CN115429811A - 含甾体总皂苷的药物组合物在制备药物中的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含甾体总皂苷的药物组合物在制备药物中的新用途,特别是在治疗抗癌剂诱导的肾损伤药物中的用途,所述药物组合物含有重量百分比大于80%的甾体总皂苷;其中所述甾体总皂苷包括呋甾烷醇甾体皂苷和螺甾烷醇类甾体皂苷,以及选择性的含有呋甾烷醇甾体皂苷。该药物组合物能够降低抗癌剂所致肾小管上皮细胞的LDH水平,提高肾小管上皮细胞的存活率,对抗癌剂所致肾损伤起到确切的保护作用。
Description
本申请要求发明创造名称“含甾体总皂苷的药物组合物在制备药物中的新用途”的中国专利申请(申请号为:202110621466.3)的优先权,并可以将在先申请的部分或全部文本纳入本申请中。
技术领域
本发明涉及含甾体总皂苷的药物组合物的新医药用途,具体涉及其在制备治疗抗癌剂所致肾损伤的药物中的用途。
背景技术
抗癌剂按照作用方式分为细胞毒类和非细胞毒类抗癌剂,细胞毒类抗癌剂也称为传统化疗药,是指能够直接杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长、增殖的一类化疗药物,此类药物在杀灭或抑制肿瘤细胞的同时,也会对机体的正常细胞(尤其是代谢旺盛的细胞)产生影响,通常在药效剂量下就会导致病人出现不良反应。此类药物的上述特点决定了其非临床研究与其他药物相比,具有一定的特殊性。
阿霉素(adriamycin)是一种临床上常用的蒽环类抗肿瘤药物,属于周期非特异性细胞毒药物。尽管阿霉素在治疗肿瘤方面疗效显著,但对心脏、肾脏、血液、消化系统等存在严重的毒副作用,此外,还会发生恶心、呕吐、口腔炎、脱发、高热、静脉炎等。Beretazollit等于1972年首次报道了它的肾毒性。肾毒性成为肿瘤患者对阿霉素不耐受并停药的重要原因之一。寻找能够治疗抗癌剂所致肾损伤且不影响化疗效果的药物,一直是临床未满足的需求。
薯蓣总皂苷是穿龙薯蓣或黄山药的提取物,含有多种甾体总皂苷,广泛存在于薯蓣科、百合科、茄科等药用植物中,尤其是在薯蓣科植物中含量丰富,如穿龙薯蓣、盾叶薯蓣。根据现代药理学研究发现,薯蓣总皂苷具有活血化瘀、行气止痛、扩张冠脉血管、改善心肌缺血,降低血脂,抑制血小板凝集等广泛功效。经本发明研究发现,薯蓣总皂苷对阿霉素所致肾损伤也具有明显的保护作用。
发明内容
基于本发明的研究成果,本发明提供了一种药物组合物在制备治疗/预防抗癌剂所致肾损伤的药物中的用途,其治疗效果确切,对肾损伤改善显著,所述药物组合物含有重量百分比大于80%(w/w)的甾体总皂苷,其中所述甾体总皂苷包括通式A的呋甾烷醇甾体皂苷和通式C的螺甾烷醇类甾体皂苷,以及选择性的含有通式B的呋甾烷醇甾体皂苷:
其中当R1为时为化合物I(伪原薯蓣皂苷),当R1为时为化合物II(伪原纤细薯蓣皂苷),当R3为时为化合物III(薯蓣皂苷),甾体总皂苷中化合物I的占比为57-70%,化合物II的占比为4-7%,化合物III的占比为5-10%。
在一些实施例中,所述抗癌剂为细胞毒类抗癌剂。
在一些实施例中,所述抗癌剂为抗生素类抗癌剂。
在一些实施例中,所述抗癌剂为阿霉素。
在一些实施例中,所述药物组合物中甾体总皂苷含量≥85%。
在一些实施例中,所述药物组合物中,化合物I、化合物II、化合物III的含量之和在甾体总皂苷中的占比不低于68%。
在一些实施例中,所述药物组合物中,化合物I、化合物II、化合物III的含量之和在甾体总皂苷中的占比不低于70%。
在一些实施例中,所述药物组合物通过将化合物I、化合物II、化合物III按重量配比称重,混合,并加入药学上可接受的载体和/或辅料制备得到。
在一些实施例中,所述药物组合物通过从薯蓣科薯蓣属植物黄山药、穿龙薯蓣(穿山龙)或其组合中提取得到。
在一些实施例中,所述药物组合物由如下方法提取制备:
a、以中药黄山药、穿山龙或新鲜采集的黄山药、穿山龙的根茎为原料,经切片或粉碎后,加水、甲醇、乙醇、正丁醇或其它低级脂肪醇中的一种或任意两种或者多种溶剂以任意比例组成的混合溶液为溶媒提取,溶媒量为原料的15~25倍;
b、将a步骤制备的提取液冷却过滤、滤液通过吸附树脂柱、弃去流出液,用水洗至流出液至无色,弃去水洗液;
c、将b步骤的水洗后的吸附树脂柱用乙醇、甲醇、丙酮、50~90%乙醇、30~80%含水甲醇或60~95%含水丙酮中的一种或多种洗脱,收集洗脱液,浓缩;
d、将c步骤的浓缩液加60~95%乙醇醇沉,过滤,收集滤液,浓缩,干燥,即得。
在一些实施例中,所述药物组合物的制备方法步骤b中:当提取液含甲醇、乙醇、正丁醇或其它低级脂肪醇时,先减压浓缩,再冷却过滤。
所采用的溶剂提取法中,可选用水、甲醇、乙醇、正丁醇或者其他低级脂肪醇中的一种溶媒,也可以选用其中的任意两种或者多种溶剂以任意比例组成的混合溶媒,在室温下浸润提取或者用超声波振荡提取,或者在加热状态下浸润提取或回流提取。提取次数可以是一次,也可以是多次。
所采用的大孔树脂吸附法中,树脂可选用HPD100、HPD30、LD140、D101以及其他类型的大孔吸附树脂,或以上不同型号的大孔吸附树脂按一定比例混合,洗脱溶媒用水、甲醇、乙醇、丙酮、含水甲醇、含水乙醇或者含水丙酮中的一种或多种,洗脱时可以浓度洗脱,也可以梯度洗脱。
进一步地,所述药物组合物在制备治疗/预防抗癌剂所致肾损伤的药物中的用途,药物组合物的用药时机可以是在服用抗癌剂之前、之后或者同时服用。
进一步地,所述药物组合物在制备治疗/预防抗癌剂所致肾损伤的药物中的用途,所述抗癌剂所致肾损伤伴有口腔黏膜炎。本发明意外地发现,药物组合物还能够促进口腔黏膜的修复,减轻口腔黏膜炎的症状,降低因化疗所致的进食困难。优选地,所述抗癌剂所致肾损伤是伴有口腔黏膜炎、恶心和/或呕吐、静脉炎中至少一种的抗癌剂所致肾损伤情况。
进一步地,所述口腔黏膜炎为轻度、中度或重度。优选为轻至中度。
进一步地,药物组合物在制备治疗/预防抗癌剂所致肾损伤的药物中的用途,所述抗癌剂所致肾损伤伴有恶心和/或呕吐。药物组合物改善口腔黏膜炎后,患者因消化道受刺激引发的恶心和呕吐几率明显降低。
进一步地,药物组合物在制备治疗/预防抗癌剂所致肾损伤的药物中的用途,所述抗癌剂所致肾损伤伴有静脉炎。
进一步地,本发明所述的药物组合物制备为片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、口服液、注射液等剂型进行使用。
"-glc"为葡萄糖基;
"-rha"为鼠李糖基;
"低级脂肪醇"是指C1-5直链和/或支链脂肪醇类。优选地,所述低级脂肪醇是单元醇。
本发明的有益效果在于:
1、本发明组合物中的一些成分具有抗肿瘤作用,将其用于抗癌剂副作用的治疗,不会减弱抗癌剂的抗肿瘤作用,甚至可能会具有协同增效作用;
2、本发明药物组合物能显著降低抗癌剂引起的LDH含量水平,提高肾小管上皮细胞的存活率,保护抗癌剂所致肾损伤,疗效确切;
3、本发明药物组合物还对抗癌剂所致的口腔炎、恶心、呕吐或静脉炎等副作用具有治疗作用,能够改善进食困难,提高患者对药物的耐受性。
附图说明
图1是实施例2用本发明药物组合物对阿霉素处理的NRK-52E细胞存活率的影响,##代表与空白组相比,P<0.01;**代表与模型组相比,P<0.01;
图2是实施例2用本发明药物组合物对阿霉素处理的NRK-52E细胞LDH释放量的影响(n=6),##代表与空白组相比,P<0.01;**代表与空白组相比,P<0.01;
图3是实施例3用本发明药物组合物对阿霉素处理的小鼠血清中BUN水平的影响(n=8),##代表与空白组相比,P<0.01;**代表与模型组相比,P<0.01;
图4是实施例3用本发明药物组合物对阿霉素处理的小鼠血清中Cr水平的影响(n=8),##代表与空白组相比,P<0.01;*代表与空白组相比,P<0.05;**代表与空白组相比,P<0.01。
图5是实施例3用本发明药物组合物对阿霉素处理的小鼠肾组织病理变化的影响。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的,按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明,但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整,仍属于本发明的保护范围。本发明使用的乙醇溶液的百分比为体积百分比,即本领域常用的酒精溶液。
实施例1
药物组合物1、药物组合物2、药物组合物3的制备
方法一:中药穿山龙的干燥根茎100kg,粉碎,用95%乙醇(1200L×3)回流,第一次3小时,第二、三次各2小时,滤过,合并提取液;回收乙醇,加水至2g/ml,冷藏24小时,离心;上清液过HPD300吸附树脂柱,先用水洗至流出液无色后,用70%乙醇洗脱;接收70%乙醇洗脱部分,浓缩,将浓缩液加75%乙醇醇沉,过滤,收集滤液,浓缩,干燥,再经真空干燥即得,收率为2.32%。其中甾体总皂苷含量为85%(w/w)。所得提取物为药物组合物1。
方法二:中药黄山药的干燥根茎100kg,切片,用12倍(V/W,mL/g)水煎煮4次,第一次3小时,第二、三、四次各2小时,滤过,合并提取液;放至室温,离心;上清液过大孔吸附树脂柱[HPD100/LD100=7∶3(W/W)],先用水洗至流出液无色后,再用10%乙醇洗脱,最后用75%乙醇洗脱;接收75%乙醇洗脱部分,浓缩,将浓缩液加80%乙醇醇沉,过滤,收集滤液,浓缩,干燥回收乙醇至无醇味,再经喷雾干燥即得,收率为1.15%。甾体总皂苷含量为90%(w/w)。所得提取物为药物组合物2。
方法三:新鲜穿山龙的干燥根茎400kg,切片,用8倍(V/W,mL/g)水煎煮3次,第一次3小时,第二、三次各2小时,滤过,合并提取液;放至室温,离心;上清液过大孔吸附树脂柱[HPD100/LD101=6∶4(W/W)],先用水充分正反洗后,再用10%乙醇洗脱,最后用80%乙醇洗脱;接收80%乙醇洗脱部分,浓缩,将浓缩液加90%乙醇醇沉,过滤,收集滤液,浓缩,回收乙醇至无醇味,再经喷雾干燥即得,收率为0.56%。甾体总皂苷为95%(w/w)。所得提取物为药物组合物3。
方法一、二、三制得的药物组合物1、药物组合物2、药物组合物3中,化合物I、II和III对甾体总皂苷的重量百分占比如下表:
由上表可见,本发明的提取方法制备的提取物其甾体总皂苷含量、以及化合物I-III在甾体总皂苷中的含量占比稳定,能保证提取物疗效的稳定性。
实施例2
药物组合物对阿霉素所致肾小管上皮细胞(NRK-52E)损伤的保护作用
前期实验尝试采用4uM阿霉素进行造模,NRK-52E细胞的抑制率为40%,但通过进一步摸索发现阿霉素对细胞抑制率并不成剂量依赖。进一步实验发现700nM阿霉素可以使NRK-52E细胞抑制率达到50%左右,因此选用700nM阿霉素进行造模,而造模浓度的改变,同样会影响药物的药效结果(例如细胞存活率,以及LDH释放量的改变)。
以下试验的药物组采用实施例1方法一、二和三制备的药物组合物1-3。
(1)药物组合物对阿霉素处理后NRK-52E细胞存活率影响
将密度为1×104的NRK-52E细胞种于96孔板中,24h后将细胞分为空白组、模型组(DOX:700nM)和药物组合物1、药物组合物2和药物组合物3组,模型组给予阿霉素,药物组给予不同化合物(800ng/mL)分别与阿霉素共处理,24h后MTT法检测细胞存活率。检测结果如图1,结果显示,与空白组相比,阿霉素组存活率显著下降(P<0.01);而与阿霉素组相比,药物组合物1、药物组合物2和药物组合物3组细胞存活率均显著上升(P<0.01)。
(2)药物组合物对阿霉素处理的NRK-52E细胞LDH水平的影响
将密度为1×104的NRK-52E细胞种于6孔板中,24h后将细胞分为空白组、模型组/阿霉素组(700nM)和药物组合物1、药物组合物2和药物组合物3组,阿霉素组给予阿霉素(700nM),药物组给予不同化合物(800ng/mL)分别与阿霉素(700nM)共处理,24h后吸取细胞上清夜离心后,采用试剂盒检测细胞LDH释放量。
检测结果如图2,结果显示,与空白组相比,阿霉素组LDH含量显著上升(P<0.01);而与阿霉素组相比,药物组合物1、2和3组细胞LDH含量均显著下降(P<0.01)。
结论:药物组合物对阿霉素所致肾损伤具有明显保护作用。
实施例3
药物组合物2对阿霉素所致小鼠肾毒性的保护作用
以下试验的药物组采用实施例1方法二制备的药物组合物2。
40只雄性8周龄C57BL/6小鼠适应性喂养一周后,随机分为空白组、模型组、药物组合物2高、中、低剂量组(320mg/kg、160mg/kg、80mg/kg),共5组,每组8只。从W0开始,治疗组DXXK灌胃预给药一周,给药体积0.1ml/10g,空白组和治疗组给予相应体积蒸馏水。从W1至W12,模型组和DXXK药物组腹腔注射给予3mg/kg/w阿霉素,空白组腹腔注射相应体积的生理盐水,给药体积均为0.2ml/10g。于W12给药最后一天的第二天处死动物并使用眼眶取血法收集血样,通过静置离心(3000r/min,10min,4℃)获得血清样品,检测血清BUN、Cr水平。处死动物后,迅速取出肾脏样本称量并固定一部分肾脏做HE病理观察。
实验结果如下:
(1)药物组合物对阿霉素处理后小鼠血清中BUN、Cr的影响
Cr和BUN的水平可作为判断肾功能是否受到损伤的标志物。如图3、图4所示,相较于空白组,模型组小鼠血清Cr和BUN水平显著上升(P<0.01)。相较于模型组,药物组合物2中剂量组小鼠血清中Cr水平显著下降(P<0.05),其余治疗组小鼠Cr水平变化不明显。药物组合物2高、低治疗组小鼠的BUN水平显著下降(P<0.05,P<0.01)。
(2)药物组合物对阿霉素处理后小鼠肾脏组织病理学的影响
如图5所示,空白组小鼠肾脏组织无可见病理损伤。模型组小鼠可观察到外髓质区外条纹带上皮质区肾小管上皮细胞肿胀以及水样变性,可见皮质区肾小球和肾间质的毛细血管出现中等程度充血,鲍曼囊内出现蛋白沉积,外髓质区肾小管内可见管型病变及轻度充血。药物组合物2高剂量组肾脏皮质区肾小管内有蛋白沉积,髓质区肾小管以及肾小球无可见病理性损伤,药物组合物2中剂量组肾脏皮质区肾小球组织结构正常,外髓质区的外条纹带肾小管上皮细胞肿大且出现水样变性,肾小管内可见管型病变,皮质区肾小管内见丝状蛋白沉积,其余区域正常,无可见病理性损伤。药物组合物2低剂量组鲍曼囊内有蛋白沉积,可见髓质区肾小管上皮细胞肿胀以及水样变性,皮质区肾小球毛细血管出现中等程度充血。
结论:药物组合物2对阿霉素所致小鼠肾损伤具有明显保护作用。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的用途,其中,所述抗癌剂为细胞毒类抗癌剂。
3.根据权利要求2所述的用途,其中,所述抗癌剂为抗生素类抗癌剂;
优选地,所述抗癌剂为阿霉素。
4.根据权利要求1所述的用途,其中,所述药物组合物中甾体总皂苷含量≥85%。
5.根据权利要求1所述的用途,其中,化合物I、化合物II、化合物III的含量之和在甾体总皂苷中的占比不低于68%;
优选地,其中,化合物I、化合物II、化合物III的含量之和在甾体总皂苷中的占比不低于70%。
6.根据权利要求1所述的用途,其中,所述药物组合物通过从薯蓣科薯蓣属植物黄山药、穿龙薯蓣或其组合中提取得到。
7.根据权利要求1所述的用途,其中,所述药物组合物由如下方法提取制备:
a、以中药黄山药、穿山龙或新鲜采集的黄山药、穿山龙的根茎为原料,经切片或粉碎后,加水、甲醇、乙醇、正丁醇或其它低级脂肪醇中的一种或任意两种或者多种溶剂以任意比例组成的混合溶液为溶媒提取,溶媒量为原料的15~25倍;
b、将a步骤制备的提取液冷却过滤、滤液通过吸附树脂柱、弃去流出液,用水洗至流出液至无色,弃去水洗液;
c、将b步骤的水洗后的吸附树脂柱用乙醇、甲醇、丙酮、50~90%乙醇、30~80%含水甲醇或60~95%含水丙酮中的一种或多种洗脱,收集洗脱液,浓缩;
d、将c步骤的浓缩液加60~95%乙醇醇沉,过滤,收集滤液,浓缩,干燥,即得。
8.根据权利要求7所述的用途,其中,所述药物组合物的制备方法步骤b中:当提取液含甲醇、乙醇、正丁醇或其它低级脂肪醇时,先减压浓缩,再冷却过滤。
9.根据权利要求1所述的用途,其中,药物组合物的用药时机是在服用抗癌剂之前、之后或者同时服用。
10.根据权利要求1所述的用途,其中,所述抗癌剂所致肾损伤是伴有口腔黏膜炎、恶心和/或呕吐、静脉炎中至少一种的抗癌剂所致肾损伤情况。
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YIMENG ZHANG等: "Protective effects of dioscin against doxorubicin-induced nephrotoxicity via adjusting FXR-mediated oxidative stress and inflammation", TOXICOLOGY, vol. 2017, pages 53 - 64 * |
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