晶态药物在储存、使用过程存在发生晶化的可能，从而导致非晶态药物优异的水溶性和高化学活性的丧失。因此如何发展非晶态药物的制备工艺，降低制取成本，如何便捷的评估药物的非晶化倾向，就成为当前亟待解决的科学问题。由于不同药物非晶形成能力存在差异，若能基于药物分子的实验研究，获得评估非晶化倾向的便捷有效的评判标准，将能够显著促进非晶化药物的开发进程，有效降低非晶态药物的研发成本。目前，虽然分子体系的熔点粘度被公认为衡量药物分子非晶形成能力的有效判据，但其测量程序复杂，实验结果的准确性显著受制于测试条件和测试程序，因此对非晶药物制备的指导性不足，故而在制备非晶态药物方面仍然缺乏能够准确、便捷地预测和评价药物非晶化的评判标准。
发明内容
为了能够更准确、便捷地评判药物分子的熔点粘度和非晶形成能力，本发明提供的一种新的技术方案为：约化熔化熵在评估分子体系的熔点粘度和非晶形成能力中的应用及方法，约化熔化熵通过用‘beads’数对熔化熵进行约化得到。
优选的，熔点粘度和约化熔化熵呈负相关关系，熔点粘度和非晶形成能力呈正相关关系，约化熔化熵和非晶形成能力呈负相关关系。
优选的，约化熔化熵越低，熔点粘度和非晶形成能力越高；约化熔化熵越高，熔点粘度和非晶形成能力越低。
约化熔化熵通过用熔化熵除以‘beads’数得到。
本发明还提供了该应用的方法，包括以下步骤：
(1)熔化熵测定：
将分子的晶态样品从低温以10K/min的速率进行升温扫描，得到完整的DSC熔化行为，测定熔化熵；
(2)约化处理：
用‘beads’数对熔化熵进行约化得到约化熔化熵；
(3)结果评估：
根据约化熔化熵评估熔点粘度和非晶形成能力，分子的约化熔化熵越低，熔点粘度和非晶形成能力越高；约化熔化熵越高，熔点粘度和非晶形成能力越低。
优选的，分子包括药物小分子、醇类、芳香族化合物。
优选的，药物小分子包括(S)-(+)-酮洛芬、奋乃静、普罗布考、非诺贝特、酮洛芬、吲哚美辛、硝苯吡啶、尼美舒利、醋氨酚、氟芬那酸、苯基丁氮酮、安替比林、吲哚布洛芬。
优选的，步骤(1)中，熔化熵在测定前需对仪器采用环己烷标样和铟标样进行温度和能量的标定。
与现有技术相比，本发明取得的技术进步为：
本发明使用约化熔化熵作为分子体系的非晶形成热力学的判据，约化熔化熵低的药物分子熔点粘度更高，非晶形成能力更强，熔化熵原理清晰，测量便捷、准确性高。克服了熔点粘度在指导药物非晶化中存在的测量难、误差大、指导性不足的技术和理论瓶颈，由约化熔化熵来预估药物体系的熔点粘度和非晶化具有重要的指导意义和实用价值。
附图说明
此处的附图被并入说明书中并构成说明书的一部分，示出了符合本发明的实施例，并与说明书一起用于解释本发明的原理，其中：
图1为本发明提供的采用差式扫描量热仪(DSC)测定13种药物的熔化曲线；
图2为本发明提供的12种非晶态药物的升温DSC曲线，其中，图2(a)为(S)-(+)-ketoprofen、Perphenazine、Probucol、Fenofibrate、Ketoprofen和Indomethacin的升温DSC曲线，图2(b)为Nifedipine(硝苯吡啶)、Nimesulide、Acetaminophen、Flufenamicacid、Phenylbutazone、Antipyrine的升温DSC曲线；
图3为本发明提供的多种体系中‘beads’数约化处理熔化熵和熔点粘度的关联图。
具体实施方式
下文的公开提供了许多不同的实施方式或例子用来实现本发明的不同结构。为了简化本发明的公开，下文中对特定例子的部件和设置进行描述。当然，它们仅仅为示例，并且目的不在于限制本发明。此外，本发明可以在不同例子中重复参考数字和/或参考字母，这种重复是为了简化和清楚的目的，其本身不指示所讨论各种实施方式和/或设置之间的关系。
本发明中药物分子体系的熔化熵均是由差示扫描量热仪PE-Diamond DSC实验测量得到。数据测试前，设备采用铟标样和环己烷标样进行标定，温度误差小于0.01℃，焓值误差小于0.1％；熔点粘度由Anton Paar MCR502型流变仪测得，所有实验结果均可以确保高准确性。
本发明提出了一个约化熔化熵在评估分子体系的熔点粘度和非晶形成能力中的应用及方法，熔点粘度是行业内普遍认可的非晶形成能力判据(熔点粘度越高，越容易形成非晶)，但其测量麻烦，本发明发现熔点粘度越高的分子约化熔化熵越低，提出约化熔化熵可以用来评估分子的熔点粘度，进而评估分子的非晶形成能力。
本发明的准确性高，一是因为熔点粘度与非晶形成能力存在强关联，当约化熔化熵与熔点粘度存在关联时，约化熔化熵与非晶形成能力的关联也较为准确；二是熔点粘度测量复杂且结果存在一定误差，但熔化熵测量结果准确，且熔化熵从热力学出发，原理更为清晰，更加本质。
本发明提供了13种药物分子的具体测试程序和实验结果，13种药物分子分别为(S)-(+)-ketoprofen((S)-(+)-酮洛芬)、Perphenazine(奋乃静)、Probucol(普罗布考)、Fenofibrate(非诺贝特)、Ketoprofen(酮洛芬)、Indomethacin(吲哚美辛)、Nifedipine(硝苯吡啶)、Nimesulide(尼美舒利)、Acetaminophen(醋氨酚)、Flufenamic acid(氟芬那酸)、Phenylbutazone(苯基丁氮酮)、Antipyrine(安替比林)和Indoprofen(吲哚布洛芬)，具体实验流程如下：
一、熔化熵的测试和结果处理：
称取约10mg样品，通过专用的卷边压样机密封在铝皿中，压好保证密封；打开PE-Diamond DSC，对仪器采用环己烷标样和铟标样进行温度和能量的标定，从而确保仪器测量的准确性；被测样品和参比物分别置于左、右两侧，参比物选用空的铝皿，质量与被测样品用的铝皿接近；将完全晶态的粉末状样品从低温以10K/min的速率进行升温扫描，如图1所示；在观察到完整的熔化峰后，会继续在高温区保温3min，使热流稳定，随后，对这些熔融态的样品以DSC的最高冷却速率(>200K/min)进行降温；对获得的非晶态样品从低温以20K/min的速率进行升温扫描，直至熔点以上，如图2所示。以Antyprin为例，在熔化峰前平缓处向右拉一条直线，同时沿着熔化峰左侧斜率最大处拉一条直线，两直线相交处对应温度(即熔化起始温度)定为熔点Tm，积分求出熔化峰的面积得到药品的熔化焓ΔHm，如图1所示，由关系式ΔSm＝ΔHm/Tm(J/mol·K)计算得到药品的熔化熵。
熔化熵对非晶形成的影响可以由经典晶化理论得到解释。在过冷液态和非晶态中，熔化熵ΔSm对晶化的晶体形核和长大两个方面均有直接的影响。根据关系式ΔG＝ΔSm*ΔT可知(ΔT为过冷度)，在过冷度给定的前提下，低ΔSm对应着低的ΔG，即低的晶化形核过程驱动力，在热力学上不利于晶化，而有利于非晶形成。所以，本发明首先从理论上解释了热力学参量熔化熵与药物分子的非晶形成能力存在密切关联，具有指导意义。但需要指出，熔化熵指导药物非晶化的难点在于熔化熵本身在数值上与分子结构以及分子量相关，分子中含有的原子数越多，熔化熵数值越高，这样不同药物分子之间仅仅通过熔化熵绝对值的比较难以反映其真实的非晶形成能力。
为此，本发明首次采用由Wunderlich提出的‘beads’数这一概念对熔化熵进行约化处理，提出了约化熔化熵的概念。‘beads’反映的是分子中的自由度，数值上等于一个分子内可以旋转、重定向的原子或基团的数目。对于链状分子，‘beads’数与链长相关；对于环状分子来说，‘beads’数随其复杂的结构而变化。本发明中涉及到的13种药物分子，‘beads’数分别如下：(S)-(+)-ketoprofen：5，Perphenazine：9，Probucol：10，Fenofibrate：9，Ketoprofen：5，Indomethacin：8，Nifedipine：9，Nimesulide：6，Acetaminophen：4，Flufenamic acid：5，Phenylbutazone：6，Antipyrine：4，Indoprofen：4。分子以及离子药物体系等均由不同结构的分子组成，不同种类原子与基团分子间与分子内运动复杂。用‘beads’来对不同药物体系的ΔSm进行约化，即约化熔化熵等于熔化熵除以‘beads’数，约化是为了消除分子间结构的不同对熔化熵在数值上的影响，即消除不同体系之间分子间作用力不同对实验分析带来的影响，从而更为准确的判断约化熔化熵的大小对药物分子的熔点粘度和非晶形成能力强弱的影响，约化熔化熵普适性更强，这正是本发明的创新性之一。
本发明采用降温速率可精确控制PE-Diamond DSC测定药物分子的非晶形成能力，研究结果具有高度可靠性。采用DSC的极限冷却速率(>200K/min)对熔融态的药物分子进行降温，实现了除Indoprofen以外的12种药物分子的完全非晶化。这表明，相比于其他12种药物分子，Indoprofen的非晶形成能力最差。对得到的非晶态药物升温至各物质的熔点Tm以上，根据升温曲线，12种药物可以分为两类。一类非晶态药物在升温过程中不发生晶化，直接由非晶态升温变成过冷液态，并维持过冷液态直至熔点以上，如图2(a)所示，这类药物分子显然具有最高的非晶形成能力、更好的非晶稳定性，同时这类药物分子具有较低的约化熔化熵。另一类非晶态药物升温过程先经玻璃化转变而进入过冷液态，在发生晶化后转变为晶态，在温度达到熔点时发生熔化，如图2(b)所示。此类药物非晶形成能力居中，稳定性较差，弱于第一类药物分子体系，但强于Indoprofen，而此类药物分子的约化熔化熵相对较高。因此，研究结果表明约化熔化熵低的药物分子非晶形成能力更强。
二、熔点粘度的测试及结果的处理：
由于直接影响到晶化过程中分子的重排和扩散，粘度在药物非晶化中受到特别的关注，尤其是熔点粘度ηm常被用于评估药物分子的非晶形成能力。高的熔点粘度意味着药物体系在降温进入过冷液态时体系更难以发生晶化，更容易形成非晶态药物。例如本研究实验测量发现Indoprofen的ηm仅为9.20mPa·s，其非晶形成能力很差，而Indomethacin的ηm为70.32mPa·s，Ketoprofen的ηm为169.3mPa·s，这两种物质的非晶形成能力非常高。为了找到更普适的规律，本发明还调研了典型的非晶合金体系，非晶形成能力很高的Zr41.2Ti13.8Cu12.5Ni10Be22.5的ηm为4835mPa·s，合金Ni59.5Nb40.5的ηm为45mPa·s，其非晶形成能力也相应的远低于Zr41.2Ti13.8Cu12.5Ni10Be22.5，而合金体系Zr57Cu15.4Ni12.6Al10Nb5和Zr52.5Cu17.9Ni14.6Al10Ti5的ηm分别为200mPa·s和180mPa·s，其非晶形成能力同样处于两者之间。在以上不同种类的体系中，熔点粘度和物质的非晶形成能力均呈现很好的相关性。但是熔点粘度的测量程序复杂，实验耗时长，实验结果的准确性显著受制于测试条件和测试程序，这严重影响了熔点粘度对非晶药物制备的指导。因此，探索指导和评估药物非晶化的新判据具有重要的价值。
本发明中，对非晶态样品以20K/min进行升温扫描。利用Anton Paar MCR502型流变仪测量13种药物分子在熔点Tm处的粘度ηm。将质量约为0.5g的被测样品粉末置于下板表面，对下板升温，直至被测样品Tm以上10K，将上板降下，使得两板之间的距离为0.4mm，维持5分钟，保证样品完全熔化。将温度降至被测样品的熔点Tm，随后保温，同时上板施加30s-1的剪切速率，当数据点保持恒定时，数据点对应的恒值，即为被测样品在熔点Tm处的粘度。利用熔体的熔点粘度以及非晶态药品升温时的热力学行为确定体系的非晶形成能力，实验结果表明药物分子对应的熔点粘度越高，非晶形成能力越强。
三、熔化熵和熔点粘度的关联对比：
根据多种分子体系(包括药物体系、醇类体系、芳香族类等)和文献调研金属合金体系的数据，以熔化熵除以‘beads’数得到的约化熔化熵(ΔSm/beads)和熔点粘度分别为横纵坐标关联两组数据，如图3所示。例如Probucol的ΔSm/beads为8.7J/mol·K，熔点粘度ηm为80.3mPa·s，Phenylbutazone的ΔSm/beads为12.1J/mol·K，熔点粘度ηm为41.9mPa·s。Probucol熔点粘度较高，非晶形成能力较强，ΔSm/beads较低。根据上述实验结果，本发明发现：具有低约化熔化熵的药物分子的熔点粘度更高，非晶形成能力更强。这也为熔化熵指导药物分子的非晶化提供了理论基础，这一结论在大量体系中仍然成立，包括但不限于分子体系。
本发明基于13种药物的实验结果和文献报道的研究成果，发现了约化熔化熵和熔点粘度的关联，这一关联为进一步基于约化熔化熵指导药物体系的非晶化奠定了基础。如图2所示，将约化熔化熵和体系的非晶形成能力对比，可以进一步证实低熔化熵的药物分子体系往往具有更高的非晶形成能力。综上，本发明揭示了熔化熵与熔点粘度和非晶形成能力之间的关联，为药物分子非晶化的预测和评估提供了便捷可靠的热力学判据。
本领域技术人员在考虑说明书及实践这里的发明后，将容易想到本发明的其它实施方案。本发明旨在涵盖本发明的任何变型、用途或者适应性变化，这些变型、用途或者适应性变化遵循本发明的一般性原理并包括本发明的本技术领域中的公知常识或惯用技术手段。说明书和实施例仅被视为示例性的，本发明的真正范围和精神由权利要求指出。
应当理解的是，本发明并不局限于上面已经描述并在附图中示出的精确结构，并且可以在不脱离其范围进行各种修改和改变。本发明的范围仅由所附的权利要求来限制。
Claims (8)
1.约化熔化熵在评估分子体系的熔点粘度中的应用，其特征在于，所述约化熔化熵通过用‘beads’数对熔化熵进行约化得到。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述熔点粘度和所述约化熔化熵呈负相关关系，所述熔点粘度和非晶形成能力呈正相关关系，所述约化熔化熵和所述非晶形成能力呈负相关关系。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述约化熔化熵越低，所述熔点粘度和所述非晶形成能力越高；所述约化熔化熵越高，所述熔点粘度和所述非晶形成能力越低。
4.根据权利要求1所述的应用，所述约化熔化熵通过用所述熔化熵除以所述‘beads’数得到。
5.根据权利要求1～4任一项所述应用的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)熔化熵测定：
将所述分子的晶态样品从低温以10K/min的速率进行升温扫描，得到完整的DSC熔化行为，测定所述熔化熵；
(2)约化处理：
用所述‘beads’数对所述熔化熵进行约化得到所述约化熔化熵；
(3)结果评估：
根据所述约化熔化熵评估所述熔点粘度和所述非晶形成能力，所述分子的所述约化熔化熵越低，所述熔点粘度和所述非晶形成能力越高；所述约化熔化熵越高，所述熔点粘度和所述非晶形成能力越低。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述分子包括药物小分子、醇类、芳香族化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述药物小分子包括(S)-(+)-酮洛芬、奋乃静、普罗布考、非诺贝特、酮洛芬、吲哚美辛、硝苯吡啶、尼美舒利、醋氨酚、氟芬那酸、苯基丁氮酮、安替比林、吲哚布洛芬。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述熔化熵在测定前需对仪器采用环己烷标样和铟标样进行温度和能量的标定。
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