CN115427811A - 前列腺癌诊断的相关方法 - Google Patents
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Abstract
本文公开了一种确定受试者患前列腺癌的风险或确定受试者是否患有前列腺癌的方法,所述方法包括测量从受试者获得的流体样品中的一种或多种多胺的水平,测量至少一个选自由年龄、前列腺体积(PV)、前列腺特异性抗原(PSA)、直肠指检(DRE)及其组合组成的组的变量。本文还公开了一种确定受试者患前列腺癌的风险或确定受试者是否患有前列腺癌的方法,所述方法包括基于上述变量获得评分值,以预测受试者患上或患有前列腺癌的可能性。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年4月23日提交的美国临时专利申请第63/014,178号的优先权,其内容通过引用整体并入本文以用于所有目的。
技术领域
本公开涉及分子生物学和生物信息学领域。更具体地,本公开涉及一种确定受试者患前列腺癌的风险或确定受试者是否患有前列腺癌的方法。
背景技术
在美国,到2021年,估计将有超过180万例新的癌症病例和超过60万例癌症死亡。据美国癌症协会估计,将有超过33000人死于前列腺癌,占美国所有男性癌症死亡人数的10%。前列腺癌的高发病率和死亡率表明存在重要的公共卫生问题。
自1986年获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准以来,前列腺癌的筛查和早期检测主要通过检测血清中的前列腺特异性抗原(PSA)来完成。前列腺特异性抗原水平升高通常被视为异常结果,并被视为需要进一步后续测试以确认前列腺癌诊断的指示,例如直肠指检(DRE)、磁共振成像(MRI)以及在某些情况下,前列腺活检。然而,针对前列腺癌的前列腺特异性抗原诊断性能限于4.0-10.0ng/mL范围内,并且一些人报道亚洲人的范围为4.0-20.0ng/mL。在这个范围内,使用前列腺特异性抗原已被证明会导致高假阳性率、低风险肿瘤的过度诊断以及随后的不必要的侵入性活检。因此,对于开发不仅仅依赖于检测前列腺特异性抗原的检测前列腺癌的方法存在未满足的需求。
发明内容
在一个方面,本公开涉及一种确定受试者患前列腺癌的风险或确定受试者是否患有前列腺癌的方法,所述方法包括测量从所述受试者获得的流体样品中的一种或多种多胺的水平,以选自由年龄、前列腺体积(PV)、前列腺特异性抗原(PSA)、直肠指检(DRE)及其组合组成的组的变量进行测量;将所述一种或多种多胺的水平和至少一个变量与对照进行比较;其中与所述对照相比,所述一种或多种多胺的水平的降低或增加表明所述受试者有患前列腺癌的风险或患有前列腺癌;其中与所述对照相比,前列腺体积的减少和/或前列腺特异性抗原(PSA)的增加表明所述受试者有患前列腺癌的风险或患有前列腺癌;其中阳性直肠指检结果表明所述受试者有患前列腺癌的风险或患有前列腺癌;其中所述一种或多种多胺选自由精胺、亚精胺和腐胺组成的组。
在另一个方面,本公开涉及一种确定受试者患前列腺癌的风险或确定受试者是否患有前列腺癌的方法,所述方法包括测量从所述受试者获得的流体样品中的一种或多种多胺的水平,测量选自由年龄、前列腺体积(PV)、前列腺特异性抗原(PSA)、直肠指检(DRE)及其组合组成的组的变量;基于本文测量的所述一种或多种多胺的水平以及本文测量的至少一个变量获得评分值,以预测所述受试者患上前列腺癌的风险或患有前列腺癌的可能性;其中评分值的增加表明所述受试者患前列腺癌的风险增加或患有前列腺癌。
在又一方面,本公开涉及一种根据本文公开的方法使用的试剂盒。
附图说明
当结合非限制性实施例和附图考虑时,参考详细说明将更好地理解本发明,其中:
图1显示了表1,该表显示了162名受试者的描述性统计数据。
图2显示了表2,该表显示了使用逻辑回归模型构建162名受试者的尿多胺数据集作为预测因子的优势比和p值。
图3显示了表3,该表显示了使用log 2转化的归一化精胺和log 2转化的归一化腐胺作为162名受试者数据集的前列腺癌预测因子的逻辑回归的系数及其95%置信区间。
图4显示了表4,该表显示了162名受试者数据集模型1的逻辑回归的系数及其95%置信区间。
图5显示了表5,该表显示了162名受试者数据集模型2的逻辑回归的系数及其95%置信区间。
图6显示了归一化精胺在162名受试者数据集的阳性活检结果检测中的接收者操作特征(ROC)。
图7显示了归一化亚精胺在162名受试者数据集的阳性活检结果检测中的接收者操作特征(ROC)。
图8显示了归一化腐胺在162名受试者数据集的阳性活检结果检测中的接收者操作特征(ROC)。
图9显示了模型1在162名受试者数据集的阳性活检结果检测中的接收者操作特征(ROC)。
图10显示了模型2在162名受试者数据集的阳性活检结果检测中的接收者操作特征(ROC)。
图11显示了600名受试者数据集的任何级别前列腺癌和高级别前列腺癌的精胺风险评分的内部验证结果。
图12显示了600名受试者数据集的任何级别前列腺癌(PCa)和高级别前列腺癌(HGPCa)的决策曲线分析(DCA)。
图13显示了表6,该表显示了600名受试者数据集的癌症和非癌症患者的基线特征。
图14显示了表7,该表显示了600名受试者数据集的归一化精胺和前列腺癌(PCa)和高级别前列腺癌(HGPCa)的风险。
图15显示了表8,该表显示了600名受试者数据集预测PCa和HGPCa(ISUP2级或以上的癌症)的单变量和多变量分析。
图16显示了表9,该表显示了600名受试者数据集的不同预测模型的ROC曲线下面积(AUC)。
定义
如本文所用,术语“前列腺癌”和“高级别前列腺癌”是指前列腺癌。前列腺是男性生殖系统中的一个腺体,位于膀胱下方的尿道周围。大多数前列腺癌生长缓慢。癌症可能会转移到身体的其他部位,例如但不限于骨骼和淋巴结。
前列腺癌的分期有两种:临床分期和病理分期。
临床分期基于直肠指检、前列腺特异性抗原测试和Gleason评分的结果。这些因素有助于确定随后是否需要X射线、骨扫描、CT扫描或MRI。
病理分期基于从活检中获得的信息,这些活检可以通过手术获得。手术通常包括切除整个前列腺和一些淋巴结。检查切除的淋巴结可为病理分期提供更多信息。
前列腺癌还有一个称为Gleason评分的等级。该评分基于在组织学或组织病理学分析中癌症与健康组织的相似或不同程度。侵袭性较小的肿瘤通常看起来更像健康组织。转移性肿瘤具有侵袭性,不太像健康组织。
Gleason评分系统是最常用的前列腺癌分级系统。病理学家观察癌细胞在前列腺中的形态,并在1到5的范围内打分。看起来与健康细胞相似的癌细胞得分较低。看起来不像健康细胞或看起来更具侵袭性的癌细胞会获得更高的分数。为了分配等级,病理学家确定细胞生长的主要形态,即从样品中看到的最常见的形态,然后寻找从样品中观察到的下一个最常见的形态。将这些主要形态等级和次要形态等级加在一起得出6和10之间的总评分。
Gleason评分为6或更低是低级别癌症,癌细胞看起来与正常细胞中度相似。Gleason评分为7的癌细胞看起来与正常前列腺细胞中度相似至相似较差,并且评分为8、9或10是高级别癌症,癌细胞与正常细胞相比分化较差。与高级别癌症相比,低级别癌症的生长速度更慢且扩散的可能性更小。因此,如本文所用,术语“高级别前列腺癌”是指Gleason评分至少为7的前列腺癌。
用于对前列腺癌的严重程度进行分级的另一个系统称为国际泌尿病理学会(ISUP)等级组。与Gleason评分相比,ISUP等级组的等级较少(1到5分),但同样基于活检样品的病理学分析。下表提供了ISUP等级组和Gleason分数之间的相关性。
如本文所用,术语“阴性预测值”涉及测试的预测值,其是由测试结果给出的目标条件的概率。这通常用于医学测试。在可以将二元分类应用于测试结果的情况下,例如“是”与“否”,(例如,测试目标(如物质、症状或体征)存在与不存在,或者阳性或阴性测试),那么这两个结果中的每一个都有一个单独的预测值。例如,对于阳性或阴性测试,预测值分别称为阳性预测值或阴性预测值。在测试结果为连续值的情况下,预测值一般会随着值不断变化。例如,对于显示人绒毛膜促性腺激素(hCG)的尿液浓度的妊娠测试,预测值随着人绒毛膜促性腺激素(hCG)值的增加而增加。可以执行将连续值转换为二元值,例如将妊娠测试指定为高于某个截止值的“阳性”,但这也会导致信息丢失,并且通常会导致预测值不太准确。
如本文所用,在统计上下文中使用的术语“归一化”可以具有多种含义。在最简单的情况下,评级的归一化意味着将在不同量纲上测量的值调整到一个名义上的共同量纲,通常在平均之前。在更复杂的情况下,归一化可能指的是更复杂的调整,其目的是使调整值的整个概率分布对齐。概率分布归一化的另一种方法是分位数归一化,其中将不同度量的分位数对齐。在统计学的另一种用法中,归一化是指创建统计的移位和缩放版本,其目的是这些归一化值允许以消除某些总体影响的方式比较不同数据集的相应归一化值,如在异常时间序列中。某些类型的归一化仅涉及重新缩放,以达到与某个大小变量相关的值。在本公开中,多胺的水平是归一化的。在另一个实例中,归一化是用肌酐完成的。
如本文所用,术语“ROC”、“接收者操作特征曲线”或“ROC曲线”是说明二元分类器系统在其区分阈值变化时的诊断能力的图形图。所述方法最初是为军用雷达接收机的操作员开发的,这就是它如此命名的原因。
ROC曲线是通过在各种阈值设置下绘制真阳性率(TPR)与假阳性率(FPR)来创建的。真阳性率在机器学习中也称为灵敏度、召回率或检测概率。假阳性率也称为误报警概率,并且可以计算为(1-特异性)。ROC也可以被认为是决策规则的I类错误函数的功效图(当仅从总体的样品计算性能时,可以将其视为这些数量的估计量)。因此,ROC曲线是灵敏度或召回率作为降噪的函数。一般来说,如果检测和误报警的概率分布已知,则可以通过绘制y轴上的检测概率的累积分布函数(概率分布下的面积从─∞到鉴别阈值)与x轴上的误报警概率的累积分布函数来生成ROC曲线。
与接收者操作特征曲线一起,术语“AUC”是指曲线下面积(通常简称为AUC),该面积等于分类器将随机选择的阳性实例排名高于随机选择的阴性实例的概率(假设“阳性”排名高于“阴性”)。换句话说,该值越接近1(AUC值范围从0到1),所选测试的结果正确的可能性就越高。值得注意的是,AUC为0.5表示结果将是无信息的。
如本文所用,术语“逻辑回归”,也称为logit回归,是指用于对某个类别或事件存在的概率建模的统计模型,例如但不限于通过/失败、赢/输、活着/死去或健康/生病。这可以扩展到对几类事件进行建模,例如确定图像是否包含猫、狗、狮子等。在图像中检测到的每个对象都将被分配一个介于0和1之间的概率,总和为1。
逻辑回归是一种统计模型,其基本形式使用逻辑函数来对二元因变量进行建模,尽管存在许多更复杂的扩展。在回归分析中,逻辑回归(或logit回归)是由逻辑模型(二元回归的一种形式)的参数估计的。
在数学上,二元逻辑模型的因变量具有两个可能的值,例如通过/失败,每个结果由一个指示变量表示,其中两个值标记为“0”和“1”。在逻辑模型中,标记为“1”的值的对数几率(几率的对数)是一个或多个自变量(也称为“预测因子”)的线性组合;自变量可以是二元变量(两种状态,由指示变量编码)或连续变量(任何实数值)。标记为“1”的值的相应概率可以在0(确定为数值“0”)和1(确定为数值“1”)之间变化,因而作此标记。将对数几率转换为概率的函数是逻辑函数,因此有逻辑模型的名称。对数几率标度的度量单位称为logit,转换自逻辑单位,因此有logit模型的别称。也可以使用具有不同sigmoid函数代替逻辑函数的类似模型,例如但不限于所谓的概率单位模型(probit model)。逻辑模型的定义特征是,增加其中一个自变量会以恒定速率乘以比例缩放给定结果的几率,每个自变量都有自己的参数;对于二元因变量,这可推导出优势比。
在二元逻辑回归模型中,因变量有两个级别(分类)。具有两个以上值的输出通过多项逻辑回归建模,并且如果对多个类别进行排序,则通过有序逻辑回归(例如比例优势有序逻辑模型)建模。逻辑回归模型本身仅根据输入对输出概率进行建模,并且不执行统计分类(因此不被视为分类器)。但是,这并不排除逻辑回归模型能够用于制作分类器。例如,这可以通过选择一个截止值并将概率大于截止值的输入分类为一类,将概率低于截止值的输入分类为另一类来完成。这是制作二元分类器的常用方法。
如本文所用,术语“增加”和“减少”是指与存在于整个群体中的相同性状或特征相比,群体子集中的所选性状或特征的相对改变。因此,增加表示正比例的变化,而减少表示负比例的变化。如本文所用,术语“变化”还指分离的群体子集的所选性状或特征与整个群体中的相同性状或特征相比的差异。然而,这个术语没有显著差异的估值。
如本文所用,在物质浓度、物质大小、时间长度或其他规定值的上下文中,术语“约”是指规定值的+/-5%,或规定值的+/-4%,或规定值的+/-3%,或规定值的+/-2%,或规定值的+/-1%,或规定值的+/-0.5%。
如本文所用,术语“监测”是指随着时间的推移对疾病、病症或一个或几个医学参数的(医学)观察。这些参数可能与特定疾病相关,也可能不相关。这种监测可以通过使用医学监测器连续测量某些参数(例如,通过床边监测器连续测量生命体征)和/或通过重复进行医学测试(例如,用血糖仪监测糖尿病患者的血糖)来进行。
如本文所用,术语“手术”是指对受试者使用人工操作和仪器技术来调查和/或治疗诸如疾病或损伤的病理状况的程序。出于美容原因也可以进行手术。
如本文所用,术语“去势”是指导致睾丸摘除或丧失作用的程序。这个程序也被称为睾丸切除术或睾丸摘除术。这个程序可以通过手术、化学或任何其他方法进行,导致睾丸,即男性性腺的丧失。手术去势是双侧睾丸切除术(切除两个睾丸),而化学去势(也称为药物去势)使用药物使睾丸失活。去势导致绝育(防止被去势的人或动物繁殖)并大大减少某些激素例如睾酮的产生。
具体实施方式
前列腺特异性抗原(PSA)已被普遍用作早期前列腺癌(PCa)检测的工具。欧洲在16年更新的前列腺癌筛查随机研究表明,用前列腺特异性抗原筛查可以降低前列腺癌死亡率,每筛查570名男性治疗18名男性可以挽救1例前列腺癌死亡患者。然而,使用前列腺特异性抗原作为主要筛查工具,会导致对惰性(即生长缓慢、低级别)前列腺癌进行大量不必要的活检、诊断和治疗。目前的方法允许使用数量众多的诊断工具,这些工具利用血液(例如但不限于前列腺健康指数、4-激肽释放酶组)、尿液(例如但不限于在PCA3和SelectMDx中的前列腺按摩后样品)或成像(例如但不限于前列腺的多参数MRI),以显著提高前列腺癌的诊断准确性并减少不必要的活检。
多胺参与前列腺上皮细胞的生长和增殖,并且例如亚精胺和腐胺在人体前列腺组织中含量很高。多胺,例如腐胺和亚精胺,被证明在增殖的前列腺癌细胞中增加。例如,精胺已被证明与前列腺上皮细胞的分泌功能有关,并且通常集中在具有大管腔体积的良性前列腺组织中。前列腺癌,随着细胞结构的变化和管腔体积的减少,特别是在细胞分化差的情况下,被证明在癌组织中具有较低水平的精胺。值得注意的是,本文在高分化前列腺癌和低分化前列腺癌之间进行了比较,表明了与高分化前列腺癌相比,低分化前列腺癌具有较低水平的精胺。
如本文所公开,收集了前列腺特异性抗原浓度大于4ng/ml的162名患者的尿液样品。这些尿液样品的患者年龄从51岁到86岁不等。前列腺特异性抗原浓度范围为4.2ng/ml至299ng/ml。+veBx(阳性前列腺活检结果,意味着在活检样品中发现癌细胞)与-veBx(阴性前列腺活检结果,意味着未发现癌细胞)组之间的描述性统计和比较总结在表1中(图1)。在+veBx与-veBx组之间观察到年龄、前列腺特异性抗原(PSA)、归一化精胺(spm)和归一化亚精胺(spd)的差异。精胺、亚精胺和腐胺的曲线下面积(AUC)值分别为0.83、0.64和0.51(见图6至8)。将三种研究的尿多胺进行反向逻辑回归分析,以预测活检结果。Log2Spm和Log2Put共同显示了统计有用性,表2(图2)列出了从逻辑回归计算的优势比。
共同使用Log2Spm和Log2Put的阳性活检结果的预测概率:在95%的灵敏度和44%的特异性下,阈值为0.180;在90%的灵敏度和49%的特异性下,阈值为0.196;在最佳点–80%的灵敏度和72%的特异性下,阈值为0.353。本文公开的统计模型使用两个因子,也就是log2转化的归一化精胺和log2转化的归一化腐胺,来计算和预测阳性活检结果。
公式:Pr(+veBx|Log2Spm,Log2Put)=1/1+exp-(0.598-1.045*Log2Spm+0.405*Log2Put)
上述公式是标准逻辑回归公式,其中系数是使用从162名受试者获得的数据通过逻辑回归生成的。具体而言,本文公开的公式中公开的系数是使用统计编程语言实施逻辑回归函数生成的。收集到的所有数据都导入编程环境,并使用逻辑回归模型生成系数。
已经衍生出两种不同的模型来计算阳性活检结果的综合评分,一种使用三个参数(年龄、前列腺特异性抗原(PSA)和log2精胺(log2spm)),另一种模型使用年龄、前列腺特异性抗原、log2精胺(log2spm)和log2腐胺(log2put)。其他参数也可以添加到预测模型中。
逻辑回归公式
Pr(y=1|xi)=1/1+exp-(β0+βixi)
(主要模型的系数及其范围见表3(图3))
上述公式中,βi表示回归系数,β0表示截距,并且xi是匹配自变量的值。结果(Pr(y=1|xi))是具有给定自变量值模式的观察发生事件的概率。这些Pr(y=1|xi)是用于构建接收者操作特征(ROC)曲线的评分。
模型1.作为年龄、Psa、log2Spm函数的预测结果(见表4(图4))。
AUC=0.871,95%CI:0.817–0.925(见图9)。
公式:Pr(+veBx|年龄,Psa,Log2Spm)=1/1+exp-(-6.219+0.090*年龄+0.026*PSA-1.032*Log2Spm)
该公式是标准逻辑回归公式,系数是使用162名患者数据通过逻辑回归生成的。AUC是用模型的预测概率的不同阈值绘制的ROC曲线下面积。95%CI表示95%置信区间。由于“95%CI”出现在“AUC”后面,因此这表示95%置信区间为AUC值的95%置信区间。
模型1的综合评分的切点值:在95%的灵敏度和62%的特异性下,阈值为0.222;在90%的灵敏度和67%的特异性下,阈值为0.276;在最佳点–85%的灵敏度和76%的特异性下,阈值为0.348(参见表4(图4))。
模型2.作为年龄、Psa和Log2Spm和log2Put的函数的预测结果(参见表5(图5))。
AUC=0.879(0.827– 0.932)(参见图10)。
公式:Pr(PC|年龄,Psa,Log2Spm,Log2Put)=1/1+exp-(-5.106+0.077*年龄+0.027*PSA-1.122*Log2Spm+0.367*Log2Put)
该公式是标准逻辑回归公式,系数是使用162名患者数据通过逻辑回归生成的。AUC是用模型的预测概率的不同阈值绘制的ROC曲线下面积。95%CI表示95%置信区间。由于“95%CI”出现在“AUC”后面,因此这表示95%置信区间为AUC值的95%置信区间。
与模型2的综合评分的切点值:在95%的灵敏度和55%的特异性下,阈值为0.173;在90%的灵敏度和71%的特异性下,阈值为0.276;在最佳点–89%的灵敏度和73%的特异性下,阈值为0.309。
据报道,尿液中的多胺,例如亚精胺、腐胺和精胺与各种类型的癌症有关。研究表明,与非癌症对照相比,前列腺癌中24小时尿亚精胺浓度升高的比例更高。先前已在30名前列腺癌患者中描述了24小时尿腐胺浓度升高,但亚精胺浓度不升高,而色谱分析显示,在大多数尿液样品中无法检测到精胺。先前研究也报道了一个由17名男性组成的小群组中,24小时尿二胺、亚精胺和精胺在预测前列腺癌中的潜在作用。该研究组随后报道了针对泌尿系统癌症的24小时尿多胺酶检测试剂盒,但对前列腺癌的预测能力有限。然而,值得注意的是,现有技术都没有提供关于尿多胺在前列腺癌诊断中的有用性的任何结论。本申请中公开的数据(基于162名受试者)显示精胺在前列腺癌检测中具有>0.8的AUC。在进一步的实验(600名受试者)中,除了临床数据外,精胺的使用已被用作预测前列腺癌风险的预测模型。
在一个实例中,研究了多胺,例如尿多胺,以了解它们在前列腺癌的情况中的适用性。在一项初步研究中,发现未经前列腺按摩的尿液精胺与前列腺癌相关。
因此,本文公开的是关于尿多胺和风险评分(例如,精胺风险评分)的所得数据预测受试者前列腺癌存在的适用性。在本文所公开的方法中,该研究是在具有前列腺癌风险的男性的群组中进行的。
本文公开的研究由905名男性组成,他们接受了前列腺活检,并且活检前的尿液被送去进行精胺分析。前列腺特异性抗原中位数为9.6ng/ml(四分位距(IQR)6.4-16.5ng/ml)。大多数患者接受了中位数为14针(IQR 10-24)的系统性前列腺活检。在整个群组中,分别有44.5%(403/905)和25.9%(234/905)的男性被诊断出患有前列腺癌(PCa)和高级别前列腺癌(HGPCa)。较低的尿精胺水平与较高的前列腺癌(PCa)和高级别前列腺癌(HGPCa)风险显著相关(卡方检验,PCa和HGPCa的p<0.001)。
因此,在一个实例中,在执行所述方法之前,已确定受试者具有至少4ng/ml的前列腺特异性抗原(PSA)浓度。在另一个实例中,前列腺特异性抗原(PSA)浓度为至少4ng/ml、至少5ng/ml、至少6ng/ml、至少7ng/ml、至少8ng/ml,在至少9ng/ml、至少10ng/ml、至少11ng/ml、至少12ng/ml、至少13ng/ml、至少14ng/ml、至少15ng/ml、至少16ng/ml、至少17ng/ml、至少18ng/ml或至少19ng/ml;或约4ng/ml、约5ng/ml、约6ng/ml、约7ng/ml、约8ng/ml、约9ng/ml、约10ng/ml、约11ng/ml、约12ng/ml、约13ng/ml、约14ng/ml、约15ng/ml、约16ng/ml、约17ng/ml、约18ng/ml、约19ng/ml、约20ng/ml,或约21ng/ml。在另一个实例中,前列腺特异性抗原(PSA)浓度介于3ng/ml至22ng/ml、3ng/ml至5ng/ml、5ng/ml至7ng/ml、3ng/ml至9ng/ml、4ng/ml至13ng/ml、6ng/ml至18ng/ml、7ng/ml至19ng/ml、8ng/ml至20ng/ml、9ng/ml至18ng/ml或10ng/ml至20ng/ml之间。
在最近的一项研究中,在905名男性中,有305名前列腺特异性抗原水平高于20ng/ml的男性被排除在分析之外。由此产生的600名前列腺特异性抗原水平在4到20ng/ml范围内且没有事先诊断出前列腺癌的男性被包括在主要分析组中。这600名男性的基线特征如表6(图13)所示。只有20.8%(125/600)的男性接受了活检前MRI,并且只有13.7%(82/600)接受了MRI引导的活检。
前列腺癌(PCa)和高级别前列腺癌(HGPCa)分别在30.8%(185/600)和17.2%(103/600)的男性中被诊断出来,并且前列腺癌的存在与较低的尿精胺水平显著相关(卡方检验,p<0.001)(表2)。在精胺结果的最高和最低四分位数之间,观察到前列腺癌风险增加到三倍(49.3%与16.7%),ISUP GG≥2PCa风险增加到3.5倍(31.3%与8.7%),并且ISUPGG≥3PCa风险增加到11倍(15.3%与1.3%)。早前的阴性活检或前列腺癌家族史未显示与基于活检结果的前列腺癌或高级别前列腺癌有关。
使用单变量和多变量分析分析年龄、直肠指检(DRE)、以及精胺、前列腺特异性抗原(PSA)和前列腺体积(PV)的自然对数值。单变量分析显示,年龄、前列腺体积、直肠指检和精胺都是前列腺癌和高级别前列腺癌的重要预测因子(表8,图15)。多变量分析显示,年龄、前列腺特异性抗原(PSA)、前列腺体积(PV)、直肠指检(DRE)和精胺是前列腺癌的独立预测因子,而前列腺特异性抗原(PSA)、前列腺体积(PV)、直肠指检(DRE)和精胺是高级别前列腺癌的独立预测因子(表8,图15)。
对于前列腺癌(PCa)和高级别前列腺癌,上述因素和因素组合的接收者操作特征(ROC)分析中的曲线下面积(AUC)列于表9(图16)。
显示了包括本文公开的变量和多胺的各种模型。在一个实例中,本文公开的方法包括至少一种多胺和至少一个变量。
在一个实例中,包括精胺、前列腺体积、前列腺特异性抗原和直肠指检的模型在前列腺癌(0.78)和高级别前列腺癌(0.82)中均达到了最高的AUC。
根据AUC值、赤池信息准则(AIC)和贝叶斯信息准则(BIC)获得高级别前列腺癌(国际泌尿病理学会(ISUP)等级≥2)的四因素精胺风险评分。该风险评分是使用逻辑回归计算的,系数是使用600名患者的数据生成的。直肠指检(DRE)结果被编码为1(阳性DRE结果)或0(阴性DRE结果)。
因此,在一个实例中,使用以下计算评分值:i)接收者操作特征(ROC)的曲线下面积(AUC)、逻辑回归、赤池信息准则(AIC)和贝叶斯信息准则(BIC);ii)基于选自由学生t检验、曼-惠特尼U检验、卡方检验、双侧t检验组成的组的检验的p值;和/或iii)分类算法,例如但不限于支持向量机算法、逻辑回归算法、多项逻辑回归算法、菲谢尔线性判别算法、二次分类器算法、感知器算法、k近邻算法、人工神经网络算法、随机森林算法、决策树算法、朴素贝叶斯算法、自适应贝叶斯网络算法,以及结合多种学习算法的集成学习方法。
在一个实例中,使用对照的一种或多种多胺的水平和对照的选自由年龄、前列腺体积(PV)、前列腺特异性抗原(PSA)、直肠指检(DRE)及其组合组成的组的至少一个变量来预训练分类算法。在另一个实例中,分类算法将从受试者获得的样品中存在的一种或多种多胺的水平和至少一个变量与对照进行比较,并返回一数学评分以判断受试者属于对照的可能性。
因此,在一个实施例中,确定受试者患前列腺癌的风险或确定受试者是否患有前列腺癌的方法包括测量从受试者获得的流体样品中的一种或多种多胺的水平,测量选自由年龄、前列腺体积(PV)、前列腺特异性抗原(PSA)、直肠指检(DRE)及其组合组成的组的变量;将一种或多种多胺的水平和至少一个变量与对照进行比较。
在另一个实例中,公开了一种确定受试者患前列腺癌的风险或确定受试者是否患有前列腺癌的方法,所述方法包括测量从受试者获得的流体样品中的一种或多种多胺的水平,测量变量,其中所述变量是但不限于年龄、前列腺体积(PV)、前列腺特异性抗原(PSA)、直肠指检(DRE)及其组合;基于步骤c.中测量的一种或多种多胺的水平以及步骤d.中测量的至少一个变量获得评分值,以预测受试者患上前列腺癌的风险或患有前列腺癌的可能性;其中评分值的增加表明受试者有患前列腺癌的风险或患有前列腺癌。
在一个实例中,变量是但不限于以下各项:年龄、前列腺体积(PV)、前列腺特异性抗原(PSA)、直肠指检(DRE)及其组合。在另一个实例中,变量是其中公开的任何变量的组合。在另一个实例中,变量是但不限于以下各项的组合:年龄和前列腺体积、年龄和前列腺特异性抗原、年龄和直肠指检、前列腺体积和前列腺特异性抗原、前列腺体积和直肠指检,以及前列腺特异性抗原和直肠指检。在又一个实例中,变量是但不限于以下各项的组合:年龄、前列腺体积和前列腺特异性抗原;年龄、前列腺体积和直肠指检;年龄、前列腺特异性抗原和直肠指检;以及前列腺体积、前列腺特异性抗原和直肠指检。在又一个实例中,变量是年龄、前列腺体积、前列腺特异性抗原和直肠指检的组合。
因此,在一个实例中,公开了一种确定受试者患前列腺癌的风险或确定受试者是否患有前列腺癌的方法,所述方法包括测量从受试者获得的流体样品中的一种或多种多胺的水平,测量选自由年龄、前列腺体积(PV)、前列腺特异性抗原(PSA)、直肠指检(DRE)及其组合组成的组的变量;将一种或多种多胺的水平和至少一个变量与对照进行比较;其中与对照相比,一种或多种多胺的水平的降低或增加表明受试者有患前列腺癌的风险或患有前列腺癌;其中与对照相比,前列腺体积的减少和/或前列腺特异性抗原(PSA)的增加表明受试者有患前列腺癌的风险或患有前列腺癌;其中阳性直肠指检结果表明受试者有患前列腺癌的风险或患有前列腺癌;其中一种或多种多胺选自由精胺、亚精胺和腐胺组成的组。
在另一个实例中,公开了一种确定受试者患前列腺癌的风险或确定受试者是否患有前列腺癌的方法,所述方法包括测量从受试者获得的流体样品中的一种或多种多胺的水平,测量选自由年龄、前列腺体积(PV)、前列腺特异性抗原(PSA)、直肠指检(DRE)及其组合组成的组的变量;基于先前步骤中测量的一种或多种多胺的水平以及先前步骤中测量的至少一个变量获得评分值,以预测受试者患上前列腺癌的风险或患有前列腺癌的可能性;其中评分值的增加表明受试者患前列腺癌的风险增加或患有前列腺癌。
本领域技术人员将理解,使用本文公开的方法获得的评分值与所述受试者患上前列腺癌的风险或患有前列腺癌的可能性彼此呈正相关。也就是说,例如,受试者患上前列腺癌的风险或患有前列腺癌的可能性增加会导致所述受试者获得的评分增加。同样的情况也适用于相反的情况。也就是说,受试者患上前列腺癌的风险或患有前列腺癌的可能性降低会导致所述受试者获得的评分降低。
在一个实例中,本文公开的方法涉及一种或多种多胺。在另一个实例中,多胺是但不限于精胺、亚精胺或腐胺。多胺也可以是如本文所公开的多胺(一种或多种多胺)的组合。在一个实例中,多胺是但不限于精胺和亚精胺、精胺和腐胺以及亚精胺和腐胺的组合。在另一个实例中,多胺是精胺。在又一个实例中,多胺是腐胺和精胺的组合。在又一个实例中,多胺是腐胺、亚精胺和精胺的组合。
值得注意的是,前列腺特异性抗原、亚精胺和/或腐胺的增加表明患前列腺癌的风险或患有前列腺癌的可能性增加。此外,前列腺体积和/或精胺的减少也表明患前列腺癌的风险或患有前列腺癌的可能性增加。
在一个实例中,所述方法使用本文公开的任何一种多胺和如本文公开的变量。因此,在一个实例中,多胺是亚精胺,并且变量如本文所公开。在另一个实例中,多胺是腐胺,并且变量如本文所公开。在另一个实例中,多胺是精胺,并且变量如本文所公开。在又一个实例中,多胺是精胺,并且变量是前列腺体积。在又一个实例中,多胺是精胺,并且变量是前列腺体积和前列腺特异性抗原的组合。在另一个实例中,多胺是精胺,并且变量是前列腺体积、前列腺特异性抗原和年龄的组合。在一个实例中,多胺是精胺,并且变量是前列腺体积、前列腺特异性抗原和直肠指检的组合。在另一个实例中,多胺是精胺,并且变量是前列腺体积、前列腺特异性抗原、年龄和直肠指检的组合。在又一个实例中,多胺是精胺,并且变量是前列腺特异性抗原、年龄和直肠指检的组合。
在一个实例中,与对照相比,前列腺体积减少和/或前列腺特异性抗原(PSA)增加表明受试者有患前列腺癌的风险或患有前列腺癌。同理,与对照相比,前列腺体积增加和/或前列腺特异性抗原(PSA)减少表明受试者没有患前列腺癌的风险或不患有前列腺癌。
在一个实例中,直肠指检返回阳性结果。在另一个实例中,直肠指检返回阴性结果。在另一个实例中,阳性直肠指检结果表明受试者有患前列腺癌的风险或患有前列腺癌。同理,阴性直肠指检结果表明受试者没有患前列腺癌的风险或不患有前列腺癌。如本文所定义,直肠指检的结果分别定义为对应于阴性检查结果的“0”或对应于阳性检查结果的“1”。
如本文所用,术语“对照”、“对照组”、“阴性对照”或“对照”在样品分析的上下文中使用时,是指使用从无病或健康受试者获得的样品,其中这些样品随后以与其他样品相同的方式处理,不同之处在于对照样品用例如不含所讨论的活性化合物或分子的缓冲液处理。比较一种或多种靶标的浓度(例如当比较靶标的绝对浓度或相对表达水平时),或确定如本文公开的一种或多种靶标(例如,一种或多种蛋白质、寡聚体或寡核苷酸)存在或不存在是比较从患病受试者获得的样品和从无病(或健康)受试者获得的样品中一种或多种靶标测定的水平来确定的。换言之,靶标的比较是基于在患病受试者中测定的一种或多种靶标的水平与在对照组或对照个体中测定的相同的一种或多种靶标的水平的比较。在本公开中,对照样品从无病个体获得。也就是说,从中获得对照样品的个体没有进行测试所针对的疾病。通常,术语无病意味着受试者是健康的。因此,在一个实例中,对照是无癌症的受试者。在另一个实例中,对照是患有ISUP<2的前列腺癌的受试者。在一个实例中,当计算高级别前列腺癌的风险评分时,对照是患有ISUP<2前列腺癌的受试者。这意味着,在该实例中,对照包括患有低级别癌症的受试者。在另一个实例中,当计算本文公开的(风险)评分时,对照是无癌症的受试者。还应注意,如本文所公开的,该(风险)评分可应用于任何等级的前列腺癌。
术语“样品”包括但不限于来自生物或曾在世的生物的任何数量的物质。此类生物包括但不限于人类、小鼠、猴子、大鼠、兔子及其他动物。此类物质或样品是但不限于羊水、母乳、支气管灌洗液、脑脊液、初乳、间质液、腹膜液、胸腔液、唾液、精液、尿液、泪液、全血、血浆、血清血浆和血清的细胞和非细胞成分。在一个实例中,所述方法对流体样品执行。在另一个实例中,流体样品是但不限于尿液、全血、血浆、血清血浆和血清。在又一个实例中,流体样品是尿液。
对于ISUP等级≥3的前列腺癌的预测,包括精胺、前列腺体积、前列腺特异性抗原、年龄和直肠指检在内的模型的AUC达到0.85(表9,图16)。
当尿液精胺单独使用或与其他因素结合使用时,表明可以在不同的阈值下减少一部分不必要的活检。对于高级别前列腺癌,当使用90%的灵敏度时(换句话说,10%的病例被遗漏或错误的情况),使用5.35的精胺切点值可以将活检减少22%(132/600),阴性预测值(NPV)为92.4%。在针对高级别前列腺癌的灵敏度为90%时,包括精胺、前列腺体积、前列腺特异性抗原和直肠指检在内的精胺风险评分可将活检减少36.7%(218/594),阴性预测值为95.4%(208/218)(精胺风险评分切点值为7),并且可以避免(错误)诊断24.4%(20/82)的ISUP1级前列腺癌。阳性预测值(精胺风险评分切点值为7)为24.5%(92/376)。在四因素精胺风险评分下,患高级别前列腺癌的风险为24.5%(评分≥7)和4.6%(评分<7)(卡方检验,p=<0.001)。
在针对高级别前列腺癌的灵敏度为95%时(精胺风险评分切点值为4.9),精胺风险评分可将活检减少22.9%(136/594),NPV为96.3%(131/136)并避免(错误)诊断12.2%(10/82)ISPU GG 1前列腺癌。
在针对ISUP GG≥3前列腺癌的灵敏度为90%时,包括精胺、前列腺体积、前列腺特异性抗原、年龄和直肠指检在内的精胺模型可以将活检减少49.3%(294/596),阴性预测值为97.3%(286/294),切点值为5。使用这种精胺模型,ISUP GG≥3前列腺癌的风险为13.9%(评分≥5)和2.7%(评分<5;卡方检验,p≤0.001)。
决策曲线分析(DCA;图12)表明,与单独的归一化精胺、前列腺特异性抗原密度或前列腺特异性抗原相比,精胺风险评分在预测前列腺癌和高级别前列腺癌方面具有净临床益处(图11)。对于高级别前列腺癌,从任何高于5%的阈值概率观察到临床益处。使用Bootstrapping方法对高级别前列腺癌的精胺风险评分进行内部验证导致了良好的区分和校准,AUC为0.81,斜率为0.96,截距为-0.05(图11)。
获得本文公开的数据以确定多胺(例如但不限于尿精胺)在检测前列腺癌中的作用。这些数据是从表现出前列腺特异性抗原浓度升高(>4ng/mL)并接受过前列腺活检的男性身上收集的。本文显示较低水平的尿归一化精胺与较高风险患上前列腺癌和高级别前列腺癌风险相关。通过将归一化精胺按四分位数划分为不同的参考范围,结果表明,尿精胺水平降低与任何级别的前列腺癌、ISUP GG≥2癌症和ISUP GG≥3癌症的风险逐渐增加相关(表9,图16)。这与恶性前列腺组织或高级别前列腺癌中存在较低水平的精胺是一致的。
如本文所示,在目前600名前列腺特异性抗原浓度在4至20ng/ml之间的中国男性群组中,前列腺癌和高级别前列腺癌分别在30.8%(185/600)和17.2%(103/600)的男性中诊断出来。这种癌症检出率与报道的亚洲男性在相似PSA范围的检出率相似,众所周知,所述检出率低于高加索人群。
本文显示用于检测前列腺癌的尿精胺的性能可以通过多变量风险模型改进,所述模型包括例如前列腺体积、前列腺特异性抗原和直肠指检发现/结果。发现这种针对前列腺癌和高级别前列腺癌的多变量风险模型(即精胺风险评分)的AUC值在仅基于前列腺特异性抗原密度或精胺的检测中更高,从而最多可防止36.7%不必要的活检(对高级别前列腺癌的灵敏度为90%),阴性预测值为95.4%。决策曲线分析显示了与前列腺癌和高级别前列腺癌的其他参数相比,精胺风险评分的净临床益处。
因此,在一个实例中,评分值的增加表明受试者有患前列腺癌的风险或患有前列腺癌。也就是说,评分值的降低表明受试者患上前列腺癌的风险或患有前列腺癌的可能性较低。
600名男性中只有125人进行了活检前前列腺MRI。因此,精胺风险评分的发展不包括PI-RADS评分。当对这125名接受活检前MRI的男性进行ROC分析时,精胺风险评分的表现优于其他预测因子:对于精胺风险评分、前列腺特异性抗原密度、精胺和前列腺特异性抗原,HGPCa预测中的AUC为0.79、0.74、0.64和0.52。
在经直肠或经会阴活检中也可以看到精胺风险评分的作用优于其他参数。
虽然有许多商业上可用的血液和尿液辅助剂来指导前列腺特异性抗原升高的男性的前列腺活检决策,但尿精胺是一种方便的非侵入性测试,无需在采集样本前再次采血或进行仔细的直肠指检,如在尿液PCA3检测和SelectMDx检测的情况中。
分析了一小群经过仔细直肠指检(每叶3次)的男性的尿精胺(本研究未包括的患者)。数值表明,仔细直肠指检后的尿精胺水平比没有进行直肠指检的样品高约3至4倍。由于非直肠指检尿精胺已经提供了前列腺癌和非前列腺癌之间的良好区分,因此在本文公开的当前群组中的尿液样品之前未进行直肠指检。
在尿精胺和精胺风险评分的临床应用中,尿液样品取自在尿液收集之前未进行直肠指检的受试者。视需要,一些尿液测试可能需要在收集尿液之前进行前列腺按摩。
如果确定受试者患有前列腺癌的风险或患有前列腺癌的可能性,则本文公开的方法进一步包括向受试者施用抗癌药物。或者,在确定受试者患有前列腺癌后,受试者将具有确定的治疗计划,所述治疗计划选自例如但不限于监测、手术、手术去势、药物去势和/或其组合。值得注意的是,化学疗法和/或抗癌药物不是前列腺癌的主要治疗方式。
与许多其他癌症一样,前列腺癌需要持续观察。因此,在一个实例中,前列腺特异性抗原(PSA)监测是前列腺癌治疗反应中的当前实践。在另一方面,本文公开的方法用于在确定受试者患有前列腺癌之后进一步的治疗计划和/或监测受试者的癌症状态。
确定患有前列腺癌的风险或患有前列腺癌可能性的受试者的治疗包括但不限于监测、手术、手术去势、药物去势和/或其组合。在一些情况下,可以向被认为患有前列腺癌的受试者施用抗癌药物或化学疗法,包括但不限于多西他赛、卡巴他赛、米托蒽醌、雌莫司汀、其组合和/或其衍生物。
在本发明的范围内还考虑了一种方法,当已确定受试者患前列腺癌的风险很小或没有时,或当已发现受试者未患有前列腺癌时,所述方法使受试者可免除进一步治疗。这是要求保护的方法,但从相反的角度进行了描述,由此说明没有前列腺癌的受试者可免除进一步治疗。因此,在一个实例中,如果受试者被鉴定为没有患上前列腺癌的风险或患有前列腺癌的可能性,则受试者在所述鉴定后不立即进行进一步测试。
本文显示的是从前列腺特异性抗原升高的连续男性的尿精胺研究中获得的数据。尿精胺是通过高灵敏度超高效液相色谱法结合三重四极杆质谱仪(UPLC-MS/MS)检测的,相比之下,在较早的研究中是通过液相色谱法结合荧光检测器检测的,此时精胺无法很好地检测出。使用精胺风险评分方法,通过将临床参数(前列腺特异性抗原、直肠指检和前列腺体积)与尿精胺结合,可以进一步改善对高级别前列腺癌的AUC(0.82)预测,改善决策曲线分析,并避免活检。精胺风险评分的内部验证显示出良好的校准和区分。
不受理论的束缚,附加前列腺体积的风险评分预测表现的改善被认为与释放到尿液中的良性增大的前列腺的腔体积中存在更高水平的精胺有关。在没有前列腺体积信息的男性中,包括年龄、前列腺特异性抗原和直肠指检在内的精胺模型可以达到高级别前列腺癌的AUC值0.72。在没有直肠指检信息的男性中,包括年龄、前列腺特异性抗原和前列腺体积在内的精胺模型可以达到高级别前列腺癌的AUC值0.81。
如本文所公开,大多数活检是系统地进行的,而不是以中位数14针(IQR10-24)引导的MRI,这可能低估了癌症检测的重要性。精胺风险评分的表现未与其他前列腺癌风险评估工具进行比较,因为它不是经过外部验证的群组。
因此表明,没有前列腺按摩的尿精胺和多变量精胺风险评分可以预测高级别前列腺癌并为前列腺特异性抗原升高的男性提供活检决策指导。
本文进一步公开了一种或多种本文公开的多胺和本文公开的变量在确定受试者患前列腺癌的风险或确定受试者是否患有前列腺癌中的用途。本文还公开了一种或多种本文公开的多胺和本文公开的变量,用于确定受试者患前列腺癌的风险或确定受试者是否患有前列腺癌。
在本发明的范围内还考虑了用于根据本文所述的方法的试剂盒。在一个实例中,试剂盒包含试剂和缓冲液、任选地检测系统以及实施根据本公开的方法所需的物质。在另一个实例中,公开了一种或多种本文所公开的多胺和本文所公开的变量,用于确定受试者患前列腺癌的风险或确定受试者是否患有前列腺癌的试剂盒中。
如本申请中所用,除非上下文另外明确指示,否则单数形式“一”和“所述”包括复数个引用对象。例如,术语“遗传标记”包括多个遗传标记,包括其混合物和组合。
在本公开全文中,某些实施方案可以范围格式公开。应了解,范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁,且不应当被解释为对于所公开范围的范畴的固定限制。因此,范围的描述应被视为已经具体地公开了该范围内的所有可能的子范围以及单独数值。举例来说,例如从1到6的范围的描述应被视为已经具体地公开了例如子范围,从1到3、从1到4、从1到5、从2到4、从2到6、从3到6等,以及该范围内的单独数值,例如1、2、3、4、5和6。无论范围的宽度如何,这都适用。
本文中说明性描述的本发明可以在缺少本文未具体公开的任何一种或多种要素、一种或多种限制的情况下适当地实施。因此,例如,术语“包含”、“包括”、“含有”等应当被广泛地阅读而不受限制。另外,本文中使用的术语和表达已被用作描述的术语而不构成限制,并且在这些术语和表达的使用中无意排除所示和所描述的特征的任何等同物或其部分,但应认识到在所要求保护的本发明的范围内可以进行各种修改。因此,应理解尽管已经通过优选的实施方案和任选的特征具体公开了本发明,但是本领域技术人员可以采取本文所公开的在其中体现的本发明的修改和变化,并且此类修改和变化被视为处在本发明的范围内。
本发明已在本文中被广泛和一般地描述。属于一般公开内容内的每个较窄的物种和亚属分组也构成本发明的一部分。这包括本发明的一般描述,附带条件或负面限制是从该属中去除任何主题,无论是否在本文中具体叙述了切除的材料。
其他实施方案处在以下权利要求书和非限制性实施例内。此外,当根据马库什组(Markush group)描述本发明的特征或方面时,本领域技术人员将认识到,本发明因而也根据马库什组的任何个别成员或成员子群而被描述。
实验部分
多胺分析的统计分析
使用T检验(对于正态分布的数据)、曼-惠特尼U检验(对于非正态分布的数据)比较基线特征。确定所有三种多胺的ROC曲线下面积(AUC),以了解它们区分疾病和非疾病的程度。
逻辑回归(LR)用于对作为所有三种多胺的函数并作为具有年龄、PSA水平和多胺的预测模型的阳性活检结果进行结果预测。所有尿多胺对正态性和线性都进行以2为底的对数转换,以更好地拟合逻辑回归。通过AUC评估模型的区分能力。综合评分的切点值将使用95%的阈值和90%的灵敏度确定;确定了每个模型的最佳点(通过使用“最接近左上角”方法确定)。所有统计分析均使用GraphPad Prism 6(GraphPad Software,San Diego,CA,USA)、IBM SPSS Statistics for Windows version 25(IBM Corp.,Armonk,NY,USA)和Rversion 3.1.1(The R foundation for statistical computing,Vienna,Austria)进行。<0.05的双尾p值被认为具有统计学意义。
用于人类群组的材料和方法
本文公开的研究是基于从香港中国男性获得的数据进行的。已经在两家不同的医院对前列腺特异性抗原(PSA)升高和/或直肠指检(DRE)异常且没有事先获得前列腺癌(PCa)诊断的男性进行了前列腺活检。在研究之前获得了机构伦理批准(CREC 2015.444)。从每位患者获得书面同意。
在通过经直肠或经会阴途径进行系统性的经直肠超声引导的前列腺活检之前,收集30ml尿液用于精胺分析。在收集尿液之前没有进行直肠指检(DRE)或前列腺按摩。
根据如下所述的标准程序,在收集后立即将尿液储存在-20℃。注意,在本申请中生成的数据是对一组162名受试者和一组600名受试者执行而获得的。
材料和化学品
甲醇从TEDIA(HPLC/光谱级,≥99.9%)获得。乙腈从ACS(HPLC级,≥99.9%)获得。使用MilliQ Direct Water Purification System(Millipore,USA)对水进行纯化。所有标准化合物,包括1,4-二氨基丁烷(Put,99%)、亚精胺(Spd,≥99.0%)、精胺(Spm,≥99.0%)、1,4-二氨基(丁烷-d8)二盐酸盐(98原子%D)、亚精胺-(丁烷-d8)三盐酸盐(98原子%D,95%Cp)、精胺-(丁烷-d8)四盐酸盐(97原子%D,95%CP)和七氟丁酸(HFBA,≥99.0%)均购自Sigma-Aldrich(Hong Kong,China),并且无需进一步纯化即可使用。强阴离子交换固相萃取(SPE)小柱从Phenomenex(Strata,100mg/3mL,USA)获得。使用从Eppendorf(5417R,Hong Kong,China)获得的冷冻离心机进行离心。
肌酐的测定
尿液样品中的肌酐浓度通过LabAssay肌酐测定法(Wako,Japan)测定。简而言之,将尿液样品和标准品解冻、脱蛋白和离心。分离上清液并在碱性溶液中与苦味酸反应,以通过Jaffe反应生成橘红色的复合物。通过Clariostar Monochromator Microplate Reader(BMG Labtech,Hong Kong)测量吸光度对样品中的总肌酐进行定量。在样品制备之前,将超过校准点的浓缩尿液样品用水以适当的稀释倍数稀释。每个样品至少测定两次,相对标准偏差(RSD)小于15%。
用于测定多胺的标准制剂
分别在水中制备每种多胺(Put、Spm、Spd)的储备溶液(5000μg/ml)。将三种储备溶液混合并稀释以得到中间体标准品(50μg/ml),然后将其用于制备一系列通用标准品,其中多胺在水中的浓度分别为10、25、50、100、250、500、1000ng/ml。分别在水中制备每种多胺的内标(Put-d8、Spm-d8、Spd-d8)的储备溶液(5000μg/ml)。将三种储备溶液混合并稀释以得到内标(IS)通用水溶液(1μg/ml)。分析化学中使用的内标(IS)是指在化学分析中以恒定量添加到样品、空白和校准标准中的化学物质。然后将该内标用于数据分析,以校正在例如样品制备、样品注入和电离过程中分析物的损失。
用于测定多胺的样品/标准预处理
样品制备程序遵循本领域开发的方法,稍作修改。首先,将尿液样品/标准品自然解冻并在室温下以13000rpm的速度离心5分钟。将120μl尿液样品/标准品上清液和60μl的IS通用溶液与420μl水混合。将550μl这种充分混合的溶液通过SPE小柱,所述小柱已分别用1ml甲醇和水调节和平衡。之后将450μl水通过小柱以洗脱所有多胺。然后将400μl这些经SPE处理的样品与100μl的10%七氟丁酸混合,并且最终混合物可用于仪器分析。在样品制备之前,将超过校准点的浓缩尿液样品用水以适当的稀释倍数稀释。
用于测定多胺的质量控制样品
对于每批样品分析,分析三种质量控制(QC)通用溶液,以验证校准曲线的准确性并确保批次间的可比性。使用我们研究组的已分析的尿液作为对照样品组制备溶液。测定对照的尿液样品组的多胺浓度,然后均匀混合,得到一个混合尿液样品。之后,通过将这个混合尿液样品与标准溶液混合,制备了三种具有不同多胺浓度范围(低、中和高)的质量控制工作溶液。对于低质量控制通用溶液,将经SPE处理的混合尿液样品与经SPE处理的10ng/ml标准品以1:7的比例混合。对于中等质量控制通用溶液,将经SPE处理的混合尿液样品与经SPE处理的100ng/ml标准品以1:1的比例混合。对于高质量控制通用溶液,将经SPE处理的混合尿液样品与经SPE处理的1000ng/ml标准品以1:1的比例混合。
稳定性研究
对于稳定性研究,先前在本领域中已经证明,标准混合物和质量控制样品在室温下储存6小时后(短期稳定性)、在-20℃和-80℃下储存两个月后(长期稳定性)和在样品制备前经过三个冻融循环后(冻融稳定性)是稳定的。为了进一步验证,分析了标准品和选定尿液样品中的多胺和肌酐含量。结果发现,经过五次冻融循环,在-20℃下储存六个月后,所有内容物仍保持稳定。对于经SPE处理的样品,在4℃下储存时可以稳定至少两天,并且在-20℃下储存时可以稳定长达一年。
仪器和统计分析
多胺通过超高效液相色谱和两个串联的四极杆质谱仪(UPLC-MS/MS)联用进行定量。液相色谱(LC)分离使用Agilent 1290Infinity Quaternary LC System进行,而质谱分析使用配备Agilent Jet Stream技术电喷雾电离源的Agilent 6460Triple Quadrupole质谱仪进行。使用的色谱柱是Agilent EclipsePlus C18 RRHD(2.1x50 mm,1.8μm),由Agilent SB-C18保护柱(2.1x5 mm,1.8μm)保护。
液相色谱洗脱曲线优化如下:洗脱液A是含有0.1%七氟丁酸的水,而洗脱液B是含有0.1%七氟丁酸的乙腈。洗脱液A在10分钟内从95%降至60%,在1分钟内从60%降至10%。之后,梯度保持恒定5分钟。然后在1分钟内将梯度从10%增加到95%,并再保持恒定8分钟。(总运行时间=25分钟)
自动进样器和色谱柱的温度分别设置为4℃和35℃。注射进样针是在Flush Port模式下,通过用洗脱液B进行3次每次10μl进行5秒针头清洗。
对于离子源参数,干燥气体(氮气)温度设置为300℃,流速为5L/min。雾化器压力为45psi。鞘气温度设置为250℃,流速为11L/min。毛细管电压设置为3500V。对于质谱检测,采用了多反应监测(MRM)技术。
使用Agilent MassHunter Workstation软件计算结果。校准曲线是线性拟合的,没有任何权重。相关系数不应小于0.995。每个校准点和质量控制工作溶液的可接受值为±30%,以确保准确性。对于精密度验证,每注入10个样品后,注入250ng/ml标准品并检查其是否可以重现(±15%)。
对于统计分析,接收者操作特征(ROC)曲线和曲线下面积(AUC)通过使用GraphPadPrism 6(GraphPad Software,San Diego,CA,USA)获得。基于学生t检验的比较,小于0.05(双尾)的p值被认为具有统计学意义。
将冷冻的尿液和精胺标准品解冻并离心,然后添加精胺-(丁基-d8)四盐酸盐作为内标。在超高效液相色谱结合三重四极杆质谱仪(UPLC-MS/MS)分析之前,稀释的样品和通用精胺标准品(10、25、50、100、250、500、1000ng/ml)通过固相萃取小柱[SAX(55μm,),100mg]以去除不需要的物质。尿液样品中肌酐浓度的测定是通过肌酐酶试剂(BioSystems)实现的。尿精胺值(μmol/g)用尿肌酐(μmol/g)归一化以产生归一化精胺(无单位),并且所有精胺分析均使用归一化精胺值。
参与尿液实验室工作的同事对临床和病理学结果不知情。
数据解释和分析侧重于前列腺特异性抗原浓度在4至20ng/mL之间且没有事先前列腺癌诊断的核心患者组。通过不同的归一化精胺范围评估患上前列腺癌和被国际泌尿病理学会(ISUP)定义为等级组(GG)2级或以上的高级别前列腺癌(HGPCa)的风险。直肠指检分为正常和异常。
前列腺体积(PV)通过经直肠超声使用椭球公式(高度×宽度×长度并除以2)估计。大多数患者在活检前没有进行MRI检查,因此分析中不包括MRI参数。
通过单变量和多变量分析估计各种临床变量和归一化精胺值对前列腺癌(PCa)和高级别前列腺癌(HGPCa)的预测。根据多变量逻辑回归分析得出的公式创建精胺风险评分。以接收者操作特征(ROC)的曲线下面积(AUC)比较精胺和不同风险模型的性能。
执行决策曲线分析(DCA;参见例如图12)以比较参数。执行利用自举法(bootstrapping)的内部验证。统计分析使用IBM SPSS Statistics for Windows version25(IBM Corp.,Armonk,NY,USA)和R version 3.1.1(The R foundation for statisticalcomputing,Vienna,Austria)。双尾p值<0.05被认为是有统计学意义的。
Claims (17)
1.一种确定受试者患前列腺癌的风险或确定受试者是否患有前列腺癌的方法,所述方法包括
a.测量从所述受试者获得的流体样品中的一种或多种多胺的水平,
b.测量选自由年龄、前列腺体积(PV)、前列腺特异性抗原(PSA)、直肠指检(DRE)及其组合组成的组的变量;
c.将所述一种或多种多胺的水平和至少一个变量与对照进行比较;
其中与所述对照相比,所述一种或多种多胺的水平的降低或增加表明所述受试者处于患前列腺癌的风险或患有前列腺癌;
其中与所述对照相比,前列腺体积的减少和/或前列腺特异性抗原(PSA)的增加表明所述受试者有患前列腺癌的风险或患有前列腺癌;
其中阳性直肠指检结果表明所述受试者有患前列腺癌的风险或患有前列腺癌;
其中所述一种或多种多胺选自由精胺、亚精胺和腐胺组成的组。
2.一种确定受试者患前列腺癌的风险或确定受试者是否患有前列腺癌的方法,所述方法包括
d.测量从所述受试者获得的流体样品中的一种或多种多胺的水平,
e.测量选自由年龄、前列腺体积(PV)、前列腺特异性抗原(PSA)、直肠指检(DRE)及其组合组成的组的变量;
f.基于在步骤d.中测量的所述一种或多种多胺的水平以及在步骤e.中测量的至少一个变量获得评分值,以预测所述受试者患上或患有前列腺癌的可能性;
其中评分值的增加表明所述受试者患前列腺癌的风险增加或患有前列腺癌。
3.根据权利要求2所述的方法,其中使用以下计算所述评分值:i)接受者操作特性(ROC)的曲线下面积(AUC)、逻辑回归、赤池信息准则(AIC)和贝叶斯信息准则(BIC);ii)基于选自由学生t检验、曼-惠特尼U检验、卡方检验、双侧t检验组成的组的检验的p值;和/或iii)选自由以下组成的组的分类算法:支持向量机算法、逻辑回归算法、多项逻辑回归算法、菲谢尔线性判别算法、二次分类器算法、感知器算法、k近邻算法、人工神经网络算法、随机森林算法、决策树算法、朴素贝叶斯算法、自适应贝叶斯网络算法,以及结合多种学习算法的集成学习方法。
4.根据权利要求3所述的方法,其中使用所述对照的所述一种或多种多胺的水平和所述对照的选自由年龄、前列腺体积(PV)、前列腺特异性抗原(PSA)、直肠指检(DRE)及其组合组成的组的至少一个变量来预训练所述分类算法。
5.根据权利要求3至4中任一项所述的方法,其中所述分类算法将从所述受试者获得的样品中存在的所述一种或多种多胺的水平和至少一个变量与所述对照进行比较,并返回一数学评分以判断所述受试者属于所述对照的可能性。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述多胺是精胺和腐胺。
7.根据权利要求6所述的方法,其中所述多胺是精胺。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中多胺的水平是归一化的。
9.根据权利要求8所述的方法,其中所述归一化是用肌酐完成的。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述对照是患有ISUP<2的前列腺癌的受试者,或无癌的受试者。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中在执行所述方法之前,已确定所述受试者的前列腺特异性抗原(PSA)浓度至少为4ng/ml。
12.根据权利要求11所述的方法,其中所述前列腺特异性抗原(PSA)浓度为4ng/ml至20ng/ml。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述流体样品选自由以下组成的组:羊水、母乳、支气管灌洗液、脑脊液、初乳、间质液、腹膜液、胸腔液、唾液、精液、尿液、泪液、全血、血浆、血清血浆和血清的细胞和非细胞成分。
14.根据权利要求13所述的方法,其中所述流体样品选自由尿液、全血、血浆、血清血浆和血清组成的组。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中如果所述受试者被识别为没有处于患上前列腺癌的风险或未患有前列腺癌,则所述受试者不必接受进一步的测试。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中如果所述受试者被识别为有患上前列腺癌的风险或患有前列腺癌,则所述方法进一步包括选自由监测、手术、手术去势、药物去势及其组合组成的组的行动。
17.一种用于根据前述权利要求中任一项所述的方法的试剂盒。
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