CN115397356A - 可通过多种检测方式检测的包含射线不透元件的复合材料组织标志物 - Google Patents

可通过多种检测方式检测的包含射线不透元件的复合材料组织标志物 Download PDF

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Abstract

复合材料标志物使用凝胶载体以携带至少一个射线不透元件(例如，丝或带或夹子)和一种或多于一种其它对比材料，每一种对比材料通过彼此不同的检测方式检测。本文还讨论了形成这些复合材料标志物的方法和使用这些复合材料标志物在哺乳动物对象中标记目标位点的方法。

Description

可通过多种检测方式检测的包含射线不透元件的复合材料组 织标志物
技术领域
本公开内容一般地涉及组织标志物和组织标志物的检测领域，并且特别涉及包含携带至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝或带或夹子)和一种或多于一种其他对比材料的凝胶载体的复合材料组织标志物。
背景技术
相关技术的描述
存在不同类型的组织标志物用于随时间识别、定位和标记身体组织，同时协助标记的身体组织的活体组织检查、切除或消融。现有的用于定位病变的组织标志物的技术妨碍了目前的诊断和治疗方法，包括癌症诊断和治疗(例如，外科手术、放射治疗)。例如，在临床环境中，感兴趣的组织病变在诊断阶段可以通过放射标志物被有效地成像和标记，但是在所有外科手术情景中这些放射标志物对正在进行外科手术的外科医生来说是不可见的。作为另一个实例，荧光染色标志物已经广泛地用于生物医学诊断和成像。然而，典型的荧光染料，例如吲哚菁绿由于它因不同的物理化学性质引起的快速清除、浓度依赖性聚集、快速蛋白质结合和漂白效应，在作为体内组织标志物的用途上仍然受到很大限制。当用于特定临床程序的检测方式与被检测的组织类型不兼容时，可能会出现其他困难。例如，肺组织是多孔的，其组织表面具有高密度的空气，这会干扰超声能量的传播。
因此，在本领域仍然有开发简单但是多功能和耐用的组织标志物的持续需求，该组织标志物能通过多种检测方式检测、能保持和保留组织标志物中每个标志物元件的可检测性，并且能在组织中保留合适的时间。
发明内容
在至少一个方面，复合材料标志物能够总结为包含：具有外表面的凝胶体；在凝胶体中或凝胶体上携带的多个第一超声反射元件；和在凝胶体中或凝胶体上携带的至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝、射线不透带和/或射线不透夹子)。至少一个射线不透元件有利地不被放置在凝胶体外表面的周围。每个超声反射元件可分别包含具有至少一个空腔和在至少一个空腔中提供超声成像信号的反射率的至少一种流体(例如，气体、液体、或气体和液体或蒸气的组合)的主体。
凝胶体可采用棒或卷，例如圆柱卷或螺旋(例如，涡旋形)卷的形式。凝胶体可以包含设置或定位射线不透元件的空腔。凝胶体的空腔的一端或两端可以是开放的，或者，凝胶体的空腔的一端或两端可以是封闭的。例如，凝胶体可以被设计为当暴露于体液一段时间后其一端或两端会膨胀闭合。例如，凝胶体的一端或两端能够被卷曲闭合。另外或或者，可以将塞(例如，凝胶塞)设置在凝胶体的一端或两端以闭合其端部。另外或或者，可以将端帽(例如，凝胶端帽)设置在凝胶体的一端或两端以闭合其端部。
凝胶体可以具有第一组物理特性，而复合材料标志物的另一部分(例如，塞、端帽)可以具有第二组物理特性，第二组物理特性中至少一种物理特性不同于第一组物理特性中至少一种物理特性。例如，由彼此不同的材料制成的凝胶体和复合材料标志物的另一部分具有彼此不同的交联水平或延伸性、彼此不同的水化速率和/或相关膨胀速率和/或彼此不同的类型和/或分布的超声反射元件1102a、1102c。例如，凝胶体可以包含已经冷冻干燥的明胶，而一种或多于一种端帽或塞可以由PEG形成。
在另一个方面，复合材料标志物可以总结为包含：具有外表面的凝胶体；在凝胶体中或凝胶体上携带的激活的和/或水解的荧光染料；和在凝胶体中或凝胶体上携带的至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝、射线不透带和/或射线不透夹子)。至少一个射线不透元件有利地不被放置在凝胶体外表面的周围。
在又一个方面，复合材料标志物可以总结为包含：具有外表面的第一凝胶体；放置在第一凝胶体外表面的周围并与外表面的至少一部分接触的至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝或射线不透带)和可通过不同于X射线成像的检测方式检测的第二凝胶体，在第二凝胶体中或第二凝胶体上携带至少一种对比材料。第二凝胶体与第一凝胶体物理结合。
在至少一个方面，形成复合材料标志物的方法可以总结为包含：将至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝、射线不透带和/或射线不透夹子)加入到凝胶体中，并铸造包含至少一个射线不透元件的凝胶体以形成复合材料标志物。方法还可以包括在加入射线不透元件前，将凝胶或凝胶形成材料与至少一种可通过不同于X射线成像的检测方式检测的对比材料混合以形成凝胶体，在凝胶体中或凝胶体上携带至少一种对比材料。
在至少一个方面，在哺乳动物对象中标记目标位点的方法可以总结为包括：向哺乳动物对象中的目标位点肠道外施用复合材料标志物，该复合材料标志物包含：具有外表面的凝胶体；在凝胶体中或凝胶体上携带的多个第一超声反射元件，每个超声反射元件分别包含具有至少一个空腔和在至少一个空腔中提供超声成像信号的反射率的至少一种流体(例如，气体、液体或气体和液体或蒸气的组合)的主体；和在凝胶体中或凝胶体上携带的至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝、射线不透带和/或射线不透夹子)，其中至少一个射线不透元件不被放置在凝胶体外表面的周围。方法还包括使用超声成像或X射线成像检测目标位点和复合材料凝胶标志物。
在至少一个方面，在哺乳动物对象中标记目标位点的方法能够总结为包括：向哺乳动物对象肠道外施用复合材料标志物，该复合材料标志物包含：具有外表面的凝胶体；在凝胶体中或凝胶体上携带的激活的和/或水解的荧光染料；和在凝胶体中或凝胶体上携带的至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝、射线不透带和/或射线不透夹子)，其中至少一个射线不透元件不被放置在凝胶体外表面的周围。方法还包括使用X射线成像或检测荧光的检测方式检测目标位点和复合材料凝胶标志物。
在至少一个方面，在哺乳动物对象中标记目标位点的方法能够总结为包括：向哺乳动物对象肠道外施用复合材料标志物，该复合材料标志物包含：具有外表面的第一凝胶体；放置在第一凝胶体外表面的周围并与外表面至少一部分接触的至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝、射线不透带)，和可通过不同于X射线成像的检测方式检测的第二凝胶体，在第二凝胶体中或第二凝胶体上携带至少一种对比材料，第二凝胶体与第一凝胶体物理结合。方法还包括使用X射线成像或能够检测至少一种对比材料的检测方式检测目标位点和复合材料凝胶标志物。
本发明中不同的实施方案和执行方案的附加方面、优点和特点在本说明书中陈述，并且部分对于那些审阅以下内容的本领域技术人员来说是明显的，或者可以通过本发明的实践学习。在本申请中公开的本发明的不同的实施方案和执行方案不限于任何特别的方面、优点和特点的集合或组合。预期所述的方面、优点和特点的不同组合组成了在本申请中公开的本发明的不同的实施方案和执行方案。
附图说明
附图旨在举例说明某些示例性的实施方案并且是非限制性的。在附图中，相同的附图标记表述相似的元件或行为。附图中元件的尺寸和相对位置不必按比例绘制。例如，不同的元件的形状和角度不是按比例绘制的，并且被任意放大和安置以提高附图的易读性。此外，绘制的元件的特定形状不旨在传达任何与特定元件的真实形状有关的任何信息，而仅仅是为了在附图中容易识别而选择的。
图1A是根据至少一个所示执行方案的复合材料标志物的等轴侧视图，其显示了包含具有外表面的凝胶体、多个超声反射元件和至少一个图示为射线不透丝或带的射线不透元件的复合材料标志物，其中超声反射元件分散在凝胶体中并且至少一个射线不透丝或带被放置在凝胶体中。
图1B是根据至少一个所示执行方案的超声反射元件的横截面视图，所述超声反射元件包含具有至少一个空腔和在至少一个空腔中提供超声成像信号反射率的至少一种流体的主体，该主体图示为具有形成空腔的外壁的壳。
图1C是根据至少一个所示执行方案的超声反射元件的示意图，所述超声反射元件包含具有至少一个空腔和在至少一个空腔中提供超声成像信号反射率的至少一种流体的主体，该主体图示为具有多个空腔的多孔颗粒。
图2A是与图1B的至少一些方面相似的超声反射元件的横截面视图，其中根据另一个所示执行方案，在超声反射元件上添加了疏水涂层，并且添加了位于超声反射元件的空腔内部的对比材料。
图2B是与图1B的至少一些方面相似的超声反射元件的横截面视图，其中根据另一个所示执行方案，在超声反射元件上添加了疏水涂层，并且添加了嵌入超声反射元件中的对比材料。
图2C是与图1C的至少一些方面相似的超声反射元件的横截面视图，其中根据另一个所示执行方案，在超声反射元件上添加了疏水涂层，并且添加了在超声反射元件的空腔内部的对比材料。
图2D是与图1C的至少一些方面相似的超声反射元件的横截面视图，其中根据另一个所示执行方案，在超声反射元件上添加了疏水涂层，并且添加了嵌入超声反射元件中的对比材料。
图3是根据一个所示的执行方案适用于不同的图示和/或描述的执行方案的对比材料的放大图，所述对比材料具有任选的壳的涂层或封装。
图4A是根据至少一个所示的执行方案的以射线不透丝或带形式的射线不透元件的侧视图，射线不透丝或带具有螺旋的形状。
图4B是根据至少一个所示的执行方案的以射线不透丝或带形式的射线不透元件的侧视图，射线不透丝或带具有蛇形和/或盘绕的形状。
图4C是根据至少一个所示的执行方案的以射线不透丝或带形式的射线不透元件的端视图，射线不透丝或带具有闭合的形状，例如卵形或圆形。
图4D是根据至少一个所示的执行方案的以射线不透丝或带形式的射线不透元件的端视图，射线不透丝或带具有闭合的形状，例如波浪状或起伏的卵形或波浪状或起伏的圆形。
图4E是根据至少一个所示的执行方案的以射线不透丝或带形式的射线不透元件的端视图，射线不透丝或带具有闭合的形状，例如双纽线形状。
图4F是根据至少一个所示的执行方案的以射线不透夹子形式的射线不透元件的侧视图，射线不透夹子具有颈缩区的形状，例如具有沙漏形状或包含扭曲并且像领结。
图4G是根据至少一个所示的执行方案的以射线不透夹子形式的射线不透元件的侧视图，射线不透夹子具有相对的球状端部，例如像哑铃。
图4H是根据至少一个所示的执行方案的以射线不透夹子形式的射线不透元件的侧视图，射线不透夹子具有相对的腿部，例如具有U形、V形或W形。
图4I根据至少一个所示的执行方案的以射线不透夹子形式的射线不透元件的等距正视图，射线不透夹子具有T型。
图4J是根据至少一个所示的执行方案的以射线不透丝或带形式的射线不透元件的侧视图，射线不透丝或带具有螺旋的形状，其中相对于靠近其中心的每单位线性距离中线圈的总数，靠近其相对的端部的每单位线性距离中线圈的总数更多。
图4K是根据至少一个所示的执行方案的以射线不透丝或带形式的射线不透元件的侧视图，射线不透丝或带具有螺旋的形状，其中相对于靠近其相对的两端的每单位线性距离中线圈的总数，靠近其中心的每单位线性距离中线圈的总数更多。
图4L是根据至少一个所示的执行方案的以射线不透丝或带形式的射线不透元件的侧视图，射线不透丝或带具有螺旋的形状，其中在沿其全长的每单位线性距离中具有恒定的线圈的总数，每单位线性距离中恒定的线圈的总数是相对高的。
图4M是根据至少一个所示的执行方案的以射线不透丝或带形式的射线不透元件的侧视图，射线不透丝或带具有螺旋的形状，其中在沿其全长的每单位线性距离中具有恒定的线圈的总数，每单位线性距离中恒定的线圈的总数是相对低的。
图4N是根据至少一个所示的执行方案的以射线不透丝或带形式的射线不透元件的侧视图，射线不透丝或带具有螺旋的形状，其中在沿其全长的每单位线性距离中具有恒定的线圈的总数，每单位线性距离中恒定的线圈的总数是相对中等的。
图5A是根据至少一个所示的执行方案的复合材料标志物的等轴侧视图，其显示了包含具有外表面的凝胶体、激活的和/或水解的荧光染料、至少一个以射线不透丝或带形式的射线不透元件和任选的一种或多于一种其它对比材料的复合材料标志物，其中激活的和/或水解的荧光染料和任选的其它对比材料分散在凝胶载体中，并且如图所示至少一个射线不透丝或带被放置在凝胶体中。
图5B是根据至少一个所示的执行方案的复合材料标志物的等轴侧视图，其显示了包含具有外表面的凝胶体、激活的和/或水解的荧光染料、至少一个以射线不透丝或带形式的射线不透元件和一种或多于一种其它对比材料的复合材料标志物，其中一种或多于一种其它对比材料分散在凝胶体中，并且如图所示至少一个射线不透丝或带被放置在凝胶体中。放大图显示了嵌入在一种或多于一种其它对比材料中的激活的和/或水解的荧光染料。
图6A是根据至少一个所示的执行方案的复合材料标志物的侧视图，其显示了以射线不透丝或带的形式缠绕在复合材料标志物的凝胶体外表面周围的射线不透元件的一部分。
图6B是图6A的复合材料标志物的端视图，其显示了嵌入在凝胶体中的射线不透丝或带的至少一部分。
图7A是根据至少一个所示的执行方案沿穿过复合材料标志物的纵轴的剖面线截取的复合材料标志物的横截面视图，其显示了采用中空管形式的复合材料标志物和位于中空管的中空内部的以射线不透丝或带的形式的射线不透元件的凝胶体，其中中空管的端部任选地被密封。
图7B是图7A的复合材料标志物的Q-Q'横截面视图。
图8A是根据至少一个所示的执行方案的复合材料标志物的端视图，其显示了采用开放的卷的形式的复合材料标志物的凝胶体，其中在卷的内部空腔中设置射线不透丝或带形式的射线不透元件。
图8B是根据至少一个所示的执行方案的复合材料标志物的端视图，其显示了采用闭合的或部分闭合的卷的形式的复合材料标志物的凝胶体，其中在卷的内部空腔中设置射线不透丝或带形式的射线不透元件。
图8C是根据至少一个所示的执行方案的复合材料标志物的端视图，其显示了采用闭合的和层状的或涡旋的或螺旋的卷的形式的复合材料标志物的凝胶体，其中在卷的内部空腔中设置射线不透丝或带形式的射线不透元件。
图9A是根据至少一个所示的执行方案沿穿过复合材料标志物的纵轴的剖面线截取的复合材料标志物的横截面视图，其显示了包含具有外表面的第一凝胶体、放置在第一凝胶体外表面周围并与外表面的至少一部分接触的射线不透丝或带形式的至少一个射线不透元件和第二凝胶体的复合材料标志物，在第二凝胶中或第二凝胶体上携带至少一种对比材料，第二凝胶体图示为具有内表面的管，并且通过使第二凝胶体的内表面与第一凝胶体的外表面和射线不透丝或带至少部分接触，将第二凝胶体与第一凝胶体物理结合。
图9B是图9A的复合材料标志物的端视图。
图10是根据至少一个所示的执行方案的复合材料标志物的侧视图，其显示了包含具有外表面的第一凝胶体、放置在第一凝胶体外表面的周围并且与外表面至少一部分接触的射线不透丝或带形式的至少一个射线不透元件、第二凝胶体和任选的第三种凝胶体的复合材料标志物，在第二凝胶体中或第二凝胶体上携带至少一种对比材料，如图所示，第二凝胶体和任选的第三种凝胶体与第一凝胶体物理结合，其中任选的第三种凝胶体任选地在第三种凝胶体中或第三种凝胶体上携带至少一种对比材料。
图11A是显示根据至少一个所示的执行方案的复合材料标志物的一部分的侧视图，并且特别显示了具有分散在其中的多个第一超声反射元件的凝胶体，凝胶体和超声反射元件可以作为制造复合材料标志物的一部分而形成。
图11B是图11A的复合材料标志物的一部分的端视图。
图11C是显示根据至少一个所示的执行方案的复合材料标志物的一部分的侧视图，并且特别显示了具有图11A和图11B的多个第一超声反射元件的凝胶体，其中在凝胶体中形成空腔，并且图示为射线不透丝或带的至少一个射线不透元件设置在空腔中，凝胶体、超声反射元件和至少一个射线不透元件能够作为制造复合材料标志物的一部分形成。
图11D是图11C的复合材料标志物的一部分的端视图。
图11E是显示根据至少一个所示的执行方案的复合材料标志物的一部分的侧视图，并且特别显示了具有图11C和图11D的多个第一超声反射元件和至少一个射线不透元件的凝胶体，其中帽作为端帽固定在凝胶体端部，并且多个第二超声反射元件分散在端帽中，凝胶体、超声反射元件、至少一个射线不透元件和端帽可以作为制造复合材料标志物的一部分形成。
图11F是图11E的复合材料标志物的一部分的端视图。
图11G是显示根据至少一个所示的执行方案的复合材料标志物的一部分的侧视图，并且特别显示了具有多个第一超声反射元件、至少一个射线不透元件的凝胶体，其中相应端帽固定在凝胶体的相应端部，相应多个超声反射元件分散在端帽中。
图11H是显示根据至少一个所示的执行方案的复合材料标志物的一部分的侧视图，并且特别显示了具有多个第一超声反射元件、至少一个射线不透元件的凝胶体，其中相应端帽固定在凝胶体的相应端部，并且凝胶塞固定在凝胶体另一个端部，端帽和凝胶塞具有多个分散在其中的相应多个超声反射元件。
具体实施方式
在以下描述中，陈述了某些具体的细节以提供对各种公开的实施方案的透彻理解。然而，相关领域的技术人员将认识到可以在没有使用这些具体细节中的一种或多于一种，或使用其它方法、组分、材料等来实施实施方案。另一方面，没有显示或具体描述与标志物、活体组织检查装置和/或医学成像技术(例如，超声成像仪、MRI成像仪、X射线成像仪)相关的众所周知的结构，以避免对实施方案不必要的模糊的描述。
除非上下文需要，否则在整篇说明书和后面的权利要求中，词语“包含”及其变体被解释为开放的、包容性的含有，例如，“包括，但不限于”。
在整个说明书中对“一种实施方案”或“一个实施方案”的引用意味着描述的与实施方案有关的特定特点、结构或特征包含在至少一个实施方案中。因此，在整篇说明书中不同地方出现的短语“在一种实施方案中”或“在一个实施方案中”不必指代同一个实施方案。此外，特定特点、结构、或特征能够在一种或多于一种实施方案中以任何合适的方式组合。
如在本说明书和所附的权利要求中使用的，单数形式“一个”、“一种”、和“所述”包括复数指代物除非上下文另有明确规定。还应该指出的是术语“或”通常使用的意义包括“和/或”，除非上下文另有明确规定。
在本文提供的公开内容的主题和摘要仅仅是为了方便而不解释实施方案的范围和意义。
在患者体内识别、定位和标记特征的能力具有许多有用的指示。使用能够在更晚的时间检测的标志物识别患者体内的特定区域可以用于多种目的，包括为了随后的研究随时间监测标记的区域、定位肿瘤或其它类型的组织病变或异常，和进行治疗或外科手术例如，消融疗法、辅助治疗、或外科手术移除。在某些临床环境下，当使用第一检测方式最有效地检测和标记感兴趣的组织病变，但是组织病变的外科手术移除最好使用第二检测方式完成时，可能会出现困难。在这种情况下，在部署后能够在组织中保留并在位置上稳定一段时间，并且可以通过至少两种不同的检测方式检测的标志物实施方案是有用的。一些对比材料，例如荧光染料标志物(例如，吲哚箐绿)虽然在生物医学诊断和成像上已经被广泛地使用，但在作为体内组织标志物的用途上仍然受到很大的限制。例如，在使用吲哚箐绿的情况下，它的限制是由于因不同的物理化学性质引起的快速清除、浓度依赖性聚集、快速蛋白质结合和漂白效应造成的。在这种情况下，能够以活性形式封装对比材料并且“锁住”对比材料的标志物是有用的。另外或或者，能够封装对比材料并且将对比材料保持在非活性形式直到将其插入到主体中并且激活(例如，通过体液的水化作用)的标志物是有用的。
在本文描述的结构、物品和方法提供了有用的解决方案，以为了不同的目的在患者体内识别、定位和标记特征。在本文提供的是新的复合材料组织标志物，其使用凝胶载体携带至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝或带或射线不透夹子)和一种或多于一种其它对比材料，每一种对比材料可通过彼此不同的检测方式检测。
复合材料标志物可以包含：具有外表面的凝胶体；在凝胶体内部或上面携带的多个超声反射元件；和在凝胶体中或凝胶体上携带的至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝或带或射线不透夹子)。至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝或带或射线不透夹子)不被放置在凝胶体外表面的周围，例如在凝胶体中有利地封装射线不透元件。每个超声反射元件能够分别包含具有至少一个空腔(例如，壳)和在至少一个空腔中提供超声成像信号的反射率的至少一种流体(例如，气体、液体、气体和液体或蒸气的组合)的主体。
图1A显示了根据至少一个所示的执行方案的复合材料标志物100，其可以用于在哺乳动物对象中标记目标位点。如图所示，复合材料标志物100包含多个超声反射元件102(仅指出一个)和至少一个射线不透元件，该射线不透元件图示为在凝胶体104中或在凝胶体104上携带的射线不透丝或带110。凝胶体104将多个超声反射元件102和至少一个射线不透丝或带110结合在一起。
如本文解释的，凝胶体可以采用任何多种形式，例如天然凝胶材料、合成聚合物或其组合。合适的材料可以是，例如包括下面的任何一种或多于一种：i)选自胶原蛋白、明胶、纤维蛋白、纤连蛋白和白蛋白的蛋白质；ii)选自纤维素或甲基纤维素、透明质酸、几丁质、壳聚糖和海藻酸钙的多糖；iii)选自聚乙烯醇(PVA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚(乙醇酸-共-乳酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚甲基丙烯酸酯(PMA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚环氧乙烷(PEO)、聚胺、聚草酰胺、聚氧酸酯、聚乙二醇(PEG)、聚丙烯(PP)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚酯、聚醚醚酮(PEEK)及其共聚物的合成聚合物；或i)、ii)、或iii)中任何两种或多于两种成员的混合物。在一些执行方案中凝胶体可以至少部分交联，任选地通过物理过程、化学修饰和/或使用交联剂处理。例如，通过使用交联剂使凝胶体至少部分交联，交联剂选自醛、戊二醛、甘油醛、二醛、淀粉、环氧化合物、二亚胺代己二酸二甲酯、(2S)-2-氨基-6-[(6R,7S)-2-[(4S)-4-氨基-4-羧基丁基]亚氨基-6,7-二氢-1,5,6,7,8,8α-六氢咪唑并[4,5-b]吖庚因-4-基]己酸、碳二亚胺、戊糖素、异氰酸酯或多异氰酸酯、金属交联剂、离子交联剂、丙烯酸化合物、海藻酸盐、巯基化合物、京尼平及其组合。或者或另外，通过冷冻和/或解冻使凝胶体至少部分交联。
超声反射元件
超声反射元件102具有结构上的特征以提供超声信号的反射率。例如，每个超声反射元件102可以包含具有至少一个空腔和在至少一个空腔中的至少一种流体的主体。超声反射元件102可以具有不规则表面，例如具有粗糙的外表面以引起超声能量的散射或分散。
超声反射元件102可以采用多种形式。在一些实施方案中，每个超声反射元件102由具有形成空腔的外壁的壳或具有多个空腔的多孔颗粒形成。
在至少一个执行方案中，超声反射元件102包含具有形成空腔的外壁的壳。壳可以是多层中空壳，例如具有内层和外层的壳。图1B显示了包含主体102a的超声反射元件102的示例性实施方案，该主体102a具有至少一个空腔102c和在至少一个空腔102c中提供超声信号的反射率的至少一种流体105。主体102a是具有形成空腔102c的外壁的壳，外壁具有外表面和内表面，内表面划定了内部或空腔102c。
在至少一个执行方案中，超声反射元件102是具有多于一个空腔的多孔颗粒。图1C显示了包含主体102a的超声反射元件102的示例性执行方案，该主体102a具有多个空腔102c(仅指出其中一个)和在空腔102c中提供超声信号的反射率的至少一种流体。
超声反射元件102的主体102a可以具有规则的形状或不规则的形状。超声反射元件102的主体102a可以具有球形的形状或非球形的形状。特别地，两个或多于两个超声反射元件102的主体102a可以具有彼此相同的形状，或两个或多于两个超声反射元件102的主体102a可以具有彼此不同的形状。
超声反射元件的主体可以由多种可以以无定形状态(或玻璃)或结晶状态或无定形和结晶形式的混合物存在的无机材料制成。合适的无机材料包括但不限于，硼酸盐、氧化铝、碳酸盐、碳酸氢盐、二氧化硅、硅酸盐、铝硅酸盐、二氧化钛和磷酸盐。这些无机材料中的任何一种可以是单体盐形式或聚合或缩合的形式。这些无机材料中的任何一种可以与一种或多于一种其它无机材料混合。示例性无机材料是二氧化硅和二氧化钛。在至少一些执行方案中，超声反射元件102的主体102a包含生物相容性材料或通常不容易被对象(例如，患者)的身体排斥或产生不期望反应的生物相容性材料。
在至少一些执行方案中，超声反射元件的壳或多孔颗粒包含二氧化硅或二氧化钛。在至少一个执行方案中，壳或多孔颗粒是二氧化硅壳或二氧化硅颗粒。
形成适合超声反射元件的壳的不同技术可以在下面找到，例如：美国专利第8440229号；美国专利第9220685号；美国专利第10328160号；美国专利申请第15/706446号；美国专利申请第15/559764号；和美国专利申请第15/946479号；其全部内容通过引用并入本文。形成适合超声反射元件的多孔颗粒的技术能够在下面找到，例如美国专利第6254852号，其全部内容通过引用并入本文。
在超声反射元件至少一个空腔中的至少一种流体105可以是提供超声信号的反射率的气体或液体或气体和液体的组合(例如，蒸气)。该空腔能够捕获气体或液体或气体和液体的组合，并且由于空腔内容物和超声反射元件主体之间的声学区别，该空腔可以作为声波反射器。捕获的流体(气体或液体)可以提供合适的回声界面以提高超声信号。如本文详细描述的，在至少一些执行方案中，气体或液体或气体和液体的组合可以通过覆盖在主体102a的外部或外表面的涂层或层被捕获在空腔中。
在制备超声反射元件的过程中存在的任何流体(气体或液体、或气体和液体的组合)可以是适合的，虽然那些能提供对超声波良好响应(例如，返回或反射)的流体相比那些不能提供对超声波良好响应的流体是优选地。例如，捕获的气体可以是单质气体或化合物气体例如O2、H2、CO2、惰性气体(例如，N2、氦气、氩气或其它惰性气体)。示例性的捕获的流体也包括沸点低于体温(例如，低于37℃)的挥发性流体，例如碳氟化合物(例如具有少于六个碳原子的全氟化碳，例如，CF4、C2F6、C3F8、C4F10、环-C4F8、C5F12、环-C5F10、环-C4F7(1-三氟甲基)、2-(三氟甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷、2-(三氟甲基)-1,1,1,3,3,3,4,4,4-全氟丁烷、全氟辛烷、全氟-2-甲基戊烷、全氟-1,3-邻二甲基环己烷、全氟萘烷或全氟甲基萘烷)，该流体有望提供有用的超声对比特性。捕获的流体可以是上述流体的混合物，例如，空气。另外的合适的液体实例能够在美国专利第5595723号中找到，其全部内容通过引用并入本文。在至少一些执行方案中，气体或液体或气体和液体的组合包含生物相容性材料或通常不容易被对象(例如，对象)的身体排斥或产生不期望的反应的生物相容性材料。
在图1B中所示的示例性执行方案中，壳体102a或多孔颗粒体102a中的空腔102c包含流体105(气体或液体或气体和液体的组合)。在超声反射元件102中的空腔102c中合适的流体已经在上面讨论过。
在至少一个执行方案中，至少一种流体具有能够通过声学能量引发至少一种流体的液体-气体转变的气化阈值。例如，超声的压力波可以诱导液体气化的物理过程，该超声产生过热的液体纳米液滴以形成气泡，该物理过程能提供对比的成像。用于声学气化的示例性候选物是碳氟化合物流体。合适的碳氟化合物流体已经在上面讨论过。高强度聚焦超声(HIFU)或低强度聚焦超声(LIFU)可以够诱导流体的声学气化。
在一些执行方案中，超声反射元件可以另外包含一个层或多于一个层，这些层可以由与超声反射元件主体相同的材料或与超声反射元件主体不同的材料制成。
在至少一些执行方案中，每个超声反射元件可以是多孔的。例如，超声反射元件可以是具有一个或多于一个空腔的多孔颗粒，例如如图1C所示。当超声反射元件是例如在图1B中所示的壳时，壳102a的主体可以是多孔的。因此，每个超声反射元件能够任选地包含涂层，以至少临时密封其中一个或多于一个孔，使得超声反射元件的至少一个空腔中的流体被超声反射元件的空腔或孔捕获。图2A、图2B、图2C和图2D显示了在超声反射元件的表面具有任选的涂层106(例如，疏水涂层)的超声反射元件102的示例性执行方案。图2A、图2B、图2C和图2D也显示了包含一个或多于一个对比材料103a、103b的超声反射元件102的示例性执行方案。特别的，图2A所示超声反射元件，与图1B所示超声反射元件的至少一些方面相似，根据至少一个所示的执行方案，在超声反射元件102的主体102a的至少外表面上添加疏水涂层106，并且在超声反射元件102的空腔102c内部添加对比材料103a。图2B所示的超声反射元件102，与图1B中的超声反射元件的至少一些方面相似，根据另一个所示的执行方案，在超声反射元件的主体102a的至少外表面添加疏水涂层106，并且在嵌入在超声反射元件102的主体102a而不是空腔102c中添加对比材料103b。图2C所示的超声反射元件102，与图1C中的超声反射元件的至少一些方面相似，根据另一个所示的执行方案，在超声反射元件102的主体102a的至少外表面上添加疏水涂层106，并且在超声反射元件102的空腔或孔102c内部添加对比材料103a。图2D所示的超声反射元件102，与图1C中的超声反射元件的至少一些方面相似，根据另一个所示的执行方案，在超声反射元件102的主体102a的至少外表面上添加疏水涂层，并且在嵌入在超声反射元件102的主体102a而不是空腔或孔102c中添加对比材料103b。
涂层106可以是天然材料例如蛋白质(例如，胶原蛋白、明胶、纤维蛋白、纤连蛋白或白蛋白)、或多糖(例如，纤维素或甲基纤维素、透明质酸、几丁质、壳聚糖或海藻酸钙)。涂层可以是合成聚合物例如聚乙烯醇(PVA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚(乙醇酸-共-乳酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚甲基丙烯酸酯(PMA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚环氧乙烷(PEO)、聚胺、聚草酰胺、聚氧酸酯、聚乙二醇(PEG)、聚丙烯(PP)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚酯、聚醚醚酮(PEEK)、或上述聚合物中任何一种的共聚物。涂层106可以是任何两种或多于两种上述材料的混合物。
涂层106可以任选地是疏水涂层。例如，涂层可以是单、双、三、或四-烷氧基硅烷，包括但不限于，丙基三甲氧基硅烷、己基三甲氧基硅烷、庚基三甲氧基硅烷、辛基三甲氧基硅烷、壬基三甲氧基硅烷、癸基三甲氧基硅烷、十二烷基三甲氧基硅烷、十三烷基三甲氧基硅烷、十四烷基三甲氧基硅烷、十五烷基三甲氧基硅烷、十六烷基三甲氧基硅烷、十七烷基三甲氧基硅烷、十八烷基三甲氧基硅烷、苯基三甲氧基硅烷、丙基三乙氧基硅烷、己基三乙氧基硅烷、庚基三乙氧基硅烷、辛基三乙氧基硅烷、壬基三乙氧基硅烷、癸基三乙氧基硅烷、十二烷基三乙氧基硅烷、十三烷基三乙氧基硅烷、十四烷基三乙氧基硅烷、十五烷基三乙氧基硅烷、十六烷基三乙氧基硅烷、十七烷基三乙氧基硅烷、十八烷基三乙氧基硅烷、苯基三乙氧基硅烷、甲氧基(三乙烯氧基)丙基三甲氧基硅烷、3-(甲基丙烯酰氧基)丙基三甲氧基硅烷、间，对-乙基苯基三甲氧基硅烷、2-[甲氧基(聚乙烯氧基)丙基]-三甲氧基硅烷、3-氨基丙基三甲氧基硅烷、3-巯基丙基三甲氧基硅烷、3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷、3-异氰酸基丙基三甲氧基硅烷、和环氧丙氧基丙基三甲氧基硅烷。在至少一个实施方案中，疏水涂层采用疏水聚合物形式，例如包含辛基三乙氧基硅烷的疏水聚合物。
用于涂覆颗粒的方法在Lachman等人，The Theory and Practice ofIndustrialPharmacy(Lea&Febiger,1986)中描述。涂覆小于约100微米的颗粒的技术通常包括空气悬浮、凝聚相分离、多孔离心和溶剂蒸发。
超声反射元件102可以在超声中具有不同的信号，例如在多普勒超声成像中。在一些执行方案中，当在哺乳动物对象中施用到目标位点时，包含这种超声反射元件102的复合材料标志物100，可以提供相对于传统的丝定位明显更少的标志物迁移。在至少一个执行方案中，在外科手术过程中使用彩色多普勒超声成像和B型超声成像可以识别超声反射元件102。
在使用B型超声成像的情况下，本文描述的和/或所示的一些复合材料凝胶标志物的执行方案中的超声反射元件102与其它商业上可获得的超声标志物可以是相似的。在一些情况中，在多普勒模式下，本文描述的和/或所示的一些复合材料凝胶标志物的执行方案中的超声反射元件102可以产生稳健的、色彩强烈的信号。因此，超声反射元件102可以在多普勒超声下产生容易识别的区域，从而允许使用合适的已配置的超声机器和传感器进行快速识别和可视化(例如，彩色显示或表现)。
每个超声反射元件102具有约50nm至20微米的尺寸。例如，超声反射元件102的尺寸为约50nm至约500nm、约50nm至约350nm、约100nm至约2.2微米、约200nm至约2微米。每个超声反射元件102能够具有更大的尺寸从而能促进更强的反射的超声信号，尺寸为约1微米至约20微米，例如，约1微米至约5微米、或约1.8微米至约2.2微米，但是应该足够小，从而能包含在经皮肤释放的凝胶体中。
在一些执行方案中，在凝胶体104中或凝胶体上携带多个超声反射元件102，例如在其中分散，例如以胶体分散的形式。图1A所示的复合材料标志物100的示例性执行方案，在凝胶体104中或凝胶体上以分散的形式携带多个超声反射元件102，例如以胶体分散的形式。
其它对比材料
复合材料标志物100还包含一种或多于一种对比材料103(未显示在图1A中)，每种对比材料可通过彼此不同且不同于超声成像和X射线成像的检测方式检测。合适的对比材料103可以包含多种可以产生与周围组织不同的返回信号，并且能通过不同于超声成像(检测超声反射元件)和X射线成像(检测射线不透丝或带)的多种相关检测方式检测的材料，包括但不限于，目测法、荧光透视法、MRI、核成像等。
对比材料103可以包含两种或多于两种不同的对比材料，每一种对比材料可通过彼此不同且不同于超声成像和/或不同于X射线成像的检测方式检测。
对比材料可以包括，例如，视觉上可检测材料例如染料或颜料。示例性视觉上可检测材料是颜料、可见光染料、荧光染料、近红外染料和UV染料。在一些执行方案中，对比材料包括选自碳菁、氧杂碳菁、硫碳菁和部花青的花菁染料。在一些执行方案中，对比材料包括亚甲蓝、靛蓝染料或吲哚菁绿中的至少一种。在至少一个执行方案中，对比材料包括吲哚菁绿。
对比材料可以包括，例如，可通过磁共振成像(MRI)检测的材料，例如顺磁、超顺磁、亚铁磁或铁磁化合物，或包含除氢以外的其它非零自旋核的化合物。示例性MRI检测的材料是锰或基于锰的化合物；钆或基于钆的化合物(例如，钆DTPA)；和葡萄糖酸亚铁、硫酸亚铁、氧化铁或铁铂。
对比材料可以包括，例如，可通过核成像(例如，闪烁成像、正电子发射体层成像、或单光子发射计算机体层成像)检测的放射性材料。示例性放射性材料是放射性碘化合物、铟-111标志物、99mTc标记化合物(例如，99mTcDTPA、99mTcHIDA和99mTc标记聚磷酸盐)和51Cr标记化合物(例如，51CrEDTA)。
可以在凝胶体104(图1A)中或凝胶体104上以分散的形式，任选地以胶体分散形式携带任选的对比材料103。在至少一些执行方案中，在凝胶体104中或凝胶体上以分散的形式，例如以胶体分散形式携带多个超声反射元件102和对比材料103。
当对比材料103分散在凝胶体104中时，为了防止对比材料103从凝胶体104流出，对比材料103还可以包含壳的涂层或封装。图3显示了对比材料103的示例性执行方案，在对比材料103的外表面上具有任选的壳107的涂层或封装。任选的壳107的涂层或封装可以由多种无机材料形成，包括但不限于硼酸盐、氧化铝、碳酸盐、碳酸氢盐、二氧化硅、硅酸盐、铝硅酸盐、二氧化钛和磷酸盐。这些非有机材料中的任何一种可以是单体盐或聚合或缩合的形式。这些无机材料中的任何一种能够与一种或多于一种其它的无机材料混合。示例性无机材料是二氧化硅和二氧化钛。在至少一个执行方案中，对比材料103还包含二氧化硅或二氧化钛壳的二氧化硅或二氧化钛涂层或封装。
在至少一些执行方案中，超声反射元件102可以携带任选的对比材料103。在至少一个执行方案中，至少一种对比材料可以存在并且可以在超声反射元件的空腔的内部。例如，如图2A和图2C所示，对比材料103a与流体105一起处于超声反射元件102的主体102a的空腔102c的内部。在至少一个执行方案中，至少一种对比材料103可以存在并且可以嵌入在超声反射元件102的主体102a中。例如，在图2B和图2D中，在超声反射元件102的主体102a中携带对比材料103b。
当超声反射元件102包含一个层或多于一个层时，至少一种对比材料103不在超声反射元件102的层中。例如，当超声反射元件102具有外层(即，在超声反射元件的外表面形成的层，例如，外部的二氧化硅层)时，对比材料103不包含在超声反射元件的外层中或从超声反射元件的外层中省略。
或者，当超声反射元件102包含一个层或多于一个层时，至少一种对比材料103可以位于超声反射元件102的一个层或多于一个层中。例如，当超声反射元件102具有外层(即，在超声反射元件的外表面形成的层，例如，外部的二氧化硅层)时，对比材料可以不包含在超声反射元件的外层中，或者或另外包含在超声反射元件102的内层中。
在至少一个执行方案中，任选的对比材料可以与使用单一乳化法的流体(例如，碳氟化合物流体)一起包载在超声反射元件(例如，二氧化硅壳或二氧化硅颗粒)中。
射线不透元件
在凝胶体104中或凝胶体上携带的至少一个射线不透元件包含可通过X射线成像检测的射线不透材料(例如，计算机断层成像、荧光透视法)。合适的射线不透材料包括射线不透金属，例如不锈钢、铂、金、铱、钛、钽、钨、银、铑、镍、铋和钡。合适的射线不透材料还包括两种或多于两种射线不透金属的合金、射线不透金属的氧化物、射线不透金属的硫酸盐和射线不透金属的碳酸盐。合适的射线不透材料还包括射线不透陶瓷。任何两种或多于两种上述射线不透材料的组合可以用于形成元件。
在至少一些执行方案中，射线不透元件110可以采用射线不透丝或带或射线不透夹子(例如，活体组织检查夹子)的形式。如本文和权利要求中使用的，术语射线不透夹子指的是可用于使用X射线成像识别组织的一部分的射线不透标志物，无论射线不透夹子本身是否能物理固定在组织的该部分，该射线不透夹子与一些其它的可以使该射线不透夹子与该组织物理结合的元件(例如，复合材料标志物、凝胶体)是完全不同的。
作为复合材料标志物100的一部分的至少一种射线不透元件110(图1)可以采用对本领域技术人员可获得的任何形状。例如，射线不透丝或带能够采用直线、螺旋、开放圈、闭合圈、蛇形环、双纽线、圆形、波浪状圆环等。例如，当接受来自任何一个方向的X射线时，射线不透夹子能够采用扭曲、领结、哑铃、T形、U形、V形、W形或任何其它能够产生不同的图像特征的三维形状。
例如，图4A显示了具有螺旋形状的射线不透丝或带110a。虽然如图所示具有相对较宽间隔的线圈，但在至少一些执行方案中，射线不透丝或带110a的线圈之间具有很小的间隔，并且甚至会触碰到相邻的线圈。另外，线圈的间距可以与所示的不同。在一些执行方案中，线圈的间距能够沿着射线不透丝或带110a的长度改变或变化。图4B显示了具有涡旋的或蜿蜒的环形的射线不透丝或带110b。图4C显示了具有闭合形状的射线不透丝或带110c，例如卵形或圆形。图4D显示了具有闭合形状的射线不透丝或带110d，例如起伏的或波浪状的卵形或圆形。图4E显示了具有闭合形状的射线不透丝或带110c，例如双纽线形状。
射线不透丝或带110a至110e可具有约0.1mm至约0.2mm的尺寸(丝的交联直径、或带的粗度)。例如，当在具有约1mm横断面直径的凝胶体104的外表面的周围形成线圈结构时，复合材料标志物(具有缠绕在凝胶体104的外表面周围的射线不透丝或带110a至110e)的线圈结构能具有可以适用于17号针的直径为约1.2mm至1.4mm的线圈。
图4J显示了根据至少一个所示的执行方案的射线不透丝或带110j形式的射线不透元件，射线不透丝或带110j具有螺旋的形状，相对于靠近其中心的每单位线性距离中线圈的总数，靠近其相对的两端的每单位线性距离中线圈的总数更多。射线不透丝或带110j具有闭合的端部，每个端部的最外层线圈分别与内部相邻的线圈接触。图4K显示了根据至少一个所示的执行方案的射线不透丝或带110k形式的射线不透元件，射线不透丝或带110k具有螺旋的形状，相对于靠近其相对的两端的每单位线性距离中线圈的总数，靠近其中心的每单位线性距离中线圈的总数更多。射线不透丝或带110kj具有开放的端部，每个端部的最外层线圈不分别与内部相邻的线圈接触。图4L显示了根据至少一个所示的执行方案的射线不透丝或带110l形式的射线不透元件，射线不透丝或带110l具有螺旋的形状，在沿着其全长的每单位线性距离中具有恒定的线圈总数量，每单位线性距离中恒定的线圈总数量相对较高或具有相对紧密的间距(例如，沿着长度的连续线圈彼此接触)。射线不透丝或带110l具有闭合的端部，每个端部的最外层线圈分别与内部相邻的线圈接触。图4M所示根据至少一个所示的执行方案的射线不透丝或带110m形式的射线不透元件，射线不透丝或带110m具有螺旋的形状，在沿着其全长的每单位线性距离中具有恒定的线圈总数量，每单位线性距离中恒定的线圈总数量相对较低的或具有相对疏松的间距(例如，沿着长度的彼此不接触并且彼此之间有较大间隔的连续线圈)。射线不透丝或带110m具有开放的端部，每个端部的最外层线圈不分别与内部相邻的线圈接触。图4N所示根据至少一个所示的执行方案的射线不透丝或带110n形式的射线不透元件，射线不透丝或带110n具有螺旋的形状，在沿着其全长的每单位线性距离中具有恒定的线圈总数量，每单位线性距离中恒定的线圈总数量是相对中间的或具有相对中间的间距(例如，沿着长度的彼此不接触并且彼此之间有中间的间隔的连续的线圈)。射线不透丝或带110m具有开放的端部，每个端部的最外层线圈不分别与内部相邻的线圈接触。
例如，射线不透丝或带110j至110n可以由生物相容性的金属丝形成，例如钛丝、半径大概为0.003英寸的金属丝、外直径大概为0.03英寸，并且长度大概为0.06英寸至0.12英寸的螺旋。使用不同的形状或结构可以有利地允许使用不同的成像技术辨别彼此不同的复合材料标志物，例如在身体一部分中的两个或多于两个位置上标记的肿瘤、其它肿块、或可疑的组织。
例如，图4F所示具有颈缩区的形状的射线不透夹子110f，例如具有沙漏形状、或包含扭曲并且像领结。图4G所示具有相对的球状端部的射线不透夹子形式的射线不透夹子110g，例如像哑铃。图4H显示了具有相对的腿部的射线不透夹子110h，例如具有U形、V形或W形。图4I显示了具有T形的射线不透夹子110i。
射线不透夹子110f至110i能够具有与上面讨论的射线不透丝或带110a至110e或射线不透丝或带110j至110n相似的尺寸规格。
凝胶体
如之前解释的，复合材料标志物100包含可以包含天然凝胶材料、合成聚合物、或其组合的凝胶体104。合适的天然明胶材料包括蛋白质(例如，胶原蛋白、明胶、纤维蛋白、纤连蛋白和白蛋白)和多糖(例如，纤维素或甲基纤维素、透明质酸、几丁质、壳聚糖和海藻酸钙)。合适的合成聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚(乙醇酸-共-乳酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚甲基丙烯酸酯(PMA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚环氧乙烷(PEO)、聚胺、聚草酰胺、聚氧酸酯、聚乙二醇(PEG)、聚丙烯(PP)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚酯、聚醚醚酮(PEEK)及上述聚合物中任何一种的共聚物。任何两种或多于两种选自任何上述天然凝胶材料和合成聚合物材料的混合物可以作凝胶体。在至少一个实施方案中，凝胶体包含天然的胶原蛋白或明胶。在至少一个实施方案中，凝胶体包含合成的PVA或PEG。
凝胶体104能够在哺乳动物宿主对象的组织中短时间内(几周至几个月)降解，或在哺乳动物宿主对象的组织中长时间保留(例如，60年或长于60年)。凝胶体可以至少部分交联以减少降解速率并且在哺乳动物宿主对象的组织中长时间保留，例如，几个小时、几天、一周或几周、一个月或几个月、或甚至一年或几年。当降解时，哺乳动物宿主对象的组织中的复合材料标志物的降解速率可通过凝胶体的交联程度控制。当交联程度增加时，生物降解以较低的速率发生。
在一些执行方案中，凝胶体可在一段时间内至少部分降解，在凝胶体中或凝胶体上的超声反射元件、射线不透元件(例如，射线不透丝或带或射线不透夹子)、或对比材料(如果存在的话)的至少一些或一部分暴露于身体组织。这些暴露的标志物元件可以在哺乳动物宿主对象的组织中短时间内(几周至几个月)降解或在哺乳动物宿主对象的组织中长时间保留(例如，60年或长于60年)。
在一些执行方案中，凝胶体的交联程度由在哺乳动物宿主对象的组织中预期的或定义的复合材料标志物的降解速率决定。在至少一个执行方案中，降解速率使得复合材料标志物在哺乳动物宿主对象的组织中保留至少三周、至少四周、至少三个月、至少六个月、或至少九个月。
凝胶体的交联或部分交联能够通过物理工艺或化学修饰(使用或不使用交联剂)实现。合适的物理工艺对本领域的技术人员来说是已知的，包括但不限于，干燥(例如，冷冻干燥、临界点干燥、或空气干燥)、热脱水、和辐射(例如，UV辐射或γ射线辐射)。合适的化学修饰对本领域的技术人员来说是已知的，包括但不限于，液相交联(例如，将凝胶浸没在含有交联剂的溶液中进行反应，并且将未反应的交联剂冲洗掉)、气相交联(例如，凝胶的交联反应在交联剂的蒸气下进行，并且用流动的空气将未反应的交联剂冲掉)和超临界流体交联(例如，凝胶与包含交联剂的超临界流体接触进行反应)。
在至少一个执行方案中，通过冷冻和/或解冻使凝胶体至少部分交联。
在至少一个执行方案中，通过使用交联剂使凝胶体至少部分交联。合适的交联剂是用于聚合物交联的对本领域的技术人员来说是已知的，包括但不限于，醛、戊二醛、甘油醛、二醛、淀粉、环氧化物、二亚胺代己二酸二甲酯、(2S)-2-氨基-6-[(6R,7S)-2-[(4S)-4-氨基-4-羧基丁基]亚氨基-6,7-二氢-1,5,6,7,8,8α-六氢咪唑并[4,5-b]吖庚因-4-基]己酸、碳二亚胺、戊糖素、异氰酸酯或多异氰酸酯、金属交联剂、离子交换剂、丙烯酸化合物、海藻酸盐、巯基化合物、京尼平及其组合。
凝胶体的交联程度可以通过改变交联工艺时间(对于物理工艺)、交联反应时间(对于化学工艺)、交联剂浓度(对于化学工艺)、操作温度或压力、和其它工艺参数或反应条件定制。
凝胶体可由凝胶或凝胶形成材料制备。例如，干燥的凝胶或凝胶形成材料能够以多种浓度与蒸馏水混合，以根据特定的指示或用途定制所得的特性，例如，浓度为约1重量％(即，每100mL蒸馏水中含有1g凝胶或凝胶形成材料)至约50重量％，例如约1重量％至约10重量％、约4重量％至约10重量％、或约4重量％至约6重量％。
在至少一些执行方案中，复合材料标志物可以包含：具有外表面的凝胶体；在凝胶体中或凝胶体上携带的活性和/或水解的荧光染料；和在凝胶体中或凝胶体上携带的至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝或带或射线不透夹子)。荧光染料可提供视觉检测方式。例如，染料提供的检测方式可以是除超声检测和/或X射线之外的检测方式。在至少一些执行方案中，至少一个射线不透元件不被放置在凝胶体外表面的周围。
图5A所示可用于在哺乳动物对象中标记目标位点的复合材料标志物500a的示例性执行方案。在至少一个执行方案中，复合材料标志物500a包含激活的和/或水解的荧光染料503和至少一个图示为在凝胶体504中或凝胶体上携带的射线不透丝或带510的射线不透元件。凝胶体504将激活的和/或水解的荧光染料503和至少一个射线不透元件结合在一起。
荧光染料
在形成复合材料标志物时，当荧光染料暴露于凝胶体时，激活的和/或水解的荧光染料503能够通过激活和/或水解荧光染料形成。短语“激活的和/或水解的荧光染料”指的是当荧光染料材料暴露于凝胶体以制备复合材料标志物时形成的荧光染料分子，在这个过程中荧光染料分子被激活和/或水解以便发出荧光。通过使用凝胶体形成复合材料标志物，荧光染料被“锁定”(或至少延长)其活性和/或水解的形式从而使荧光漂白影响可以被降低到最低。以ICG作为实例，在水溶液中，ICG在780nm具有最大的吸收并且具有相对较低的荧光量子产率。然而，ICG的游离形式能够从血流和荧光漂白中快速清除。当将ICG加入到凝胶体中以形成复合材料标志物时，ICG暴露于凝胶体中的水成分被激活和/或水解，这可以提供与溶液中的ICG相同或相似的吸收特征。此外，在复合材料标志物中加入激活的和/或水解的ICG可以会降低ICG染料的漂白效果并且增加ICG可被检测或监测的有效时间的长度。
合适的荧光染料包括但不限于花菁染料，例如碳菁、氧杂碳菁、硫碳菁和部花青。示例性花菁染料是吲哚菁绿。
在凝胶体504中或凝胶体上可以以分散的形式，例如以胶体分散形式携带激活的和/或水解的荧光染料503。图5A所示的复合材料标志物500a的示例性执行方案，在凝胶体504中或凝胶体上以分散的形式，例如以胶体分散形式携带激活的和/或水解的荧光染料503。
当荧光染料分散在凝胶体中时，为了防止激活的和/或水解的荧光染料从凝胶体流出，激活的和/或水解的荧光染料还可以包含壳的涂层或封装。这种壳的涂层或封装可以由多种无机材料形成，包括但不限于硼酸盐、氧化铝、碳酸盐、碳酸氢盐、二氧化硅、硅酸盐、铝硅酸盐、二氧化钛、和磷酸盐。这些无机材料中的任何一种可以是单体盐形式或聚合或缩合形式。这些无机材料中的任何一种可以与一种或多于一种其它的无机材料混合。示例性无机材料是二氧化硅和二氧化钛。在至少一个执行方案中，激活的和/或水解的荧光染料还包含二氧化硅或二氧化钛壳的二氧化硅或二氧化钛涂层或封装。
复合材料标志物500a还可以包含一种或多于一种对比材料502。对比材料502可以包含两种或多于两种不同的对比材料，每一种可通过彼此不同且不同于荧光成像和X射线成像的检测方式检测。
在一些执行方案中，任选的对比材料502包含多个超声反射元件102，每个超声反射元件分别包含具有至少一个空腔和在至少一个空腔中提供超声成像信号的反射率的至少一种流体的主体。在一些执行方案中，对比材料502包含多个超声反射元件102，每个超声反射元件分别包含具有至少一个空腔和在至少一个空腔中提供超声成像信号的反射率的至少一种流体105的主体。
在这些激活的和/或水解的荧光染料执行方案中，所有上面涉及超声反射元件102的描述和执行方案，包括超声反射元件102可以采用的多种形式、超声反射元件102a的主体的形状和材料、形成超声反射元件的技术、在超声反射元件的空腔或孔中捕获的流体105、超声反射元件表面的涂层106、超声反射元件的尺寸、和图1B至1C和图2A至2D所示的示例性执行方案都适用于涉及在复合材料标志物500a中的任选对比材料502的执行方案。
在一些执行方案中，任选的对比材料502包含多个超声反射元件102，每个超声反射元件由具有形成空腔102c或多孔颗粒102a的外壁的壳102a形成，多孔颗粒102a具有一个或多于一个空腔102c或孔(如在图1B和1C中显示的)。在一些执行方案中，壳或多孔颗粒包含二氧化硅或二氧化钛。在至少一个执行方案中，壳或多孔颗粒是二氧化硅壳或二氧化硅颗粒。
在一些执行方案中，任选的对比材料502包含多个超声反射元件102，每个超声反射元件分别包含具有至少一个包含捕获的流体(例如，气体或液体或气体和流体或蒸气的组合)105的空腔的主体，从而提供超声成像信号的反射。在至少一个执行方案中，至少一种流体具有气化阈值，即至少一种流体的液体-气体转变可通过声学能量开启。高强度聚焦超声(HIFU)或低强度聚焦超声(LIFU)能够诱导流体的声学气化。
在一些执行方案中，任选的对比材料502包含可以以不同于荧光检测的检测方式检测的视觉上可检测的材料，例如非荧光染料的染料或颜料。示例性视觉上可检测的材料是颜料、可见光染料和UV染料。在至少一个实施方案中，至少一种对比材料包含靛蓝染料和亚甲蓝中的至少一种。
在一些执行方案中，任选的对比材料502包含可通过磁共振成像(MRI)检测的材料。涉及对比材料103的合适的MRI检测的材料已经在上面讨论过。
在一些执行方案中，任选的对比材料502包含可通过核成像(例如，闪烁成像、正电子发射体层成像、或单光子发射计算机体层成像)检测的放射性材料。涉及对比材料103的合适的放射性材料已经在上面讨论过。
在一些执行方案中，在凝胶体504中或凝胶体上以分散的形式，任选地以胶体分散形式携带任选的对比材料502和激活的和/或水解的荧光染料503。图5A所示的复合材料标志物500a的示例性执行方案，在凝胶体504中或凝胶体上以分散的形式，例如以胶体分散形式携带任选的对比材料502和激活的和/或水解的荧光染料503。
当任选的对比材料分散在凝胶体中时，对比材料还可以包含壳的涂层或封装以防止对比材料从凝胶体流出。壳的涂层或封装可以由多种无机材料形成。涉及对比材料103和任选的壳107的涂层或封装的合适的无机材料已经在上面描述过。
在一些执行方案中，激活的和/或水解的荧光染料可以在对比材料502的表面携带或嵌入到对比材料502中。例如，在图5B中，复合材料标志物500b包含在对比材料502表面携带的或嵌入到对比材料502中的激活的和/或水解的荧光染料503.
在至少一个执行方案中，任选的对比材料502包含多个超声反射元件102，每个超声反射元件分别包含具有至少一个包含捕获的流体105的空腔的主体，从而提供超声成像信号的反射；并且激活的和/或水解的荧光染料可以在对比材料502的表面携带或嵌入到对比材料502中。例如，在图5B中，激活的和/或水解的荧光染料503在超声反射元件502的表面携带或嵌入到超声反射元件502(或102)中。在这个执行方案中，激活的和/或水解的荧光染料可以在超声反射元件的空腔的内部和/或嵌入到超声反射元件的主体中，与图2A至2D所示的示例性执行方案相似。
在至少一个执行方案中，激活的和/或水解的荧光染料，例如ICG可以与使用单一乳化法制成的流体(例如，碳氟化合物流体)一起包载在超声反射元件(例如，二氧化硅壳或二氧化硅颗粒)中。
复合材料标志物500a、500b也包含至少一个射线不透元件，在这个实例中图示为在凝胶体504中或凝胶体上携带的射线不透丝或带510，该射线不透元件包含通过X射线成像(例如，计算机断层成像、荧光透视法)检测的射线不透材料。
所有以上涉及至少一个射线不透元件110的讨论的和/或所示的描述和执行方案，包括至少一个射线不透元件的合适的射线不透材料、和至少一个射线不透元件的形式、形状、和尺寸，都适用于涉及在复合材料标志物500a、500b中至少一个射线不透元件510的执行方案。
复合材料标志物500a、500b也包含可包含天然凝胶材料、合成聚合物、或其组合的凝胶体504。
所有以上涉及凝胶体104的讨论的和/或所示的描述和执行方案，包括凝胶体的合适的材料、凝胶体的交联、凝胶体的形成和尺寸、和凝胶体的制备，都适用于涉及在复合材料标志物500a、500b中的凝胶体504的执行方案。
分别在复合材料标志物100或500a、500b中的凝胶体104或504可以采用多种形式，例如取决于模制或形成复合材料标志物的凝胶体时使用的模具或心轴，和用于形成或制造复合材料标志物的凝胶体的特别的构建技术。
在一些执行方案中，凝胶体104或504能够采用延长结构的形式，例如“实心”棒或中空棒或部分中空棒。如本文使用的，术语“实心棒”指的是不包含完全或部分延伸穿过其中的纵向通道的棒，术语“实心棒”与凝胶体104或504的稠度无关。因此，“实心棒”虽然不具有纵向通道，事实上触摸起来可以是软的，例如没有交联的或轻度交联的凝胶棒。如本文使用的，术语“中空棒”指的是包含完全延伸穿过其中的纵向通道的棒，并且术语“部分中空棒”指的是包含仅部分延伸穿过其中的纵向通道的棒。中空和部分中空的棒属于管或管状结构类别，每个具有至少部分延伸穿过其中的纵向通道。
在一些执行方案中，凝胶体104或504可以采用卷、层状卷、涡旋的、或螺旋的卷的形式。例如，一片或多于一片凝胶材料，例如，可以绕心轴滚动以形成卷，在形成卷后移除心轴。凝胶材料片的相对的端部能够相对地吸引在一起以形成闭合结构或在相对的端部之间具有空隙的开放结构。例如，一片或多于一片凝胶材料，例如，能够以增加的或减少的半径滚动以形成层状卷、涡旋的(例如，内旋的)或具有螺旋外形的卷。卷、层状卷、涡旋的和/或螺旋的卷属于管或管状结构类别，每个都具有至少部分延伸穿过其中的纵向通道。
本文使用的术语“管”或管状指的是具有中空的截面(例如，至少部分延伸穿过其中的纵向通道)的延长外形。本文使用的术语“管状模具”指的是用于生产具有延长外形的物体(例如，凝胶体)的模具或心轴，该延长外形具有中空的截面(例如，至少部分延伸穿过其中的纵向通道)。管、管状结构、或管状模具的外边缘或外轮廓和/或内边缘或内轮廓的形状可以采用任何形式或形状，例如：圆形、六边形、八边形、三角形、正方形、矩形、卵形、或椭圆形。外边缘或外轮廓和内边缘或内轮廓具有彼此相同的形状或彼此不同的形状。
例如，凝胶体104或504可以采用棒的形式。图6A所示具有采用棒的形式的凝胶体604的复合材料标志物100或500a、500b的示例性执行方案。当浇铸凝胶体时，棒的形状能通过模具的形状调节和控制。例如，具有内圆柱或长方体洞的管状模具能分别将凝胶体浇铸成圆柱形或长方体的棒。棒，例如，可以是“实心棒”，是没有纵向通道的棒。
通常，当复合材料标志物仅包含一个凝胶体时，至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝或带或射线不透夹子)不被完全放置在凝胶体外表面的周围。替代地，至少一个射线不透元件的一部分可以缠绕在凝胶体外表面的周围，射线不透元件的至少另一部分嵌入到凝胶体种。图6A和6B所示具有携带至少一个射线不透元件的凝胶体604的复合材料标志物100或500a、500b的示例性执行方案，该射线不透元件图示为射线不透丝或带610。在凝胶体中或凝胶体上携带的对比材料(超声反射元件102、或荧光染料503、或其它对比材料的类型)没有被标记。图6A和6B所示射线不透丝或带610的一部分缠绕在凝胶体604的外表面的周围，射线不透丝或带610的另一部分嵌入到凝胶体604中。
如上面指出的，凝胶体104或504可以采用管形式。图7B所示具有采用管形式的凝胶体704的复合材料标志物100或500a、500b的示例性执行方案。当浇铸或形成凝胶体时，管的形状能通过模具或心轴的形状调节和控制。
在至少一些执行方案中，射线不透元件(例如，射线不透丝或带或射线不透夹子)可以安置、定位或存在于管的中空内部或通道(例如，纵向通道)。管的一端或两端可以是开放的。或者，管的一端或两端可以至少部分密封，例如具有凝胶塞子或凝胶形成材料，或通过卷曲、挤压或收缩闭合。凝胶塞子或凝胶形成材料可以是与形成凝胶体的凝胶材料相同的材料或不同的材料。凝胶塞子可以通过摩擦配合、通过化学吸引或通过材料之间的融合与凝胶体结合。凝胶塞子可以具有设计成被凝胶体的内轮廓紧密接收的外轮廓。外轮廓能够从一端到另一端逐渐变尖或逐渐变粗，尖头或粗头与凝胶体内轮廓的粗头或尖头互补匹配。
图7A和图7B所示具有携带至少一个射线不透元件的凝胶体704的复合材料标志物100或500a、500b的示例性执行方案，该射线不透元件图示为射线不透丝或带710。在凝胶体中或凝胶体上携带的对比材料(超声反射元件102、或荧光染料503、或其它类型对比材料)没有被标记。图7A和7B所示凝胶体704采用具有两端的管的形式，并且射线不透丝或带710安置、定位或存在于管704的中空内部707。图7A也显示了管704的一端或两端能够至少被凝胶714部分密封。凝胶714可以是与凝胶体704的材料相同的材料或不同的材料。涉及凝胶体104的合适的凝胶或凝胶形成材料已经在上面讨论过。
如上所述，凝胶体104或504能够采用卷、层状卷、涡旋的或螺旋的卷的形式。卷可以是部分开放的(例如，C型横断面或形状)或闭合的(例如，O型、0型、D型横断面或形状)，其长的纵向轴留下空腔或通道。空腔或通道具有一对在一定长度上彼此相对的端部。如本文描述的，空腔或通道可以是一端开放的或两端开放的，或空腔或通道可以是一端闭合的或两端闭合的。例如，一端或两端可以是卷曲闭合的、水化和膨胀闭合的、通过塞子的堵塞闭合和/或通过端帽的覆盖闭合。射线不透元件(例如，射线不透丝或带、射线不透夹子)能够安置在或存在于卷、层状卷、涡旋的或螺旋的卷的内部的空腔或通道807。图8A至8C所示具有携带至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝或带、射线不透夹子)810的凝胶体804的复合材料标志物100或500a、500b的示例性执行方案。在凝胶体中或凝胶体上携带的对比材料(超声反射元件102、或荧光染料503、或其它对比材料的类型)没有被标记。图8A所示凝胶体804采用开放的卷的形式，具有安置在或存在于凝胶体804的内部的空腔中的射线不透元件810。图8B所示凝胶体804采用部分闭合的或闭合的卷的形式，具有在卷804的内部的空腔中的射线不透元件810。图8C所示凝胶体804采用闭合的和层状的卷、涡旋的或螺旋的卷的形式，具有在凝胶体804的内部的空腔中的射线不透元件810。
复合材料标志物可以包含：具有外表面的第一凝胶体；放置在第一凝胶体外表面的周围并与外表面至少一部分接触的至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝或带或射线不透夹子)，和通过不同于X射线成像的检测方式检测的第二凝胶体，在该凝胶体中或凝胶体上携带至少一种对比材料。第二凝胶体与第一凝胶体物理结合。
在一些执行方案中，第一凝胶体具有外表面并且至少一个射线不透元件被放置在第一凝胶体外表面的周围并且与外表面的至少一部分接触。第二凝胶体采用具有内表面的管的形式，第一凝胶体的外表面与第二凝胶体的内表面至少部分接触，并且射线不透元件(例如，射线不透丝或带或射线不透夹子)与第二凝胶体的内表面的至少一部分接触。
图9A和9B所示可以用于在哺乳动物对象中标记目标位点的复合材料标志物900的示例性执行方案。在至少一个执行方案中，复合材料标志物900包含具有外表面的第一凝胶体904a、至少一个射线不透元件，图示为放置在第一凝胶体904a外表面的周围并与外表面至少一部分接触的射线不透丝或带910、和通过不同于X射线成像的检测方式检测的第二凝胶体904b，在该凝胶体中或凝胶体上携带至少一种对比材料903。第二凝胶体904b采用具有内表面的管的形式，并且通过使第二凝胶体904b的内表面与第一凝胶体904a的外表面至少部分接触，第二凝胶体904b与第一凝胶体904a物理结合。射线不透丝或带910与第二凝胶体904b的内表面的至少一部分接触。第二凝胶体904b将至少一种对比材料903和至少一个射线不透元件(例如，丝或带910)结合在一起。
在一些执行方案中，第一凝胶体具有外表面并且至少一个射线不透元件被放置在第一凝胶体外表面的周围并且与外表面的至少一部分接触。第二凝胶体可以采用任何形式。例如，第二凝胶体能够采用棒、卷或层状卷、涡旋的或螺旋的卷、或管的形式。第二凝胶体的一端与第一凝胶体的一端物理结合。
在一些执行方案中，除了第一和第二凝胶体，复合材料标志物还可以包含一种或多于一种另外的凝胶体。一个或多于一个另外的凝胶体中的每个都可以任选地在其中或凝胶体上携带至少一种对比材料，该凝胶体是通过彼此不同的、不同于第二凝胶体且不同于X射线成像的检测方式检测的。每个另外的凝胶体可以采用任何形式。例如，每个另外的凝胶体可以采用棒、卷或层状卷、或涡旋的或螺旋的卷、或管的形式。每个另外的凝胶体与第一凝胶体、第二凝胶体、或不同的另外的凝胶体物理结合。
图10所示可以用于在哺乳动物对象中标记目标位点的复合材料标志物1000的示例性执行方案。在至少一个执行方案中，复合材料标志物1000包含具有外表面的第一凝胶体1004a、至少一个射线不透元件，图示为放置在第一凝胶体1004a外表面的周围并与外表面至少一部分接触的射线不透丝或带1010、和通过不同于X射线成像的检测方式检测的第二凝胶体1004b，在该凝胶体中或凝胶体上携带至少一种对比材料1003。第二凝胶体1004b采用棒、卷或层状卷、涡旋的或螺旋的卷、或管的形式，具有两端，第二凝胶体1004b的一端与第一凝胶体1004a的一端物理结合。图10也显示了任选地包含另外的第三种凝胶体1004c的复合材料标志物1000的任选的执行方案。任选的第三种凝胶体1004c采用棒、卷或层状卷、涡旋的或螺旋的卷、或管的形式，具有两端，任选的第三种凝胶体1004c的一端与第一凝胶体1004a的一端物理结合。任选的第三种凝胶体1004c能任选地在其中或凝胶体上携带至少一种对比材料1003，该凝胶体是通过不同于X射线成像且不同于第二凝胶体1004b的检测方式检测的。
图11A和11B所示根据至少一个所示的执行方案的复合材料标志物1100的一部分。特别的，图11A和11B显示了具有分散在其中的多个第一超声反射元件1102a(仅标注其中一个)的凝胶体1104。凝胶体1104和超声反射元件1102a可以作为制造复合材料标志物1100的一部分形成。因此，图11A和11B显示了制造复合材料标志物1100的操作和行为。
图11C和11D所示根据至少一个所示的执行方案的复合材料标志物1100的一部分。特别的，图11C和11D显示了具有图11A和11B中多个第一超声反射元件1102a、在凝胶体1104和至少一个射线不透元件中形成的空腔或通道1107，图示为安置在空腔或通道1107的射线不透丝或带1110的凝胶体1104。凝胶体1104、超声反射元件1102a和至少一个射线不透元件1110可以作为制造复合材料标志物1100的一部分形成。因此，图11C和图11D显示了制造复合材料标志物1100的操作或行为，例如在图11A和图11B所示操作或行为之后发生的操作或行为。
图11E和11F所示根据至少一个所示的执行方案的复合材料标志物1100。特别的，图11E和图11F显示了具有图11C和图11D中多个第一超声反射元件1102a和至少一个射线不透元件1110、固定在凝胶体1104的端部1104a的端帽1124a的凝胶体1104。端帽1124a能够包含分散在端帽1124a中的多个第二超声反射元件1102b。凝胶体1104、超声反射元件1102a、1102b、至少一个射线不透元件1110、和端帽1124a可以作为制造复合材料标志物1100的一部分形成。因此，图11E和图11F显示了制造复合材料标志物1100的操作或行为，例如在图11C和11D中所示操作或行为之后发生的操作或行为。
虽然图11E显示了安置在凝胶体1104种已经闭合的端部的端帽1124a，但是在一些执行方案中，端帽1124a可以安置在凝胶体1104开放的端部。而且，虽然图11E显示了具有一个开放的端部和一个闭合的端部的凝胶体，在一些执行方案中，凝胶体可以具有两个开放的端部，它们被相应的端帽1124a、1124b关闭(见图11G)、或两个闭合的端部，其中一个或两个可以包含相应的端帽1124a、1124b(见图11G)。
图11G所示根据至少一个示出的执行方案的复合材料标志物1100。特别的，图11G显示了具有多个第一超声反射元件1102a、图11E和图11F中至少一个射线不透元件1110和端帽1124a的凝胶体1104，并且加入具有分散在其中的多个第三种超声反射元件1102c的第二端帽1124b，并将其安置在凝胶体1104的另一个端部1104b。虽然图示具有彼此相同的整体形状和尺寸，端帽1124a的其中之一能够具有与端帽1124b的其中之一不同的尺寸和形状，这能够促进对在身体组织一部分中的复合材料标志物1100的姿态(例如，位置和方向)的检测。凝胶体1104、超声反射元件1102a、1102b、1102c、至少一个射线不透元件1110、和端帽1124a、1124b可以作为制造复合材料标志物1100的一部分形成。因此，图11G显示了制造复合材料标志物1100的操作或行为，例如在图11C和11D中所示操作或行为之后发生的操作或行为。
关于图11E、图11F和图11G的执行方案，端帽1124a、1124b可以有利地具有不同于凝胶体1104的物理特性。例如，端帽1124a、1124b可以由不同的凝胶体1104的材料形成。例如，端帽1124a、1124b可以由聚乙二醇(PEG)形成，而凝胶体1104可以由明胶形成。例如，端帽1124a、1124b能够具有不同于凝胶体1104的交联程度或延伸性。另外或或者，端帽1124a、1124b能够具有不同于在凝胶体1104中超声反射元件1102a的类型和/或分布的超声反射元件1102b、1102c的类型和/或分布。另外或或者，端帽1124a、1124b可以有利地具有彼此不同的物理特性，例如由彼此不同的材料形成、彼此不同的交联水平或延伸性和/或彼此不同的超声反射元件1102b、1102c的类型和/或分布。任何一种或多于一种复合材料标志物1100的成分可以不包含或包含一种或多于一种对比材料去提供通过除超声和X射线外的方式的检测。
图11H所示根据至少一个示出的执行方案的复合材料标志物1100。特别的，图11H显示了具有多个第一超声反射元件1102a、图11E和图11F中至少一个射线不透元件1110和端帽1124a的凝胶体1104，并且加入具有分散在其中的多个超声反射元件1102c的凝胶塞1114，并将其安置在凝胶体1104的另一端1104b。凝胶体1104、超声反射元件1102a、1102b、1102c、至少一个射线不透元件1110、端帽1124a、和凝胶塞1114可以作为制造复合材料标志物1100的一部分形成。因此，图11H显示了制造复合材料标志物1100的操作或行为，例如在图11C和图11D中所示操作或行为之后发生的操作或行为。
关于图11H的执行方案，端帽1124a可以有利地具有不同于凝胶体1104和/或凝胶塞1114的物理特性。例如，端帽1124a能够由不同的凝胶体1104和/或凝胶塞1114的材料形成。例如，端帽1124a可以由聚乙二醇(PEG)形成，而凝胶体1104和/或凝胶塞1114可以由明胶形成。例如，端帽1124a可以具有不同于凝胶体1104和/或凝胶塞1114的交联程度或延伸性。另外或或者，端帽1124a可以具有不同于在凝胶体1104中超声反射元件1102a和/或在凝胶塞1114中超声反射元件1102c的类型和/或分布的超声反射元件1102b的类型和/或分布。另外或或者，凝胶体1104和凝胶塞1114能够有利地具有彼此不同的物理特性，例如由彼此不同的材料形成、彼此不同的交联水平或延伸性、彼此不同的超声反射元件1102a、1102c的水化和/或相关膨胀速率，和/或类型和/或分布。任何一种或多于一种复合材料标志物1100的成分可以不包含或包含一种或多于一种对比材料以提供通过除超声和X射线外的方式的检测。
复合材料标志物1100各部分的不同的物理特性，无论是由于一种或多于一种不同的材料、不同的交联程度或延伸性、不同的超声反射元件的类型和/或分布，能够提供优于同质复合材料标志物的明显优势。例如，可以为复合材料标志物1100的不同部分提供不同的超声能量响应。例如，与不同的材料和/或交联程度相对较低的部分相比，特别的材料和/或交联程度更高的部分产生不同的返回信号。例如，在多普勒模式超声操作下，包含超声反射颗粒的一部分能够包含第一凝胶材料或交联以提供比另一部分更好的响应，而在B型超声操作下，另一个包含超声反射颗粒的部分可以包含第二凝胶材料和/或交联去提供比另一部分更好的响应。例如，另外或或者，这可以供复合材料标志物1100不同部分的不同的水化和/或膨胀速率、比明胶部分更快水化和膨胀的PEG部分、允许在初始插入到主体中后对复合材料标志物一部分的快速检测同时也提供相对长的保留，允许在插入到主体中后对复合材料标志物的一部分的长时间(例如，几个月)检测。例如，另外或或者，可以提供复合材料标志物1100不同部分的不同保留时间、比天然材料和/或交联程度相对低的部分保留时间更长的合成的材料和/或交联程度更高的部分。
例如，PEG能够比，例如明胶或冷冻干燥的明胶更快水化。可以有利允许在暴露于体液后(例如，在活体组织检测时插入或植入)，与复合材料标志物的明胶部分相比，复合材料标志物的PEG部分可通过超声非常快速地检测。复合材料标志物的明胶部分可以花费更长的时间去变成水化的和可检测的，但是能够有利地保留一段较长的时间，允许复合材料标志物在外科手术过程中，甚至在初始插入后(例如，在活组织检查时插入)几个月能通过超声检测。与电离辐射成像相比，在成本、时间、人员、和安全方面，在复合材料标志物的整个生命周期里超声的使用是特别有优势的。
复合材料标志物900、1000、和/或1100也包含在第一凝胶体904a、1004a、1104中或凝胶体上携带的至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝或带、射线不透夹子)910、1010、1110，该凝胶体包含通过X射线成像(例如，计算机体层成像、荧光透视法)检测的射线不透材料。
所有上面涉及至少一个射线不透元件的讨论的和/或所示的描述和执行方案包括至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝或带110、射线不透夹子)的合适的射线不透材料、和至少一个射线不透元件的形式、形状、和尺寸，都适用于涉及在复合材料标志物900、1000、1100中至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝或带910、1010、1110、或射线不透夹子)(见图4F至4I)的实施方案或执行方案。
复合材料标志物900、1000、1100也包含第一凝胶体904a、1004a、1104a、和任选地第二凝胶体904b、1004b、和任选地另外的可以包含天然凝胶材料、合成聚合物、或其组合的凝胶体(例如1004c、1114)。
所有上面涉及凝胶体104的讨论的和/或所示的描述和执行方案包括凝胶体的合适的材料、凝胶体的形成和尺寸、和凝胶体的制备，都适用于涉及在相应的复合材料标志物500a、1000、1100中的凝胶体(包括第一凝胶体904a、1004a、1104、第二凝胶体904b或1004b、或任选地另外的凝胶体例如1004c、1114)的执行方案。
第一凝胶体，例如，在相应的复合材料标志物900、1000、1100中的第一凝胶体904a、1004a、1104可以采用多种形式，例如依赖于当浇铸或形成凝胶体时使用的模具或心轴。在一些实施方案中，第一凝胶体904a、1004a、1104可以采用管(在图7B中显示)、卷、层状卷、涡旋的或螺旋的卷(在图8A至8C中显示)、或棒(在图6A中显示)的形式。
在复合材料标志物1000、1100中的第二凝胶体1004b和每个任选地另外的凝胶体(例如1004c、1114)可以采用多种形式，例如依赖于当浇铸或形成凝胶体时使用的模具或心轴。在一些执行方案中，第二凝胶体1004b和每个任选地另外的凝胶体(例如1004c、1114)可以采用管(在图7B中显示)、卷、层状卷、涡旋的或螺旋的卷(在图8A至8C中显示)、或棒(在图6A中显示)的形式。
在一些执行方案中，第一凝胶体不包含任何对比材料。例如，在复合材料标志物900中的第一凝胶体904a不包含任何对比材料。例如，在复合材料标志物1000中的第一凝胶体1004a不包含任何对比材料。
第二凝胶体，例如，在相应的复合材料标志物900、1000中的第二凝胶体904b、1004b，包含至少一种对比材料903或1003。每个任选地另外的凝胶体(例如1004c、1114)也能够包含至少一种对比材料1003。对比材料903、1003能够包含两种或多于两种不同的对比材料，每一种是通过彼此不同且不同于X射线成像的检测方式检测的。
在一些执行方案中，对比材料903、1003包含多个超声反射元件102，每个超声反射元件分别包含具有至少一个空腔和在至少一个空腔中提供超声成像信号的反射率的至少一种流体的主体。在这些执行方案中，所有上面涉及超声反射元件102的描述和执行方案，包括超声反射元件102采用的多种形式、超声反射元件102a的主体的形状和材料、形成超声反射元件的技术、在超声反射元件的空腔中捕获的流体105、在超声反射元件表面的涂层106、超声反射元件的尺寸，和在图1B至1C和图2A至图2D中显示的示例性实施方案都适用于涉及在相应的复合材料标志物900、1000、1100中的对比材料903或1003的执行方案。
在一些执行方案中，对比材料903或1003包含视觉上可检测的材料例如染料或颜料。涉及对比材料103的合适的视觉上可检测的材料已经在上面讨论过。
在一些执行方案中，对比材料903或1003包含通过磁共振成像(MRI)检测的材料。涉及对比材料103的合适的MRI检测的材料已经在上面讨论过。
在一些执行方案中，对比材料903或1003包含通过核成像(例如，闪烁成像、正电子发射体层成像、或单光子发射计算机体层成像)检测的放射性材料。涉及对比材料103的合适的放射性材料已经在上面讨论过。
在一些执行方案中，当在凝胶体(例如，第二凝胶体904b或1004b或任选地另外的凝胶体，例如1004c、1114)中或凝胶体上存在一种或多于一种对比材料903或1003时，在凝胶体中或凝胶体上以分散的形式携带对比材料903或1003，任选地分散在胶体中(见图1A和图5A所示的示例性实施方案)。
当对比材料903或1003分散在凝胶体(例如，凝胶体104、1104、第二凝胶体904b或1004b或任选地另外的凝胶体，例如1004c、1114)中时，对比材料还还能够包含壳的涂层或封装以防止对比材料从凝胶体流出。壳的涂层或封装可以由多种无机材料形成。涉及对比材料103和任选的壳107的涂层或封装的合适的无机材料已经在上面描述过。
在一些执行方案中，当在凝胶体(例如，凝胶体104、1104、第二凝胶体904b或1004b或任选地另外的凝胶体，例如1004c)中或凝胶体上存在两种或多于两种对比材料时，一种对比材料可以在另一种对比材料的表面携带或嵌入到另一种对比材料种。例如，在凝胶体中或凝胶体上存在的两种或多于两种对比材料可以包含荧光染料503，并且荧光染料可以在另一种对比材料502的表面携带或嵌入到另一种对比材料502(见图5B所示的示例性实施方案)。
在至少一个执行方案中，在凝胶体中或凝胶体上存在的两种或多于两种材料包含荧光染料503和多个超声反射元件502(或102)，每个超声反射元件分别包含具有至少一个包含捕获的流体(气体或液体)105的空腔的主体，从而提供超声成像信号的反射，并且荧光染料503可以在对比材料502的表面携带或嵌入到对比材料502(或102)(见图5B和图2A至图2D所示的示例性实施方案)。
在涉及组合标志物100、500a、500b、900、1000、1100的执行方案中，复合材料标志物100、500、900、1000、1100中的每种凝胶体可以是膨胀的，例如当植入到身体组织时。复合材料标志物的凝胶载体可以快速水化，在一些情况下，当凝胶载体被放置在水相环境中，在24小时内会实现完全水化。
在一些执行方案中，复合材料标志物100、500a、500b、900、1000、1100中的每种凝胶体可以是未扩大的状态，具有约2mm至约40mm的长度和约0.5mm至约2mm的横向维度。复合材料标志物100、500a、500b、900、1000、1100的凝胶体能够具有的干燥的未膨胀状态的膨胀尺寸与水饱和的展开状态的膨胀尺寸的比例为约1:1.5至约1:10。复合材料标志物100、500a、500b、900、1000、1100中的凝胶体可以具有的干燥的未膨胀状态的膨胀尺寸与水饱和的膨胀状态的膨胀尺寸的比例为约1:2至约1:3。
在一系执行方案中，复合材料标志物100、500a、500b、900、1000、1100中的每种凝胶体能够具有约1cm至约10cm的轴向长度，例如，约2cm至约8cm。在示例性执行方案中，在2mm硅酮管中浇铸的凝胶体的外横向尺寸可以是约0.025英寸至约0.031英寸、约0.026英寸至约0.030英寸、或约0.027英寸至约0.028英寸。凝胶体能够具有约7mg至约7.8mg的干燥重量并且在一些情况下，具有约22mm至约24mm的轴向长度。在将复合材料标志物浸泡在水中后，在一些情况下，凝胶体能够膨胀到外横向尺寸约为1.5mm，轴向长度为约23mm至约25mm。在一个示例性执行方案中，在2.4mm硅酮管中浇铸的凝胶体在冷冻干燥和随后的压缩之后，外横向尺寸可以是约0.026英寸至约0.034英寸、约0.029英寸至约0.033英寸、或约0.031英寸至约0.032英寸。凝胶体可以具有约6.2mg至约8mg的干燥重量。
在一些执行方案中，复合材料标志物100、500a、500b、900、1000、1100能够具有丸状，即，具有相对较短的轴向长度。例如，凝胶体能够具有约1mm至约3mm的横向尺寸和约2mm至约10mm的轴向长度。
一种用来形成复合材料标志物的方法可以包括：将至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝或带、射线不透夹子)加入到凝胶体中，并且铸造包含至少一个射线不透丝或带的凝胶体以形成复合材料标志物。一种用来形成复合材料标志物的方法可以包含：铸造凝胶体、并且将至少一个射线不透元件加入到凝胶体中以形成复合材料标志物。该方法还能够包括，在加入射线不透元件和/或铸造凝胶体之前，将凝胶或凝胶形成材料与至少一种通过不同于X射线成像的检测方式检测的对比材料混合以形成在凝胶体中或凝胶体上携带至少一种对比材料的凝胶体。
所有上面涉及复合材料标志物(100、500a、500b、900、1000、1100)的讨论的或示出的描述和执行方案包括涉及与凝胶体(104、504、1104、第一凝胶体、第二凝胶体、和另外的凝胶体)有关的凝胶或凝胶形成材料、至少一个射线不透元件(110、510、910、1010、1110)、和至少一种对比材料(超声反射元件102、荧光染料503、和其它对比材料103)的描述和执行方案，都适用于形成复合材料标志物的方法。
至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝或带、射线不透夹子)可以是商业上可获得的，并且在加入到凝胶体中以形成复合材料标志物之前需要最低限度的处理。
或者，该方法还可以包括使用包含射线不透材料的液体或胶体混悬液以形成至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝或带、射线不透夹子)。涉及至少一个射线不透丝或带110的合适的射线不透材料已经在上面讨论过。当射线不透材料不是丝或带形式时是可以使用的，例如，许多射线不透金属的氧化或盐形式以粉末或特别的形式存在。
在一些执行方案中，形成至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝或带、射线不透夹子)包含将射线不透材料溶解或悬浮在包含天然凝胶材料、合成聚合物、或其组合的凝胶或凝胶形成材料中，该凝胶或凝胶形成材料与产生复合材料标志物中的凝胶体的凝胶或凝胶形成材料相同或不同，因此形成了包含射线不透材料的液体或胶体混悬液。涉及凝胶体104的合适的凝胶或凝胶形成材料已经在上面讨论过。至少一个射线不透丝或带的形成还包含在包含射线不透材料的液体或胶体混悬液中纺丝或牵拉纤维或带。
凝胶或凝胶形成材料可以通过以多种浓度将干燥的凝胶或凝胶形成材料与蒸馏水混合去制备，例如，浓度为约1重量％(即，每100mL蒸馏水中含有1g凝胶或凝胶形成材料)至约50重量％，例如约1重量％至约10重量％、约4重量％至约10重量％、或约4重量％至约6重量％。能够以约1％重量(即，每100mL蒸馏水中含有1g射线不透元件)至约50重量％的浓度加入射线不透材料。
在一些执行方案中，形成至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝或带、射线不透夹子)包含在水相的液体或胶体混悬液中纺丝或牵拉纤维或带，该液体或胶体混悬液包含约1重量％至50重量％的凝胶或凝胶形成材料和约1重量％至50重量％的射线不透材料。
在至少一个执行方案中，射线不透材料是硫酸钡。在至少一个实施方案中，凝胶或凝胶形成材料是PVA或PEG。
在至少一个执行方案中，形成至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝或带、射线不透夹子)包含在水相液体或胶体混悬液中纺丝或牵拉纤维或带，该液体或胶体混悬液包含约1％至5％的水解PVA和约1％至5％的硫酸钡。
在至少一个执行方案中，形成至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝或带、射线不透夹子)包含在水相的液体或胶体混悬液中纺丝或牵拉纤维或带，该液体或胶体混悬液包含约40％至50％的水解PVA和约40％至50％的硫酸钡。
在用于形成射线不透元件(例如，射线不透丝或带、射线不透夹子)的示例性执行方案中，5重量％的PVA水溶液(99％水解；分子量78000)由将PVA溶解在蒸馏水中制备。将5重量％硫酸钡粉末加入到PVA溶液中并且搅拌至完全混合。通过喷丝头喷嘴缓慢地分配这种溶液/胶体混悬液从而对纤维进行纺丝或牵拉。通过天然蒸发或通过强迫通风以加速干燥来对所得的纤维或带或夹子进行干燥。
任选地，当形成至少一个射线不透丝或带或射线不透夹子时，可以将至少一种其它的对比材料加入到液体或胶体混悬液中。在这种情况下，形成的射线不透丝或带本身将包含至少一种其它对比材料。
通过物理工艺或化学修饰(使用或不使用交联剂)，所得纤维或带或夹子可以至少部分交联。涉及凝胶体104的合适的交联工艺和交联剂已经在上面讨论过。在至少一个执行方案中，通过冷冻和/或解冻使所得纤维或带或夹子至少部分交联。在至少一个执行方案中，通过使用交联剂使所得的纤维或带或夹子至少部分交联。
最终的纤维或带或夹子可以形成任何所需的形状，例如，直线、螺旋、开放圈、闭合圈、蛇形环、双纽线、圆形、波浪状圆环、T形、U形、V形、W形等。这种塑形可以在交联之前或之后发生。
在一些执行方案中，该方法还可以包含，在加入和/或铸造或缠绕之前，将凝胶或凝胶形成材料与至少一种通过不同于X射线成像检测方式检测的对比材料混合以形成在凝胶体中或凝胶体上携带至少一种对比材料的凝胶体。
在一些执行方案中，至少一种对比材料包含两种或多于两种不同的对比材料。在至少一个执行方案中，两种或多于两种不同的对比材料包含多个超声反射元件。多个超声反射元件可以首先与至少一种其它的对比材料混合，以便超声反射元件可以携带至少一种其它的对比材料。在制备超声反射元件的过程中，多个超声反射元件也了可以与至少一种其它的对比材料混合，以便超声反射元件可以携带至少一种其它的对比材料。混合可以是将至少一种其它的对比材料注入到超声反射元件的空腔中。混合可以是在超声反射元件的主体中注入至少一种其它的对比材料。多个携带至少一种其它的对比材料的超声反射元件与凝胶或凝胶形成材料混合以产生在凝胶体中或凝胶体上携带多个超声反射元件和至少一种其它的对比材料的凝胶体。
在一些执行方案中，在一种操作或行为下，将至少一种对比材料与凝胶或凝胶形成材料混合在一起，以便在凝胶体中或凝胶体上可以以分散的形式携带对比材料，任选地以胶体分散的形式。
在一些执行方案中，在一种操作或行为下，将所有的对比材料与凝胶或凝胶形成材料混合在一起，以便在凝胶体中或凝胶体上以分散的形式携带所有的对比材料，任选地以胶体分散的形式。
在一些执行方案中，至少一种对比材料包含荧光染料材料。混合还可以包含将荧光染料暴露于凝胶或凝胶形成材料，以形成在凝胶体中或凝胶体上携带的激活的和/或水解的荧光染料。
在一些执行方案中，将凝胶或凝胶形成材料与至少一种对比材料混合，包含将含有约1％至20％凝胶或凝胶形成材料的液体或胶体混悬液与至少一种约1mg/mL至5mg/mL的对比材料混合。
在至少一个执行方案中，凝胶或凝胶形成材料是PVA或PEG。在至少一个执行方案中，至少一种对比材料包含多个中空的二氧化硅壳。
在至少一个执行方案中，将凝胶或凝胶形成材料与至少一种对比材料混合，包含将含有约5％至10％水解的PVA的水溶液或水相胶体混悬液与至少一种包含多个中空的二氧化硅壳的约1mg/mL至3mg/mL的对比材料混合。
该方法还可以包括对凝胶体进行物理处理或化学修饰以至少部分地交联凝胶体。
在一些执行方案中，该方法还可以包括干燥(例如，冷冻干燥、临界点干燥、或空气干燥)、热脱水、或辐射(例如，UV辐射或γ射线辐射)以至少部分地交联凝胶体。在至少一个执行方案中，该方法还可以包括冷冻和/或解冻以至少部分交联凝胶体。
在一些执行方案中，该方法还包括将交联剂加入到凝胶或凝胶形成材料中以至少部分交联凝胶体。合适的交联剂已经在上面讨论过。
在一些执行方案中，两种或多于两种相同的或不同的交联工艺可以在该方法的不同阶段进行。例如，一种对凝胶体的交联工艺可以在加入和/或铸造或缠绕之前进行至少部分地交联凝胶体，而更多的对凝胶体的交联工艺(可以与之前的交联工艺相同或不同)能够在加入和/或铸造或缠绕之后进行至少部分地交联凝胶体。
在一些执行方案中，该方法还可以包括通过基于所需形状(例如，管状模具、或心轴)的模具或心轴浇铸/铸造凝胶体。例如，可以将凝胶体浇铸在硅酮管的内圆柱的空腔中；凝胶体可以是冷冻的和/或冷冻干燥的；凝胶体可以从内圆柱空腔中推出；可以将凝胶体按压(或压缩)以移除空气并减小体积和外形，使得复合材料标志物可以适用于注射治疗器的套管的内部孔径。在冷冻干燥后也可以对对凝胶体进行压缩和除气，同时仍在硅酮管的内部孔径中放置凝胶体。
在一些执行方案中，可以通过在两个硅酮片的表面之间滚动冷冻干燥的凝胶体以移除气泡和减小外形，从而压缩冷冻干燥的凝胶体。
冷冻干燥的凝胶体可以从模具(例如，二氧化硅管)中移除，并可以调整和配置，以形成适合于为了准确和及时的部署而提供足够干扰的各种大小的注射器涂抹器装置(例如标准的14-号规格或19-号规格或20-号规格)。
另一个实例，凝胶体可以浇铸或铸造在心轴上或围绕心轴的外边缘(例如，外直径)滚动。心轴可以采用任何所需的形状或形式。例如，预成型的和/或预切割的凝胶体可以安置在心轴上或缠绕或部分缠绕在心轴的周围；凝胶体和心轴可以互相按压以便心轴完全延伸穿过凝胶体的纵轴，从而在具有两个开放的端部的凝胶体中形成中空管，或心轴部分延伸穿过凝胶体的纵轴以在具有一个开放端部和一个闭合端部的凝胶体中形成中空管；凝胶体可以是冷冻的和/或冷冻干燥的，例如在缠绕在心轴之前或之后。
用于形成凝胶体的所有类型的对比材料(包括超声反射元件、荧光染料、和其它的对比材料)和凝胶或凝胶形成材料的总含量可以在约0.1mg/mL(即，每1mL凝胶或凝胶形成材料中含有0.1mg对比材料)至约10mg/ml的范围内使用，例如，约0.1mg/mL至约8mg/mL、或约2mg/mL至约5mg/mL。
根据射线不透元件相对于凝胶体的位置，可以通过很多种方式将至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝或带、射线不透夹子)加入到凝胶体中。例如，至少一个射线不透丝或带可以缠绕在凝胶体外表面的周围、或射线不透丝、带或夹子嵌入到凝胶体中，掉入到凝胶体内部的空腔中等。
至少一个射线不透元件可以在铸造/浇铸凝胶体之前或之后、在凝胶体交联(例如，通过冷冻和/或冷冻干燥)之前或之后、在按压(或压缩)凝胶体之前或之后、和在滚动凝胶体之前或之后加入到凝胶体中。
在示例性执行方案中，图7A和图7B所示的复合材料标志物可以通过将包含多个中空二氧化硅壳的凝胶体(例如，明胶)铸造到可填充管中来制备。然后对该管进行冷冻干燥。将射线不透元件(例如，射线不透丝或带)安置在冷冻干燥的管的中空内部。任选地，该管的一端或两端被凝胶或凝胶形成材料密封。在该管被密封后冷冻干燥也能够进行。任选地，一个或多于一个端帽1124a、1124b可以应用。
在示例性执行方案中，复合材料标志物可以通过将包含多个中空二氧化硅壳的凝胶体(例如，明胶)铸造成片状物来制备。将该片状物浇铸或铸造成所需的形状。该片状物可以缠绕在心轴的外边缘。该片状物和心轴可以互相按压以形成作为中空管的凝胶片。心轴可以沿着凝胶片的纵轴完全延伸，延伸超过其任一边缘以便中空管形成两个相对的开放端部。或者，心轴沿着凝胶片的纵轴部分延伸，仅延伸超过其中一个边缘以便中空管形成一个开放端部和相对的闭合端部。该凝胶片然后可以被冷冻和/或冷冻干燥。或者，该凝胶片在缠绕在心轴之前可以是冷冻的和/或冷冻干燥的。将射线不透元件(例如，射线不透丝或带、射线不透夹子)安置在冷冻干燥的凝胶体的中空内部。凝胶体的开放端部可以任选地被凝胶或凝胶形成材料密封。冷冻干燥也可以在凝胶体被密封之后进行。
在示例性执行方案中，图8A至图8C所示的复合材料标志物可以通过将包含多个中空二氧化硅壳的凝胶体(例如，明胶)铸造成U形(图8A)开放的卷来制备。该管然后被冷冻干燥。将射线不透元件(例如，射线不透丝或带、射线不透夹子)掉入到冷冻干燥的卷的内部的空腔中。该卷任选地被按压和/或卷起以关闭或部分关闭卷的开口，形成图8B或图8C中的形状。该射线不透元件仅能够占据卷的一部分(轴向)，而没有被射线不透元件占据的卷的端部可以是挤压变形的或卷曲的。冷冻干燥也可以在射线不透元件掉入卷内后进行。
在示例性执行方案中，图9A至图9B所示的复合材料标志物可以通过将第一凝胶体(例如，明胶)铸造成棒来制备，然后对该棒进行冷冻干燥。射线不透元件(例如，射线不透丝或带、射线不透夹子)缠绕在第一凝胶体外表面的周围。第一凝胶体与包含多个中空二氧化硅壳的凝胶或凝胶形成材料混合并且被铸造成棒，形成第二凝胶体，其中具有第一凝胶体和射线不透丝或带在第二凝胶体的内部。第二凝胶体然后被冷冻干燥。
在哺乳动物对象中标记目标位点的方法可以包括：在哺乳动物对象中对目标位点肠道外施用复合材料标志物，该复合材料标志物包含：具有外表面的凝胶体；在凝胶体中或凝胶体上携带的多个超声反射元件，每个超声反射元件分别包含具有至少一个空腔和在至少一个空腔中提供超声成像信号的反射率的至少一种流体(例如，气体、液体、或气体和液体或蒸气的组合)的主体；和至少一个在凝胶体中或凝胶体上携带的射线不透元件(例如，射线不透丝或带、射线不透夹子)，其中至少一个射线不透元件不被放置在凝胶体外表面的周围。该方法也包括使用超声成像或X射线成像检测目标位点和复合材料凝胶标志物。
所有上面涉及复合材料标志物100的讨论或所示的描述和执行方案包括涉及超声反射元件102、至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝或带110、射线不透夹子)、和凝胶体104的描述和实施方案，都适用于在哺乳动物对象中标记目标位点的方法。
在一些执行方案中，目标位点包括肿瘤。该方法还包括使用超声成像或X射线成像作为检测指导外科手术切除肿瘤，其中检测指导不同于在检测目标位点和复合材料凝胶标志物时使用的检测方式。
在哺乳动物对象中标记目标位点的方法可以包含：对哺乳动物对象肠道外施用复合材料标志物，该复合材料标志物包含：具有外表面的凝胶体；在凝胶体中或凝胶体上携带的激活的和/或水解的荧光染料；和至少一个在凝胶体中或凝胶体上携带的射线不透元件(例如，射线不透金属丝或带、射线不透夹子)，其中至少一个射线不透元件不被放置在凝胶体外表面的周围。该方法也包括使用X射线成像或检测荧光的检测方式检测目标位点和复合材料凝胶标志物。
所有上面涉及复合材料标志物500a、500b的讨论或所示的描述和执行方案包括涉及荧光染料503、至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝或带510、射线不透夹子)、和凝胶体504的描述和执行方案，都适用于在哺乳动物对象中标记目标位点的方法。
在一些执行方案中，目标位点包括肿瘤。该方法还包括使用超声成像或X射线成像作为检测指导外科手术切除肿瘤，其中检测指导不同于在检测目标位点和复合材料凝胶标志物时使用的检测方式。
在哺乳动物对象中标记目标位点的方法可以包括：对哺乳动物对象肠道外施用复合材料标志物，该复合材料标志物包含：具有外表面的第一凝胶体；放置在第一凝胶体外表面的周围并与外表面至少一部分接触的至少一个射线不透元件(例如，射线不透金属丝、射线不透带)，和通过不同于X射线成像的检测方式检测的第二凝胶体，在该凝胶体中或凝胶体上携带至少一种对比材料，第二凝胶体与第一凝胶体物理结合。该方法还包含使用X射线成像或可以检测至少一种对比材料的检测方式检测目标位点和复合材料凝胶标志物。
所有上面涉及复合材料标志物900、1000、1100的讨论或所示的描述和执行方案包括涉及凝胶体1104、第一凝胶体904a或1004a、第二凝胶体904b或1004b、至少一个射线不透元件(例如，射线不透丝或带910或1010、射线不透夹子)、和至少一种对比材料903或1003的描述和实施方案，都适用于在哺乳动物对象中标记目标位点的方法。
在一些执行方案中，目标位点包括肿瘤。该方法还包括使用X射线成像或能检测至少一种对比材料的检测方式作为检测指导外科手术切除肿瘤，其中检测指导不同于在检测目标位点和复合材料凝胶标志物时使用的检测方式。
在所有这些涉及在哺乳动物对象中标记目标位点的方法的执行方案中，复合材料标志物可以通过任何对本领域的技术人员来说已知的施用途径肠道外施用至哺乳动物对象中的目标位点。例如，肠道外施用复合材料标志物可以通过注射进行，例如，通过使用针和注射器、或通过留置导管。在这种情况下，可以调节复合材料标志物的尺寸和形状使其适用于针、注射器、或导管的内部尺寸和形状。更多有关可以用于将明胶标志物施用和释放至组织和合适的治疗器的特定的技术的具体描述可以找到，例如在美国专利申请第15/946479中，其通过全部引用并入本文。
除非另有说明，本文使用的术语复合材料标志物的“检测”指的是识别复合材料标志物返回信号，改信号与在复合材料标志物周围或相邻的目标位点中组织(或其它物质)的返回信号完全不同。例如，复合材料标志物的直接视觉检测可以包括由于颜色或荧光对比的不同，观察者区分相对于周围组织的复合材料标志物的能力，例如在标志物和周围组织之间。通过超声检测的复合材料标志物可以反射在强度、波长、相位等方面与该复合材料标志物的周围或相邻组织反射的超声信号完全不同的超声信号。另外，在许多情况下，有效的检测不需要包括将图像投放到显示屏幕上用于操作者观看，例如示例性情况是荧光检查法、超声、和磁共振成像(MRI)。复合材料标志物的检测可以包括复合材料标志物对一些类型的高能信号的反射或返回，这些信号可以从多个原点投射以通过例如三角测量的方法标记复合材料标志物在三维空间内的位置。这种技术可以提供复合材料标志物相对于多个高能信号原点位置的位置信息。关于音频检测，根据探针对复合材料标志物的接近程度和/或探针关于复合材料标志物的合适的方向，可听见的声音可以够配置为在音调、强度、频率上增加。
在一些实例中，复合材料标志物通过两种或多于两种不同的检测方式检测，在不同时间依次进行或在同一时间同时进行。某些检测方式，例如荧光透视法、计算机体层(CT)成像、和/或MRI，被放射科医生等专家用于识别组织病变的位置。可能在对组织病变进行外科手术移除或其它类型的治疗过程中，某些不同的检测方式，例如视觉成像(通过颜色或荧光直接观察标志物)和/或超声成像(例如，彩色血流多普勒超声成像)，可以被外科医生等专家使用以促进后续的治疗过程。某些不同的检测方式可以用于在对患者进行外科手术移除之后评估切除的组织或用于任何其它合适的适应症。
本文图示描述的合适的执行方案可以在缺少此处未具体公开的任何元件的情况下实施。因此，例如，在本文的每个实例中，术语“包括”、“基本由...组成”和“由...组成”中的任何一个可以被其它两个术语中的任何一个替代。已经使用的术语和表达作为描述而不是限制，并且这类术语和表达的使用不排除所示和描述的特点或其部分的任何等同物，并且不同的修饰是可能的。术语“一个”指的是一个或多个它修饰的元素(例如，“一种试剂”意味着一种或多于一种试剂)，除非上下文清楚地说明了其中一个元素或多于一个元素的描述。因此，应该理解的是虽然实施方案已经通过代表性的实施方案和任选的特点具体地公开，本领域的技术人员可以对本文公开的概念进行修饰和改变，并且这种修饰和改变也被认为在本公开内容的范围中。
2019年11月27日提交的题为“COMPOSITE TISSUE MARKERS DETECTABLE VIAMULTIPLE DETECTION MODALITIES”的美国专利申请第62/941336号；2019年11月27日提交的题为“COMPOSITE TISSUE MARKERS DETECTABLE VIA MULTIPLE DETECTION MODALITIESINCLUDING RADIOPAQUE WIRE”的第62/941337号；2020年9月1日提交的题为“COMPOSITETISSUE MARKERS DETECTABLE VIA MULTIPLE DETECTION MODALITIES INCLUDINGRADIOPAQUE ELEMENT”的美国专利申请第63/073285号；和美国专利申请第15/946479号的教导，其通过全文引用并入本文。
关于以上详细描述，其中使用的相似的参考数字指的是具有相同或相似维度、材料和配置的元件。虽然已经说明和描述了实施方案的特别形式，但显然可以在不背离本发明实施方案的主旨和范围的情况下进行不同的修饰。因此，本发明不意在受上述详细描述的限制。

Claims (123)

1.一种复合材料标志物，其包含：
具有外表面的凝胶体；
在凝胶体中或凝胶体上携带的多个第一超声反射元件，每个超声反射元件分别包含具有至少一个空腔和在至少一个空腔中提供超声成像信号的反射率的至少一种流体的主体；和
在凝胶体中或凝胶体上携带的至少一个射线不透元件，其中至少一个射线不透元件不被放置在凝胶体外表面的周围。
2.根据权利要求1所述的复合材料标志物，其中每个超声反射元件由具有形成空腔的外壁的壳或具有多于一个空腔的多孔颗粒形成，其中壳或多孔颗粒包含二氧化硅或二氧化钛。
3.根据权利要求1所述的复合材料标志物，其中超声反射元件的至少一个空腔包含捕获的气体或液体以提供超声成像信号的反射率。
4.根据权利要求1所述的复合材料标志物，其中每个超声反射元件是多孔的。
5.根据权利要求4所述的复合材料标志物，其中每个超声反射元件包含至少暂时密封其一个或多于一个孔的疏水涂层。
6.根据权利要求1所述的复合材料标志物，其中在凝胶体中或凝胶体上以分散的形式，任选地以胶体分散的形式携带多个第一超声反射元件。
7.根据权利要求1所述的复合材料标志物，其中凝胶体还包含至少一种或多于一种对比材料，每种对比材料能够通过彼此不同且不同于超声成像和X射线成像的检测方式检测。
8.根据权利要求7所述的复合材料标志物，其中至少一种对比材料包含能够视觉上检测的染料或颜料；能够通过磁共振成像(MRI)检测的顺磁、超顺磁、亚铁磁或铁磁化合物，或包含除氢以外的其它非零自旋核的化合物或能够通过核成像检测的放射性材料中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的复合材料标志物，其中至少一个射线不透元件包含至少一个采用开放圈、闭合圈、蛇形环、双纽线或波浪状圆环形式的射线不透丝或带。
10.根据权利要求1所述的复合材料标志物，其中至少一个射线不透元件包含至少一个射线不透夹子。
11.根据权利要求10所述的复合材料标志物，其中至少一个射线不透夹子具有领结形、U形或哑铃形。
12.根据权利要求1所述的复合材料标志物，其中凝胶体采用管、卷或层状的或螺旋的卷或棒的形式。
13.根据权利要求1所述的复合材料标志物，其中至少一个射线不透元件的至少一部分嵌入在凝胶体中。
14.根据权利要求1所述的复合材料标志物，其中凝胶体采用中空管的形式，并且其中至少一个射线不透元件处于中空管的中空内部，其中中空管的端部是密封的。
15.根据权利要求1所述的复合材料标志物，其还包含：
在与凝胶体的至少一端至少接近的位点物理结合的凝胶端帽。
16.根据权利要求15所述的复合材料标志物，其还包含：
在凝胶端帽中或凝胶端帽上携带的多个第二超声反射元件。
17.根据权利要求15或16中任一项所述的复合材料标志物，其中凝胶端帽至少部分环绕凝胶体的外表面，并且由其外表面径向向外延伸。
18.根据权利要求17所述的复合材料标志物，其中凝胶端帽还在凝胶体的端部纵向向外延伸。
19.根据权利要求15或16中任一项所述的复合材料标志物，其中凝胶体由第一材料组成并且凝胶端帽由第二材料组成，第二材料不同于第一材料。
20.根据权利要求19所述的复合材料标志物，其中凝胶体由明胶组成并且凝胶端帽由聚乙二醇组成。
21.根据权利要求1所述的复合材料标志物，其中凝胶体形成至少一个射线不透元件位于其中的空腔，并且凝胶体的一对相对的端部被卷曲以密封其空腔。
22.根据权利要求1所述的复合材料标志物，其中凝胶体形成至少一个射线不透元件位于其中的空腔，并且当暴露于体液时，凝胶体被设计为响应于凝胶体水合而关闭位于凝胶体的一对相对的端部的每一个端部的相应开口。
23.根据权利要求1所述的复合材料标志物，其中凝胶体形成至少一个射线不透元件位于其中的空腔，并且凝胶体具有位于其第一个端部的开口。
24.根据权利要求23所述的复合材料标志物，其还包含：
设置为关闭在凝胶体的第一个端部的开口的凝胶塞。
25.根据权利要求24所述的复合材料标志物，其还包含：
在与凝胶体的第二个端部至少接近的位点物理结合的凝胶端帽。
26.根据权利要求1至16或21至25中任一项所述的复合材料标志物，其中射线不透元件包含选自不锈钢、铂、金、铱、钛、钽、钨、银、铑、镍、铋和钡的射线不透金属；射线不透金属的合金；射线不透金属的氧化物；射线不透金属的硫酸盐；射线不透金属的碳酸盐；或其组合。
27.根据权利要求1至16或21至25中任一项所述的复合材料标志物，其中射线不透元件包含射线不透陶瓷。
28.根据权利要求1至16或21至25中任一项所述的复合材料标志物，其中凝胶体包含天然凝胶材料、合成聚合物或其组合。
29.根据权利要求28所述的复合材料标志物，其中凝胶体包含：
i)选自胶原蛋白、明胶、纤维蛋白、纤连蛋白和白蛋白的蛋白质；
ii)选自纤维素或甲基纤维素、透明质酸、几丁质、壳聚糖和海藻酸钙的多糖；
iii)选自聚乙烯醇(PVA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚(乙醇酸-共-乳酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚甲基丙烯酸酯(PMA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚环氧乙烷(PEO)、聚胺、聚草酰胺、聚氧酸酯、聚乙二醇(PEG)、聚丙烯(PP)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚酯、聚醚醚酮(PEEK)及其共聚物的合成聚合物；或
i)、ii)或iii)中任意两种或多于两种成员的混合物。
30.根据权利要求28所述的复合材料标志物，其中凝胶体是至少部分交联的，任选地通过物理工艺、化学修饰和/或使用交联剂处理。
31.根据权利要求30所述的复合材料标志物，其中通过使用交联剂使凝胶体至少部分交联，所述交联剂选自醛、戊二醛、甘油醛、二醛、淀粉、环氧化合物、二亚胺代己二酸二甲酯、(2S)-2-氨基-6-[(6R,7S)-2-[(4S)-4-氨基-4-羧基丁基]亚氨基-6,7-二氢-1,5,6,7,8,8α-六氢咪唑并[4,5-b]吖庚因-4-基]己酸、碳二亚胺、戊糖素、异氰酸酯或多异氰酸酯、金属交联剂、离子交联剂、丙烯酸化合物、海藻酸盐、巯基化合物、京尼平及其组合。
32.根据权利要求30所述的复合材料标志物，其中通过冷冻干燥和/或解冻使凝胶体至少部分交联。
33.根据权利要求30所述的复合材料标志物，其中凝胶体的交联程度通过复合材料标志物在哺乳动物宿主对象的组织中的降解速率预先确定。
34.根据权利要求33所述的复合材料标志物，其中复合材料标志物在哺乳动物宿主对象的组织中的降解速率使得复合材料标志物在哺乳动物宿主对象的组织中保留至少3周，并且任选地保留约9个月或长于9个月。
35.一种复合材料标志物，其包含：
具有外表面的凝胶体；
在凝胶体中或凝胶体上携带的激活的和/或水解的荧光染料；和
在凝胶体中或凝胶体上携带的至少一个射线不透元件，其中至少一个射线不透元件不被放置在凝胶体外表面的周围。
36.根据权利要求35所述的复合材料标志物，其中在形成复合材料标志物时，当荧光染料暴露于凝胶体时，通过激活和/或水解荧光染料形成激活的和/或水解的荧光染料。
37.根据权利要求35所述的复合材料标志物，其中激活的和/或水解的荧光染料是选自碳菁、氧杂碳菁、硫碳菁和部花青的花菁染料。
38.根据权利要求37所述的复合材料标志物，其中花菁染料是吲哚菁绿。
39.根据权利要求35所述的复合材料标志物，其中激活的和/或水解的荧光染料还包含：二氧化硅或二氧化钛壳的二氧化硅或二氧化钛涂层或封装。
40.根据权利要求35所述的复合材料标志物，其中在凝胶体中或凝胶体上以分散的形式，任选地以胶体分散的形式携带激活的和/或水解的荧光染料。
41.根据权利要求35所述的复合材料标志物，其中凝胶体还包含至少一种或多于一种对比材料，每种对比材料能够通过彼此不同且不同于荧光检测和X射线成像的检测方式检测。
42.根据权利要求41所述的复合材料标志物，其中至少一种对比材料包含至少一种：在凝胶体中或凝胶体上携带的多个超声反射元件，每个超声反射元件分别包含具有至少一个空腔和在至少一个空腔中提供超声成像信号的反射率的至少一种流体的主体；能够通过磁共振成像(MRI)检测的顺磁、超顺磁、亚铁磁或铁磁化合物，或包含除氢以外的其它非零自旋核的化合物或能够通过核成像检测的放射性材料。
43.根据权利要求35所述的复合材料标志物，其中至少一个射线不透元件包含至少一个采用开放圈、闭合圈、蛇形环、双纽线或波浪状圆环形式的射线不透丝或带。
44.根据权利要求35所述的复合材料标志物，其中至少一个射线不透元件包含至少一个射线不透夹子。
45.根据权利要求44所述的复合材料标志物，其中至少一个射线不透夹子具有领结形、U形或哑铃形。
46.根据权利要求35所述的复合材料标志物，其中凝胶体采用管、卷或层状的卷或棒的形式。
47.根据权利要求35所述的复合材料标志物，其中至少一个射线不透元件的至少一部分嵌入在凝胶体中。
48.根据权利要求35所述的复合材料标志物，其还包含：
在与凝胶体的至少一端至少接近的位点物理结合的凝胶端帽。
49.根据权利要求48所述的复合材料标志物，其还包含：
在凝胶端帽中或凝胶端帽上携带的多个第二超声反射元件。
50.根据权利要求48或49中任一项所述的复合材料标志物，其中凝胶端帽至少部分环绕凝胶体的外表面，并且由其外表面径向向外延伸。
51.根据权利要求48所述的复合材料标志物，其中凝胶端帽还在凝胶体的端部纵向向外延伸。
52.根据权利要求48或49中任一项所述的复合材料标志物，其中凝胶体由第一材料组成并且凝胶端帽由第二材料组成，第二材料不同于第一材料。
53.根据权利要求35所述的复合材料标志物，其中凝胶体由明胶组成并且凝胶端帽由聚乙二醇组成。
54.根据权利要求35所述的复合材料标志物，其中凝胶体形成至少一个射线不透元件位于其中的空腔，并且凝胶体的一对相对的端部被卷曲以密封其空腔。
55.根据权利要求35所述的复合材料标志物，其中凝胶体形成至少一个射线不透元件位于其中的空腔，并且当暴露于体液时，凝胶体被设计为响应于凝胶体水合而关闭位于凝胶体的一对相对的端部的每一个端部的相应开口。
56.根据权利要求35所述的复合材料标志物，其中凝胶体形成至少一个射线不透元件位于其中的空腔，并且凝胶体具有位于其第一个端部的开口。
57.根据权利要求56所述的复合材料标志物，其还包含：
设置为关闭在凝胶体的第一个端部的开口的凝胶塞。
58.根据权利要求57所述的复合材料标志物，其还包含：
在与凝胶体第二个端部至少接近的位点物理结合的凝胶端帽。
59.根据权利要求35所述的复合材料标志物，其中凝胶体采用中空管的形式，并且其中射线不透元件处于中空管的中空内部，其中中空管的端部是密封的。
60.根据权利要求35至48中任一项所述的复合材料标志物，其中射线不透元件包含选自不锈钢、铂、金、铱、钛、钽、钨、银、铑、镍、铋和钡的射线不透金属；射线不透金属的合金；射线不透金属的氧化物；射线不透金属的硫酸盐；射线不透金属的碳酸盐；或其组合。
61.根据权利要求35至48中任一项所述的复合材料标志物，其中射线不透元件包含射线不透陶瓷。
62.根据权利要求35至48中任一项所述的复合材料标志物，其中凝胶体包含天然凝胶材料、合成聚合物或其组合。
63.根据权利要求62所述的复合材料标志物，其中凝胶体包含：
i)选自胶原蛋白、明胶、纤维蛋白、纤连蛋白和白蛋白的蛋白质；
ii)选自纤维素或甲基纤维素、透明质酸、几丁质、壳聚糖和海藻酸钙的多糖；
iii)选自聚乙烯醇(PVA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚(乙醇酸-共-乳酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚甲基丙烯酸酯(PMA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚环氧乙烷(PEO)、聚胺、聚草酰胺、聚氧酸酯、聚乙二醇(PEG)、聚丙烯(PP)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚酯、聚醚醚酮(PEEK)及其共聚物的合成聚合物；或
i)、ii)或iii)中任意两种或多于两种成员的混合物。
64.根据权利要求62所述的复合材料标志物，其中凝胶体是至少部分交联的，任选地通过物理工艺、化学修饰和/或使用交联剂处理。
65.根据权利要求64所述的复合材料标志物，其中通过使用交联剂使凝胶体至少部分交联，所述交联剂选自醛、戊二醛、甘油醛、二醛、淀粉、环氧化合物、二亚胺代己二酸二甲酯、(2S)-2-氨基-6-[(6R,7S)-2-[(4S)-4-氨基-4-羧基丁基]亚氨基-6,7-二氢-1,5,6,7,8,8α-六氢咪唑并[4,5-b]吖庚因-4-基]己酸、碳二亚胺、戊糖素、异氰酸酯或多异氰酸酯、金属交联剂、离子交联剂、丙烯酸化合物、海藻酸盐、巯基化合物、京尼平及其组合。
66.根据权利要求64所述的复合材料标志物，其中通过冷冻和/或解冻使凝胶体至少部分交联。
67.根据权利要求64所述的复合材料标志物，其中凝胶体的交联程度通过复合材料标志物在哺乳动物宿主对象的组织中的降解速率预先确定。
68.根据权利要求64所述的复合材料标志物，其中复合材料标志物在哺乳动物宿主对象的组织中的降解速率使得复合材料标志物在哺乳动物宿主对象的组织中保留至少3周，并且任选地保留约9个月或长于9个月。
69.一种复合材料标志物，其包含：
具有外表面的第一凝胶体；
放置在第一凝胶体外表面的周围并与外表面的至少一部分接触的至少一个射线不透丝或带，和
能够通过不同于X射线成像的检测方式检测的第二凝胶体，在第二凝胶体中或第二凝胶体上携带至少一种对比材料，第二凝胶体与第一凝胶体物理结合。
70.根据权利要求69所述的复合材料标志物，其中第二凝胶体采用具有内表面的管的形式，其中第一凝胶体的外表面与第二凝胶体的内表面至少部分接触，并且射线不透丝或带与第二凝胶体的内表面的至少一部分接触。
71.根据权利要求69所述的复合材料标志物，其中第二凝胶体采用棒、卷或层状的卷或管的形式，并且其中第二凝胶体的一个端部与第一凝胶体的一个端部物理结合。
72.根据权利要求69所述的复合材料标志物，其中采用凝胶端帽形式的第二凝胶体在与第一凝胶体的至少一个端部至少接近的位点物理结合。
73.根据权利要求72所述的复合材料标志物，其还包含：
在第一凝胶体和凝胶端帽中或第一凝胶载体和凝胶端帽上携带的多个第二超声反射元件。
74.根据权利要求72或73中任一项所述的复合材料标志物，其中凝胶端帽至少部分环绕第一凝胶体的外表面，并且由其外表面径向向外延伸。
75.根据权利要求74所述的复合材料标志物，其中凝胶端帽还在凝胶体的端部纵向向外延伸。
76.根据权利要求72或73中任一项所述的复合材料标志物，其中凝胶体由第一材料组成并且凝胶端帽由第二材料组成，第二材料不同于第一材料。
77.根据权利要求72所述的复合材料标志物，其中第一凝胶体由明胶组成并且凝胶端帽由聚乙二醇组成。
78.根据权利要求69所述的复合材料标志物，其中凝胶体形成至少一个射线不透丝或带位于其中的空腔，并且凝胶体的一对相对的端部被卷曲以密封其空腔。
79.根据权利要求69所述的复合材料标志物，其中凝胶体形成至少一个射线不透丝或带位于其中的空腔，并且当暴露于体液时，凝胶体被设计为响应于凝胶体水合而关闭位于凝胶体的一对相对的端部的每一个端部的相应开口。
80.根据权利要求69所述的复合材料标志物，其中凝胶体形成至少一个射线不透丝或带位于其中的空腔，并且凝胶体具有位于其第一个端部的开口。
81.根据权利要求80所述的复合材料标志物，其还包含：
设置为关闭在凝胶体的第一个端部的开口的凝胶塞。
82.根据权利要求81所述的复合材料标志物，其还包含：
在与凝胶体的第二个端部至少接近的位点物理结合的凝胶端帽。
83.根据权利要求69所述的复合材料标志物，其中除第一凝胶体和第二凝胶体外，复合材料标志物还包含一种或多于一种另外的凝胶体，每种另外的凝胶体采用棒、卷或层状的卷或管的形式，并且每种另外的凝胶体与第一凝胶体的另一端、第二凝胶体的另一端或不同的另外的凝胶体的另一端物理结合。
84.根据权利要求83所述的复合材料标志物，其中一个或多于一个另外的凝胶体中的每一个在相应的另外的凝胶体中或另外的凝胶体上携带至少一种对比材料，所述对比材料能够通过彼此不同且不同于X射线成像的检测方式检测。
85.根据权利要求69所述的复合材料标志物，其中第一凝胶体采用管、卷或层状的卷或棒的形式。
86.根据权利要求69所述的复合材料标志物，其中第一凝胶体不包含任何对比材料。
87.根据权利要求69所述的复合材料标志物，其中在第二凝胶体中或第二凝胶体上以分散的形式，任选地以胶体分散的形式携带至少一种对比材料。
88.根据权利要求69所述的复合材料标志物，其中至少一种对比材料包含两种或多于两种不同的对比材料，每一种对比材料能够通过彼此不同且不同于X射线成像的检测方式检测。
89.根据权利要求69所述的复合材料标志物，其中至少一个射线不透丝或带采用开放圈、闭合圈、双纽线或波浪状圆环的形式。
90.根据权利要求69所述的复合材料标志物，其中射线不透丝或带包含选自不锈钢、铂、金、铱、钛、钽、钨、银、铑、镍、铋和钡的射线不透金属；射线不透金属的合金；射线不透金属的氧化物；射线不透金属的硫酸盐；射线不透金属的碳酸盐；或其组合。
91.根据权利要求69至90中任一项所述的复合材料标志物，其中每种凝胶体包含天然凝胶材料、合成聚合物或其组合。
92.根据权利要求91所述的复合材料标志物，其中凝胶体包含：
i)选自胶原蛋白、明胶、纤维蛋白、纤连蛋白和白蛋白的蛋白质；
ii)选自纤维素或甲基纤维素、透明质酸、几丁质、壳聚糖和海藻酸钙的多糖；
iii)选自聚乙烯醇(PVA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚(乙醇酸-共-乳酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚甲基丙烯酸酯(PMA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚环氧乙烷(PEO)、聚胺、聚草酰胺、聚氧酸酯、聚乙二醇(PEG)、聚丙烯(PP)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚酯、聚醚醚酮(PEEK)及其共聚物的合成聚合物；或
i)、ii)或iii)中任意两种或多于两种成员的混合物。
93.根据权利要求91所述的复合材料标志物，其中每种凝胶体是至少部分交联的，任选地通过物理工艺、化学修饰和/或使用交联剂处理。
94.根据权利要求93所述的复合材料标志物，其中通过使用交联剂使每种凝胶体至少部分交联，所述交联剂选自醛、戊二醛、甘油醛、二醛、淀粉、环氧化合物、二亚胺代己二酸二甲酯、(2S)-2-氨基-6-[(6R,7S)-2-[(4S)-4-氨基-4-羧基丁基]亚氨基-6,7-二氢-1,5,6,7,8,8α-六氢咪唑并[4,5-b]吖庚因-4-基]己酸、碳二亚胺、戊糖素、异氰酸酯或多异氰酸酯、金属交联剂、离子交联剂、丙烯酸化合物、海藻酸盐、巯基化合物、京尼平及其组合。
95.根据权利要求93所述的复合材料标志物，其中通过冷冻和/或解冻使凝胶体至少部分交联。
96.根据权利要求93所述的复合材料标志物，其中每种凝胶体的交联程度通过复合材料标志物在哺乳动物宿主对象的组织中的降解速率预先确定。
97.根据权利要求96所述的复合材料标志物，其中复合材料标志物在哺乳动物宿主对象的组织中的降解速率使得复合材料标志物在哺乳动物宿主对象的组织中保留至少3周，并且任选地保留约9个月或长于9个月。
98.根据权利要求69所述的复合材料标志物，其中至少一种对比材料包含在凝胶体中或凝胶体上携带的多个超声反射元件，每个超声反射元件分别包含具有至少一个空腔和在至少一个空腔中提供超声成像信号的反射率的至少一种流体的主体。
99.根据权利要求69所述的复合材料标志物，其中至少一种对比材料包含能够视觉上检测的染料或颜料中的至少一种。
100.根据权利要求69所述的复合材料标志物，其中至少一种对比材料包含：能够通过磁共振成像(MRI)检测的顺磁、超顺磁、亚铁磁或铁磁化合物，或包含除氢以外的其它非零自旋核的化合物中的至少一种。
101.根据权利要求69所述的复合材料标志物，其中至少一种对比材料包含能够通过核成像检测的放射性材料。
102.一种用于制造复合材料标志物的方法，其包括：
将凝胶或凝胶形成材料与至少一种能够通过不同于X射线成像的检测方式检测的对比材料混合以形成凝胶体，在凝胶体中或凝胶体上携带至少一种对比材料，
将至少一种射线不透元件加入到凝胶体中，和
铸造加入至少一个射线不透元件的凝胶体，以形成复合材料标志物。
103.根据权利要求102所述的方法，其还包括由包含射线不透材料的液体或胶体混悬液形成至少一个射线不透元件。
104.根据权利要求103所述的方法，其中形成包括由包含天然凝胶材料、合成聚合物或其组合的凝胶或凝胶形成材料纺丝或牵拉纤维或带，相同或不同的凝胶或凝胶形成材料产生复合材料标志物的凝胶体。
105.根据权利要求103所述的方法，其中形成包括由含水液体或胶体混悬液纺丝或牵拉纤维或带，所述液体或胶体混悬液包含约1％至50％的凝胶或凝胶形成材料和约1％至50％的射线不透材料。
106.根据权利要求102至105中任一项所述的方法，其中凝胶或凝胶形成材料包含：
i)选自胶原蛋白、明胶、纤维蛋白、纤连蛋白和白蛋白的蛋白质；
ii)选自纤维素或甲基纤维素、透明质酸、几丁质、壳聚糖和海藻酸钙的多糖；
iii)选自聚乙烯醇(PVA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚(乙醇酸-共-乳酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚甲基丙烯酸酯(PMA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚环氧乙烷(PEO)、聚胺、聚草酰胺、聚氧酸酯、聚乙二醇(PEG)、聚丙烯(PP)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚酯、聚醚醚酮(PEEK)及其共聚物的合成聚合物；或
i)、ii)或iii)中任意两种或多于两种成员的混合物。
107.根据权利要求106所述的方法，其中凝胶或凝胶形成材料是PVA。
108.根据权利要求102至105中任一项所述的方法，其中射线不透材料包含选自不锈钢、铂、金、铱、钛、钽、钨、银、铑、镍、铋和钡的射线不透金属；射线不透金属的合金；射线不透金属的氧化物；射线不透金属的硫酸盐；射线不透金属的碳酸盐；或其组合。
109.根据权利要求108所述的方法，其中射线不透材料是硫酸钡。
110.根据权利要求103所述的方法，其中形成包括由含水液体或胶体混悬液纺丝或牵拉纤维或带，所述液体或胶体混悬液包含约1％至5％的水解PVA和约1％至5％的硫酸钡。
111.根据权利要求103所述的方法，其中形成包括由含水液体或胶体混悬液纺丝或牵拉纤维或带，所述液体或胶体混悬液包含约40％至50％的水解PVA和约40％至50％的硫酸钡。
112.根据权利要求104或105和109至110中任一项所述的方法，其还包括冷冻和/或解冻纤维或带，并且对纤维或带塑形以形成至少一个射线不透丝或带。
113.根据权利要求112所述的方法，其中纤维或带被塑形以采用开放圈、闭合圈、双纽线或波浪状圆环的形式。
114.根据权利要求102所述的方法，其中至少一种对比材料包含两种或多于两种不同的对比材料，每一种对比材料能够通过彼此不同且不同于X射线成像的检测方式检测。
115.根据权利要求102所述的方法，其中至少一种对比材料包含多个超声反射元件，每个超声反射元件分别包含具有至少一个空腔和在至少一个空腔中提供超声成像信号的反射率的至少一种流体的主体。
116.根据权利要求102所述的方法，其中混合包括将含有约1％至20％的凝胶或凝胶形成材料的液体或胶体混悬液与至少一种约1mg/mL至5mg/mL的对比材料混合。
117.根据权利要求116所述的方法，其中液体或胶体混悬液是含水的，包含约5％至10％的水解PVA，并且至少一种对比材料包含约1mg/mL至3mg/mL的多个中空的二氧化硅壳。
118.一种在哺乳动物对象中标记目标位点的方法，其包括：
向哺乳动物对象中的目标位点肠道外施用复合材料标志物，所述复合材料标志物包含：
具有外表面的凝胶体；
在凝胶体中或凝胶体上携带的多个超声反射元件，每个超声反射元件分别包含具有至少一个空腔和在至少一个空腔中提供超声成像信号的反射率的至少一种流体的主体；和
在凝胶体中或凝胶体上携带的至少一个射线不透元件，其中至少一个射线不透元件不被放置在凝胶体外表面的周围，和
使用超声成像或X射线成像检测目标位点和复合材料凝胶标志物。
119.根据权利要求118所述的方法，其中目标位点包含肿瘤，并且其中方法还包括使用超声成像或X射线成像作为检测指导来通过外科手术切除肿瘤，其中检测指导不同于用于检测目标位点和复合材料凝胶标志物的检测方式。
120.一种在哺乳动物对象中标记目标位点的方法，其包括：
向哺乳动物对象肠道外施用复合材料标志物，所述复合材料标志物包含：
具有外表面的凝胶体；
在凝胶体中或凝胶体上携带的激活的和/或水解的荧光染料；和
在凝胶体中或凝胶体上携带的至少一个射线不透元件，其中至少一个射线不透元件不被放置在凝胶体外表面的周围，和
使用X射线成像或检测荧光的检测方式检测目标位点和复合材料凝胶标志物。
121.根据权利要求120所述的方法，其中目标位点包含肿瘤，并且其中方法还包括使用X射线成像或检测荧光的检测方式作为检测指导来通过外科手术切除肿瘤，其中检测指导不同于用于检测目标位点和复合材料凝胶标志物的检测方式。
122.一种在哺乳动物对象中标记目标位点的方法，其包括：
向哺乳动物对象肠道外施用复合材料标志物，所述复合材料标志物包含：
具有外表面的第一凝胶体；
放置在第一凝胶体外表面的周围并与外表面的至少一部分接触的至少一个射线不透丝或带；和
能够通过不同于X射线成像的检测方式检测的第二凝胶体，在第二凝胶体中或第二凝胶体上携带至少一种对比材料，第二凝胶体与第一凝胶体物理结合，和
使用X射线成像或能够检测至少一种对比材料的检测方式检测目标位点和复合材料凝胶标志物。
123.根据权利要求122所述的方法，其中目标位点包含肿瘤，并且其中方法还包括使用X射线成像或能够检测至少一种对比材料的检测方式作为检测指导来通过外科手术切除肿瘤，其中检测指导不同于用于检测目标位点和复合材料凝胶标志物的检测方式。
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