CN115323409A - 一种电化学合成不对称双杂芳烃化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种电化学合成不对称双杂芳烃化合物的方法，将式I所示的咪唑[2,1‑b]噻唑类化合物、式Ⅱ所示的苯乙炔类化合物、电解质溶于溶剂中得到反应液；随后将电极插入到反应液中，在敞开体系中接通恒定电流搅拌反应，即得到式Ⅲ所示的不对称双杂芳烃化合物。与现有技术相比，本发明采用的方法无需使用金属催化剂、氧化剂、添加剂等试剂，使用电催化技术更加绿色环保经济，反应条件温和，后处理简单。本发明制备得到的不对称双杂芳烃化合物为药物、金属催化剂配体和标准剂的研究奠定了基础。
Description
技术领域
本发明属于有机合成与电催化领域，具体涉及一种电化学合成不对称双杂芳烃化合物的方法。
背景技术
联苯是一种重要的结构支架，在许多药物、天然产物、材料和金属催化剂配体中有着广泛的应用，引起了许多有机化学家的关注和研究。
在传统上，过渡金属催化的双C-H活化策略由于避免了多步骤和预功能化过程，因此是构建双芳基化合物的一种直接而有效的方法。然而，在化学计量的氧化剂和金属催化剂的存在下，不可避免地会产生废物，这并不符合绿色化学的概念和要求。光催化的应用也已成为一种很有前途的双C-H活化为双芳基化合物的策略。然而，使用复杂和昂贵的光催化剂增加了成本，不利于工业生产。在这种情况下，有机电合成被认为是一种强大的、环保的合成方法，它利用“电子”作为一种廉价、无污染的氧化剂，在不使用外部氧化剂或还原剂的情况下实现氧化还原转化。
近年来，在外源无氧化条件下的电化学氧化C-H/C-H交叉偶联方面取得了一些进展。据报道，[1-3](杂族)芳香烃之间的同源耦合是容易发生的；相反，两种不同的杂芳族化合物在电化学条件下实现交叉偶联而不是同偶联则是一个巨大的挑战，而且不同杂芳烃基团之间的交叉偶联反应通常局限于两种简单的杂芳烃化合物，这牺牲了其产物的丰富度。综上所述，在不需要外部氧化剂、金属催化剂和添加剂的条件下，通过电化学氧化合成不对称双杂芳烃化合物具有高效、对环境友好、具有更高的经济效益等优点，因此急需开发一种采用无外源性氧化剂和金属催化剂的电化学氧化制备不对称双杂芳烃化合物的方法。
参考文献：
1.Gao,Y.-Y.,Wang,Y.,Zhou,J.,Mei,H.-B.&Han,J.-L.An electrochemicaloxidative homo-coupling reaction of imidazopyridine heterocycles tobiheteroaryls.Green Chem.20,583-587(2018).
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3.Zeng,Z.-Y.,Goebel,J.F.,Liu,X.-M.&Goossen,L.J.2,2'-Biaryldicarboxylate synthesis via electrocatalytic dehydrogenative C-H/C-Hcoupling of benzoic acids.Acs Catal.11,6626-6632(2021).
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种电化学合成不对称双杂芳烃化合物的方法，该方法无需使用外加金属催化剂、以及氧化剂等，而是使用电催化氧化，更加绿色环保，符合绿色化学合成的发展方向。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种电化学合成不对称双杂芳烃化合物的方法，将式I所示的咪唑[2,1-b]噻唑类化合物、式Ⅱ所示的苯乙炔类化合物、电解质溶于溶剂中得到反应液；随后将电极插入到反应液中，在敞开体系中接通恒定电流搅拌反应，即得到式Ⅲ所示的不对称双杂芳烃化合物；
其中，R1选自氢、烷基、卤素、氰基或苯基，优选地，R1选自氢、甲基、氟、氯、氰基或苯基，更优选地，R1包括但不限于氢、在苯环对位上取代的甲基、在苯环对位上取代的氟、在苯环对位上取代的氯、在苯环对位上取代的氰基或在苯环对位上取代的苯基。
其中，R2选自氢或烷基，优选地，R2选自氢或甲基；R3选自氢、甲氧基、苯基或卤素，优选地，R3选自氢、甲氧基、苯基或氟。
具体地，所述的电解质为四正丁基四氟硼酸铵、四正丁基六氟磷酸铵、高氯酸锂中的任意一种或几种的组合，优选为四正丁基四氟硼酸铵。
具体地，所述的式I所示的咪唑[2,1-b]噻唑类化合物、式Ⅱ所示的苯乙炔类化合物与电解质的摩尔比为1：1～1.2：1，优选为1：1：1。
具体地，所述的溶剂为乙腈、乙醇、水中的任意一种或几种的组合，优选为乙腈、乙醇与水的体积比为8：1.2：1。
具体地，所述的式I所示的咪唑[2,1-b]噻唑类化合物在溶剂中的浓度为0.02～0.03mmol/mL，优选为0.02mmol/mL。
具体地，所述的电极包括正极和负极，正极为碳布电极，负极为铂电极。
具体地，所述的恒定电流为8～10mA，优选为8mA。
具体地，所述的反应，反应温度为45～65℃，优选为55℃，反应时间为1.5～2h，优选为1.5h。
有益效果：
(1)与现有技术相比，本发明采用的方法无需使用金属催化剂、氧化剂、添加剂等试剂，使用电催化技术更加绿色环保经济，反应条件温和，后处理简单。
(2)本发明制备得到的不对称双杂芳烃化合物为药物、金属催化剂配体和标准剂的研究奠定了基础。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为本发明中3a的核磁共振氢谱图。
图2为本发明中3a的核磁共振碳谱图。
图3为本发明中3b的核磁共振氢谱图。
图4为本发明中3b的核磁共振碳谱图。
图5为本发明中3c的核磁共振氢谱图。
图6为本发明中3c的核磁共振碳谱图。
图7为本发明中3c的核磁共振氟谱图。
图8为本发明中3d的核磁共振氢谱图。
图9为本发明中3d的核磁共振碳谱图。
图10为本发明中3e的核磁共振氢谱图。
图11为本发明中3e的核磁共振碳谱图。
图12为本发明中3f的核磁共振氢谱图。
图13为本发明中3f的核磁共振碳谱图。
图14为本发明中3g的核磁共振氢谱图。
图15为本发明中3g的核磁共振碳谱图。
图16为本发明中3h的核磁共振氢谱图。
图17为本发明中3h的核磁共振碳谱图。
图18为本发明中3i的核磁共振氢谱图。
图19为本发明中3i的核磁共振碳谱图。
图20为本发明中3i的核磁共振氟谱图。
图21为本发明中3j的核磁共振氢谱图。
图22为本发明中3j的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
以下实施例中的反应均在不分离的电解槽中进行反应，电极插入到反应溶液中。
实施例1
称取6-苯基咪唑[2,1-b]噻唑(0.2mmol，1.0equiv)、对甲氧基苯乙炔(0.2mmol，1.0equiv)、四正丁基四氟硼酸铵(0.2mmol，1.0equiv)溶于含有乙腈(8mL)、乙醇(1.2mL)和水(1mL)的混合溶剂中进行反应，反应温度控制在55℃，正极选用碳布电极(35mm x15mm)，负极选用铂电极(10mm x10mm x0.1mm)，控制恒定电流为8mA，反应时间为1.5h，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)。反应结束后，反应溶液用乙酸乙酯(50mL×3)和水(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以二氯甲烷/乙酸乙酯/石油醚为展开剂经硅胶柱柱层析分离，得目标产物3a，产率为84％。
实施例2
称取6-(对甲苯基)咪唑[2,1-b]噻唑(0.2mmol，1.0equiv)、对甲氧基苯乙炔(0.2mmol，1.0equiv)、四正丁基四氟硼酸铵(0.2mmol，1.0equiv)溶于含有乙腈(8mL)、乙醇(1.2mL)和水(1mL)的混合溶剂中进行反应，反应温度控制在55℃，正极选用碳布电极(35mmx15mm)，负极选用铂电极(10mm x10mm x0.1mm)，控制恒定电流为8mA，反应时间约为1.5h，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)。反应结束后，反应溶液用乙酸乙酯(50mL×3)和水(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以二氯甲烷/乙酸乙酯/石油醚为展开剂经硅胶柱柱层析分离，得目标产物3b，产率为85％。
实施例3
称取6-(4-氟苯基)咪唑[2,1-b]噻唑(0.2mmol，1.0equiv)、对甲氧基苯乙炔(0.2mmol，1.0equiv)、四正丁基四氟硼酸铵(0.2mmol，1.0equiv)溶于含有乙腈(8mL)、乙醇(1.2mL)和水(1mL)的混合溶剂中进行反应，反应温度控制在55℃，正极选用碳布电极(35mmx15mm)，负极选用铂电极(10mm x10mm x0.1mm)，控制恒定电流为8mA，反应时间约为1.5h，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)。反应结束后，反应溶液用乙酸乙酯(50mL×3)和水(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以二氯甲烷/乙酸乙酯/石油醚为展开剂经硅胶柱柱层析分离，得目标产物3c，产率为50％。
实施例4
称取6-(4-氯苯基)咪唑[2,1-b]噻唑(0.2mmol，1.0equiv)、对甲氧基苯乙炔(0.2mmol，1.0equiv)、四正丁基四氟硼酸铵(0.2mmol，1.0equiv)溶于含有乙腈(8mL)、乙醇(1.2mL)和水(1mL)的混合溶剂中进行反应，反应温度控制在55℃，正极选用碳布电极(35mmx15mm)，负极选用铂电极(10mm x10mm x0.1mm)，控制恒定电流为8mA，反应时间约为1.5h，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)。反应结束后，反应溶液用乙酸乙酯(50mL×3)和水(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以二氯甲烷/乙酸乙酯/石油醚为展开剂经硅胶柱柱层析分离，得目标产物3d，产率为61％。
实施例5
称取4-(咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)苯甲腈(0.2mmol，1.0equiv)、对甲氧基苯乙炔(0.2mmol，1.0equiv)、四正丁基四氟硼酸铵(0.2mmol，1.0equiv)溶于含有乙腈(8mL)、乙醇(1.2mL)和水(1mL)的混合溶剂中进行反应，反应温度控制在55℃，正极选用碳布电极(35mmx15mm)，负极选用铂电极(10mm x10mm x0.1mm)，控制恒定电流为8mA，反应时间约为1.5h，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)。反应结束后，反应溶液用乙酸乙酯(50mL×3)和水(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以二氯甲烷/乙酸乙酯/石油醚为展开剂经硅胶柱柱层析分离，得目标产物3e，产率为20％。
实施例6
称取6-([1,1'-联苯]-4-基)咪唑[2,1-b]噻唑(0.2mmol，1.0equiv)、对甲氧基苯乙炔(0.2mmol，1.0equiv)、四正丁基四氟硼酸铵(0.2mmol，1.0equiv)溶于含有乙腈(8mL)、乙醇(1.2mL)和水(1mL)的混合溶剂中进行反应，反应温度控制在55℃，正极选用碳布电极(35mm x15mm)，负极选用铂电极(10mm x10mm x0.1mm)，控制恒定电流为8mA，反应时间约为1.5h，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)。反应结束后，反应溶液用乙酸乙酯(50mL×3)和水(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以二氯甲烷/乙酸乙酯/石油醚为展开剂经硅胶柱柱层析分离，得目标产物3f，产率为75％。
实施例7
称取6-苯基咪唑[2,1-b]噻唑(0.2mmol，1.0equiv)、苯乙炔(0.2mmol，1.0equiv)、四正丁基四氟硼酸铵(0.2mmol，1.0equiv)溶于含有乙腈(8mL)、乙醇(1.2mL)和水(1mL)的混合溶剂中进行反应，反应温度控制在55℃，正极选用碳布电极(35mm x15mm)，负极选用铂电极(10mm x10mm x0.1mm)，控制恒定电流为8mA，反应时间约为1.5h，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)。反应结束后，反应溶液用乙酸乙酯(50mL×3)和水(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，有机相用浓缩后粗品以二氯甲烷/乙酸乙酯/石油醚为展开剂经硅胶柱柱层析分离，得目标产物3g，产率为38％。
实施例8
称取2-甲基-6-苯基咪唑[2,1-b]噻唑(0.2mmol，1.0equiv)、对甲氧基苯乙炔(0.2mmol，1.0equiv)、四正丁基四氟硼酸铵(0.2mmol，1.0equiv)溶于含有乙腈(8mL)、乙醇(1.2mL)和水(1mL)的混合溶剂中进行反应，反应温度控制在55℃，正极选用碳布电极(35mmx15mm)，负极选用铂电极(10mm x10mm x0.1mm)，控制恒定电流为8mA，反应时间约为1.5h，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)。反应结束后，反应溶液用乙酸乙酯(50mL×3)和水(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以二氯甲烷/乙酸乙酯/石油醚为展开剂经硅胶柱柱层析分离，得目标产物3h，产率为52％。
实施例9
称取6-苯基咪唑[2,1-b]噻唑(0.2mmol，1.0equiv)、对氟苯乙炔(0.2mmol，1.0equiv)、四正丁基四氟硼酸铵(0.2mmol，1.0equiv)溶于含有乙腈(8mL)、乙醇(1.2mL)和水(1mL)的混合溶剂中进行反应，反应温度控制在55℃，正极选用碳布电极(35mm x15mm)，负极选用铂电极(10mm x10mm x0.1mm)，控制恒定电流为8mA，反应时间为1.5h，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)。反应结束后，反应溶液用乙酸乙酯(50mL×3)和水(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以二氯甲烷/乙酸乙酯/石油醚为展开剂经硅胶柱柱层析分离，得目标产物3i，产率为46％。
实施例10
称取6-苯基咪唑[2,1-b]噻唑(0.2mmol，1equiv)、4-乙炔基-1，1'-联苯(0.2mmol，1.0equiv)、四正丁基四氟硼酸铵(0.2mmol，1.0equiv)溶于含有乙腈(8mL)、乙醇(1.2mL)和水(1mL)的混合溶剂中进行反应，反应温度控制在55℃，正极选用碳布电极(35mm x15mm)，负极选用铂电极(10mm x10mm x0.1mm)，控制恒定电流为8mA，反应时间为1.5h，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)。反应结束后，反应溶液用乙酸乙酯(50mL×3)和水(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以二氯甲烷/乙酸乙酯/石油醚为展开剂经硅胶柱柱层析分离，得目标产物3j，产率为48％。
对比例1
本实施例在无电流条件下进行：
称取6-苯基咪唑[2,1-b]噻唑(0.2mmol，1.0equiv)、对甲氧基苯乙炔(0.2mmol，1.0equiv)、四正丁基四氟硼酸铵(0.2mmol，1.0equiv)溶于含有乙腈(8mL)、乙醇(1.2mL)和水(1mL)的混合溶剂中进行反应，反应温度控制在55℃，反应时间为1.5h，反应过程中不施加电流，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)。反应结束后，反应溶液用乙酸乙酯(50mL×3)和水(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以二氯甲烷/乙酸乙酯/石油醚为展开剂经硅胶柱柱层析分离，得目标产物3a的产率为0％。
本发明提供了一种电化学合成不对称双杂芳烃化合物的方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (8)
1.一种电化学合成不对称双杂芳烃化合物的方法，其特征在于，将式I所示的咪唑[2,1-b]噻唑类化合物、式Ⅱ所示的苯乙炔类化合物、电解质溶于溶剂中得到反应液；随后将电极插入到反应液中，在敞开体系中接通恒定电流搅拌反应，即得到式Ⅲ所示的不对称双杂芳烃化合物；
其中，R1选自氢、烷基、卤素、氰基或苯基；R2选自氢或烷基；R3选自氢、甲氧基、苯基或卤素。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的电解质为四正丁基四氟硼酸铵、四正丁基六氟磷酸铵、高氯酸锂中的任意一种或几种的组合。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式I所示的咪唑[2,1-b]噻唑类化合物、式Ⅱ所示的苯乙炔类化合物与电解质的摩尔比为1：1～1.2：1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为乙腈、乙醇、水中的任意一种或几种的组合。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式I所示的咪唑[2,1-b]噻唑类化合物在溶剂中的浓度为0.02～0.03mmol/mL。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的电极包括正极和负极，正极为碳布电极，负极为铂电极。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的恒定电流为8～10mA。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应，反应温度为45～65℃，反应时间为1.5～2h。
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