CN115429803A - Pp121在制备用于缓解哮喘症状的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及PP121在制备用于缓解哮喘症状的药物中的应用。本发明通过对实验小鼠离体气管肌张力的检测，以及对OVA诱导的哮喘小鼠模型支气管和肺部的病理变化进行观察，实验说明PP121对哮喘症状具有较为显著的缓解效果，有望应用于治疗哮喘，为开发PP121在制备用于缓解哮喘症状的药物中的应用提供了依据。

Description

PP121在制备用于缓解哮喘症状的药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及PP121在制备用于缓解哮喘症状的药物中的应用。
背景技术
哮喘是一种多因素引发的慢性气道炎症性疾病。患者被各种诱因或过敏原多次攻击后，多种细胞类型和数十种介质与气道相结合，最终导致气道炎症、气道重塑、气道高反应性及气流受限，促使咳嗽、胸闷、伴有哮鸣音的喘息和呼吸急促等症状反复发生。国内外无数学者对哮喘进行了多年研究，但由于哮喘发病机制复杂，所以目前的药物仅可在一定程度上控制或缓解哮喘症状，且在疗效及副作用方面还存在较大问题，故开发治疗哮喘的新药仍具有重大意义。小分子化合物具有利用度高、稳定性好等优点，也为哮喘患者提供了更多选择。
PP121是一种多靶点抑制剂，分子量为319.36，分子式为C17H17N7。其可抑制包括甲状腺癌细胞、食管癌细胞在内的多种肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移。目前还未有研究表明PP121是否可在哮喘的治疗中发挥作用。
发明内容
本发明涉及PP121在缓解哮喘症状方面的作用机理，并做了生物学活性实验，为开发PP121用于治疗哮喘提供了依据。
本发明提供的技术方案为PP121在制备用于缓解哮喘症状的药物中的应用。
其中，所述PP121通过舒张高钾诱导的气道平滑肌的收缩实现所述应用。
其中，所述PP121通过舒张乙酰胆碱诱导的气道平滑肌的收缩实现所述应用。
而且，所述药物的剂型至少包括膏剂、胶囊剂及片剂。
与现有技术相比，该技术方案的有益效果在于：本发明通过对实验小鼠离体气管肌张力的检测，以及对OVA诱导的哮喘小鼠模型支气管和肺部的病理变化进行观察，发现PP121对哮喘症状具有较为显著的缓解效果，有望应用于治疗哮喘。为开发PP121在制备用于缓解哮喘症状的药物中的应用提供了依据。
附图说明
图1为PP121对高K+诱导预收缩的气道平滑肌的松弛作用
图2为PP121对ACh诱导预收缩的气道平滑肌的松弛作用
图3为哮喘模型小鼠肺部组织形态学观察
图4为哮喘模型小鼠支气管和肺部组织HE染色观察
图5为哮喘模型小鼠支气管和肺部组织PAS染色观察
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进行详细具体说明，本发明的内容不局限于以下实施例。
1.小鼠气管的体外分离：
实验所用动物为6-7周龄的雄性BALB/c小鼠。用颈椎脱位法处死小鼠，沿小鼠腹部中线将腹部到颈部之间的皮肤及胸腔剪开，将气管连同肺部组织一并取出，放置到冰浴后的PSS(135mM NaCl，10mM glucose，10mM HEPES，5mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，用NaOH溶液调节pH至7.4)溶液中。在体视显微镜下分离出干净的5-7mm长的主气管环。
2.小鼠气管平滑肌的张力检测方法：
取边长为5-7mm的三角钩穿过气管，并转移至张力换能器上。将前负荷设置为260-300mg，稳定15min后重新加入37℃ PSS溶液，再次将前负荷设置为260-300mg，共平衡60min。用激动剂诱导气管收缩至最大张力值，稳定后洗脱2-3次，使张力值稳定在基线30min左右开始正式实验。
3.哮喘小鼠模型构建方法：
选用地塞米松(Dex)作为阳性药，将BALB/c小鼠随机分为对照组、哮喘组、Dex处理组和PP121处理组，第0、7、14天向哮喘组、Dex处理组、PP121处理组腹腔注射3mg/mL OVA(以氢氧化铝为佐剂)致敏。第21-34天使用3mg/mL OVA对哮喘组、Dex处理组、PP121处理组进行滴鼻激发，同时使用3mg/kg Dex对Dex处理组小鼠进行灌胃给药、使用50mg/kg PP121对PP121处理组进行灌胃给药。对照组用生理盐水作为安慰剂进行致敏、激发及灌胃。
4.哮喘小鼠支气管及肺部病理切片及HE、PAS染色
(1)取材：取新鲜支气管及肺部组织，用多聚甲醛固定24h以上。
(2)脱水浸蜡：首先用75％、85％、90％、95％、100％浓度的酒精脱水，接下来用二甲苯透明处理，最后在65℃下融化石蜡。
(3)包埋：将融化的蜡放入包埋框进行包埋，于-20℃冷却。
(4)切片：将蜡块切成4μm的薄片，置于60℃烘箱内烤片后常温保存。
(5)HE染色：将石蜡切片脱蜡，首先用苏木素染色，脱水后用伊红染色，再次脱水后用中性树胶封片。
(6)PAS染色：将石蜡切片脱蜡，依次在PAS的B、A、C染色液中染色，脱水后用中性树胶封片。
(7)在显微镜下进行图像采集分析(放大倍数为10×、40×，图像比例尺分别为200μm、50μm)。
实验结果：
(1)PP121对高K+诱导预收缩的气道平滑肌的松弛作用
高K+是电压依赖性钙通道的激动剂。在高K+的刺激下，K+平衡电位和静息电位降低，细胞膜去极化导致L-VDCC通道开放，大量Ca2+通过L-VDCC通道流入细胞内并诱导气道平滑肌收缩。如图1所示，小鼠气道平滑肌在80mM高K+的作用下达到最大收缩，PP121可剂量依赖性地抑制这种收缩，最大舒张率为84.92±0.63％。表明PP121可剂量依赖性地抑制高K+诱导的气道平滑肌收缩。
(2)PP121对ACh诱导预收缩的气道平滑肌的松弛作用
ACh是气道中主要的副交感神经递质，可通过影响多种离子通道(如电压依赖性钙通道、非选择性阳离子通道、大电导钙激活钾通道等)来介导细胞内钙释放和外钙内流。如图2所示，气道平滑肌在100μM ACh的作用下达到最大收缩，PP121可剂量依赖性地抑制这种收缩，最大舒张率为99.15±1.17％。表明PP121可剂量依赖性地抑制ACh诱导的气道平滑肌收缩。
(3)哮喘模型小鼠肺部组织形态学观察
模型建立成功后解剖小鼠，取支气管及肺部进行组织形态学观察。如图3所示，相比对照组，哮喘组肺部出现明显的炎症和肿胀，经3mg/kg Dex和50mg/kg PP121处理后的小鼠肺部炎症及肿胀得到明显改善。
(4)哮喘模型小鼠气管和肺组织HE、PAS染色观察
在哮喘的研究中，观察患者的病理切片是判断哮喘严重程度的重要方式之一。取哮喘模型中的支气管及肺部组织进行切片及HE、PAS染色，对其病理变化进行观察。如图4、5所示，哮喘组小鼠出现了明显的气道壁增厚、气道重塑、肺部炎症浸润、杯状细胞增生及大量黏液分泌等病理现象，经PP121处理后，这些病理现象得到了明显改善。
综上所述，本发明通过对实验小鼠离体气管肌张力的检测，以及对OVA诱导的哮喘小鼠模型支气管和肺部的病理变化进行观察，实验说明PP121对哮喘症状具有较为显著的缓解效果，有望应用于治疗哮喘。为开发PP121在制备用于缓解哮喘症状的药物中的应用提供了依据。

Claims (4)

1.PP121在制备用于缓解哮喘症状的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的PP121在制备用于缓解哮喘症状的药物中的应用，其特征在于：所述PP121通过舒张高钾诱导的气道平滑肌的收缩实现所述应用。
3.根据权利要求1所述的PP121在制备用于缓解哮喘症状的药物中的应用，其特征在于：所述PP121通过舒张乙酰胆碱诱导的气道平滑肌的收缩实现所述应用。
4.根据权利要求1所述的PP121在制备用于缓解哮喘症状的药物中的应用，其特征在于：所述药物的剂型至少包括膏剂、胶囊剂及片剂。
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