CN115304612A - 杂环类shp2抑制剂的晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化学领域，涉及杂环类SHP2抑制剂的晶型及其制备方法与用途，具体涉及式(I)的(R)‑6‑氨基‑2‑(3‑氨基‑3H‑螺[苯并呋喃‑2,4’‑哌啶]‑1’‑基)‑3‑甲基‑5‑((2‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基)硫基)嘧啶‑4(3H)‑酮的晶型及其制备方法，所述的晶型可用于制备治疗SHP2介导的疾病的药物，

Description

杂环类SHP2抑制剂的晶型
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮的晶型及其制备方法与用途。
背景技术
SHP2磷酸酶是PTPN11基因编码的非受体PTP(protein tyrosine phosphatase)。其中包括了两个N端的SRC(肉瘤基因)同源结构域(SH2),一个PTP结构域和一个C端尾巴。X衍射结果表明SHP2通过N端的SH2与PTP结构域相互作用并阻断了ATP进入催化位点，该激酶处于一个自抑制的构型。一些可结合于SH2结构域的小肽或蛋白，可以激活该酶的磷酸化，促使癌症的发展。在细胞中，SHP2的功能与细胞质中下游的受体酪氨酸激酶有关，包括RAS-ERK，PI3K-AKT，JAK-STAT。首先，SHP2可结合于RAS并使RAS去磷酸化，从而增加效应蛋白RAF的作用而激活RAS/ERK/MAPK促进增殖的信号通路。其次，SHP2参与PD-1/PD-L1信号通路，并促进免疫逃逸。PD-1/SHP2/STAT1/T-bet信号轴介导了PD-1对Th1细胞的免疫抑制作用。因此，抑制PD-1或SHP2可以恢复Th1的免疫作用和T细胞的激活，解除肿瘤微环境中的免疫抑制。
SHP2与多种疾病的发生相关，如努南综合征(Noonan syndrome)、乳腺癌、黑色素瘤、胃癌、食道癌、肺癌、结肠癌、头癌、成神经细胞瘤、头颈的鳞状细胞癌、间变性大细胞淋巴瘤和成胶质细胞瘤等。
针对其催化位点的抑制剂一般选择性和成药性都较差，近年来，研究者发现通过变构位点抑制SHP2的活性可以提高活性和选择性，药物研究也取得了一些进展。不过，仍然需要开发更优异的SHP2抑制剂，以便获得活性优、药代性质更好的药物，从而用于治疗SHP2介导的相关疾病。
发明内容
本发明的发明人发现了一种SHP2抑制剂，该抑制剂的化合物结构如下式(I)所示，其化学名称为(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮(以下简称“式(I)化合物”)：
Figure BDA0003630989310000011
本发明的发明人研究发现，式(I)化合物或其水合物、溶剂合物或结晶对SHP2表现出了显著的抑制活性，非常有希望成为SHP2相关疾病的治疗剂。
本领域技术人员知道，药用活性化合物的晶型结构往往影响其化学稳定性、溶解度等性质，而在小试实验中，本发明的发明人获得的式(I)化合物为油状物，因此需要深入研究寻找适合药用的晶型。
本发明的目的是提供一种生物利用度高、稳定性高的杂环类SHP2抑制剂的晶型。具体地说，本发明提供一种如式(I)所示的(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮晶型，
Figure BDA0003630989310000021
本发明的发明人对式(I)化合物晶型进行了X-射线粉末衍射、差示扫描热分析(DSC)、热重分析(TGA)等检测。
在一些实施方案中，本发明式(I)化合物晶型A的X-射线粉末衍射图谱，参见图1，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图，其在约7.0±0.2、9.1±0.2、10.9±0.2、17.5±0.2处有特征峰。
进一步地，本发明式(I)化合物晶型A的X-射线粉末衍射图谱在约7.0±0.2、9.1±0.2、10.9±0.2、13.4±0.2、14.2±0.2、17.5±0.2、20.9±0.2、22.6±0.2处有特征峰。
再一步地，本发明式(I)化合物晶型A的X-射线粉末衍射图谱在约7.0±0.2、9.1±0.2、10.9±0.2、13.4±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、15.4±0.2、17.5±0.2、18.1±0.2、20.9±0.2、21.8±0.2、22.6±0.2、25.6±0.2处有特征峰。
更进一步地，本发明式(I)化合物晶型A的X-射线粉末衍射图谱在约7.0±0.2、9.1±0.2、10.9±0.2、13.4±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、15.4±0.2、17.5±0.2、18.1±0.2、19.7±0.2、19.9±0.2、20.9±0.2、21.8±0.2、22.6±0.2、24.7±0.2、25.6±0.2、25.9±0.2、26.9±0.2、27.4±0.2、28.7±0.2、34.2±0.2、35.2±0.2处有特征峰。
非限制性地，在一个具体的实施方案中，本发明式(I)化合物晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
非限制性地，在一个具体的实施方案中，本发明式(I)化合物晶型A的DSC图谱(参见图2)显示样品在275.9℃有尖锐的吸热峰。
非限制性地，在一个具体的实施方案中，本发明式(I)化合物晶型A具有如图3所示的热重分析(TGA)图谱，结果显示，其在285.1℃处开始分解。
本发明提供一种所述的式(I)所示的(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮晶型A的制备方法，包括将(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮置于有机溶剂中，过滤的步骤，其中所述的原料(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮的存在形态没有特别限定，可以使用任意晶体或无定型物，其中所述的有机溶剂为甲醇、三氟乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷等。
在一些实施方案中，本发明式(I)化合物晶型B的X-射线粉末衍射图谱，参见图4，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图，其在约12.1±0.2、12.9±0.2处有特征峰。
进一步地，本发明式(I)化合物晶型B的X-射线粉末衍射图谱在约12.1±0.2、12.9±0.2、14.9±0.2、17.2±0.2、17.5±0.2、20.2±0.2、24.3±0.2处有特征峰。
再一步地，本发明式(I)化合物晶型B的X-射线粉末衍射图谱在约12.1±0.2、12.9±0.2、14.9±0.2、17.2±0.2、17.5±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、20.9±0.2、22.1±0.2、22.6±0.2、24.3±0.2、24.7±0.2、27.4±0.2处有特征峰。
更进一步地，本发明式(I)化合物晶型B的X-射线粉末衍射图谱在约7.5±0.2、9.0±0.2、10.6±0.2、10.8±0.2、12.1±0.2、12.9±0.2、13.9±0.2、14.9±0.2、16.1±0.2、17.2±0.2、17.5±0.2、18.0±0.2、19.0±0.2、19.8±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、20.9±0.2、21.7±0.2、22.1±0.2、22.6±0.2、23.1±0.2、23.4±0.2、24.3±0.2、24.7±0.2、24.9±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、25.9±0.2、26.2±0.2、26.9±0.2、27.1±0.2、27.4±0.2、27.9±0.2、28.6±0.2、29.3±0.2、29.7±0.2、30.0±0.2、30.4±0.2、31.2±0.2、32.1±0.2、33.0±0.2、33.4±0.2、34.1±0.2、34.6±0.2、35.3±0.2、35.6±0.2、36.8±0.2、37.9±0.2、38.5±0.2、38.9±0.2处有特征峰。
非限制性地，在一个具体的实施方案中，本发明式(I)化合物晶型B具有如图4所示的X-射线粉末衍射图谱。
非限制性地，在一个具体的实施方案中，本发明式(I)化合物晶型B具有如图5所示的热重分析(TGA)图谱，结果显示，样品在50℃前失重1.7％，50℃-120℃间失重14.1％，分解温度为239℃。
本发明提供一种所述的式(I)所示的(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮晶型B的制备方法，包括将(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮置于有机溶剂中，过滤的步骤。其中，原料(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮的存在形态没有特别限定，可以使用任意晶体或无定型物。其中，所述的有机溶剂选自硝基甲烷和甲基叔丁基谜。
按照本发明的方法制备得到的晶型A、晶型B不含有或者含有较低含量的残留溶剂，符合国家药典规定的有关医药产品残留溶剂的限量要求，可以较好的作为医药活性成分使用。
本发明另一方面提供式(I)化合物无定型物。
非限制性地，本发明式(I)化合物无定型物的一个典型实例具有如图6所示的X-射线粉末衍射图谱。
非限制性地，在一个具体的实施方案中，本发明式(I)化合物无定型物的DSC图谱(参见图7)显示样品的结晶放热峰为50℃-60℃，脱溶剂吸热峰为60℃-90℃，结晶后熔点为271℃(伴随分解)。
非限制性地，在一个具体的实施方案中，本发明式(I)化合物无定型物具有如图8所示的热重分析(TGA)图谱，结果显示样品在100℃前失重10.8％，分解温度为278℃。
本发明提供本发明的式(I)所示的(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮无定型物的制备方法，包括将(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮溶于有机溶剂中的步骤；优选地，所述的有机溶剂选自三氟乙醇和二氯甲烷的混合溶剂。
本发明的另一个方面提供一种晶体组合物，其中(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮晶型A或B占晶体组合物重量50％以上，较好是80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。
本发明的另一个方面提供一种药物组合物，其含有(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮晶型及药学上可接受的载体，优选为含有(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮晶型A或B及药学上可接受的载体。
本发明的另一个方面提供(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮晶型或包含上述化合物晶型的药物组合物，尤其是(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮晶型A或B或包含上述化合物晶型A或B的药物组合物用于治疗SHP2介导的疾病的方法以及在制备治疗SHP2介导的疾病的药物中的用途。
在一些优选的实施方案中，本发明提供本发明(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮晶型或包含上述化合物晶型的药物组合物，尤其是(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮晶型A或B或包含上述化合物晶型A或B的药物组合物用于治疗SHP2介导的疾病的方法以及在制备治疗SHP2介导的疾病的药物中的用途，其中所述的SHP2介导的疾病包括但不限于：增殖性疾病、代谢疾病或血液疾病。在一些实施方案中，本发明所述的SHP2介导的疾病为癌症。
在一些实施方案中，本发明所述的SHP2介导的疾病包括但不限于：听神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤)、附件癌、良性单克隆性丙种球蛋白病、胆癌(例如，胆管癌)、膀胱癌、乳癌(例如，乳房腺癌、乳房乳头状癌、乳腺癌、乳房髓样癌、三阴性乳腺癌)、脑癌(例如，脑膜瘤；神经胶质瘤，例如星形细胞瘤、少突神经胶质瘤；成神经管细胞瘤)、支气管癌、类癌瘤、宫颈癌(例如宫颈腺癌)、绒毛膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、内皮肉瘤(例如，卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多发性特发性出血性肉瘤)、子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)、食道癌(例如，食道腺癌、巴瑞特氏腺癌(Barrett’sadenocarinoma))、尤因肉瘤(Ewing sarcoma)、眼癌(例如，眼内黑素瘤、成视网膜细胞瘤)、家族性嗜酸性粒细胞增多症、胆囊癌、胃癌(例如，胃腺癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈部癌(例如，头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌(OSCC)、咽喉癌(例如，喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))、造血系统癌(例如，白血病如急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，B-细胞ALL、T-细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如，B-细胞AML、T-细胞AML)、慢性粒细胞性白血病(CML)(例如，B-细胞CML、T-细胞CML)以及慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(例如，B-细胞CLL、T-细胞CLL)；淋巴瘤如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B-细胞HL、T-细胞HL)以及非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B-细胞NHL如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘带B-细胞淋巴瘤(例如，粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤、结节边缘带B-细胞淋巴瘤、脾边缘带B-细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma)、淋巴浆细胞淋巴瘤(即，“沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症(
Figure BDA0003630989310000051
macroglobulinemia)”)、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B-成淋巴细胞性淋巴瘤以及原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；以及T-细胞NHL如前体T-成淋巴细胞性淋巴瘤/白血病、外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样真菌病(mycosis fungiodes)、西泽里综合征(Sezary syndrome))、血管免疫母细胞性T-细胞淋巴瘤、结节外天然杀伤T-细胞淋巴瘤、肠病类型T-细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T-细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤)；如上所描述的一种或多种白血病/淋巴瘤的混合物；以及多发性骨髓瘤(MM))、重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)、成血管细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、免疫细胞淀粉样变性、肾癌(例如，肾母细胞瘤又称韦尔姆斯氏瘤(Wilms’tumor)、肾细胞癌)、肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)、肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、平滑肌肉瘤(LMS)、肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)、骨髓发育不良综合征(MDS)、间皮瘤、骨髓增殖性疾病(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓外化生(AMM)又称为骨髓纤维变性(MF)、慢性特发性骨髓纤维变性、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性嗜中性白血病(CNL)、嗜酸性白细胞增多综合征(HES))、成神经细胞瘤、神经纤维瘤(例如，1型或2型多发性神经纤维瘤(NF)、施旺细胞瘤病(schwannomatosis))、神经内分泌癌(例如，胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌、卵巢透明细胞癌、卵巢浆液性囊腺癌、)、乳头状腺癌、胰腺癌(例如，胰腺腺癌、管内乳头状粘液瘤(IPMN)、胰岛细胞肿瘤)、阴茎癌(例如，阴茎和阴囊佩吉特氏病(Paget’s disease))、松果体瘤、原发性神经外胚层瘤(PNT)、前列腺癌(例如，前列腺腺癌)、直肠癌、横纹肌肉瘤、唾液管癌、皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底细胞癌(BCC))、小肠癌(例如，附件癌)、软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜瘤、睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎性癌)、甲状腺癌(例如，甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、髓样甲状腺癌)、尿道癌、阴道癌以及外阴癌(例如，外阴佩吉特氏病)、髓母细胞瘤、腺样囊性癌、黑色素瘤、胶质母细胞癌。
在一些优选的实施方案中，本发明提供本发明(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮晶型或包含上述化合物晶型的药物组合物，尤其是(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮晶型A或B或包含上述化合物晶型A或B的药物组合物用于治疗SHP2介导的疾病的方法以及在制备治疗SHP2介导的疾病的药物中的用途，其中所述的SHP2介导的疾病包括但不限于：非小细胞肺癌、乳腺癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、造血系统癌、淋巴瘤、髓母细胞瘤、成神经管细胞瘤、直肠腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腺样囊性癌、前列腺癌、肺癌、头颈部鳞状细胞癌、脑癌、肝细胞癌、黑色素瘤、少突神经胶质瘤、胶质母细胞癌、睾丸癌、卵巢透明细胞癌、卵巢浆液性囊腺癌、甲状腺癌、多发性骨髓瘤(AML)、肾细胞癌、套细胞淋巴瘤、三阴性乳腺癌、血红蛋白病、糖尿病和肥胖症。
在这里需要特别说明的是，X-射线粉末衍射图谱对于特定的晶型具有特征性。判断是否与已知晶型相同时，应该注意的是峰的相对位置(即2θ)而不是它们的相对强度。这是由于谱图(尤其在低角度)的相对强度会因为晶体条件、粒径或其它测定条件的差异产生的优势取向效果而变化，衍射峰的相对强度对于晶型的确定并非是特征性的。另外，同一个晶型的2θ值可能存在轻微误差，约为±0.2°。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。在XRPD图谱中通常用2θ角或晶面距d值表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d值代表晶面间距，λ代表X射线的波长，θ为衍射角。还应特别指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。
DSC测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内。当我们说一个化合物具有一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC峰或熔点±5℃。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
本发明化合物中的“氢”、“碳”、“氧”包括其所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氕、氚和氘，碳的同位素包括13C和14C，氧的同位素包括16O和18O等。
附图说明
图1为式(I)化合物晶型A的X-射线衍射谱图；
图2为式(I)化合物晶型A的DSC图谱；
图3为式(I)化合物晶型A的TGA图谱；
图4为式(I)化合物晶型B的X-射线衍射谱图；
图5为式(I)化合物晶型B的TGA图谱；
图6为式(I)化合物无定型物的X-射线衍射谱图；
图7为式(I)化合物无定型物的DSC图谱；
图8为式(I)化合物无定型物的TGA图谱。
具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护范围。以下实施例中使用的材料如无特殊说明均为商购获得。
一、式(I)化合物的制备
实施例1：(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮的制备
Figure BDA0003630989310000071
步骤1：(R)-N-((R)-1'-(4-氨基-5-溴-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
Figure BDA0003630989310000081
在50L玻璃反应釜中加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF，9.45kg)，室温下开启搅拌，然后加入(R)-2-甲基-N-((R)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.0kg，3.24mol)和6-氨基-5-溴-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.71kg，3.23mol)，搅拌均匀。将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU，2.47kg，14.6mol)缓慢加入到反应釜中，将苯并三唑-1-三(三甲氨基)-六氟磷酸酯(BOP试剂，2.16kg，4.89mol)分成4份，每份0.4～0.6kg，加入至反应液，每隔10-15min加入一次。反应完毕，室温下向100L的玻璃反应釜中加入乙酸乙酯(15.0kg)，开启搅拌，然后将上述反应液投入到搅拌的乙酸乙酯中，加入纯化水(50.0kg)，搅拌10min。分出有机相，减压浓缩，干燥，得0.93kg标题化合物，收率56.2％
步骤2：(R)-N-((R)-1'-(4-氨基-1-甲基-6-氧代-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)-1,6-二氢嘧啶-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
Figure BDA0003630989310000082
取1,4-二氧六环(19.0kg)加入到50L玻璃反应釜中，开启搅拌，加入(R)-N-((R)-1'-(4-氨基-5-溴-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.92kg，1.8mol)、2-(三氟甲基)哌啶-3-硫醇钠(0.51kg，2.52mol)和乙酸(0.11kg，1.8mol)，升温，维持反应液温度60～70℃反应。将反应液抽滤，减压浓缩，得标题化合物粗品1.07kg，收率97.5％
步骤3：(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮粗品的制备
Figure BDA0003630989310000083
称取二氯甲烷(30.0kg)加入到50L玻璃反应釜中，开启搅拌，加入(R)-N-((R)-1'-(4-氨基-1-甲基-6-氧代-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)-1,6-二氢嘧啶-2-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.07kg)，降温，保持反应液温度15～25℃，滴加氯化氢-二氧六环溶液(2.63L)，搅拌2-3小时。离心。
然后在20～30℃下缓慢加NaOH水溶液(氢氧化钠0.3kg，纯化水0.6kg)调节体系pH8-9，继续搅拌2-4小时。将物料离心，纯化水淋洗，收集得到的游离碱固体转移至50L玻璃反应釜中，加入纯化水/无水乙醇(20:1)溶液(3.37kg)，打浆。将物料离心，固体依次用纯化水和无水乙醇洗涤。干燥，得0.51kg标题化合物粗品，收率57.5％。
步骤4：(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1'-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮精品的制备
Figure BDA0003630989310000091
在50L玻璃反应釜中加入二甲基亚砜(3.37kg)，开启搅拌，然后加入上述反应中制得的粗品(0.51kg)，升温至75～85℃搅拌溶清，保温0.5～1.0小时，滴加无水乙醇(1.58kg)析出晶体，关闭加热，自然降温至60℃左右时继续滴加无水乙醇(2.04kg)，并控制反应温度在40～60℃。加入完毕后自然降至室温20～30℃继续搅拌析晶1-2小时。抽滤，用无水乙醇(0.76kg)洗涤固体，干燥，得0.37kg固体，收率72.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝4.0Hz,1H),7.52-7.50(m,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(t,J＝7.5Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),4.12(s,1H),3.63-3.53(m,2H),3.31-3.24(m,5H),2.09-2.03(m,1H),1.92-1.89(m,2H),1.86-1.82(m,2H),1.77-1.74(m,1H)。ESI-MS m/z:505.2[M+H]+。
实施例2：式(I)化合物晶型A的制备
方法一：挥发结晶实验
分别称取20mg式(I)化合物，各加入7.0mL甲醇、1.0mL三氟乙醇、9.0mL丙酮、4.0mL四氢呋喃、2.3mL二氯甲烷，溶清后，过滤，将滤液敞口放置在相应温度下挥发干，取固体进行XRPD表征，表征结果显示本次实验晶型为晶型A。
方法二：单一溶剂晶浆结晶实验
分别称取30mg式(I)化合物，各加入2.0mL异丙醇、2.0mL水、2.0mL乙酸乙酯、1.5mL四氢呋喃、1.5mL氯仿、2.0mL正庚烷，在室温下晶浆3天后，离心，室温真空干燥过夜，取固体进行XRPD表征，表征结果显示本次实验晶型为晶型A。
方法三：气固扩散结晶实验
分别称取2mg式(I)化合物，室温下各敞口置于乙醇、水、丙酮、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈气氛中静置，一段时间后，取固体进行XRPD表征，表征结果显示本次实验晶型为晶型A。
式(I)化合物晶型A的X-射线衍射谱图(参见图1)，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图，在约7.0、9.1、10.9、13.4、13.9、14.2、15.4、17.5、18.1、19.7、19.9、20.9、21.8、22.6、24.7、25.6、25.9、26.9、27.4、28.7、34.2、35.2处有特征峰。将图1中的2θ以及峰的相对强度列于表1。
表1：式(I)化合物晶型A的XRPD图谱详情
Figure BDA0003630989310000101
式(I)化合物晶型A的DSC表征结果示于图2中，测试结果显示，样品在275.9℃有尖锐的吸热峰；
式(I)化合物晶型A的TGA表征结果示于图3中，结果显示，其在285.1℃处开始分解。
晶型A的DVS/等温吸附曲线显示0％RH至80％RH范围内重量变化小于0.2％，说明晶型A无引湿性。
将晶型A在长期(25℃-60％RH)、加速40℃-75％RH)条件下敞口避光放置10天，晶型未变，稳定性好。
实施例3：式(I)化合物晶型B的制备
称取式(I)化合物(50mg)，加入6.0mL硝基甲烷升温至70℃溶清，加入1.2mL甲基叔丁基谜仍保持溶清，过滤，置于冰盐浴下搅拌，析出固体，继续搅拌约15分钟，离心，取固体进行表征，1H NMR显示在4.42ppm位置有硝基甲烷的溶剂峰，XRPD表征结果显示本次实验晶型为晶型B，参见图4。
使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示式(I)化合物晶型B的X-射线粉末衍射图，其在约7.5、9.0、10.6、10.8、12.1、12.9、13.9、14.9、16.1、17.2、17.5、18.0、19.0、19.8、20.2、20.7、20.9、21.7、22.1、22.6、23.1、23.4、24.3、24.7、24.9、25.3、25.6、25.9、26.2、26.9、27.1、27.4、27.9、28.6、29.3、29.7、30.0、30.4、31.2、32.1、33.0、33.4、34.1、34.6、35.3、35.6、36.8、37.9、38.5、38.9处有特征峰。将图4中的2θ以及峰的相对强度列于表2。
表2：式(I)化合物晶型B的XRPD图谱详情
Figure BDA0003630989310000111
式(I)化合物晶型B的TGA表征结果示于图5中，测试结果显示，样品在50℃前失重1.7％，50℃-120℃间失重14.1％，分解温度为239℃。
实施例4：无定型物的制备
方法一：称取式(I)化合物(20mg)，加入0.4mL三氟乙醇和2.0mL二氯甲烷，溶清，过滤，滤液置于60℃水浴加热下减压浓缩干，取固体进行XRPD表征，表征结果显示本次实验晶型为无定型物。
方法二：称取式(I)化合物(17mg)，进行DSC检测，程序以10℃/min从25℃升温至280℃再降回25℃，取固体进行XRPD表征，表征结果显示本次实验晶型为无定型物。
式(I)化合物无定型物的X-射线衍射谱图如图6所示。
式(I)化合物无定型物的DSC表征结果示于图7中，测试结果显示，样品的结晶放热峰为50℃-60℃，脱溶剂吸热峰为60℃-90℃，结晶后熔点为271℃(伴随分解)。
式(I)化合物无定型物的TGA表征结果示于图8中，测试结果显示，样品在100℃前失重10.8％，分解温度为278℃。
将式(I)化合物无定型物在室温密封放置1天后，取样进行XRPD表征，结果显示式(I)化合物无定型物转晶为晶型A。
比较例1
参照WO2018/172984(PCT/IB2018/051973)中化合物45公开的方法制备下式代表的化合物(化合物A)，并通过氢谱和质谱鉴定，
Figure BDA0003630989310000121
实验例1：细胞增殖抑制实验
1.实验材料
受试化合物：本发明式(I)的化合物和比较例制备的化合物，每个化合物用DMSO配制成20mM。作用于NCI-H358细胞的化合物浓度依次为100μM、25μM、6.25μM、1.56μM、0.391μM、0.098μM、0.024μM、0.006μM、0.0015μM、0.00038μM；
人非小细胞肺癌细胞NCI-H358购于美国典型培养物保藏中心(ATCC)。
试剂：CCK-8增殖抑制检测试剂盒，购自于中国江苏凯基生物技术股份有限公司仪器：CKX41倒置显微镜，购自于日本Olympus公司；多功能读板机，购自于美国MolecularDevices公司；细胞培养箱，购自于美国Thermo公司。
2.实验方法
2.1细胞培养：
细胞复苏：从液氮罐中取出NCI-H358细胞冻存管置于37℃水浴锅中，轻轻摇动使其尽快解冻。解冻后取出冻存管，用酒精棉球消毒后旋开盖子，吸出细胞液注入离心管，并加入1mL含血清的完全培养基，混匀后置于离心机中，1000rpm，离心5min。之后弃上清液，加入完全培养基反复吹打至细胞完全吹散、重悬。以适宜浓度接种于培养皿中。置37℃，5％CO2、95％潮湿空气的CO2培养箱中培养。
细胞传代：细胞生长至约80-90％融合，吸弃原有培养液(1640培养基+10％FBS+1％青链霉素+1mM丙酮酸钠)，加入1mL的PBS将残余培养基洗净后吸弃，加入1mL胰蛋白酶消化液，消化1-2min，镜下观察细胞伪足回缩变圆但细胞还未成片脱落，此时吸弃胰酶并用1-2mL完全培养基终止消化，轻轻吹打并收集细胞悬液，1000rpm，离心5min。去除上清，用完全培养基重悬细胞，按所需密度接种于培养皿中，置于37℃、5％CO2、95％潮湿空气的CO2培养箱中培养，视细胞生长情况每2-3天换一次培养液或进行传代。
2.2实验步骤：
NCI-H358细胞传代后用新鲜培养基(1640培养基+3％FBS+1％青链霉素+1mM丙酮酸钠)重悬，细胞计数之后按照1.5X104个细胞/mL的密度接种到96孔细胞培养板中，每孔加入100μL(即为1.5X103个细胞/孔)。24h后，在原有旧培养基的基础上，加入100μL含不同浓度(2×)药物的新鲜培养基。化合物终浓度分别为100μM、25μM、6.25μM、1.56μM、0.391μM、0.098μM、0.024μM、0.006μM、0.0015μM、0.00038μM，每个浓度组设置两个复孔。继续放入培养箱培养168h后吸弃孔内培养基，尽量吸干，加入100μL已加入CCK-8的培养基(CCK-8:培养基＝1:10)。继续放入培养箱培养一定时间后，将96孔板从培养箱中取出，置于室温中平衡5min，置于多功能读板机中，检测450nm处的吸光度(OD值)，并计算细胞增殖抑制率。计算公式为Inhibition(％)＝100-(OD实验孔-OD空白孔)/(OD溶剂对照孔-OD空白孔)*100，根据不同药物浓度及其所对应的抑制率，使用GraghPad 5.0软件进行IC50曲线绘制，分析数据，得出最终IC50值。实验结果见表3。
表3
Figure BDA0003630989310000131
从以上实验可以看出，本发明的式(I)化合物对NCI-H358细胞表现出了良好的抑制活性，非常有希望成为非小细胞肺癌治疗剂。
实验例2药物动力学实验
1.实验材料
化合物：本发明式(I)的化合物。药物溶媒为Captisol/50mM sodium acetate，pH4.6(10％/90％,w/v％)。口服药物配制成0.5mg/mL，透明溶液；静脉药物配置成0.1mg/mL，透明溶液。
动物：雄性BALB/c小鼠，SPF级，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司；18-20g。实验前给予2～3天适应期。
仪器：美国AB公司API4500型三重四级杆液质联用仪，配有电喷雾离子源(ESI)，LC-30AD双泵；SIL-30AC自动进样器；CTO-30AC柱温箱；DGU-20A3R脱气机；AnalystQSA01.01色谱工作站；Milli-Q超纯水器(Millipore Inc)；QilinbeierVortex-5振荡器；HITACHICF16RⅩⅡ台式高速冷冻离心机。
2.实验方法
(1)每组3只小鼠。灌胃(I.G.)给予本发明式(I)的化合物10mg/kg，静脉(IV)给予本发明式(I)的化合物1mg/kg；
(2)灌胃及静脉给药后于5min、15min、30min、1h、2h、6h、10h、24h自眼眶静脉丛采血于肝素化EP管(0.6ML)中，8000rpm/min离心5min后取上层血浆，-20℃冻存，LC-MS/MS分析；(3)根据上述步骤所得的血药浓度数据绘制血药浓度-时间曲线图，采用WinNonlin软件求算药代动力学参数。实验结果见表4。
表4
Figure BDA0003630989310000141
使用实验例2的方法测定比较例的化合物A的药物动力学。实验结果显示化合物A的生物利用度(F)为51.2％，明显低于本发明的式(I)化合物。
实验结果表明，本发明的化合物具有较好的半衰期T1/2、曲线下面积AUC、生物利用度F，口服吸收暴露好，适于成药。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (10)

1.一种(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮晶型A，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ角度表示在7.0±0.2、9.1±0.2、10.9±0.2、17.5±0.2处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ角度表示在7.0±0.2、9.1±0.2、10.9±0.2、13.4±0.2、14.2±0.2、17.5±0.2、20.9±0.2、22.6±0.2处有特征峰。
3.根据权利要求2所述的晶型A，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ角度表示在7.0±0.2、9.1±0.2、10.9±0.2、13.4±0.2、13.9±0.2、14.2±0.2、15.4±0.2、17.5±0.2、18.1±0.2、20.9±0.2、21.8±0.2、22.6±0.2、25.6±0.2处有特征峰。
4.一种(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮晶型B，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ角度表示在12.1±0.2、12.9±0.2处有特征峰。
5.根据权利要求4所述的晶型B，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ角度表示在12.1±0.2、12.9±0.2、14.9±0.2、17.2±0.2、17.5±0.2、20.2±0.2、24.3±0.2处有特征峰。
6.根据权利要求5所述的晶型B，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ角度表示在12.1±0.2、12.9±0.2、14.9±0.2、17.2±0.2、17.5±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、20.9±0.2、22.1±0.2、22.6±0.2、24.3±0.2、24.7±0.2、27.4±0.2处有特征峰。
7.一种(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮无定型物，其具有基本上如图6所示的X-射线粉末衍射光谱。
8.一种晶体组合物，其包含权利要求1-3之任一项所述的晶型A或权利要求4-6之任一项所述的晶型B，其中所述晶型A或所述晶型B占晶体组合物重量50％以上，优选80％以上，更优选90％以上，最优选95％以上。
9.一种药物组合物，其包含权利要求1-3之任一项所述的晶型A或权利要求4-6所述的晶型B或权利要求7所述的无定型物和可药用载体。
10.如权利要求1-3之任一项所述的晶型A或权利要求4-6所述的晶型B或权利要求7所述的无定型物或如权利要求8所述的晶体组合物或如权利要求9所述的药物组合物在制备治疗和/或预防SHP2介导的疾病的用途。
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