CN115304648A - 一种含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物及其合成方法和应用，包括[FeFe]‑氢化酶的衍生物—氢化酶亚位类似物[Fe2S2(CO)6]和卟啉型光敏剂，二者通过共价键键合。本发明利用氢分子小、扩散快、高还原性强等特点；通过激光照射触发原位氢气生成并实现靶向释放。本发明有效结合光热效应和氢气还原效应，通过激光产生的局部光热效应可以封闭血管，同时利用定点注射[FeFe]‑TPP溶液实现氢气的靶向释放。
Description
技术领域
本发明属于生物医学技术领域，具体涉及一种含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物([FeFe]TPP)及其合成方法和应用。
背景技术
老年黄斑变性(aging macular degeneration，AMD)又称年龄相关性黄斑变性，是黄斑部组织结构的衰老改变。作为一种常见的眼科疾病，该病病程发展急骤，会引发视力下降、视物模糊等相关症状，情况严重时甚至会导致失明，对患者的日常生活与工作造成严重影响，是60岁以上老年人视力不可逆损害的首要原因。AMD是世界范围内第三大致盲性眼病，是全球现阶段三大重点防盲的眼病之一。流行病学资料显示，AMD的全球发病率高达8.69％，推测到2040年患病人数将达到2.88亿人。
老年黄斑变性主要分为干性黄斑变性和湿性黄斑变性两种类型。其中干性黄斑变性的特征表现为玻璃膜疣形成，视网膜色素上皮(retinal pigment ephilium,RPE)萎缩，以及Brush膜改变，甚至到晚期可能出现黄斑区光感受器地图状的萎缩等；而湿性黄斑变性的特征表现是脉络膜新生血管。干性黄斑变性是黄斑变性的主要形式，占85％-90％，尽管干性黄斑变性对视力的威胁不及湿性黄斑变性，但是其发病率髙，且后期能转化为湿性黄斑变性。黄斑是人体耗氧量最高的组织，组织细胞老化、长期光照和视色素代谢会产生大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)，这种微环境为氧化损伤提供了理想的环境。ROS含量增加与抗氧化系统失衡造成RPE细胞损伤和外层视网膜功能损坏。同时脂质体及氧化代谢物沉积，导致玻璃体膜疣形成，这是干性黄斑变性的一个特征性的病理改变,多项研究表明氧化应激介导RPE细胞凋亡导致病情进展，运用抗氧化剂可延缓病情。
干性黄斑变性因尚未明确其病理机制，难以寻找有效靶点，故尚无有效的治疗方法。目前临床对已发生退行性变的色素上皮层修复主要使用具有还原性的抗氧化剂如维生素E、叶酸、维脑路通、芦丁、锌和镁等口服辅助治疗，但由于药效释放缺乏靶向性而导致疗效不佳。
氢气(H2)作为自然界中最轻的分子，已被证明可有效用于抗氧化，抗炎，抗细胞凋亡和抗肿瘤，是安全无副作用的。但是，氢气低溶解度以及难以输送性，是氢气与传统疗法在临床应用中相结合时的主要障碍。[FeFe]-氢化酶是存在于多种微生物中的金属酶，能够在宽波长照射下以每个活性位点每秒6000-9000个H2分子的速率将质子可逆地还原为H2。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术中的不足，提供一种含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物及其合成方法和应用，利用氢分子小、扩散快、高还原性强等特点；通过激光照射触发原位氢气生成并实现靶向释放，用于干性黄斑变性抗氧化治疗。
本发明采用以下技术方案：
一种含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物，包括氢化酶亚位类似物[Fe2S2(CO)6]和卟啉型光敏剂，氢化酶亚位类似物[Fe2S2(CO)6]和卟啉型光敏剂通过共价键键合，含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物的化学结构式如下：
具体的，卟啉型光敏剂在近紫外区有一个位于419nm的Soret带，在可见区有4个位于516、552、592和647nm的Q带。
具体的，含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物的最大吸收波长为419nm。
本发明的另一技术方案是，一种含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物合成方法，包括以下步骤：
S1、将p-NH2C6H4CHO用多聚甲醛和二氯甲烷处理，然后用氯化亚砜处理，得到化合物A；
S2、将步骤S1得到的化合物A与二磺酰亚胺反应，得到对苯甲醛取代的化合物B；
S3、将步骤S2得到的化合物B与吡咯与苯甲醛以1：(4～7)：(3～6)的摩尔比反应，然后加入氧化剂，合成含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物。
具体的，步骤S1具体为：
S101、将用量比为(1.2～1.4)g：(1.1～1.2)g：(20～25)mL的p-NH2C6H4CHO、多聚甲醛(CH2O)n和二氯甲烷在室温下混合并搅拌4～6h得到混合物A；
S102、向步骤S101得到的混合物A中添加氯化亚砜并搅拌1h得到混合物B，混合物A与氯化亚砜的体积比为(20～25)：(3.0～3.4)；
S103、在真空条件下除去步骤S102得到的混合物B中的溶剂和未反应的氯化亚砜，使用乙醚对残余物进行萃取并重结晶，得到黄色固体状的化合物A。
具体的，步骤S2具体为：
S201、在-75～-85℃下，将Li(Et3BH)的THF溶液添加到[(μ-S2)Fe2(CO)6]的THF溶液中，得到绿色的混合物C，Li(Et3BH)的THF溶液与[(μ-S2)Fe2(CO)6]的THF溶液的体积比为(17～18)：(40～45)；
S202、向步骤S201得到的混合物C中加入CF3CO2H，得到[(μ-HS)2Fe2(CO)6]红色溶液，混合物C与CF3CO2H的体积比为(57～63)：(1.3～2)；
S203、将步骤S1得到的化合物A加入步骤S202得到的[(μ-HS)2Fe2(CO)6]红色溶液中得到混合物D，化合物A与[(μ-HS)2Fe2(CO)6]红色溶液的用量比为(1.8～2.0)g：1mL，并将混合物D在-78℃下搅拌0.5～2h，然后在室温下搅拌10～14h；
S204、在真空条件下除去步骤S203得到的混合物D中的挥发物，得到红色固体的化合物B。
进一步的，步骤S204中，通过薄层色谱法，使用CH2Cl2/石油醚作为洗脱液分离残余物，从红色带得到红色固体的化合物B。
具体的，步骤S3具体为：
S301、室温条件下，将用量比(0.18～0.2)mL：(0.29～0.32)g：(0.16～0.18)mL：(0.18～0.20)mL：(240～260)mL的苯甲醛、化合物B、吡咯、CF3CO2H和CH2Cl2混合后在黑暗环境中搅拌15小时，得到紫红色溶液；
S302、将氧化剂加入步骤S301得到的紫红色溶液中得到混合物E，将混合物E回流0.5～2h得到棕绿色溶液，混合物E中2,3,5,6-四氯苯醌与紫红色溶液的用量比为(0.4～0.6)g：1mL；
S303、采用减压除去步骤S302得到的棕绿色溶液中的溶剂，对残留物进行快速柱色谱法，用CH2Cl2/石油醚作为洗脱液，将洗脱液减少到TLC分离的体积；
S304、从步骤S303中快速柱色谱的第二条带获得[Fe2S2(CO)6]与TPP共价键结合形成的含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物[FeFe]-TPP。
进一步的，氧化剂为2,3,5,6-四氯对苯醌。
本发明的另一技术方案是，含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物在光催化还原氢气中的应用。
与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：
本发明一种含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物，氢化酶亚位类似物[Fe2S2(CO)6]和卟啉型光敏剂(TPP)通过共价键键合，具有很高的稳定性；同时光致电子通过分子内部从TPP转移至[Fe2S2(CO)6]，有利于光致电子的快速传递，氢化酶是在多种微生物中高效可逆地催化氢的产生和消耗的金属镁，根据金属含量一般分为镍铁氢酶和铁铁氢酶。铁铁氢化酶比镍铁氢化酶具有更高的产氢速率，具有高效催化还原质子产生氢气的活性，其[2Fe2S]簇是质子还原成氢气的催化中心，能够在宽波长照射下以每个活性位点每秒释放6000～9000个氢气分子。是镍铁氢化酶的10～100倍。但由于通过藻类生物体等提取天然铁氢化酶的产率低，且天然铁氢化酶在空气中不能稳定存在，因此通过人工模拟天然铁氢化酶的分子结构，合成含有铁氢化酶活性中心的氢化酶亚位类似物[Fe2S2(CO)6]，可实现高效率光催化产氢。
进一步的，卟啉型光敏剂在近紫外区有一个位于419nm的Soret带，在可见区有4个位于516、552、592和647nm的Q带。卟啉型光敏剂在可见光区域有强的吸收，可以吸收46％的太阳光能量；对光照稳定、无光化学副反应：有较高的三线态产率和寿命，激发态寿命较普通三联吡啶钌配合物型光敏剂更长，激发态的还原电位也较三联吡啶钌更高；在光照射下，能够和电子载体生成有效的电荷分离态。普通三联吡啶钌配合物型光敏[Ru(terpy)2]2+是阳离子，TPP是中性离子，[FeFe]-TPP中预期的光致电子转移比阳离子模型更容易。综合上述几点原因，选用卟啉作为光敏剂。
进一步的，含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物的最大吸收波长为419nm，在512、551、591和659nm处有吸收子峰，可满足针对不同疾病治疗的激光波长的参数选取。
一种含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物合成方法，能够合成氢化酶亚位类似物[Fe2S2(CO)6]与卟啉型光敏剂(TPP)共价键合的化合物，其中氢化酶亚位类似物[Fe2S2(CO)6]结构具有天然氢化酶催化释氢的作用，卟啉型光敏剂可高效吸收激光能量，采用本发明的合成方法合成的氢化酶亚位类似物[Fe2S2(CO)6]与卟啉型光敏剂(TPP)共价键合的化合物，结构稳定，有多个吸收峰，对光子吸收率高，光子转移速度快。在激光照射下可发生光催化释氢反应，实现高效原位释氢。
进一步的，合成含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物的合成过程简单，速度快。
进一步的，将步骤S1得到的化合物A与二磺酰亚胺反应，得到对苯甲醛取代的化合物B，整个反应具有清洁，环境友好的优点。
进一步的，将化合物B与吡咯与苯甲醛以1：(4～7)：(3～6)摩尔比反应，然后加入氧化剂，合成含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物，原料价廉易得，反应条件温和，产率高。
进一步的，采用2,3,5,6-四氯对苯醌作为氧化剂，能够有效形成碳-碳键，提高产率。
进一步的，本发明含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物能够应用于光催化析氢系统中，其组成之一铁铁氢化酶由于具有高效催化还原质子产生氢气的能力，能够在宽波长照射下以每个活性位点每秒释放6000～9000个氢气分子的速率将质子可逆地还原为氢气，极大地提高了氢气释放量；同时，把光敏剂与催化剂通过共价键结合，实现了更有效的分子内电子转移，与直接注射在血管中的储氢纳米颗粒相比，该系统生物相容性极高，不需要考虑材料在体内堆积以及代谢产生的影响，同时由于氢气的原位释放，相比于传统的口服药物，能够更有效地实现靶向治疗，利用氢分子小、扩散快、还原性强，靶向性强、氢气释放可控的特点，耦合促进退行性变的色素上皮层抗氧化治疗；从而更好的实现对老年黄斑变性的治疗。
综上所述，本发明有效结合光热效应和氢气还原效应，通过激光产生的局部光热效应可以封闭血管，同时利用定点注射[FeFe]-TPP溶液实现氢气的靶向释放。
下面通过附图和实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
附图说明
图1为本发明含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物制备过程示意图；
图2为对本发明含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物光催化析氢系统用于老年黄斑变性治疗的实验验证示意图，其中，(a)为具有AMD病理模型的小鼠治疗前眼底OCT图像，(b)为治疗后眼底OCT图像。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方法可以相互组合形成新的技术方案。
本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。
本发明中，如果没有特别的说明，百分数(％)或者份指的是相对于组合物的重量百分数或重量份。
本发明中，如果没有特别的说明，所涉及的各组分或其优选组分可以相互组合形成新的技术方案。
本发明中，除非有其他说明，数值范围“a～b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“6～22”表示本文中已经全部列出了“6～22”之间的全部实数，“6～22”只是这些数值组合的缩略表示。
本发明所公开的“范围”以下限和上限的形式，可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。
本发明中，本文中使用的术语“和/或”是指相关联列出的项中的一个或多个的任何组合以及所有可能组合，并且包括这些组合。
本发明中，除非另有说明，各个反应或操作步骤可以顺序进行，也可以按照顺序进行。优选地，本文中的反应方法是顺序进行的。
除非另有说明，本文中所用的专业与科学术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料也可应用于本发明中。
本发明提供了一种含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物，包括[FeFe]-氢化酶的衍生物—氢化酶亚位类似物[Fe2S2(CO)6]和卟啉型光敏剂(TPP)，二者通过共价键键合，含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物的化学式如下：
含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物的最大吸收波长为419nm。
氢化酶亚位类似物[Fe2S2(CO)6]是受[2Fe2S]天然铁铁氢化酶的结构和功能启发而制备的一类催化剂，其结构式如下：
铁铁氢化酶([FeFe]-氢化酶)是多种微生物中的一种金属酶，具有高效催化还原质子产生氢气的活性，能够在宽波长照射下以每个活性位点每秒释放6000～9000个氢气分子的速率将质子可逆地还原为氢气。但由于通过藻类生物体等提取天然铁氢化酶的产率低，且天然铁氢化酶在空气中不能稳定存在，因此制约了天然铁氢化酶在光催化产氢领域的大规模应用。通过人工模拟天然铁氢化酶的分子结构，合成含有铁氢化酶活性中心[Fe2S2(CO)6]单元的铁氢化酶模拟化合物，可实现高效率光催化产氢。
卟啉(porphyrin)是一类由四个吡咯类亚基的α-碳原子通过次甲基桥(＝CH-)互联而形成的大分子杂环化合物。其母体化合物为卟吩(porphin，C20H14N4)，其结构式如下所示，有取代基的卟吩即称为卟啉。
卟啉型光敏剂在近紫外区有一个位于419nm的Soret带，在可见区有4个位于516、552、592和647nm的Q带，选择TPP作为光敏剂是因为：
1)TPP可以吸收46％的太阳光能量；
2)TPP的激发态寿命较普通三联吡啶钌配合物型光敏剂更长，激发态的还原电位也较三联吡啶钌更高；
3)[Ru(terpy)2]2+是阳离子，TPP是中性离子。
由于上述三点的原因，[FeFe]-TPP中预期的光致电子转移比阳离子模型更容易。
请参阅图1，本发明一种含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物的合成方法，包括以下步骤：
S1、将p-NH2C6H4CHO用多聚甲醛和二氯甲烷处理，然后用氯化亚砜处理，得到化合物A；
S101、将p-NH2C6H4CHO(1.2～1.4)g、多聚甲醛(CH2O)n(1.1～1.2)g和二氯甲烷CH2Cl2(20～25)mL的混合物在室温下搅拌4～6小时；
S102、添加氯化亚砜SOCl2(3.0～3.4)mL后，将新混合物再搅拌0.5～2小时；
S103、在真空下除去溶剂和未反应的SOCl2，残余物用乙醚Et2O萃取并重结晶，得到1.2～1.4g黄色固体状的化合物A。
S2、化合物A与二磺酰亚胺反应，得到简单的对苯甲醛取代化合物B；
S201、在-75～-85C下，将Li(Et3BH)的THF溶液(17.0～18.0mL)添加到[(μ-S2)Fe2(CO)6](2.9～3.1g)的THF溶液(40～45mL)中；在加料至1/2量时，反应混合物由红色变为深绿色；在接下来的加料过程中，反应混合物保持绿色；
S202、加入CF3CO2H(1.3～1.5mL)以得到[(μ-HS)2Fe2(CO)6]红色溶液；
S203、将步骤S1得到的化合物A(1.8～2.0g)加入到[(μ-HS)2Fe2(CO)6]红色溶液中，并将混合物在-78℃下搅拌0.5～2小时，然后在室温下搅拌10～14小时；
S204、在真空下除去挥发物，并通过薄层色谱法(TLC)使用CH2Cl2/石油醚(2:1，v/v)作为洗脱液分离残余物，从主要的红色带(1.32～1.4g)得到红色固体，为化合物B。
S3、化合物B与吡咯与苯甲醛以1：(4～7)：(3～6)摩尔比反应，然后加入氧化剂四氯对氯苯醌，合成含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物。
S301、室温下，将苯甲醛(0.18～0.22)mL、化合物B(0.29～0.32)g、吡咯(0.16～0.20)mL、CF3CO2H(0.18～0.22)mL和CH2Cl2的混合物(240～260)mL在黑暗中搅拌12～17小时，得到紫红色溶液；
S302、将2,3,5,6-四氯对苯醌(对氯苯醌；0.4～0.6g)加入步骤S301得到的紫红色溶液中，并将新混合物回流0.5～2小时，得到棕绿色溶液；
S303、减压除去溶剂，残留物进行快速柱色谱法(Al2O3,CH2Cl2)，用CH2Cl2/石油醚(1:1，v/v)作为洗脱液，将洗脱液减少到适合TLC分离的体积；
S304、四苯基卟啉(0.05～0.07)g从柱色谱的第一条带中获得，为紫色固体，通过将其IR和1H NMR光谱与真实样品的光谱进行比较来鉴定；从第二条带获得紫红色固体(0.13～0.15)g，即[Fe2S2(CO)6]与TPP共价键结合形成的含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物[FeFe]-TPP。
一种含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物的光催化析氢系统，由以下部分组成：[FeFe]-TPP为光敏剂和催化剂；抗坏血酸(C6H8O6)为电子供体和质子供体；乙腈与水的混合物为溶剂。
光催化反应过程为：当化合物被激光照射时，卟啉部分的电子可以被激发，得到化合物3*；
然后，光激发电子可以在分子内转移到二铁单元部分，得到电荷分离化合物3±；电荷分离的化合物3±与抗坏血酸提供的质子结合形成中间体化合物H3+；
然后这两种化合物在溶液中碰撞，释放一个H2分子并产生化合物3+；化合物3+与抗坏血酸提供的电子结合形成化合物3，至此反应完成一个循环，预期的光催化反应过程如下：
本发明含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物的光催化系统在光催化质子酸还原氢气中的应用。
[FeFe]-TPP的浓度为1.75×10-4mol/L，抗坏血酸的浓度为4.26×10-2mol/L，溶剂为任意比例互溶的乙腈和水，溶液总体积为10mL。用微型注射器取10μL溶液并定点注射至视网膜下，然后通过532nm的激光照射来触发[FeFe]-TPP溶液定点释放氢气进行治疗。
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。通常在此处附图中的描述和所示的本发明实施例的组件可以通过各种不同的配置来布置和设计。因此，以下对在附图中提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
将p-NH2C6H4CHO(1.2g)、多聚甲醛(CH2O)n(1.1g)和二氯甲烷CH2Cl2(20mL)的混合物在室温下搅拌4小时；添加氯化亚砜SOCl2(3.0mL)后，将新混合物再搅拌0.5小时；在真空下除去溶剂和未反应的SOCl2，残余物用乙醚Et2O萃取并重结晶，得到1.2g黄色固体状的化合物A；
在-75℃下，将Li(Et3BH)的THF溶液(17.0mL)添加到[(μ-S2)Fe2(CO)6](2.9g)的THF溶液(40mL)中；在加料至1/2量时，反应混合物由红色变为深绿色；在接下来的加料过程中，反应混合物保持绿色；加入CF3CO2H(1.3mL)以得到[(μ-HS)2Fe2(CO)6]红色溶液；将化合物A(1.8g)加入到[(μ-HS)2Fe2(CO)6]红色溶液中，并将混合物在-78℃下搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌10小时；在真空下除去挥发物，并通过薄层色谱法(TLC)使用CH2Cl2/石油醚(2:1，v/v)作为洗脱液分离残余物，从主要的红色带(1.32g)得到红色固体，为化合物B；
室温下，将苯甲醛(0.18mL)、化合物B(0.29g)、吡咯(0.16mL)、CF3CO2H(0.18mL)和CH2Cl2的混合物(240mL)在黑暗中搅拌小时，得到紫红色溶液；将2,3,5,6-四氯苯醌(对氯苯醌；0.4g)加入步骤S301得到的紫红色溶液中，并将新混合物回流0.5小时，得到棕绿色溶液；减压除去溶剂，残留物进行快速柱色谱法(Al2O3,CH2Cl2)，用CH2Cl2/石油醚(1:1，v/v)作为洗脱液，将洗脱液减少到适合TLC分离的体积；从第二条带获得紫红色固体(0.13g)，即[Fe2S2(CO)6]与TPP共价键结合形成的含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物[FeFe]-TPP。
实施例2
将p-NH2C6H4CHO(1.3g)、多聚甲醛(CH2O)n(1.1g)和二氯甲烷CH2Cl2(23mL)的混合物在室温下搅拌4.5小时；添加氯化亚砜SOCl2(3.2mL)后，将新混合物再搅拌40分钟；在真空下除去溶剂和未反应的SOCl2，残余物用乙醚Et2O萃取并重结晶，得到1.2g黄色固体状的化合物A；
在-78℃下，将Li(Et3BH)的THF溶液(17.0mL)添加到[(μ-S2)Fe2(CO)6](2.9g)的THF溶液(42mL)中；在加料至1/2量时，反应混合物由红色变为深绿色；在接下来的加料过程中，反应混合物保持绿色；加入CF3CO2H(1.34mL)以得到[(μ-HS)2Fe2(CO)6]红色溶液；将化合物A(1.9g)加入到[(μ-HS)2Fe2(CO)6]红色溶液中，并将混合物在-78℃下搅拌45分钟小时，然后在室温下搅拌11小时；在真空下除去挥发物，并通过薄层色谱法(TLC)使用CH2Cl2/石油醚(2:1，v/v)作为洗脱液分离残余物，从主要的红色带(1.34g)得到红色固体，为化合物B；
室温下，将苯甲醛(0.19mL)、化合物B(0.30g)、吡咯(0.17mL)、CF3CO2H(0.19mL)和CH2Cl2的混合物(240mL)在黑暗中搅拌13小时，得到紫红色溶液；将2,3,5,6-四氯苯醌(对氯苯醌；0.4g)加入步骤S301得到的紫红色溶液中，并将新混合物回流40分钟小时，得到棕绿色溶液；减压除去溶剂，残留物进行快速柱色谱法(Al2O3,CH2Cl2)，用CH2Cl2/石油醚(1:1，v/v)作为洗脱液，将洗脱液减少到适合TLC分离的体积；从第二条带获得紫红色固体(0.13g)，即[Fe2S2(CO)6]与TPP共价键结合形成的含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物[FeFe]-TPP。
实施例3
将p-NH2C6H4CHO(1.3g)、多聚甲醛(CH2O)n(1.2g)和二氯甲烷CH2Cl2(24mL)的混合物在室温下搅拌5小时；添加氯化亚砜SOCl2(3.3mL)后，将新混合物再搅拌1小时；在真空下除去溶剂和未反应的SOCl2，残余物用乙醚Et2O萃取并重结晶，得到1.3g黄色固体状的化合物A；
在-80℃下，将Li(Et3BH)的THF溶液(17.0mL)添加到[(μ-S2)Fe2(CO)6](3.0g)的THF溶液(43mL)中；在加料至1/2量时，反应混合物由红色变为深绿色；在接下来的加料过程中，反应混合物保持绿色；加入CF3CO2H(1.4mL)以得到[(μ-HS)2Fe2(CO)6]红色溶液；将化合物A(1.9g)加入到[(μ-HS)2Fe2(CO)6]红色溶液中，并将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌12小时；在真空下除去挥发物，并通过薄层色谱法(TLC)使用CH2Cl2/石油醚(2:1，v/v)作为洗脱液分离残余物，从主要的红色带(1.37g)得到红色固体，为化合物B；
室温下，将苯甲醛(0.20mL)、化合物B(0.3g)、吡咯(0.18mL)、CF3CO2H(0.2mL)和CH2Cl2的混合物250mL)在黑暗中搅拌15小时，得到紫红色溶液；将2,3,5,6-四氯苯醌(对氯苯醌；0.5g)加入步骤S301得到的紫红色溶液中，并将新混合物回流1小时，得到棕绿色溶液；减压除去溶剂，残留物进行快速柱色谱法(Al2O3,CH2Cl2)，用CH2Cl2/石油醚(1:1，v/v)作为洗脱液，将洗脱液减少到适合TLC分离的体积；从第二条带获得紫红色固体(0.14g)，即[Fe2S2(CO)6]与TPP共价键结合形成的含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物[FeFe]-TPP。
实施例4
将p-NH2C6H4CHO(1.3g)、多聚甲醛(CH2O)n(1.1g)和二氯甲烷CH2Cl2(21mL)的混合物在室温下搅拌5.5小时；添加氯化亚砜SOCl2(3.1mL)后，将新混合物再搅拌1.5小时；在真空下除去溶剂和未反应的SOCl2，残余物用乙醚Et2O萃取并重结晶，得到1.3g黄色固体状的化合物A；
在-83℃下，将Li(Et3BH)的THF溶液(18.0mL)添加到[(μ-S2)Fe2(CO)6](3.0g)的THF溶液(44mL)中；在加料至1/2量时，反应混合物由红色变为深绿色；在接下来的加料过程中，反应混合物保持绿色；加入CF3CO2H(1.5mL)以得到[(μ-HS)2Fe2(CO)6]红色溶液；将化合物A(2.0g)加入到[(μ-HS)2Fe2(CO)6]红色溶液中，并将混合物在-78℃下搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌13小时；在真空下除去挥发物，并通过薄层色谱法(TLC)使用CH2Cl2/石油醚(2:1，v/v)作为洗脱液分离残余物，从主要的红色带(1.39g)得到红色固体，为化合物B；
室温下，将苯甲醛(0.2mL)、化合物B(0.32g)、吡咯(0.19mL)、CF3CO2H(0.20mL)和CH2Cl2的混合物(250mL)在黑暗中搅拌16小时，得到紫红色溶液；将2,3,5,6-四氯苯醌(对氯苯醌；0.5g)加入步骤S301得到的紫红色溶液中，并将新混合物回流1.5小时，得到棕绿色溶液；减压除去溶剂，残留物进行快速柱色谱法(Al2O3,CH2Cl2)，用CH2Cl2/石油醚(1:1，v/v)作为洗脱液，将洗脱液减少到适合TLC分离的体积；从第二条带获得紫红色固体(0.14g)，即[Fe2S2(CO)6]与TPP共价键结合形成的含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物[FeFe]-TPP。
实施例5
将p-NH2C6H4CHO(1.4g)、多聚甲醛(CH2O)n(1.2g)和二氯甲烷CH2Cl2(25mL)的混合物在室温下搅拌6小时；添加氯化亚砜SOCl2(3.4mL)后，将新混合物再搅拌2小时；在真空下除去溶剂和未反应的SOCl2，残余物用乙醚Et2O萃取并重结晶，得到1.4g黄色固体状的化合物A；
在-85℃下，将Li(Et3BH)的THF溶液(18.0mL)添加到[(μ-S2)Fe2(CO)6](3.1g)的THF溶液(45mL)中；在加料至1/2量时，反应混合物由红色变为深绿色；在接下来的加料过程中，反应混合物保持绿色；加入CF3CO2H(1.5mL)以得到[(μ-HS)2Fe2(CO)6]红色溶液；将化合物A(2.0g)加入到[(μ-HS)2Fe2(CO)6]红色溶液中，并将混合物在-78℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌14小时；在真空下除去挥发物，并通过薄层色谱法(TLC)使用CH2Cl2/石油醚(2:1，v/v)作为洗脱液分离残余物，从主要的红色带(1.4g)得到红色固体，为化合物B；
室温下，将苯甲醛(0.22mL)、化合物B(0.32g)、吡咯(0.2mL)、CF3CO2H(0.22mL)和CH2Cl2的混合物(260mL)在黑暗中搅拌17小时，得到紫红色溶液；将2,3,5,6-四氯苯醌(对氯苯醌；0.6g)加入步骤S301得到的紫红色溶液中，并将新混合物回流2小时，得到棕绿色溶液；减压除去溶剂，残留物进行快速柱色谱法(Al2O3，CH2Cl2)，用CH2Cl2/石油醚(1:1，v/v)作为洗脱液，将洗脱液减少到适合TLC分离的体积；从第二条带获得紫红色固体(0.15g)，即[Fe2S2(CO)6]与TPP共价键结合形成的含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物[FeFe]-TPP。
应用实例
本发明卟啉环系的铁铁氢化酶模型物的光催化析氢系统的实施方法，包括以下步骤：
S1、将[FeFe]-TPP溶液定点注射至视网膜下方，当532nm激光作用于靶向区域时，含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物中的卟啉部分的电子被激发，光激发电子在分子内转移到二铁单元部分，与抗坏血酸提供的质子结合形成中间体化合物；然后这两种化合物在溶液中碰撞，释放一个H2分子；
采用定点注射方式将[FeFe]-TPP，抗坏血酸，乙腈和水的混合溶液注入视网膜下方，532nm激光的激光能量为200mW，光斑尺寸为1mm，照射时间3min。
S2、采用200mW的低能量入射激光，利用[FeFe]-TPP在光照下实现电子转移还原质子产生氢气，可靶向释放氢气实现抗氧化治疗，实现对病变区域的可控性释放治疗；
S3、病变位置处的细胞活性氧的水平会降低，堆积的脂质和蛋白质含量会减少。
请参阅图2，图2为对本发明含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物光催化析氢系统用于老年黄斑变性治疗的实验验证。图2(a)为具有AMD病理模型的小鼠治疗前眼底OCT图像，图2(b)治疗后眼底OCT图像。可见治疗后病变位置RPE层处玻璃膜疣明显减少。
综上所述，本发明一种含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物及其合成方法和应用，有效结合了光热效应和氢气还原效应，通过激光产生的局部光热效应可以封闭血管，同时利用定点注射[FeFe]-TPP溶液实现氢气的靶向释放，有效治疗干性老年性黄斑变性。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物，其特征在于，包括氢化酶亚位类似物[Fe2S2(CO)6]和卟啉型光敏剂，氢化酶亚位类似物[Fe2S2(CO)6]和卟啉型光敏剂通过共价键键合，含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物的化学结构式如下：
2.根据权利要求1所述的含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物，其特征在于，卟啉型光敏剂在近紫外区有一个位于419nm的Soret带，在可见区有4个位于516、552、592和647nm的Q带。
3.根据权利要求1所述的含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物，其特征在于，含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物的最大吸收波长为419nm。
4.如权利要求1至3中任一项所述含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将p-NH2C6H4CHO用多聚甲醛和二氯甲烷处理，然后用氯化亚砜处理，得到化合物A；
S2、将步骤S1得到的化合物A与二磺酰亚胺反应，得到对苯甲醛取代的化合物B；
S3、将步骤S2得到的化合物B与吡咯与苯甲醛以1：(4～7)：(3～6)的摩尔比反应，然后加入氧化剂，合成含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物。
5.根据权利要求4所述的含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物合成方法，其特征在于，步骤S1具体为：
S101、将用量比为(1.2～1.4)g：(1.1～1.2)g：(20～25)mL的p-NH2C6H4CHO、多聚甲醛(CH2O)n和二氯甲烷在室温下混合并搅拌4～6h得到混合物A；
S102、向步骤S101得到的混合物A中添加氯化亚砜并搅拌1h得到混合物B，混合物A与氯化亚砜的体积比为(20～25)：(3.0～3.4)；
S103、在真空条件下除去步骤S102得到的混合物B中的溶剂和未反应的氯化亚砜，使用乙醚对残余物进行萃取并重结晶，得到黄色固体状的化合物A。
6.根据权利要求4所述的含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物合成方法，其特征在于，步骤S2具体为：
S201、在-75～-85℃下，将Li(Et3BH)的THF溶液添加到[(μ-S2)Fe2(CO)6]的THF溶液中，得到绿色的混合物C，Li(Et3BH)的THF溶液与[(μ-S2)Fe2(CO)6]的THF溶液的体积比为(17～18)：(40～45)；
S202、向步骤S201得到的混合物C中加入CF3CO2H，得到[(μ-HS)2Fe2(CO)6]红色溶液，混合物C与CF3CO2H的体积比为(57～63)：(1.3～2)；
S203、将步骤S1得到的化合物A加入步骤S202得到的[(μ-HS)2Fe2(CO)6]红色溶液中得到混合物D，化合物A与[(μ-HS)2Fe2(CO)6]红色溶液的用量比为(1.8～2.0)g：1mL，并将混合物D在-78℃下搅拌0.5～2h，然后在室温下搅拌10～14h；
S204、在真空条件下除去步骤S203得到的混合物D中的挥发物，得到红色固体的化合物B。
7.根据权利要求6所述的含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物合成方法，其特征在于，步骤S204中，通过薄层色谱法，使用CH2Cl2/石油醚作为洗脱液分离残余物，从红色带得到红色固体的化合物B。
8.根据权利要求4所述的含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物合成方法，其特征在于，步骤S3具体为：
S301、室温条件下，将用量比(0.18～0.2)mL：(0.29～0.32)g：(0.16～0.18)mL：(0.18～0.20)mL：(240～260)mL的苯甲醛、化合物B、吡咯、CF3CO2H和CH2Cl2混合后在黑暗环境中搅拌15小时，得到紫红色溶液；
S302、将氧化剂加入步骤S301得到的紫红色溶液中得到混合物E，将混合物E回流0.5～2h得到棕绿色溶液，混合物E中2,3,5,6-四氯苯醌与紫红色溶液的用量比为(0.4～0.6)g：1mL；
S303、采用减压除去步骤S302得到的棕绿色溶液中的溶剂，对残留物进行快速柱色谱法，用CH2Cl2/石油醚作为洗脱液，将洗脱液减少到TLC分离的体积；
S304、从步骤S303中快速柱色谱的第二条带获得[Fe2S2(CO)6]与TPP共价键结合形成的含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物[FeFe]-TPP。
9.根据权利要求4或8所述的含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物合成方法，其特征在于，氧化剂为2,3,5,6-四氯对苯醌。
10.根据权利要求1所述含卟啉环系的铁铁氢化酶模型物在光催化还原氢气中的应用。
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