JP7479504B2 - 前立腺がんの診断に関連する方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2020年4月23日に出願された米国仮特許出願第63/014,178号の優先権の利益を主張し、その内容は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書で使用される場合、「前立腺がん」及び「高グレード前立腺がん」という用語は、前立腺のがんを指す。前立腺は、膀胱の直下の尿道を取り囲む雄性生殖系に存在する腺である。ほとんどの前立腺がんは、増殖が遅い。がんは、身体の他の領域、例えば、限定されないが、骨及びリンパ節に転移し得る。
前立腺特異抗原(PSA)は、初期前立腺がん(PCa)検出のためのツールとして一般的に使用されている。欧州で16年にわたり更新を続けた前立腺がんのスクリーニングに関するランダム化試験により、前立腺特異抗原によるスクリーニングが前立腺がん死亡率を低減できること、並びに570名の男性をスクリーニングし、18名の男性を治療することによって、1名の前立腺がんによる死亡を防止できたことが示された。しかしながら、主要なスクリーニングツールとして前立腺特異抗原を使用することにより、無痛性の前立腺がん(すなわち、増殖が遅く、低グレード)に多くの不要な生検、診断、及び治療がなされることになった。本発明の方法により、前立腺がんの診断精度を大幅に改善し、不必要な生検を減らす、多くの診断ツールの使用が、血液(例えば、限定されないが、前立腺健康指数、4-カリクレインパネル)、尿(例えば、限定されないが、PCA3及びSelectMDxにおける前立腺マッサージ試料)、又は画像診断(例えば、これらに限定されないが、前立腺のマルチパラメトリックMRI)の利用によって可能となる。
Pr(y=1|xi)=1/1+exp-(β0βixi)
(メインモデルの係数及びそれらの範囲については、表3(図3)を参照)
AUC=0.871、95%CI:0.817~0.925(図9参照)。
式: Pr(Bx陽性|年齢、Psa、Log2Spm)=1/1+exp-(-6.219+0.090*年齢+0.026*PSA-1.032*Log2Spm)
AUC=0.879(0.827~0.932)(図10を参照)。
式: Pr(PC|年齢、Psa、Log2Spm、Log2Put)=1/1+exp-(-5.106+0.077*年齢+0.027*PSA-1.122*Log2Spm+0.367*Log2Put)
ベースライン特性を、T検定(正規分布したデータ用)、マン・ホイットニーのU検定(非正規分布したデータ用)を使用して比較した。3種類のポリアミン全てについてのROC曲線下面積(AUC)を、それらが疾患及び非疾患をどの程度良好に区別するかを確認するために決定した。
本明細書に開示される試験は、香港の中国人男性から得られたデータに基づいて実施した。2箇所の異なる病院において、前立腺特異抗原(PSA)が増加している及び/又は直腸診(DRE)が異常を示す男性に対して、事前の前立腺がん(PCa)診断は行わずに前立腺生検を実施した。試験の前に、施設から倫理面での承認を取得した(CREC2015.444)。書面による同意を各患者から取得した。
メタノール(HPLC/Spectroグレード、≧99.9%)は、TEDIA社から入手した。アセトニトリル(HPLCグレード、≧99.9%)は、ACS社から入手した。水は、MilliQ Direct Water Purification System(米国、ミリポア社)を使用して精製した。1,4-ジアミノブタン(Put、99%)、スペルミジン(Spd、≧99.0%)、スペルミン(Spm、≧99.0%)、1,4-ジアミノ(ブタン-d8)二塩酸塩(98原子%D)、スペルミジン-(ブタン-d8)三塩酸塩(98原子%D、95%CP)、スペルミン-(ブタン-d8)四塩酸塩(97原子%D、95%CP)、及びヘプタフルオロ酪酸(HFBA、≧99.0%)を含む全ての標準化合物は、Sigma-Aldrich社(中国、香港)から購入し、更に精製することなく使用した。強陰イオン交換固相抽出(SPE)カートリッジは、Phenomenex社(Strata,100mg/3mL,米国)から入手した。遠心分離は、エッペンドルフ社から入手した冷蔵遠心機(5417R,中国香港)を使用して行った。
尿試料中のクレアチニン濃度は、ラボアッセイクレアチニンアッセイ(日本国、和光社)によって測定した。簡単に説明すると、尿試料及び標準物質を解凍し、除タンパクし、遠心分離した。上清を分離し、アルカリ溶液中でピコリン酸と反応させて、Jaffe反応を通じてタンジェリン縮合物を生成させた。試料中の全クレアチニンの定量は、Clariostar Monochromatorマイクロプレートリーダー(香港、BMG Labtech社)による吸光度の測定によって行った。較正点を超える濃縮尿試料は、試料調製前に水で適切な希釈倍率に希釈した。各試料を、相対標準偏差(RSD)15%未満で少なくとも2回測定した。
各ポリアミン(Put、Spm、Spd)の原液(5000μg/mL)を、別々に水で調製した。この3種類の原液を混合し、希釈して中間標準(50μg/mL)を得、次いで、それぞれ水中ポリアミン濃度10ng/mL、25ng/mL、50ng/mL、100ng/mL、250ng/mL、500ng/mL、1000ng/mLとなる一連の標準試薬を調製した。内部標準については、各ポリアミン(Put-d8、Spm-d8、Spd-d8)の原液(5000μg/mL)を個別に水で調製した。この3種類の原液を混合し、水で希釈し、内部標準(IS)の標準試薬(1μg/mL)を得た。化学分析で使用される内部標準(IS)とは、化学分析において試料、ブランク及び較正標準に対して一定量で添加される化学物質を指す。次いで、この内部標準をデータ分析に使用して、例えば、試料調製、試料注入、及びイオン化の間の分析物質の損失を補正する。
試料の調製手順は、当該技術分野で開発された方法にわずかに修正を加えたものとした。最初に、尿試料/標準を自然解凍し、13000rpm及び室温で5分間遠心分離した。120μLの尿試料/標準の上清及び60μLのIS標準試薬を、420μLの水と混合した。この550μLの十分混合された溶液を、調整済みの、1mLのメタノール及び水でそれぞれ平衡化されたSPEカートリッジに通した。450μLの水をカートリッジに通し、その後、全てのポリアミンを溶出した。次いで、SPE処理したこれらの試料400μLを、100μLの10%ヘプタフルオロ酪酸と混合し、最終混合物を機器分析に供した。較正点を超える濃縮尿試料は、試料調製前に水で適切な希釈倍率に希釈した。
試料分析の各バッチについて、3種類の品質管理(QC)用標準試薬を分析して、較正曲線の精度を検証し、バッチ間の比較性能を担保した。本発明者らの試験群から得た、分析済みの対照尿試料を使用して溶液を調製した。対照尿試料のポリアミン濃度を測定し、次いで均一に混合し、プール尿試料を得た。その後、このプール尿試料を標準溶液と混合することによって、異なるポリアミン濃度範囲(低、中、及び高)を有する3種類の品質管理用標準試薬を調製した。低濃度の品質管理用標準試薬の場合、SPE処理したプール尿試料を、SPE処理した10ng/mL標準と1:7の比で混合した。中濃度の品質管理用標準試薬の場合、SPE処理したプール尿試料を、SPE処理した100ng/mL標準と1:1の比で混合した。高濃度の品質管理用標準試薬の場合、SPE処理したプール尿試料を、SPE処理した1000ng/mL標準と1:1の比で混合した。
安定性試験に際し、標準混合物及び品質管理試料は、当該技術分野においてこれまでに示されているように、室温で6時間保存した後(短期安定性)、-20℃及び-80℃で2か月保存した後(長期安定性)、並びに試料調製前の3サイクルの凍結融解の後(凍解安定性)において安定であった。更なる検証のために、標準及び選択された尿試料のいずれにおいても、ポリアミン及びクレアチニンの両方の含有量を分析した。5サイクルの凍結及び解凍後、-20℃で保存したとき、全ての内容物が6ヶ月間依然として安定していたことがわかった。SPE処理した試料の場合、4℃で保存したときに少なくとも2日間、-20℃で保存したときに最大1年間、安定であった。
ポリアミンの定量は、2台の四重極質量分析計で構成されたタンデム質量分析計を連結した、超高性能液体クロマトグラフィー(UPLC-MS/MS)によって行った。液体クロマトグラフィー(LC)による分離は、Agilent 1290 Infinity Quaternary LCシステムを使用して実施し、質量スペクトル分析は、Agilent Jet Stream技術のエレクトロスプレーイオン化源を備えたAgilent 6460三重四重極質量分析計を使用して行った。カラムは、Agilent SB-C18ガードカラム(2.1×5mm、1.8μm)で保護されたAgilent EclipsePlus C18 RRHD(2.1×50mm、1.8μm)を使用した。
オートサンプラー及びカラムの温度を、それぞれ4℃及び35℃に設定した。注入は、溶離液Bで3回、FlushPortモードで5秒間のニードル洗浄によって実施した。各回10μLを注入した。
Claims (10)
- 被験者の生物学的試料から前立腺がんの指標を検出する方法であって、前記方法が、
a.前記被験者から得られた尿試料中のスペルミンの量を測定することと、
b.年齢、前立腺体積(PV)、前立腺特異抗原(PSA)、及び直腸診(DRE)結果のそれぞれの変数を得ることと、
c.ステップaで測定された前記スペルミンの量、及びステップbで測定された複数の変数を含む多変量リスクモデルを構築することと、
d.前記被験者が前立腺がんを発症する尤度又は前立腺がんを有する尤度を予測するためのスペルミン・リスクスコア値を計算することと、
を含み、
前記スコア値の増加が、前立腺がんの存在または前立腺がんを発症するリスクの指標となる、方法。 - 前記スペルミン・リスクスコア値が、
i)受信者操作特性(ROC)の曲線下面積(AUC)、ロジスティック回帰、赤池情報量基準(AIC)、及びベイズ情報量規準(BIC)、
ii)スチューデントのt検定、マン・ホイットニーU検定、カイ二乗検定、両側t検定からなる群から選択される検定に基づくp値、ならびに/又は、
iii)サポートベクターマシンアルゴリズム、ロジスティック回帰アルゴリズム、多項ロジスティック回帰アルゴリズム、フィッシャーの線形判別アルゴリズム、二次分類アルゴリズム、パーセプトロンアルゴリズム、k近傍法アルゴリズム、人工ニューラルネットワークアルゴリズム、ランダムフォレストアルゴリズム、決定木アルゴリズム、単純ベイズアルゴリズム、適応ベイズネットワークアルゴリズム、及び複数の学習アルゴリズムを組み合わせたアンサンブル学習法からなる群から選択される分類アルゴリズム、
を用いて計算される、請求項1に記載の方法。 - 対照のスペルミンの量と、前記対照の年齢、前立腺体積(PV)、前立腺特異抗原(PSA)、及び直腸診(DRE)結果のそれぞれの変数とを使用して、前記分類アルゴリズムに事前学習をさせる、請求項2に記載の方法。
- 前記分類アルゴリズムが、被験者から得られた前記試料中に存在するスペルミンの量及び前記複数の変数を対照のものと比較し、前記被験者が前記対照に属する又は属さない尤度を識別する数学的なスコアを返す、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記スペルミンの量が正規化される、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記正規化がクレアチニンにより行われる、請求項5に記載の方法。
- 前記対照が、ISUP<2の前立腺がんを有する被験者であるか、又はがんを有さない被験者である、請求項3または4に記載の方法。
- 前記被験者が、前記方法を実施する前に、少なくとも4ng/mLの前立腺特異抗原(PSA)濃度を有すると判定されている、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記前立腺特異抗原(PSA)濃度が4ng/mL~20ng/mLである、請求項8に記載の方法。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の方法に従って使用するためのキット。
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