CN115335061A - 包含d-阿洛糖作为活性成分的用于治疗或预防肾细胞癌的组合物、以及使用其治疗或预防癌症的方法 - Google Patents

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CN115335061A CN202180024115.2A CN202180024115A CN115335061A CN 115335061 A CN115335061 A CN 115335061A CN 202180024115 A CN202180024115 A CN 202180024115A CN 115335061 A CN115335061 A CN 115335061A
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Abstract

本发明提供一种治疗或预防肾细胞癌的组合物，其特征为，包含作为活性成分的D‑阿洛糖和/或其衍生物和/或其混合物，并经肠内给药(例如，口服给药)。本发明还提供一种治疗或预防对象的肾细胞癌的方法，包括向有需要的对象通过肠内给药(例如，口服给药)包含作为活性成分的D‑阿洛糖的步骤。

Description

包含D-阿洛糖作为活性成分的用于治疗或预防肾细胞癌的组 合物、以及使用其治疗或预防癌症的方法
技术领域
本发明涉及一种包含D-阿洛糖作为活性成分，且经肠内给药的，用于治疗或预防肾细胞癌的组合物，以及使其的治疗或预防肾细胞癌的方法。
背景技术
目前，癌症治疗需要外科手术、化疗和/或放射疗法来根除患者体内的肿瘤细胞。但这些方法都对患者有明显的缺点。对于化疗，虽然各种抗肿瘤药和抗癌药是已知的，但其副作用通常是个问题。因此，人们急需一种副作用小或不产生上述副作用，且可以用于癌症的治疗的新型化合物、组合物和方法。此外，也需要一种提供特异性更高且毒性更低的癌细胞特异性疗法的癌症治疗方法。
另外，现在，不仅对于疾病的治疗，人们对于预防疾病的药物或食品(功能性食品)的意识和期望也在增加。众所周知，食物中所含的一些“糖”对疾病的治疗和预防也有效，例如，关于糖与癌症的关系，有报道称利用低聚糖的肠道调节作用，可以缓解便秘和预防大肠癌，最近有报道称姬松茸等多糖具有抗癌的效果。虽然已有关于糖链与癌症转移之间的关系报道，但几乎没有报道介绍“单糖本身”具有抑制癌细胞生长的作用。例如，如专利文件1的记载，对预防癌症有效的多糖类，即“以阿拉伯木聚糖为主成分的水溶性多糖类作为活性成分的结肠癌抑制剂”是已知的。此外，有报道称“低聚糖”具有肠道调节作用，可以缓解便秘，预防大肠癌等，最近也有报道称姬松茸等多糖具有抗癌作用，还有报道介绍了糖链与癌症转移之间的关系。
近年来，在单糖中，“稀少糖”受到关注，其各种生理活性正在被阐明。稀少糖被定义为“自然界中存在量少的单糖及其衍生物”，其在医学领域的应用和实用化的期望越来越高。
例如，专利文件2报告了稀少糖之一的D-阿洛糖作为有效成分复合的体内抗氧化剂。该文件指出，其是一种D-阿洛糖作为活性成分的含有体内抗氧化剂的，用于包括人在内的哺乳动物的药物组合物，可以用于治疗肝癌或皮肤癌。
此外，专利文件3报告了在体外实验中，D-阿洛酮糖抑制了人肝癌细胞、人乳腺腺癌细胞或人神经细胞等癌细胞株中葡萄糖转运蛋白GLUT1的表达。已知GLUT1是一种葡萄糖转运蛋白，虽然在正常细胞中也有表达，但其在癌细胞中的表达量显著增加，如果能够降低癌细胞中GLUT1的表达，则有望减少癌细胞对D-葡萄糖的摄取，发挥抗癌作用。
然而，虽然有报道称作为稀少糖之一的D-阿洛酮糖在体外对人体癌细胞具有抗肿瘤效果，但尚未有足够的结果证明其抗癌效果可以在体内、尤其在临床上发挥作用。
现有技术文献
专利文献
专利文件1：日本专利第2787252号公报
专利文件2：日本专利第5330976号公报
专利文件3：国际公开第2016/152293号
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于，提供一种以简单且无痛的给药方式来应用，有效发挥抗癌作用的组合物。
解决问题的方法
本发明人深入研究，其结果首次发现了即使通过口服给药等肠内给药，D-阿洛糖也可以有效地吸收至体内移植的肾细胞癌组织中，发挥抗癌作用，进而完成了本发明。即，本发明包括以下技术方案。
1.一种用于治疗或预防肾细胞癌的组合物，其包含D-阿洛糖作为活性成分,且经肠内给药。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述经肠内给药为口服给药。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述D-阿洛糖的给药剂量为1mg/kg体重/天～1000mg/kg体重/天。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，其中，所述D-阿洛糖为D-阿洛糖和/或其衍生物和/或其混合物。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，D-阿洛糖的衍生物为选自D-阿洛糖的羰基变成醇基的糖醇、D-阿洛糖的醇基氧化的糖醛酸、D-阿洛糖的醇基被氨基取代的氨基糖、以及D-阿洛糖的任意羟基被氢原子、卤原子、氨基、羧基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷氧基羰基、一或二低级烷基取代的氨基、芳烷基、芳基或杂芳基取代的D-阿洛糖衍生物组成的组中的一种或多种D-阿洛糖衍生物。
6根据权利要求1～5中任一项所述的组合物，其为医药品。
7.根据权利要求1～5中任一项所述的组合物，其为食品。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述食品为保健功能食品或膳食补充剂。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中，所述保健功能食品为特定保健用食品或营养功能食品。
10.一种治疗或预防对象的肾细胞癌的方法，包括将包含D-阿洛糖作为活性成分的用于治疗或预防肾细胞癌的组合物经肠内给予有需要的对象的步骤。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述肠内给药为口服给药。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中，所述D-阿洛糖的给药剂量为1mg/kg体重/天～1000mg/kg体重/天。
13.根据权利要求10～12中任一项所述的方法，其中，所述D-阿洛糖为D-阿洛糖和/或其衍生物和/或其混合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，D-阿洛糖的衍生物为选自D-阿洛糖的羰基变成醇基的糖醇、D-阿洛糖的醇基氧化的糖醛酸、D-阿洛糖的醇基被氨基取代的氨基糖、以及D-阿洛糖的任意羟基被氢原子、卤原子、氨基、羧基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷氧基羰基、一或二低级烷基取代的氨基、芳烷基、芳基或杂芳基取代的D-阿洛糖衍生物组成的组中的一种或多种D-阿洛糖衍生物。
15.根据权利要求10～14中任一项所述的方法，其中，所述组合物作为医药品经口服给药。
16.根据权利要求10～14中任一项所述的方法，其中，所述组合物作为食品经口服给药。
17.跟权利要求16所述的方法，其中，所述食品为保健功能食品或膳食补充剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述保健功能食品为特定保健用食品或营养功能食品。
发明效果
本发明人等深入研究，其结果首次发现了即使通过口服给药等肠内给药，D-阿洛糖也可以有效地吸收到体内的肾细胞癌组织中,发挥抗癌作用。不同于腹腔内注射和静脉内注射等必须在医生的监督下给药的、给患者带来极大疼痛的给药方式，这种方法在安全性、方便性和缓解疼痛方面都极为优越。通过本发明，可以提供一种简单且无痛的新型肾细胞癌的治疗。
附图说明
图1为显示向肾细胞癌异种移植小鼠模型投入D-阿洛糖后肿瘤中D-阿洛糖浓度的变化图。(A)：向人肾细胞癌细胞株(Caki-1)异种移植小鼠模型腹腔内注射D-阿洛糖(400mg/kg体重)后的肿瘤中D-阿洛糖浓度；(B)：向人肾细胞癌细胞株(ACHN)异种移植小鼠模型腹腔内注射D-阿洛糖(400mg/kg体重)后的肿瘤中D-阿洛糖浓度；(C)：向人肾细胞癌细胞株(Caki-1)异种移植小鼠模型口服给药D-阿洛糖(400mg/kg体重)后的肿瘤中D-阿洛糖浓度；(D)：向人肾细胞癌细胞株(ACHN)异种移植小鼠模型口服给药D-阿洛糖(400mg/kg体重)后的肿瘤中D-阿洛糖浓度。
图2为显示D-阿洛糖口服给药的肾细胞癌异种移植小鼠模型中肿瘤体积的变化和小鼠体重的变化的图。(A)：肿瘤体积变化(％)；(B)：小鼠体重变化(％)。*：P<0.05。
图3显示分别从对照组或D-阿洛糖口服给药组的肾细胞癌异种移植小鼠模型中切除的肿瘤组织的HE染色图像(倍率：200倍)。(A)：对照组；(B)：D-阿洛糖400mg/kg体重/天口服给药组。
图4显示分别从对照组或D-阿洛糖口服给药组的肾细胞癌异种移植小鼠模型中切除的肿瘤组织的HE染色图像计算的核分裂程度比较结果。
图5显示分别从对照组或D-阿洛糖口服给药组的肾细胞癌异种移植小鼠模型中切除的肾组织的HE染色图像(倍率：100倍)。(A)：对照组；(B)：D-阿洛糖400mg/kg体重/天口服给药组。
图6显示分别从对照组或D-阿洛糖口服给药组的肾细胞癌异种移植小鼠模型中切除的肝组织的HE染色图像(倍率：100倍)。(A)：对照组；(B)：D-阿洛糖400mg/kg体重/天口服给药组。
图7为显示D-阿洛糖给药的大肠癌异种移植小鼠模型中肿瘤体积的变化的图。(A)：腹腔内给药D-阿洛糖的大肠癌异种移植小鼠模型中的肿瘤体积(mm3)变化；(B)：口服给药D-阿洛糖的大肠癌异种移植小鼠模型中的肿瘤体积(mm3)变化。*：P<0.05。***：P<0.01。
图8显示添加和不添加D-阿洛糖的人肾细胞癌细胞株(Caki-1、ACHN)中细胞内活性氧(ROS)产生量的比较结果。(A)：人肾细胞癌细胞株Caki-1；(B)：人肾细胞癌细胞系ACHN。
图9显示人肾细胞癌细胞株(Caki-1、Caki-2)中D-阿洛糖所致TXNIP表达水平的变化。(A)：人肾细胞癌细胞株Caki-1；(B)：人肾细胞癌细胞株Caki-2。
具体实施方式
以下对本发明的实施方式进行说明，但本发明的技术范围不仅限于此。另外，本说明书中引用的现有技术文献也通过引用并入本文，其全部内容并入在本文中。
在一实施方式中，本发明提供了一种用于治疗或预防肾细胞癌的组合物，其包含作为活性成分的D-阿洛糖，且经肠内给药。本发明的组合物可作为医药品提供，也可作为食品提供。本发明的食品组合物可为例如保健功能食品(例如，特定保健用食品或营养功能食品)、或膳食补充剂。
在一实施方式中，提供了一种治疗或预防对象的肾细胞癌的组合物，其包括将包含D-阿洛糖作为活性成分的用于治疗或预防肾细胞癌的组合物经肠内给予有需要的对象的步骤。
本发明中可使用的D-阿洛糖与自然界中大量存在的D-葡萄糖(葡萄糖)相比存在量非常少。作为糖基本单位的单糖(碳原子数为6的单糖(己糖)共34种，醛糖16种，酮糖8种，糖醇10种)中，与自然界中大量存在的D-葡萄糖(葡萄糖)为代表的“天然单糖”相比，自然界中仅以微量存在的单糖(醛糖、酮糖)及其衍生物(糖醇)被定义为“稀少糖”。目前，D-阿洛酮糖和D-阿洛糖为可大量生产的稀少糖。D-阿洛糖为醛糖类中D-阿洛糖的D-型且为己糖。
作为获得“D-阿洛糖”的方法，已公开使用L-鼠李糖异构酶从D-阿洛酮糖合成的方法、使D-木糖异构酶作用于含有D-阿洛酮糖的溶液而得的方法，而本发明的D-阿洛糖不限于这些方法，还可以通过化学处理法的异构化等任意方法得到。D-阿洛酮糖作为D-阿洛糖的原料，通常采用酶(差向异构酶)处理果糖来获得的制备方法，但不限于此，可以是通过利用产生该酶的微生物的制备方法而获得的物质，也可以是直接利用从天然物中提取的、或天然物中的所有物也，也可以是通过化学处理方法进行异构化的物质。另外，利用酶纯化D-阿洛酮糖的方法也是已知的。
D-阿洛糖也可以以含D-阿洛糖糖浆的形态使用。含D-阿洛糖糖浆可以与常见的糖浆(液体糖)适当混合而得到，也作为市售品“稀少糖糖浆(Rare Sugar Sweet)”(销售商：Rare Sweet Co.,Ltd.，销售者：松谷化学工业株式会社)，是常见商店中销售的“食品”，很容易获得。
作为获得含D-阿洛糖糖浆的方法，例如，使单糖(D-葡萄糖和D-果糖)与碱作用，引起Lobry-Debruyn-Van Eckenstein重排反应、逆醇醛缩合反应、以及随后的醛醇反应(上述反应称为碱异构化反应)，产生的含有各种单糖(包括稀少糖)的糖浆可以广义地称为“含稀少糖的糖浆”，以碱性异构化糖浆为例，其以D-葡萄糖和/或D-果糖为原料，直至D-葡萄糖和/或D-果糖的含量达到55～99质量％。上述“稀少糖糖浆(Rare Sugar Sweet)”是以异构化糖为原料，是通过国际公开WO2010/113785所公开的方法得到的含稀少糖的糖浆，它被制造成主要含有D-阿洛酮糖及D-阿洛糖的稀少糖。通过该方法得到的含稀少糖的糖浆中所含的稀少糖相对于总糖而言，为D-阿洛酮糖0.5～17质量％、D-阿洛糖0.2～10质量％。高桥等人的文献(Applied Glycoscience,Vol.5,No.1,44-49(2015))指出，该糖浆含D-阿洛酮糖5.4g/100g、D-山梨糖5.3g/100g、D-塔格糖2.0g/100g、D-阿洛糖1.4g/100g、D-甘露糖4.3g/100g。
用于制造所述含稀少糖的糖浆的原料包括淀粉、砂糖、异构糖、果糖和葡萄糖等。异构糖被广泛认为是以特定组成比例的D-葡萄糖和D-果糖为主要组成成分的混合糖，一般利用淀粉酶等酶或酸水解淀粉得到，其指的是以葡萄糖和果糖为主要成分，通过利用葡萄糖异构酶或碱异构化而得到的液体糖。按照JAS标准，果糖含量(糖中果糖的百分比)为不足50％的称为“葡萄糖果糖液体糖”，50％以上其额不足90％的称为“果糖葡萄糖液体糖”，果糖含量为90％以上的称为“高果糖液体糖”，在葡萄糖果糖液体糖中添加不超过葡萄糖果糖液体糖量的砂糖，称为“砂糖混合果糖-葡萄糖液体糖”，作为本发明中的含稀少糖糖浆的原料，可以使用任意的异构化糖。
例如，一种以D-果糖为原料的含稀少糖糖浆含有5.2％D-阿洛酮糖、1.8％D-阿洛糖、15.0％葡萄糖、69.3％D-果糖。以异构糖为原料的含稀少糖糖浆含有3.7％D-阿洛酮糖、1.5％D-阿洛糖、45.9％葡萄糖、37.7％D-果糖，以D-葡萄糖为原料时，含有5.7％D-阿洛酮糖、2.7％D-阿洛糖、47.4％葡萄糖和32.1％D-果糖，根据原料和处理方法不同，含有糖的组成也不同。可以从这些糖浆中分离纯化D-阿洛糖并使用，也可以考虑直接使用该糖浆。
在一实施方式中，可用于本发明的D-阿洛糖可以是D-阿洛糖和/或其衍生物和/或其混合物。通常，通过化学反应转换某种起始化合物的分子结构而得到的化合物称为起始化合物的衍生物。本说明书中，“D-阿洛糖的衍生物”的含义包括：通过化学反应转换起始化合物D-阿洛糖的分子结构而获得的化合物；以及，与D-阿洛糖类似的化合物(例如，D-葡萄糖)作为起始化合物，通过化学反应转换该起始化合物的分子结构而获得的化合物、与通过化学反应转换D-阿洛糖的分子结构而获得的化合物具有相同结构的化合物(称为“D-阿洛糖的结构类似物”)。包括D-阿洛糖在内的己糖衍生物一般为糖醇(单糖类被还原后，醛基和酮基变成醇基，生成具有相同碳原子数的多元醇)、糖醛酸(其为单糖类的醇基被氧化的产物，已知天然的为D-葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸和甘露糖醛酸)、氨基糖(糖分子的OH基被NH2基取代的产物，氨基葡萄糖、软骨胺、糖苷等)等，但不限于此。D-阿洛糖的衍生物可选自D-阿洛糖的羰基变成醇基的糖醇、D-阿洛糖的醇基被氧化的糖醛酸、D-阿洛糖的醇基被氨基取代的氨基糖。
在其他实施方式中，D-阿洛糖的衍生物可以为D-阿洛糖的任意羟基(例如，在第2、3、4、5和/或6位的羟基)被氢原子、卤原子、氨基、羧基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷氧基羰基、一或二低级烷基取代的氨基、芳烷基、芳基或杂芳基取代的D-阿洛糖衍生物。
卤原子是指氟、氯、溴和碘的各原子。低级烷基和低级烷氧基、低级烷氧基羰基、一或二低级烷基取代的氨基中的烷基部分表示直链、支链或环状的C1～C6的烷基，其具体例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环丙基、环丁基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环戊基、环己基等。
低级烷酰基和低级烷酰氧基的低级烷酰基部分表示直链、支链或环状C1～C7的烷酰基，具体例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、环丙基羰基、环丁基羰基、2-甲基环丙基羰基、环己基羰基等。
芳烷基表示C7～C20的芳烷基，具体例包括苄基、苯乙基、α-甲基苄基、二苯甲基、三苯甲基、萘甲基等。
芳基表示C6～C14的芳基，具体例包括苯基、萘基等。
杂芳基为C3～C8的杂芳基，其为含有1～4个相同或不同N、O、S原子的单环、多环或稠环，具体例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-醌基、3-醌基、4-醌基、5-醌基、6-醌基、7-醌基、8-醌基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基等。
在一实施方式中，可用于本发明的D-阿洛糖衍生物可以是，例如，2-脱氧-D-阿洛糖、5-脱氧-D-阿洛糖、6-脱氧-D-阿洛糖、3-脱氧-D-阿洛糖(3-脱氧-D-葡萄糖)的D-阿洛糖衍生物等。
在本说明书中，“D-阿洛糖和/或其衍生物和/或其混合物”可以简称为“D-阿洛糖”。此外，可用于本发明的“D-阿洛糖和/或其衍生物和/或其混合物”被解释为包括其药学上可接受的盐和/或水合物。
在本说明书中，“食品”是指所有食品，但除了包括所谓的保健食品在内的一般食品外，还包括特定保健用食品和营养功能食品等保健功能食品，膳食补充剂(补充剂、营养辅助食品)、饲料、食品添加剂等也包括在本发明的食品中。本发明中用于治疗或预防肾细胞癌的组合物以食品D-阿洛糖作为活性成分，经肠内给药，可以使用任意用于治疗或预防肾细胞癌的甜味剂、调味料、食品添加剂、食品原料、食品饮料、保健食品饮料、药品、准药品或饲料等形态，无论使用哪种形态，都可以通过经肠内给药(例如，口服给药)来治疗或预防肾细胞癌。
在一实施方式中，本发明的组合物的特征在为经肠内给药。本说明书中，“肠内给药”指通过肠道吸收本发明的组合物成分的给药方式，例如，可为口服给药或经管给药(例如，经鼻法(通过从鼻子插入胃、十二指肠或空肠的导管等给药)；或经瘘孔法(通过插入颈部或腹部的瘘孔中的导管，向胃、十二指肠或空肠给药))，本发明中，优选为口服给药。由于本发明的组合物可以口服给药，因此可以提供简单且无痛的肾细胞癌治疗方法。
在一实施方式中，本发明中，D-阿洛糖可以以1mg/kg体重/天～1000mg/kg体重/天的剂量给药，根据年龄和症状可以进行适当增减。通常，口服给药等肠内给药的物质是通过消化道吸收后递送的，因此与直接注射(例如，腹腔内药等、静脉注射等)相比，物质送达到靶向组织的比例大幅降低。但是，本发明人发现，即使本发明的组合物中所含的D-阿洛糖以1mg/kg体重/天～1000mg/kg体重/天的剂量给药，与腹膜内给药等非肠内给药相比，D-阿洛糖在肾细胞癌中的摄取量相同或减少约20％，并且可以发挥抗癌作用。另一方面，作为另一种癌症的结肠癌中，即使D-阿洛糖口服给药，也没有发挥其在腹腔内给药的情况下观察到的抗癌效果。综上所述，经肠内给药的D-阿洛糖至少可以有效地递送至肾细胞癌并发挥抗癌作用。因此，它可以以通过肠内给药摄取的量：1mg/kg体重/天～1000mg/kg体重/天、例如10mg/kg体重/天～800mg/kg体重/天、50mg/kg体重/天～500mg/kg体重/天的剂量给药。
当稀少糖D-阿洛糖和/或其衍生物和/或其混合物作为食品的一种组分使用时，在日常饮食中可以安全摄取稀少糖D-阿洛糖和/或其衍生物和/或其混合物的有效量。根据在于，稀少糖D-阿洛糖是一种醛糖，从这方面来看，它是一种可用于人类的安全性高的化合物。
在本说明书中，“医药品”意味着包括医药品和准医药。
本发明的组合物中，D-阿洛糖和/或其衍生物和/或其混合物与一般赋形剂、稳定剂、防腐剂、粘合剂、崩解剂等合适的添加剂混合，制成选自片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液、糖浆、酏剂、或油性或水性悬浮液等合适的剂型。
固体制剂包括D-阿洛糖和/或其衍生物和/或其混合物，以及药学上可接受的添加剂，例如填充剂类、增量剂类、结合剂类、崩解剂类、溶解促进剂类、润湿剂类、或可以根据需要选择润滑剂类等混合、进行制剂化。它可以通过在本发明的阿洛糖和/或其衍生物和/或其混合物中加入赋形剂、崩解剂、粘合剂、及润滑剂等进行混合，然后压制成型来制备。乳糖、淀粉、或甘露醇等通常用作赋形剂。碳酸钙和羧甲基纤维素钙等通常用作崩解剂。阿拉伯树胶、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮用作结合剂。作为润滑剂，有已知的滑石和硬脂酸镁。
片剂可以用已知的包衣进行遮盖或使其成为肠溶制剂。乙基纤维素和聚乙二醇等可以用作包衣剂。
本发明的组合物除上述医药品(医药组合物)外，还可作为食品(例如，医疗用食品、特定保健食品、健康辅助食品、保健食品、营养功能食品、保健品、膳食补充剂、或草药茶等)提供。即使以1mg/kg体重/天～1000mg/kg体重/天的剂量(例如，50kg成人50mg～50g/天)肠内给药，D-阿洛糖也会被肾细胞癌有效吸收，并且对其他组织没有特殊影响，因此它不仅可以用于治疗肾细胞癌，还可以用于预防肾细胞癌。
本发明可以适用的肾细胞癌不仅是在肾脏中产生的原发性肾细胞癌，还可以是转移性肾细胞癌。本发明适用的对象可以是，患有不能切除的癌症、例如转移性晚期癌症或局部晚期癌症的对象。本发明适用的对象是包括人在内的动物(人、牛、猪、狗、猫等哺乳动物、鸡等鸟类)。
在一实施方式中，本发明可以与已知的抗癌剂、放射疗法和/或手术(例如，外科手术)组合使用。本发明可用的抗癌剂没有特别限定，例如分子靶向药物、烷化剂、抗代谢剂、铂类药物、激素、拓扑异构酶抑制剂、微管作用抗癌剂、免疫刺激剂、抗癌抗生素等，也可以是他们的组合。分子靶向药物可以是例如低分子化合物或抗体等，也可以是例如免疫检查点抑制剂(例如，PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-1抑制剂、KIR抑制剂、LAG3抑制剂、CD137抑制剂、CCR4抑制剂等)、EGFR抑制剂(如抗EGFR抗体)、VEGFR抑制剂(如抗VEGFR抗体)、GD2抑制剂(如GD2抗体)。分子靶向药物，有例如替伊莫单抗、纳武单抗、伊匹单抗、派姆单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗、阿替利珠单抗、替西木单抗、利瑞鲁单抗、BMS986016、乌瑞芦单抗、伊马替尼、依维莫司、厄洛替尼、吉非替尼、舒尼替尼、西妥昔单抗、索拉非尼、达沙替尼、他米巴罗汀、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-曲妥珠单抗组合物、维甲酸、帕尼单抗、贝伐单抗、硼替佐米、拉帕替尼、利妥昔单抗、维莫非尼、阿来替尼等。烷化剂，有例如异环磷酰胺、卡波醌、环磷酰胺、达卡巴嗪、噻替哌、替莫唑胺、尼莫司汀、白消安、甲基苄肼、美法仑、雷莫司汀等。抗代谢剂，有例如依诺他滨、卡培他滨、卡莫氟、克拉屈滨、吉西他滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八碳磷酸酯钠、替加氟、替加氟/尿嘧啶、替加氟/吉美嘧啶/奥曲拉西钾、多氟尿啶、奈拉滨、羟基脲、氟尿嘧啶、氟达拉滨、培美曲塞、喷司他丁、巯嘌呤、甲氨蝶呤等。铂剂，有例如奥沙利铂、卡铂、顺铂、奈达铂等。激素剂，有例如，阿那曲唑、依西美坦、雌莫司汀、炔雌醇、氯地孕酮、戈舍瑞林、他莫昔芬、地塞米松、托瑞米芬、比卡鲁胺、氟他胺、泼尼松龙、磷雌醇、米托坦、甲基睾酮、甲羟孕酮、美皮司坦、亮丙瑞林、来曲唑等。拓扑异构酶抑制剂，有例如伊立替康、依托泊苷、诺替康等。微管作用抗癌剂，有例如艾日布林、多西他赛、拓普替康、紫杉醇、长春瑞滨、长春新碱、长春地辛、长春碱等。免疫刺激剂，有例如干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、白细胞介素、乌苯美司、香菇多糖、干卡介苗等。抗癌抗生素，有例如放线菌素D、阿克拉比星、氨柔比星、伊达比星、表柔比星、地诺他汀刺激物、柔红霉素、多柔比星、吡柔比星、博来霉素、培洛霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌、脂质体多柔比星等。
另外，与本发明的癌症治疗用细胞组合物并用的放射疗法可以是本领域技术人员公知的放射疗法。
实施例
以下将基于实施例对本发明进行更详细的说明，但这些实例不以任何方式限制本发明。
[实施例]
<肾细胞癌异种移植小鼠的制造方法>
本实验使用了两种人肾细胞癌细胞株(Caki-1，ACHN)。每个细胞使用含有10％胎牛血清、以及HEPES缓冲液和青霉素-链霉素的RPMI-1640培养基(2000mg的D-葡萄糖/L)，在37℃，5％CO2的潮湿环境中培养。肾细胞癌异种移植小鼠模型用MEM培养液将培养细胞制备成1.0×105cells/mL的细胞悬浮液,向雌性无胸腺裸鼠(BALB/c nu/nu,6周龄)的大腿皮下组织注射0.1mL，1周后确认肿瘤体积为200mm3以上，用于后续实验。
<向肾细胞癌异种移植小鼠模型口服给药D-阿洛糖后肿瘤中D-阿洛糖浓度的变化>
使用生理盐水将稀少糖D-阿洛糖溶解至400mg/kg/0.2mL，腹腔内给药(图1(A)及(B))或口服给药(图1(C)及(D))至两种人肾癌细胞系(Caki-1、ACHN)的异种移植小鼠模型，D-阿洛糖给药前、给药后1小时、2小时和4小时后，从小鼠身上摘除肿瘤。将肿瘤在1mL的PBS中进行超声破坏处理，以3000rpm的速度离心5分钟，将所得上清液中的单糖用ABEE(4-氨基苯甲酸乙酯，4-aminobenzoic acid ethyl ester)标记,并通过HPLC(high performanceliquid chromatography)定量分析D-阿洛糖(图1)。
与腹腔内注射D-阿洛糖的结果(图1(A)及(B))相同，向肾细胞癌异种移植小鼠模型口服给药D-阿洛糖1小时后，在Caki-1和ACHN衍生的肿瘤中均检测到D-阿洛糖(图1(C)及(D))。Caki-1在给药1小时后达到最大值，ACHN在给药2小时后达到最大值，此后肿瘤内的D-阿洛糖浓度下降(图1(C)及(D))。令人惊讶的是，即使口服给药D-阿洛糖，在肿瘤中检测到的D-阿洛糖浓度约为腹腔内注射时的80％。这表明，即使口服给药，D-阿洛糖也可以被肾细胞癌有效地递送或吸收。
<口服给药D-阿洛糖对肾细胞癌异种移植小鼠模型肿瘤体积的变化>
将使用人肾细胞癌细胞株Caki-1制备的肾细胞癌异种移植小鼠模型的肿瘤大小为200mm3以上的日子设为“第0天”,从第1天开始口服给药含D-阿洛糖的溶液。
将0.2mL生理盐水或溶解有400mg/kg的D-阿洛糖的0.2mL生理盐水分为两组(对照组；D-阿洛糖组)，通过奈氏线分别注入小鼠的食道。每天给药一次，总计持续32天。每周两次测量小鼠的体重和肿瘤的长度和宽度。肿瘤体积由肿瘤的长度×宽度×宽度×0.5计算。在开始口服给药后第32天，从小鼠身上切除肝脏和肾脏以及肿瘤，用于后续实验。
在使用Caki-1制备的异种移植小鼠模型中，与对照组相比，D-阿洛糖给药组的肿瘤体积在第8天后明显变小(图2(A))。此外，D-阿洛糖给药组第32天的肿瘤体积明显小于D-阿洛糖给药前的肿瘤体积，表明可以期待口服给药D-阿洛糖除了抑制肿瘤生长外，还能产生缩小肿瘤效果(Mann-Whitney U test)。在观察期间，对照组和D-阿洛糖给药组的体重没有显著差异(图2(B))。
从上述肾细胞癌异种移植小鼠模型(对照组和D-阿洛糖给药组，给药开始后第32天)取出肿瘤、肾脏和肝脏，每个组织用4％多聚甲醛磷酸盐缓冲液固定，石蜡包埋，并切成4μm厚的切片。薄切片用苏木精和伊红染色(HE染色)并观察(图3、图5和图6)。
病理学家的评价结果证实，D-阿洛糖口服给药组的肾细胞癌异种移植小鼠模型中取出的肿瘤(Caki-1细胞)核分裂减少(图3和图4)。
此外，对照组和D-阿洛糖口服给药组取出的肾脏组织和肝脏组织的HE染色图像没有特别差异(图5和图6)，可以认为D-阿洛糖对肾脏组织和肝脏组织没有影响。
[比较例]
<大肠癌异种移植小鼠的制作方法>
将含有2.0×106个人结肠癌细胞株(DLD－1)的细胞悬浮液注射到雄性无胸腺裸鼠(BALB/c Nude(nu/nu)mice)的大腿皮下组织中，将肿瘤体积达到约100～150mm3的日子定义为“第0天”，开始给予D-阿洛糖或D-葡萄糖。
<腹腔内注射D-阿洛糖引起的大肠癌异种移植小鼠模型肿瘤体积的变化>
在肿瘤体积达到约100mm3的大肠癌异种移植小鼠中腹腔内给予400mg/kg的D-阿洛糖或D-葡萄糖。以生理盐水为溶剂，调整为0.2ml，每天一次，共计给药30天。每6天测量一次肿瘤体积。结果显示，与D-葡萄糖组相比，D-阿洛糖给药组的肿瘤体积从给药开始18天后显著减小(Mann-Whitney U test)(图7(A))。
<口服给药D-阿洛糖引起的大肠癌异种移植小鼠模型肿瘤体积的变化>
在肿瘤体积达到约100～150mm3的大肠癌异种移植小鼠中口服给予100mg/kg的D-阿洛糖或D-葡萄糖。以蒸馏水为溶剂，调整为0.2ml，每天一次，共计给药30天。每6天测量一次肿瘤体积。结果显示，D-阿洛糖给药组和D-葡萄糖给药组的肿瘤体积没有显著差异(Mann-Whitney U test)(图7(B))。
<D-阿洛糖对人肾细胞癌细胞株(Caki-1、ACHN)细胞内活性氧(ROS)产生的影响>
将5.0×105人肾细胞癌细胞株(Caki-1或ACHN)接种于100mm培养皿中，培养24小时后，用DMSO或D-阿洛糖(50mM)共培养1小时，然后加入10μM的2,7-二氯荧光素二乙酸酯(DCF-DA；D6883，Sigma-Aldrich，USA)并在37℃下静置30分钟。通过胰蛋白酶消化收集细胞并通过3500×g离心分离5分钟后收集，然后将细胞重悬浮于冰冷的PBS中，使用CytoFLEXS(Beckman Coulter,CA,USA)检测DCF-DA荧光。所有实验一式三份进行，使用CytExpert软件进行数据分析，并以平均值±SE表示(图8)。
结果表明，与50mM的D-阿洛糖共培养1小时后，两种人肾细胞癌细胞株中的细胞内ROS显著增加。
<D-阿洛糖对人肾细胞癌细胞株(Caki-1、Caki-2)中TXNIP的表达的影响>
将5.0×105人肾细胞癌细胞株(Caki-1或Caki-2)接种于100mm培养皿中，培养24小时后，与D-阿洛糖(10、25、50mM)共培养。处理48小时后收集细胞，提取蛋白质，并使用Bio-Rad蛋白质测定试剂盒(Bio-Rad,Laboratories,Inc.USA)测量各蛋白质浓度。蛋白质样品(40μg)在10％Mini-PROTAN TGX Precast Gel(Bio-Rad)上进行电泳，并使用Trans-Blot Turbo转移系统(Bio-Rad)转移到PVDF蛋白质印迹膜上。经过1小时的阻断处理后(Superblock T20、Thermo、Rockford.IL、USA)，用抗TXNIP抗体(D5F3E，CST，USA.1：1000)作为一抗，使用iBind Flex Western系统(Thermo)进行反应。β-肌动蛋白(ab8227，abcam，CamBridge，UK，1：1000)作为上样对照使用。
结果显示，D-阿洛糖剂量依赖性地增加了两种人肾细胞癌细胞株中TXNIP的表达(图9)。

Claims (18)

1.一种用于治疗或预防肾细胞癌的组合物，包含D-阿洛糖作为活性成分，且经肠内给药。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述肠内给药为口服给药。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述D-阿洛糖的给药剂量为1mg/kg体重/天～1000mg/kg体重/天。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，其中，所述D-阿洛糖为D-阿洛糖和/或其衍生物和/或其混合物。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，D-阿洛糖的衍生物可以为选自D-阿洛糖的羰基变成醇基的糖醇、D-阿洛糖的醇基氧化的糖醛酸、D-阿洛糖的醇基被氨基取代的氨基糖、以及D-阿洛糖的任意羟基被氢原子、卤原子、氨基、羧基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷氧基羰基、一或二低级烷基取代的氨基、芳烷基、芳基或杂芳基取代的D-阿洛糖衍生物组成的组中的一种或多种D-阿洛糖衍生物。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的组合物，其为医药品。
7.根据权利要求1～5中任一项所述的组合物，其为食品。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述食品为保健功能食品或膳食补充剂。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中，所述保健功能食品为特定保健用食品或营养功能食品。
10.一种治疗或预防对象的肾细胞癌的方法，包括将包含D-阿洛糖作为活性成分的用于治疗或预防肾细胞癌的组合物经肠内给予有需要的对象的步骤。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述肠内给药为口服给药。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中，所述D-阿洛糖的给药剂量为1mg/kg体重/天致1000mg/kg体重/天。
13.根据权利要求10～12中任一项所述的方法，其中，所述D-阿洛糖为D-阿洛糖和/或其衍生物和/或其混合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，D-阿洛糖的衍生物为选自D-阿洛糖的羰基变成醇基的糖醇、D-阿洛糖的醇基氧化的糖醛酸、D-阿洛糖的醇基被氨基取代的氨基糖、以及D-阿洛糖的任何羟基被氢原子、卤原子、氨基、羧基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷氧基羰基、一或二低级烷基取代的氨基、芳烷基、芳基或杂芳基取代的D-阿洛糖衍生物组成的组中的一种或多种的D-阿洛糖衍生物。
15.根据权利要求10～14中任一项所述的方法，其中，所述组合物作为医药品口服给药。
16.根据权利要求10～14中任一项所述的方法，其中，所述组合物作为食品口服给药。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述食品为保健功能食品或膳食补充剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述保健功能食品为特定保健用食品或营养功能食品。
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