CN115282347B - 一种医用负压引流管及其表面涂层的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医疗器械领域，具体涉及一种医用负压引流管及其表面涂层的制备方法，具体步骤如下：制备以聚二甲基硅氧烷为基底并掺杂羧化壳聚糖的负压引流管；通过偶联剂对制备的负压引流管表面进行改性；将亲水性聚合物和抗凝药物溶于有机溶液中，形成亲水抗凝高分子溶液；将表面改性后的负压引流管浸渍于亲水抗凝高分子溶液中，取出干燥固化后，制得具有抗凝亲水涂层的医用负压引流管。由于血液在管壁中发生凝血反应，血块残留会造成引流管堵塞，使得术后病人不能及时引流出伤口中的液体，可能导致伤口感染或者术后血肿等术后并发症。通过本发明公开的制备方法制备得到的具有抗凝亲水涂层的医用负压引流管可以有效的解决上述问题。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械领域，具体涉及一种医用负压引流管表面涂层的制备方法。
背景技术
目前随着外科手术的发展，术中放置负压引流管已经成为减少术后伤口感染的常规流程。负压引流管在骨科，普外医用负压引流管表面形成具有抗凝功能的亲水性涂层的方法科，神经外科等临床科室中均有广泛的应用，并在未来有着良好的应用前景。
理想的负压引流管应该具有良好的亲水性和生物相容性。然而，国内目前的负压引流管材料多为疏水性材料，如PVC，聚氨酯，乳胶或PDMS。由于是疏水性材料在临床使用中容易造成血液或体液在引流管中阻塞。事实上，负压引流管的表面亲水性是其临床应用的重要指标，它直接影响到导管的润滑性。此外，由于血液在孔径中发生凝血反应，血块残留也会造成引流管堵塞，使得负压引流管的应用寿命大大降低。
现有技术中，为了解决上述凝血、亲水性的技术问题，往往通过两种方法：一种是对材料本身进行亲水性和抗凝的改性，另一种是在引流管管路添加亲水涂层覆盖再注射抗凝剂清洗液，上述处理方式均无法保证引流系统抗凝的全面性，解决引流管阻塞问题的长效性。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种医用负压引流管及其表面涂层的制备方法，该涂层为具有抗凝功能的亲水性涂层。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种医用负压引流管表面涂层的制备方法，包括以下步骤：
S1、将亲水性聚合物分散于水中，形成亲水性聚合物溶液，亲水性聚合物在在亲水性溶液的质量浓度为50～200mg/ml；
S2、在搅拌过程中将抗凝药物溶于水中，形成抗凝溶液，抗凝药物在抗凝溶液中的质量浓度为300～500mg/ml；
S3、将步骤S1制得的亲水性聚合物溶液和步骤S2制得的抗凝溶液以体积比1:1～3的比例混合，然后加入纤维素酯类聚合物，搅拌均匀，形成亲水抗凝高分子溶液，纤维素酯类聚合物在亲水抗凝高分子溶液中的质量浓度为0.3～0.5mg/ml；
S4、对待涂覆医用负压引流管进行表面处理后，浸入于偶联剂溶液中，在导管表面浸涂偶联剂层，使导管表面改性；
S5、将表面改性后的医用负压引流管浸渍于步骤S3制得的亲水抗凝高分子溶液中2小时，加热干燥，反复多次后，制得具有抗凝亲水涂层的医用负压引流管。
优选地，所述亲水性聚合物包括聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮和羧化壳聚糖中的至少一种。
优选地，所述抗凝药物为肝素钠、枸橼酸钠、羟基红花黄色素A中的任意一种或者两种物质的混合物。
优选地，所述纤维素酯类聚合物为乙基纤维素。
优选地，所述偶联剂为KH-792，KH602，APTES中的任意一种，偶联剂在偶联剂溶液中的质量浓度为0.001～0.002mg/ml。
优选地，步骤S4中在导管表面浸涂偶联剂层包括如下步骤：
a.取蒸馏水和甲苯，按体积比为：1～3:7～9混合，在45℃～75℃下加热搅拌；
b.加入偶联剂，搅拌均匀，制备得到偶联剂溶液；
c.将经过表面处理后的医用负压引流管，放入偶联剂溶液中浸渍8小时，取出后自然风干。
优选地，步骤S4对医用负压引流管进行表面处理包括以下步骤：将医用负压引流管在乙醇溶液中超声洗涤5～10分钟，再用蒸馏水超声清洗5～10分钟，去除导管表面杂质后，自然风干。
通过上述方法在医用负压引流管的至少一个表面(一般至少在引流管内壁)形成抗凝亲水涂层，得到的医用负压引流管的水接触角在20～28°范围内，可用于介入或植入人体。
上述医用负压引流管在内壁表面形成有抗凝亲水涂层，至少具有如下优点：
1)选用亲水聚合物作为亲水性涂层基材，例如羧化壳聚糖等，使引流管表面具有超强的润滑性。
2)在亲水性涂层中掺杂抗凝药物，如低分子肝素钠等，减少血小板在负压引流管表面的聚集，从而达到抗凝的作用。
3)用偶联剂对负压引流管表面进行预处理，可提高引流管表面与亲水聚合物的结合强度。
4)本发明的负压引流管只需在使用过程中放置在体内，引流管内壁的亲水抗凝涂层接触到体液或血液时就会变得润滑，并发挥抗凝作用，使用方便，具有广阔的应用前景。
5)在涂层形成方法中用尽可能少品种的材料，并在低温条件下制备，以降低材料所带来的负面影响，该制备工艺简单，易于实现工业化。
附图说明
图1是本发明实施例1制备得到的负压引流管中的表面水接触角图。
图2是本发明实施例1制备得到的负压引流管和常规负压引流管的表面血小板吸附图。
图3是本发明实施例1制备得到的负压引流管中的抗凝剂缓释药物释放率数据图。
图4为本发明制备得到的负压引流管剖面图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
一种医用负压引流管表面形成具有抗凝功能的亲水性涂层的方法，包括以下步骤：
步骤1：将亲水性物质分散于蒸馏水中，形成亲水性溶液，亲水性物质在亲水性溶液的质量浓度为50～200mg/ml；
步骤2：在搅拌过程中将抗凝药物均匀分散于蒸馏水中，形成抗凝溶液，抗凝药物在溶液中的质量浓度为300～500mg/ml；
步骤3：在搅拌过程中将抗凝溶液以体积比1:1～3的比例加入到亲水性溶液中，另外上述溶液中添加纤维素酯类聚合物，其在抗凝亲水性溶液中的质量浓度为0.3～0.5mg/ml，最终形成抗凝亲水性溶液；
步骤4：将偶联剂均匀分解到混合溶剂中，形成偶联剂溶液，偶联剂在偶联剂溶液中的质量浓度为0.001～0.002mg/ml；
步骤5：将内壁经过预处理的负压引流管，浸入于偶联剂溶液中，加热至70℃，充分反应8小时使导管表面改性；
步骤6：将表面改性后的负压引流管浸渍于抗凝亲水性溶液中，2小时后取出，加热干燥，上述操作重复多次，至少4次后，制得具有抗凝亲水涂层的医用负压引流管。
在步骤1中亲水性物质优选为聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮和羧化壳聚糖中的至少一种，更优选为羧化壳聚糖。羧化壳聚糖不仅具有良好的亲水性，还具有羧基和羟基，可以与偶联剂涂层中的氢氧键反应，从而加固亲水涂层和偶联剂涂层的连接。
在步骤2中抗凝药物优选为低分子肝素钠、枸橼酸钠、羟基红花黄色素A中的任意一种，更优选为低分子肝素钠。进一步优选低分子肝素钠、枸橼酸钠、羟基红花黄色素A中的任意两种按质量比5～7:3～5混合，亲水性涂层中掺杂的肝素钠会在血液或体液中释放出来，阻止血液中的血小板发生聚集，从而达到凝血的作用。
在步骤3中纤维素酯类聚合物优选为乙基纤维素。步骤3具体操作如下：取抗凝溶液和亲水性溶液，其体积比为：1:1～3，依次加入到烧杯中，室温下搅拌15分钟至完全均匀，再在搅拌过程中加入乙基纤维素。乙基纤维素的质量浓度为0.3～0.5mg/ml，继续搅拌15分钟，直至完全溶解，最终制得抗凝亲水性溶液。
在步骤4中偶联剂的优选为KH-792，KH602，APTES中的任意一种，更优为APTES。将APTES加入到蒸馏水，甲苯的混合溶剂中，APTES在偶联剂有机溶液中的质量浓度为0.001～0.002mg/ml；
由于负压引流管的材料多为聚二甲基硅氧烷，表面具有大量硅氧键，而APTES中的氨基基团可以与硅氧键发生键合反应，从而使偶联剂溶液涂层和负压引流管基底紧密结合。另外，APTES遇水水解后又会生成大量的氢氧键，可以与羧化壳聚糖溶液中的羧基发生化学键合，从而使偶联剂溶液涂层和亲水性涂层结合的更牢固。步骤4具体操作如下：将蒸馏水和甲苯以1～3:7～9的比例混合，在45℃～75℃下加热搅拌，优选在70℃下加热并搅拌均匀，并在搅拌过程中加入APTES。APTES的质量浓度为0.001～0.002mg/ml，搅拌均匀，制得偶联剂溶液。
在步骤5中负压引流管预处理包括以下步骤：取负压引流管，在乙醇中超声清洗5～10分钟，再用蒸馏水超声清洗5～10分钟，去除引流管表面杂质后，自然风干。将经过预处理的负压引流管，浸入于偶联剂有机溶液中，加热至70℃，充分反应8小时使导管表面改性，如图4所示，聚二甲基硅氧烷基底内表面形成偶联剂涂层，再在其上形成抗凝亲水涂层。
上述条件下，经过预处理的负压引流管与加入APTES的偶联剂有机溶液按照如下式1方式进行反应：
在步骤6中将表面改性后的负压引流管浸渍于抗凝亲水性溶液中，充分反应2小时后取出，在真空干燥箱中70℃下加热干燥，上述操作重复4次后，制得具有抗凝亲水涂层的医用负压引流管。
上述条件下，负压引流管的偶联剂涂层与抗凝亲水性涂层按照如下式2方式进行反应：
由下列实施例可知，当负压引流管内壁成功涂覆抗凝亲水性涂层后，负压引流管内壁的水接触角由101.4°±4.2°大幅下降到20°±1.2°，使伤口处的血液、体液和小血凝块更容易通过引流管内壁引出，从而很大程度上减少了引流管内的阻塞的发生。另外抗凝亲水性涂层中的抗凝药物都具有水溶液，一旦接触到伤口处的血液后，就会溶于血液中，通过抑制凝血酶因子的激活来降低血小板在负压引流管内壁表面的聚集，一定程度上避免了血液在引流管内壁中凝固，从而减少了引流管内的阻塞的发生。
该负压引流管使用时，只需将涂覆抗凝亲水涂层的内壁接触到血液或体液，使用方便，安全性高。因为其具有抗凝和亲水的新功能，可以将伤口内液体快速的引流出体外并极大的减少引流管阻塞的可能，对预防术后病人的伤口感染和血肿等严重术后并发症有着重要意义。另外，由于新型负压引流管的亲水性涂层具有一定的持久性，可以减少更换负压引流管的次数，有效的节约医疗资源。
实施例1
首先对负压引流管进行预处理：在乙醇中超声清洗10分钟，再用蒸馏水超声清洗10分钟，去除引流管表面杂质后，自然风干。
其次，浸涂偶联剂溶液：将蒸馏水和甲苯以1:9的比例，在70℃下加热并搅拌均匀，并在搅拌过程中加入APTES。APTES的质量浓度为0.001mg/ml，搅拌均匀，制得偶联剂溶液。将预处理后的负压引流管，浸入于偶联剂溶液中，充分反应8小时使导管表面改性。
再次，配置抗凝亲水性溶液：将羧化壳聚糖分散于蒸馏水中，形成亲水性溶液，羧化壳聚糖在亲水性溶液的质量浓度为100mg/ml；将低分子肝素钠分散于蒸馏水中，形成抗凝溶液，低分子肝素钠在溶液中的质量浓度为500mg/ml；将亲水性溶液和抗凝溶液以1:1的体积比加入到配置容器中，搅拌15分钟后再加入乙基纤维素。乙基纤维素的质量浓度为0.4mg/ml，继续搅拌15分钟，直至完全溶解，最终制得抗凝亲水性溶液。
最后，将抗凝亲水性溶液加热到50℃后，将表面改性后的负压引流管浸渍于其中，充分反应2小时后取出，在真空干燥箱中70℃下加热干燥，上述操作重复4次后，制得具有抗凝亲水涂层的医用负压引流管。
实施例2
首先，对负压引流管进行预处理：在乙醇中超声清洗5分钟，再用蒸馏水超声清洗5分钟，去除引流管表面杂质后，自然风干。
其次，浸涂偶联剂溶液：将蒸馏水和甲苯以3:7的比例，在70℃下加热并搅拌均匀，并在搅拌过程中加入APTES。APTES的质量浓度为0.002mg/ml，搅拌均匀，制得偶联剂溶液。将预处理后的负压引流管，浸入于偶联剂有机溶液中，充分反应8小时使导管表面改性。
再次，配置抗凝亲水性溶液：将羧化壳聚糖分散于蒸馏水中，形成亲水性溶液，羧化壳聚糖在亲水性溶液的质量浓度为50mg/ml；将枸橼酸钠分散于蒸馏水中，形成抗凝溶液，枸橼酸钠在溶液中的质量浓度为500mg/ml；将亲水性溶液和抗凝溶液以1:3的体积比加入到配置容器中，搅拌15分钟后再加入乙基纤维素。乙基纤维素的质量浓度为0.3mg/ml，继续搅拌15分钟，直至完全溶解，最终制得抗凝亲水性溶液。
最后，将抗凝亲水性溶液加热到50℃后，将表面改性后的负压引流管浸渍于其中，充分反应2小时后取出，在真空干燥箱中70℃下加热干燥，上述操作重复4次后，制得具有抗凝亲水涂层的医用负压引流管。
实施例3
首先，对负压引流管进行预处理：在乙醇中超声清洗8分钟，再用蒸馏水超声清洗8分钟，去除引流管表面杂质后，自然风干。
其次，浸涂偶联剂溶液：将蒸馏水和甲苯以1～3:7～9的比例，在70℃下加热并搅拌均匀，并在搅拌过程中加入APTES。APTES的质量浓度为0.0015mg/ml，搅拌均匀，制得偶联剂溶液。将预处理后的负压引流管，浸入于偶联剂有机溶液中，充分反应8小时使导管表面改性。
再次，配置抗凝亲水性溶液：将羧化壳聚糖分散于蒸馏水中，形成亲水性溶液，羧化壳聚糖在亲水性溶液的质量浓度为200mg/ml；将羟基红花黄色素A分散于蒸馏水中，形成抗凝溶液，羟基红花黄色素A在溶液中的质量浓度为500mg/ml；将亲水性溶液和抗凝溶液以1:2的体积比加入到配置容器中，搅拌15分钟后再加入乙基纤维素。乙基纤维素的质量浓度为0.3mg/ml，继续搅拌15分钟，直至完全溶解，最终制得抗凝亲水性溶液。
最后，将抗凝亲水性溶液加热到50℃后，将表面改性后的负压引流管浸渍于其中，充分反应2小时后取出，在真空干燥箱中70℃下加热干燥，上述操作重复4次后，制得具有抗凝亲水涂层的医用负压引流管。
实施例4
首先对负压引流管进行预处理，在乙醇中超声清洗6分钟，再用蒸馏水超声清洗6分钟，去除引流管表面杂质后，自然风干。
其次，浸涂偶联剂溶液，将蒸馏水和甲苯以2:9的比例，在70℃下加热并搅拌均匀，并在搅拌过程中加入APTES。APTES的质量浓度为0.001mg/ml，搅拌均匀，制得偶联剂溶液。将预处理后的负压引流管，浸入于偶联剂有机溶液中，充分反应8小时使导管表面改性。
再次，配置抗凝亲水性溶液，将羧化壳聚糖分散于蒸馏水中，形成亲水性溶液，羧化壳聚糖在亲水性溶液的质量浓度为150mg/ml；将低分子肝素钠和羟基红花黄色素A以5:3的比例分散于蒸馏水中，形成抗凝溶液，低分子肝素钠在抗凝溶液中的质量浓度为：312g/ml，羟基红花黄色素A在溶液中的质量浓度为188g/ml；将亲水性溶液和抗凝溶液以1:3的体积比加入到配置容器中，搅拌15分钟后再加入乙基纤维素。乙基纤维素的质量浓度为0.4mg/ml，继续搅拌15分钟，直至完全溶解，最终制得抗凝亲水性溶液。
最后，将抗凝亲水性溶液加热到50℃后，将表面改性后的负压引流管浸渍于其中，充分反应2小时后取出，在真空干燥箱中70℃下加热干燥，上述操作重复4次后，制得具有抗凝亲水涂层的医用负压引流管。
实施例5
首先对负压引流管进行预处理，在乙醇中超声清洗10分钟，再用蒸馏水超声清洗10分钟，去除引流管表面杂质后，自然风干。
其次，浸涂偶联剂溶液，将蒸馏水和甲苯以3:9的比例，在70℃下加热并搅拌均匀，并在搅拌过程中加入APTES。APTES的质量浓度为0.002mg/ml，搅拌均匀，制得偶联剂溶液。将预处理后的负压引流管，浸入于偶联剂有机溶液中，充分反应8小时使导管表面改性。
再次，配置抗凝亲水性溶液，将羧化壳聚糖分散于蒸馏水中，形成亲水性溶液，羧化壳聚糖在亲水性溶液的质量浓度为200mg/ml；将低分子肝素钠和枸橼酸钠以7:3的比例分散于蒸馏水中，形成抗凝溶液，低分子肝素钠在抗凝溶液中的质量浓度为：350mg/ml，枸橼酸钠在溶液中的质量浓度为150mg/ml；将亲水性溶液和抗凝溶液以1:2的体积比加入到配置容器中，搅拌15分钟后再加入乙基纤维素。乙基纤维素的质量浓度为0.5mg/ml，继续搅拌15分钟，直至完全溶解，最终制得抗凝亲水性溶液。
最后，将抗凝亲水性溶液加热到50℃后，将表面改性后的负压引流管浸渍于其中，充分反应2小时后取出，在真空干燥箱中70℃下加热干燥，上述操作重复4次后，制得具有抗凝亲水涂层的医用负压引流管。
实施例6
首先对负压引流管进行预处理，在乙醇中超声清洗5～10分钟，再用蒸馏水超声清洗5～10分钟，去除引流管表面杂质后，自然风干。
其次，浸涂偶联剂溶液，将蒸馏水和甲苯以1:9的比例，在70℃下加热并搅拌均匀，并在搅拌过程中加入APTES。APTES的质量浓度为0.001mg/ml，搅拌均匀，制得偶联剂溶液。将预处理后的负压引流管，浸入于偶联剂有机溶液中，充分反应8小时使导管表面改性。
再次，配置抗凝亲水性溶液，将羧化壳聚糖分散于蒸馏水中，形成亲水性溶液，羧化壳聚糖在亲水性溶液的质量浓度为50mg/ml；将枸橼酸钠和羟基红花黄色素A以5:5的比例分散于蒸馏水中，形成抗凝溶液，枸橼酸钠在抗凝溶液中的质量浓度为：250mg/ml，羟基红花黄色素A在溶液中的质量浓度为250mg/ml；将亲水性溶液和抗凝溶液以1:1的体积比加入到配置容器中，搅拌15分钟后再加入乙基纤维素。乙基纤维素的质量浓度为0.3mg/ml，继续搅拌15分钟，直至完全溶解，最终制得抗凝亲水性溶液。
最后，将抗凝亲水性溶液加热到50℃后，将表面改性后的负压引流管浸渍于其中，充分反应2小时后取出，在真空干燥箱中70℃下加热干燥，上述操作重复4次后，制得具有抗凝亲水涂层的医用负压引流管。
性能检测
使用水接触角测试仪，分别于第1天，第7天和第14天对未处理的负压引流管和本发明实施例1制备得到的抗凝亲水性负压引流管的内壁表面进行表面水接触角检测，结果如图1。
由图1可知：本发明制备得到的抗凝亲水性负压引流管内壁表面具有良好的亲水性且亲水性具有一定的持久性。
对本发明实施例1制备得到的抗凝亲水性负压引流管进行血小板吸附检测，具体步骤如下：
分别在相同大小的未处理的负压引流管和本发明实施例1制备得到的抗凝亲水性负压引流管的内壁表面滴加富血小板血浆50μl，37℃下孵育1小时后，用1％PBS溶液冲洗表面3次，再用2.5％戊二醛溶液对两种引流管内壁表面吸附的血小板，4℃下固定2小时，紧接着分别用20％,40％,60％,80％,90％和100％的乙醇溶液对两种引流管进行梯度脱水，最后用扫描电镜观察未处理的负压引流管和所制备的抗凝亲水性负压引流管的内壁表面血小板吸附情况，结果如图2。
由图2可知：本发明制备得到的抗凝亲水性负压引流管具有良好的抗凝作用。
对本发明实施例1和实施例3制备得到的抗凝亲水性负压引流管进行抗凝药物释放检测，具体步骤如下：
将本发明实施例1和实施例3制备得到的抗凝亲水性负压引流管，在20ml的1％PBS溶液中浸泡一周，分别于第1天，第3天，第5天，第7天和第14天取出300μl浸提液，使用酶标仪在450nm和525nm处对上述浸提液进行吸光度检测，从而计算出抗凝亲水性负压引流管在不同时间段中释放低分子肝素钠的浓度，结果如图3。
由图3可知：本发明制备得到的抗凝亲水性负压引流管，其抗凝亲水性涂层中的抗凝药物可以很好的释放出来并在第7天左右释放结束。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种医用负压引流管表面涂层的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
首先对负压引流管进行预处理：在乙醇中超声清洗10分钟，再用蒸馏水超声清洗10分钟，去除引流管表面杂质后，自然风干；
其次，浸涂偶联剂溶液：将蒸馏水和甲苯以1: 9的比例，在70℃下加热并搅拌均匀，并在搅拌过程中加入APTES；APTES的质量浓度为0.001mg/ml，搅拌均匀，制得偶联剂溶液；将预处理后的负压引流管，浸入于偶联剂溶液中，充分反应8小时使导管表面改性；
再次，配置抗凝亲水性溶液：将羧化壳聚糖分散于蒸馏水中，形成亲水性溶液，羧化壳聚糖在亲水性溶液的质量浓度为100mg/ml；将低分子肝素钠分散于蒸馏水中，形成抗凝溶液，低分子肝素钠在溶液中的质量浓度为500mg/ml；将亲水性溶液和抗凝溶液以1:1的体积比加入到配置容器中，搅拌15分钟后再加入乙基纤维素；乙基纤维素的质量浓度为0.4mg/ml，继续搅拌15分钟，直至完全溶解，最终制得抗凝亲水性溶液；
最后，将抗凝亲水性溶液加热到50℃后，将表面改性后的负压引流管浸渍于其中，充分反应2小时后取出，在真空干燥箱中70℃下加热干燥，上述操作重复4次后，制得具有抗凝亲水涂层的医用负压引流管。
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