CN115414484A - 靶向预防或治疗β-catenin活化突变肿瘤的药物及方法 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了一种靶向预防或治疗β‑catenin活化突变肿瘤的药物及方法。在本申请的一个实施例中，通过对病人肿瘤组织进行基因组测序，分析β‑catenin突变情况，针对β‑catenin活化突变的患者，使用AKT2抑制剂CCT128930及嘧啶合成抑制剂Brequinar靶向β‑catenin/AKT2/CAD/嘧啶从头合成轴，进行β‑catenin活化突变肿瘤的有效治疗。本申请为β‑catenin活化突变肿瘤的治疗提供了新的策略。

Description

靶向预防或治疗β-catenin活化突变肿瘤的药物及方法
技术领域
本申请涉及一种靶向预防或治疗β-catenin活化突变肿瘤的药物及方法，特别是一种使用AKT2抑制剂CCT128930(CCT)、嘧啶合成抑制剂Brequinar(BRQ)靶向β-catenin/AKT2/p-CAD/嘧啶从头合成轴合成治疗β-catenin活化突变的肿瘤的方法，属于靶向抗肿瘤药物技术领域。
背景技术
机体代谢紊乱与多种疾病包括肿瘤相关，肿瘤是一种代谢疾病，代谢重编程促进细胞异常增殖、肿瘤发生发展(参考D.Hanahan，Hallmarks of Cancer：NewDimensions.Cancer Discov 12，31-46(2022))。肿瘤具有发生隐匿、恶性程度高、发展迅速等特点，除手术切除病灶外，治疗选择非常有限。且术后复发率高，部分患者对放化疗不敏感，而免疫治疗和靶向药物也仅对少数患者有效。
CTNNB1(编码β-catenin)是肿瘤中最常见变异的原癌基因之一。3号外显子是β-catenin最常见的突变区域，这些变异导致β-catenin免于降解而持续活化。由于二代测序分析难以识别CTNNB13号外显子区域中等大小的DNA片段缺失(≥50bp)，肝癌中CTNNB1突变的实际频率经常被低估。β-catenin活化突变在肿瘤发生过程中发挥重要的作用，但由于β-catenin调控多种细胞功能，直接干预β-catenin可能副作用大，临床上还没有安全有效地靶向β-catenin治疗肝癌的药物，因此探究β-catenin活化突变导致肝癌的病理机制，开发安全有效的靶向药物，对β-catenin活化突变肝癌的治疗至关重要，而这也是本领域一直渴望解决的难题。
发明内容
本申请的主要目的在于提供一种靶向预防或治疗β-catenin活化突变肿瘤的药物及方法，以克服现有技术中无β-catenin活化突变肿瘤靶向药物的不足。
为实现前述发明目的，本申请采用的技术方案包括：
本申请的一个方面提供了AKT2抑制剂和/或嘧啶合成抑制剂在制备用于预防或治疗β-catenin相关疾病的药物中的用途。
本申请的一个方面提供了AKT2抑制剂和/或嘧啶合成抑制剂在制备用于靶向预防或治疗β-catenin活化突变肿瘤的药物中的用途。
本申请的一个方面提供了一种用于靶向预防或治疗β-catenin活化突变肿瘤的药物，所述药物能够靶向β-catenin/AKT2/p-CAD/嘧啶从头合成轴，从而抑制致癌β-catenin驱动的细胞增殖或肿瘤发展。
本申请的一个方面提供了一种用于靶向预防或治疗β-catenin活化突变肿瘤的药物，其包括AKT2抑制剂和/或嘧啶合成抑制剂。
本申请的一个方面提供了AKT2抑制剂和/或嘧啶合成抑制剂在制备用于抑制β-catenin活化突变肿瘤细胞生长或增殖的药物组合物中的用途。
在一个实施例中，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。
在本申请中，前述药学上可接受的载体包括药学上可接受的材料、组合物、赋形剂等，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂包封材料，具体包括但不限于如下物质：糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；油酸乙酯、月桂酸乙酯等酯类；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无菌蒸馏水；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯或聚酐；等等。
在本申请中，为了制备所述药物组合物，可以使用药学惰性的无机或有机赋形剂。例如，为了制备丸剂、粉剂、明胶胶囊或栓剂等，可以使用乳糖、滑石粉、硬脂酸及其盐、脂肪、蜡、固体或液体多元醇、天然油和硬化油等作为药学上可接受的载体。
本申请的一个方面提供了一种靶向预防或治疗β-catenin活化突变肿瘤的方法，其包括：向β-catenin活化突变的动物施用AKT2抑制剂和/或嘧啶合成抑制剂。
本申请的一个方面提供了一种体外抑制β-catenin活化突变肿瘤细胞生长或增殖的方法，其包括：在有AKT2抑制剂和/或嘧啶合成抑制剂存在的条件下，培养β-catenin活化突变肿瘤细胞，从而抑制β-catenin活化突变肿瘤细胞生长或增殖。
在一个实施例中，所述的方法具体包括：对病人肿瘤组织进行基因组测序，分析β-catenin突变情况，针对β-catenin活化突变的患者，靶向β-catenin/AKT2/CAD/嘧啶从头合成进行治疗。
本申请中，所述的AKT2抑制剂包括但不限于CCT128930(以下简写为“CCT”)。
本申请中，所述的嘧啶合成抑制剂包括但不限于Brequinar(以下简写为“BRQ”)。
在本申请中，所述β-catenin活化突变肿瘤包括但不限于肝癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肾上腺皮质癌、良性肾上腺皮质肿瘤、原发性醛固酮增多症腺瘤、髓母细胞瘤、皮肤附件肿瘤、结直肠癌、黑色素瘤、膀胱癌、前列腺癌、胃癌、食管癌或非小细胞肺癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肾上腺皮质癌、良性肾上腺皮质肿瘤、原发性醛固酮增多症腺瘤、髓母细胞瘤、皮肤附件肿瘤、结直肠癌、黑色素瘤、膀胱癌、前列腺癌、胃癌、食管癌或非小细胞肺癌等。
相较于现有技术，本申请使用AKT2抑制剂CCT128930及嘧啶合成抑制剂Brequinar靶向β-catenin/AKT2/CAD/嘧啶从头合成轴，可以实现对β-catenin活化突变肿瘤的有效治疗，为β-catenin活化突变肿瘤的治疗提供了新的策略，应用前景广阔。
附图说明
图1A-图1D示出了β-catenin活化突变促进嘧啶的从头合成机制。
图2A-图2B示出了抑制AKT2驱动的嘧啶从头合成可选择性抑制β-catenin活化突变的细胞增殖。
图3A-图3F示出了靶向AKT2驱动的嘧啶从头合成可抑制β-catenin活化突变的肿瘤。
具体实施方式
癌症的特征之一是代谢重编程，它提供大分子满足不受抑制的肿瘤细胞增殖。本申请人剖析了活化突变的β-catenin小鼠胚胎成纤维细胞和小鼠肝脏中的代谢改变，发现其中改变最为显著的代谢途径是嘧啶从头合成途径。机制上，β-catenin转录激活的AKT2直接磷酸化CAD的S1859和S1406位点，从而促进嘧啶的从头合成，亦即，β-catenin/AKT2/p-CAD/嘧啶从头合成轴是β-catenin激活介导肝癌发生的关键信号级联之一。所以，靶向β-catenin/AKT2/p-CAD/嘧啶从头合成轴应可以抑制致癌β-catenin驱动的细胞增殖和肿瘤发展。基于这些发现，本申请人提出了本申请的技术方案。以下将结合附图及若干实施例对本申请的技术方案进行更详细的描述，但应当理解，如下实施例仅仅是为了解释和说明该技术方案，但不限制本申请的范围。又及，若非特别说明，如下实施例中所采用的各类检测设备及方法等均是本领域已知的。
实施例1代谢流分析
1.小鼠体内代谢流分析：
给WT小鼠及β-catenin活化突变小鼠(实验室繁殖，每组3只，参考.N.Harada etal.，Intestinal polyposis in mice with a dominant stable mutation of the beta-catenin gene.EMEO J 18，5931-5942(1999))每隔15分钟尾静脉注射200μL(7.2mg)15N-Glutamine(购自Sigma)，共计3次，最后一次注射15分钟后(共计60min)处死小鼠，取肝组织和血清用于代谢物检测。
2.细胞内代谢流分析：
对WT和β-catenin活化突变MEFs(提取自WT和β-catenin活化突变小鼠)、肝癌细胞系(购自国家实验细胞资源共享平台)，以及β-catenin活化突变细胞用DMSO或β-catenin抑制剂Pri-724处理24h后，加入2mM 15N-Glutamine，培养3分钟、6分钟、12分钟后收样。
用LC-MS分析Glutamine、Carbamoyl-phosphate、Carbamoyl-aspartate、Dihydroorotate、Orotate等代谢物水平，明确嘧啶从头合成的变化。
由实施例1可知，β-catenin活化突变促进嘧啶的从头合成，可以参阅图1A-图1D。具体的，利用15N标记的Glutamine追踪体内的嘧啶合成，在15N-Glutamine注射45分钟后15N标记的小鼠肝脏代谢物丰度如图1A所示。图1B示出了添加15N-Glutamine后不同时间点MEFs中15N标记代谢物的通量动力学分析结果。图1C示出了用DMSO或Pri-724(20μM)处理β-cateninΔ(ex3)/+小鼠MEFs 24小时后，再用15N-Glutamine(2mM)标记12分钟，检测嘧啶从头合成代谢物的情况。图1D示出了给Pri-724处理的HepG2细胞提供过量的谷氨酰胺(6mM)，并给DMSO处理的细胞提供标准剂量的谷氨酰胺(2mM)，检测嘧啶从头合成代谢物的情况。其中，*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001。使用t检验进行分析。数据显示为平均值±SD。
实施例2 Incucyte检测CCT、BRQ对细胞增殖的影响
将WT及β-catenin活化突变MEFs按4000个/孔的密度接种于96孔板上，加入5μM的CCT、BRQ处理细胞，使用IncuCyte ZOOM活细胞分析系统(Essen Bioscience，Ann Arbor，MI，USA)监测细胞增殖。
由实施例2可知，抑制AKT2驱动的嘧啶从头合成可选择性抑制β-catenin活化突变的细胞增殖，其可以参阅图2A-图2B。具体的，采用5μM的CCT、BRQ处理WT及β-catenin活化突变MEFs 72小时内Incucyte分析细胞增殖情况分别如图2A、图2B所示。其中，***p＜0.001。使用t检验进行分析。数据显示为平均值±SD。
实施例3裸鼠皮下成瘤治疗
为了确定CCT或BRQ是否在体内抑制肿瘤的发展，用β-catenin活化突变MEFs建立了皮下移植瘤小鼠模型。经皮下注射1×106β-catenin活化突变细胞，小鼠肿瘤平均体积达到100mm3后，将小鼠平均分为为两组，腹腔注射DMSO，BRQ(25mg/kg，3次/周)或CCT(25mg/kg，3次/周)进行治疗，并检测肿瘤大小。对照组小鼠肿瘤平均体积达到1000mm3后实验结束，记录小鼠体重和瘤重，相应检测结果可以参阅图3A-图3F。具体的，图3A示出了分别利用DMSO、BRQ(25mg/kg，3次/周)、CCT(25mg/kg，3次/周)进行β-catenin活化突变MEFs裸鼠皮下成瘤治疗后，小鼠肿瘤体积变化情况。图3B、图3C分别示出了治疗组及对照组小鼠剥除的瘤体照片和肿瘤重量的对比情况。图3D示出了对HBV；β-cateninlox(ex3)/+小鼠出生7周后注射Cre腺病毒，在7月龄开始BRQ治疗，10月龄取材所观察到的肝脏肿瘤状态。图3E示出了治疗组及对照组的10月龄小鼠肝脏照片。图3F分别示出了肝脏最大肿瘤大小(左)、肝脏肿瘤数目(中)的统计及小鼠肝重体重比(右)。其中，图3A-图3C中所示数据以平均值±SEM表示，图3F中所示数据以平均值±SD表示，*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001。
实施例4小鼠原位肝癌治疗
HBV；β-cateninlox(ex3)/+小鼠出生7周后注射Cre腺病毒，在7月龄开始腹腔注射DMSO、BRQ(25mg/kg，3次/周)治疗，10月龄取材观察肝脏肿瘤状态。相应检查结果与图3D-图3F所示情况相似。
通过以上的实验，可以看到，5μM的CCT128930处理72h后，β-catenin活化突变细胞的平均抑制率为63.2％，显著高于野生型细胞15.5％(P＜0.001)。5μM的Brequinar处理72h后，β-catenin活化突变细胞的平均抑制率为41.0％，显著高于野生型细胞6.4％(P＜0.001)。亦即，CCT或BRQ显著抑制β-catenin活化突变的小鼠移植瘤生长。CCT治疗组的肿瘤体积为658.6±253.1mm3(P＜0.01)、BRQ治疗组的肿瘤体积为554.4±148.6mm3(P＜0.001)显著小于对照组1504±290.3mm3；CCT治疗组的肿瘤重量为465.1±165.6mg(P＜0.05)，BRQ治疗组的肿瘤重量为402.8±112.5mg(P＜0.05)显著低于对照组1240±263.6mg。此外，BRQ显著抑制β-catenin活化突变的HBV转基因小鼠原位肝癌的发生。
综上，AKT2抑制剂CCT、嘧啶合成抑制剂BRQ可以选择性抑制β-catenin活化突变的小鼠胚胎成纤维细胞增殖，特别是，可以靶向AKT2驱动的嘧啶从头合成，从而有效抑制β-catenin活化突变的肿瘤生长。
尽管已参考说明性实施例描述了本申请，但所属领域的技术人员将理解，在不背离本申请的精神及范围的情况下可做出各种其它改变、省略及/或添加且可用实质等效物替代所述实施例的物质或元件。另外，可在不背离本申请的范围的情况下做出许多修改以使特定情形或材料适应本申请的教示。因此，本文并不打算将本申请限制于用于执行本申请的所揭示特定实施例，而是打算使本申请将包含归属于所附权利要求书的范围内的所有实施例。

Claims (11)

1.AKT2抑制剂和/或嘧啶合成抑制剂在制备用于预防或治疗β-catenin相关疾病的药物中的用途。
2.根据权利要求|所述的用途，其特征在于：所述AKT2抑制剂包括CCT128930；和/或，所述嘧啶合成抑制剂包括Brequinar；和/或，所述β-catenin相关疾病包括肝癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肾上腺皮质癌、良性肾上腺皮质肿瘤、原发性醛固酮增多症腺瘤、髓母细胞瘤、皮肤附件肿瘤、结直肠癌、黑色素瘤、膀胱癌、前列腺癌、胃癌、食管癌或非小细胞肺癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肾上腺皮质癌、良性肾上腺皮质肿瘤、原发性醛固酮增多症腺瘤、髓母细胞瘤、皮肤附件肿瘤、结直肠癌、黑色素瘤、膀胱癌、前列腺癌、胃癌、食管癌或非小细胞肺癌。
3.AKT2抑制剂和/或嘧啶合成抑制剂在制备用于靶向预防或治疗β-catenin活化突变肿瘤的药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述AKT2抑制剂包括CCT128930；和/或，所述嘧啶合成抑制剂包括Brequinar；和/或，所述β-catenin相关疾病包括肝癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肾上腺皮质癌、良性肾上腺皮质肿瘤、原发性醛固酮增多症腺瘤、髓母细胞瘤、皮肤附件肿瘤、结直肠癌、黑色素瘤、膀胱癌、前列腺癌、胃癌、食管癌或非小细胞肺癌。
5.一种用于靶向预防或治疗β-catenin活化突变肿瘤的药物，其特征在于，所述药物能够靶向β-catenin/AKT2/p-CAD/嘧啶从头合成轴，从而抑制致癌β-catenin驱动的细胞增殖或肿瘤发展。
6.一种用于靶向预防或治疗β-catenin活化突变肿瘤的药物，其特征在于包括AKT2抑制剂和/或嘧啶合成抑制剂。
7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于：所述AKT2抑制剂包括CCT128930；和/或，所述嘧啶合成抑制剂包括Brequinar；和/或，所述β-catenin活化突变肿瘤包括肝癌。
8.AKT2抑制剂和/或嘧啶合成抑制剂在制备用于抑制β-catenin活化突变肿瘤细胞生长或增殖的药物组合物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述AKT2抑制剂包括CCT128930；和/或，所述嘧啶合成抑制剂包括Brequinar；和/或，所述β-catenin活化突变肿瘤包括肝癌；和/或，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。
10.一种体外抑制β-catenin活化突变肿瘤细胞生长或增殖的方法，所述方法是非诊疗目的的，其特征在于，所述方法包括：在有AKT2抑制剂和/或嘧啶合成抑制剂存在的条件下，培养β-catenin活化突变肿瘤细胞，从而抑制β-catenin活化突变肿瘤细胞生长或增殖。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：所述AKT2抑制剂包括CCT128930；和/或，所述嘧啶合成抑制剂包括Brequinar；和/或，所述β-catenin活化突变肿瘤细胞包括肝癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肾上腺皮质癌、良性肾上腺皮质肿瘤、原发性醛固酮增多症腺瘤、髓母细胞瘤、皮肤附件肿瘤、结直肠癌、黑色素瘤、膀胱癌、前列腺癌、胃癌、食管癌或非小细胞肺癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肾上腺皮质癌、良性肾上腺皮质肿瘤、原发性醛固酮增多症腺瘤、髓母细胞瘤、皮肤附件肿瘤、结直肠癌、黑色素瘤、膀胱癌、前列腺癌、胃癌、食管癌或非小细胞肺癌细胞。
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