CN115280132A

CN115280132A - 粒子质谱

Info

Publication number: CN115280132A
Application number: CN202080098510.0A
Authority: CN
Inventors: 程玉鹏; 孙双午
Original assignee: Shanghai Chen'an Biological Technology Co ltd
Current assignee: Shanghai Chen'an Biological Technology Co ltd
Priority date: 2020-01-15
Filing date: 2020-01-15
Publication date: 2022-11-01
Anticipated expiration: 2040-01-15
Also published as: EP4090937A4; WO2021142651A1; EP4090937A1; CN115280132B; US20230005732A1

Abstract

用于利用电感耦合等离子体飞行时间质谱分析单个粒子的系统和方法包括离子压缩装置(112)和镜像电流检测器(110)。离子压缩装置(112)与镜像电流检测器(110)结合操作以提高粒子分析的占空比。镜像电流检测器(110)用于确定源自单个粒子的独立的离子云的开始时间和结束时间。离子压缩装置(112)基于来自镜像电流检测器(110)的指令储存和压缩每个离子云。粒子分析的占空比可能提高到接近100％。离子压缩装置(112)附加地与离子过滤装置(609)一起操作，以实现更低的检测极限和更高的信噪比。

Description

粒子质谱

技术领域

本公开总体上涉及粒子质谱。更具体地，本公开涉及一种用于分析单个粒子的质谱仪，其能够至少提高粒子分析的占空比和灵敏度，并减轻数据处理装置的负担。

背景技术

在生命科学和环境监测领域，单个粒子分析具有重要意义。质谱具有灵敏度高、分析速度快、多参数测量、特异性高等优点。基于质谱的技术已经被开发出来，这大大地提高了单个粒子分析的性能。例如，结合质谱和流式细胞术的质细胞术被开发用于单细胞分析。由于它可能在一次运行中同时检测单个细胞中的40多种蛋白质、DNA以及其他生物标志物，因此质细胞术显着提高了单细胞的功能鉴定和表型分析的能力。

在基于质谱的单细胞分析的典型程序中，首先用与特定镧系金属元素结合的抗体试剂对样品进行染色。染色过程是基于免疫反应的原理。不同的抗体与特异的抗原(细胞的蛋白质)特异性结合。最后，采用电感耦合等离子体-飞行时间质谱(ICP-TOF MS)对染色后的单细胞进行分析，该质谱适用于单细胞的同步多参数分析以获取金属元素的信息，进而可能获得每个单细胞中对应蛋白质的信息。单个细胞生成的离子云或离子包的持续时间约为300μs。对于大多数质量分析仪，诸如四极杆质量过滤器和四极杆离子阱，分析速度远远不能满足多参数同时分析的要求。

飞行时间质量分析仪是一种理想的单细胞分析技术。分析周期可能低至几十微秒，因此最早的质谱是基于飞行时间质谱分析仪开发的。然而，由于飞行时间质量分析仪工作原理的限制，它存在占空比低的问题，这意味着只有一小部分离子可能被分行时间质量分析仪利用。还影响检测极限和定量性能，导致难以检测细胞的低表达但有意义的蛋白质。

发明内容

需要能够改进TOF分析仪的占空比的系统和方法。还需要具有较低检测极限和较高信噪比的MS-TOF分析仪的系统和方法。本发明提供的离子压缩装置可能与镜像电流检测器结合使用，以使TOF分析仪的占空比提高近100％。此外，本发明提供的离子压缩装置可与离子过滤装置一起操作，以达到较低检测极限及较高信噪比。

本文公开了一种用于分析单个粒子的质谱仪。质谱仪可能包括样品引入装置、电离装置、真空接口、离子镜像电流检测器、离子压缩装置、飞行时间(TOF)质量分析仪和数据处理装置。样品引入装置可被配置成顺序地生成和递送单个粒子。电离装置可被配置成从来自样品引入装置接收的单个粒子中的每一个中生成单独的离子云。真空接口可被配置成借助真空从电离装置运输离子云。离子镜像电流检测器可被配置成接收来自真空接口的离子云，并收集通过离子镜像电流检测器的每个离子云的定时信息(timing information)。离子压缩装置可被配置成(1)从离子镜像电流检测器接收单独的离子云，(2)基于该单独的离子云的定时信息对接收到的离子云进行轴向压缩，和(3)运输该压缩的离子云。TOF质量分析仪可被配置成接收来自离子压缩装置的压缩离子云，并分离该压缩离子云内具有不同质量的离子以在不同时间到达离子检测器。数据处理装置可被配置成处理从离子检测器生成的离子流信号并形成用于鉴定离子云的质谱。

本文公开了一种经由质谱仪分析单个粒子的方法。该方法可能包括在样品引入装置处顺序生成和递送单个粒子；借助电离装置，从来自样品引入装置接收的单个粒子生成离子云；使用真空接口，借助真空从电离装置运输离子云；通过离子镜像电流检测器接收来自真空接口的离子云，并收集离子云通过离子镜像电流检测器的定时信息；通过离子镜像电流检测器接收来自离子引导装置的离子云，并收集离子云通过离子镜像电流检测器的定时信息；在离子压缩装置处从离子镜像电流检测器接收单独的离子云，基于该单独的离子云的定时信息对接收到的离子云进行轴向压缩，并运输该压缩的离子云；在飞行时间(TOF)质量分析仪处接收压缩离子云并分离该压缩离子云内具有不同质量的离子以在不同时间到达离子检测器；通过数据处理装置处理来自离子检测器的离子流信号并形成用于鉴定离子云的质谱。

单个粒子可能用金属同位素标记，使得离子云可能包含金属同位素的离子云。单个粒子可能是单个细胞、生物分子或聚合物微球。

样品引入装置可被配置成从样品存储装置顺序地接收和递送单个粒子。样品引入装置可被配置成从分析的样品中顺序地生成单个粒子。

电离装置可能是电感耦合等离子体(ICP)电离装置。在一些情形下，电离装置可被配置成蒸发、雾化和电离单个粒子。电离装置可被配置成从单个粒子生成单原子或多原子离子。在一个实施方式中，电离装置可能选自包括电感耦合等离子体电离装置、二次离子质谱电离装置、电喷雾电离装置、大气压化学电离装置和大气压光电离装置的组。电离装置可能位于大气压环境中。

真空接口可能包括两个或更多个锥形构件。在一个实施方式中，两个或更多个锥形构件可能是穿孔的。在一些情形下，真空接口可能包括两个或更多个相邻的真空室。可能为每个真空室提供对应的真空泵。

在一个实施方式中，质谱仪还可能包括离子引导装置，其位于真空接口的下游侧和离子镜像电流检测器的上游侧。离子引导装置可被配置成接收来自真空接口的离子云并且运输该离子云。离子引导装置可能利用四极布置、多极布置、静电透镜、离子隧道或离子漏斗。离子引导装置可能具有直线形状或弯曲形状。离子引导装置可被配置成引导离子云沿其长度行进。在一些情形下，离子引导装置还可被配置成实现离子操纵。离子操纵可能包括移除噪声消除和离子聚焦。在一个实施方式中，离子引导装置可能至少包括第一电极和第二电极。可能将第一电压施加到第一电极，并且可能将不同于第一电压的第二电压施加到第二电极。离子引导装置可被配置成在施加第一电压和第二电压时径向地聚焦离子。

离子镜像电流检测器收集的单独的离子云的定时信息可能包括该单独的离子云的开始时间和结束时间。在一个实施方式中，离子镜像电流检测器可能被配置成如果对应于单独的离子云的镜像电流大于预定阈值，则确定通过离子镜像电流检测器的单独的离子云的开始时间，如果该镜像电流小于预定阈值，则确定单独的离子云通过离子镜像电流检测器的结束时间，镜像电流是由于离子云的静电引力导致在离子镜像电流检测器表面累积的电荷产生的。在一些情形下，离子镜像电流检测器可能包括一个或多个圆柱电极。

离子压缩装置可能选自包括三维(3D)离子阱、线性离子阱、离子漏斗、离子隧道、离子地毯、分段四极杆和分段多极杆的组。在一个实施方式中，离子压缩装置可能包括前端盖、后端盖和位于其间的环形电极。前端盖和后端盖均可能是穿孔的锥形构件，其顶点彼此相邻。环形电极包括凸形内表面。

离子引导装置、离子镜像电流检测器、离子压缩装置和TOF质量分析仪均可能位于真空室中。在一个实施方式中，离子镜像电流检测器和离子压缩装置可能位于一个真空室中。可能为每个真空室提供对应的真空泵。

在一个实施方式中，质谱仪还可能包括离子过滤装置，该离子过滤装置位于离子引导装置的下游侧和离子镜像电流检测器的上游侧。离子过滤装置可被配置成从离子云中移除干扰离子。离子过滤装置可能包括四极布置或多极布置。在一些情形下，离子过滤装置、离子镜像电流检测器和离子压缩装置中的至少两个可能位于一个真空室中。

在另一个实施方式中，质谱仪还可能包括离子过滤装置，该离子过滤装置位于离子镜像电流检测器的下游侧和离子压缩装置的上游侧。离子过滤装置可被配置成从离子云中移除干扰离子。在一些情形下，离子过滤装置、离子镜像电流检测器和离子压缩装置中的至少两个可能位于一个真空室中。

本文还公开了一种用于压缩质谱仪的离子基团的装置。该装置可能包括离子镜像电流检测器，其被配置成接收离子云并确定每个离子云通过离子镜像电流检测器的开始时间和结束时间；以及离子压缩装置，其被配置成(1)从离子镜像电流检测器接收单独的离子云，(2)基于单独的离子云的开始时间和结束时间轴向压缩接收到的离子云，和(3)运输压缩的离子云。

本文还公开了一种经由用于压缩质谱仪所用的离子基团的装置来压缩离子基团的方法。该方法可能包括在离子镜像电流检测器处接收离子云并确定每个离子云通过离子镜像电流检测器的开始时间和结束时间；在离子压缩装置处接收来自所述离子镜像电流检测器的单独的离子云，基于单独的离子云的开始时间和结束时间对接收到的离子云进行轴向压缩，并运输压缩的离子云。

在一个实施方式中，离子压缩装置可能包括：提供在离子压缩装置的第一端的前端盖；提供在离子压缩装置的第二端的后端盖，该第二端在离子压缩装置的轴向上与第一端相对；以及位于前端盖和后端之间的环形电极。前端盖和后端盖均可能是穿孔的锥形构件，其顶点彼此相邻。环形电极可能包括凸形内表面。

离子镜像电流检测器可被配置成如果对应于单独的离子云的镜像电流大于预定阈值，则确定通过离子镜像电流检测器的单独的离子云的开始时间，如果该镜像电流小于所述预定阈值，则确定单独的离子云通过离子镜像电流检测器的结束时间，该镜像电流是由于离子云的静电引力导致在离子镜像电流检测器表面累积的电荷产生的。在一个实施方式中，离子镜像电流检测器可能包括一个或多个圆柱电极。离子镜像电流检测器和离子压缩装置可能位于真空室中。可能为真空室提供真空泵。

本公开的其他方面和优点对于本领域技术人员来说将通过以下详细描述变得容易理解，其中仅通过说明用于执行本公开所设想的最佳模式的方式仅示出和描述了本公开的示例性实施方式。如将认识到的，本公开能够具有其他和不同的实施方式，并且其若干细节能够在各种明显方面进行修改，所有这些均不背离本公开。因此，附图和描述本质上应被认为是说明性的，而不是限制性的。

援引加入

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度与每个单独的出版物、专利或专利申请被具体且单独地指示通过引用并入的程度相同。

附图说明

本发明的新颖特征在所附权利要求中特别阐述。通过参考以下阐述说明性实施方式的详细描述，将获得对本发明的特征和优点的更好理解，其中利用了本发明的原理以及附图，其中：

图1示出了根据本公开的一些实施方式的用于分析单个粒子的示例性质谱仪的框图；

图2示出了根据本公开的一些实施方式的用于分析单个粒子的粒子质谱仪的示例性结构；

图3是根据本公开的一些实施方式的基于单圆柱电极的镜像电流检测装置的示意图，图(a)示出了镜像电流信号的示例，图(b)示出了镜像电流检测装置和离子云的示例；

图4是根据本公开的一些实施方式的离子压缩装置的示意图，图(a)示出等距视图，图(b)示出截面图；

图5是根据本公开的一些实施方式的正交加速装置的示意图；图(a)示出一个示例，其中离子云未被压缩并且只能分析一部分离子云，图(b)示出离子云被压缩并且可能分析所有离子云；

图6示出了根据本公开的替代实施方式的用于分析单个粒子的质谱仪的框图；

图7示出了根据本公开的替代实施方式的用于分析单个粒子的粒子质谱仪的示例性结构；

图8示出了根据本公开的又一替代实施方式的用于分析单个粒子的粒子质谱仪的示例性结构；和

图9示出了根据本发明实施方式提供的计算机系统的示例。

具体实施方式

虽然在本文中已经示出和描述了本发明的优选实施方式，但是对于本领域技术人员容易理解的是，这些实施方式仅作为示例提供。在不背离本发明的情形下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实施本发明时可能采用对这里描述的本发明实施方式的各种替代方案。

提供了用于质谱分析的系统和方法。该系统和方法能够分析单个粒子并且可能至少提高粒子分析的占空比和灵敏度。质谱仪可能包括样品引入装置、电离装置、真空接口、离子引导装置、镜像电流检测器、离子压缩装置、飞行时间质量分析仪、检测器和数据处理系统。准备好的粒子样品通过样品引入装置递送到电离装置进行电离，为每个粒子导出单独的离子云。在通过真空接口后，离子云进入质谱仪的真空系统。然后，离子云由离子引导装置运输到下游的镜像电流检测器。镜像电流检测器用于确定离子云的定时信息，例如开始和结束时间。当离子云到达时，镜像电流检测器拾取到大于预定阈值的信号，同时触发下游离子压缩装置以接收并轴向压缩离子云。当镜像电流信号下降到小于阈值的水平时，离子压缩装置停止接收离子。然后，压缩的离子云被推至下游飞行时间(TOF)质量分析仪。在飞行时间质量分析仪中进行质量分离后，离子按照质量顺序(如从低到高)依次到达检测器，并生成对应的信号序列。然后该信号由数据处理装置处理以获得质谱。

考虑到干扰离子会影响镜像电流检测器的灵敏度以及离子压缩装置的效能和存储，可能在离子压缩装置的上游添加离子过滤装置。离子过滤装置可能移除具有特定质量的离子，例如干扰离子。

本文提供的系统和方法可能利用由镜像电流检测器收集的定时信息来通知离子压缩装置的操作。响应于系统是否基于定时信息预测离子压缩装置内离子云的存在，离子压缩装置能够应用并将其操作模式从非压缩模式调整为离子压缩模式。通过允许这样的响应，系统和方法能够将TOF分析仪的占空比提高近100％。

图1示出了根据本公开的一些实施方式的用于分析单个粒子的示例性质谱仪的框图100。如图1所示，本公开中公开的粒子质谱仪100可能包括样品引入装置102、电离装置104、真空接口106、镜像电流检测装置110、离子压缩装置112、飞行时间(TOF)质量分析仪114、离子检测器116和/或数据处理装置118。这些构件中的任何一个都是作为示例提供的。这些构件可能以不同的顺序提供。这些构件中的任何一个都可能被移除或更换。在一个实施方式中，离子引导装置108可能设置在真空接口的下游侧和离子镜像电流检测器的上游侧。在一个实施方式中，样品引入装置和电离装置可能位于基本大气压的环境中，而离子引导装置、镜像电流检测装置、离子压缩装置、飞行时间质量分析仪和离子检测器可能位于减压环境或真空环境中。真空接口可能是大气压环境和减压环境之间的接口。

样品引入装置102可能被配置成从样品储存装置顺序生成样品并将样品递送到电离装置104。样品引入装置可能选自液相色谱、注射泵、气动泵、蠕动泵、微流体装置、表面声波雾化装置、气动喷雾装置、喷墨雾化装置、激光解吸装置或其组合。

样品引入装置可能被配置成将样品的原始状态(例如，液态或固态)改变为满足下游电离装置要求的状态。在一个实施方式中，样品引入装置可能将样品的状态改变为在气相中的某种有序分布或单个粒子的自由分散。例如，样品引入装置可能从样品中生成单个粒子。在一个实施方式中，样品引入装置可能包括液滴发生器，其用于从样品中生成单个粒子液滴并将生成的单个粒子液滴递送到电离装置。单个粒子可能包括单个细胞、珠子、聚合物微球、生物分子、聚合物微球或气溶胶。金属同位素标记的抗体可用于结合细胞上或细胞内发现的抗原。在一些情形下，可能使用对应抗体上的独特金属同位素标签在单个细胞中同时检测超过10、50、100、200或更多种抗原。为避免干扰细胞中发现的元素，镧系元素优选作为金属同位素标记。金属同位素标签的示例可能包括镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱、镥或任何其他同位素。

单个粒子可能封装在载体中。例如，单个细胞可能封装在载体中。载体可能形成部分或完全包围粒子的液滴。粒子可能悬浮在载体液滴内。载体可能是载体流体，例如水、水和油的混合物，以及水和有机溶剂的混合物。液滴发生器可能用于生成单独的样品液滴，其可能包括载体流体液滴内的粒子。

电离装置104可被配置成为从样品引入装置接收的每个单个粒子生成单独的离子云。离子可能是单原子或多原子离子。取决于要分析的离子类型，电离装置可能选自电感耦合等离子体(ICP)电离源、二次离子质谱电离源、电喷雾电离源、大气压化学电离源，或大气压光电离。在一个实施方式中，电离装置可能是ICP电离装置，其中用金属同位素标记的单个粒子被蒸发、雾化和电离以生成金属同位素的离子云。离子云可能是指离子簇。在本公开的一个实施方式中，离子云或离子包可能是指源自单个粒子的单独的一组离子。离子云的密度或生成频率可能取决于样品溶液中的粒子密度和样品引入装置的流速。离子云的密度可能大于或等于每秒10个细胞、每秒50个细胞、每秒100个细胞、每秒500个细胞、每秒1000个细胞、每秒1500个细胞或每秒2000个细胞。离子云的尺寸可能是0.1毫米(mm)、0.5毫米、1毫米、5毫米、10毫米、15毫米、20毫米、40毫米、60毫米、80毫米或100毫米。离子云的持续时间可能是1微秒(μs)、40μs、80μs、100μs、200μs、400μs、600μs、800μs、1000μs、2000μs、4000μs或5000μs。

真空接口106可被配置成借助真空从电离装置运输离子云。提供真空接口以将大气环境与真空系统隔离，同时用作离子进入真空的入口。真空接口可能包括双锥、三锥或毛细管柱。在一个实施方式中，真空接口可能包括两个或更多个被穿孔的锥形构件。真空接口可能包括两个或更多个相邻的真空室，其中为每个真空室提供对应的真空泵。

离子镜像电流检测器110可被配置成从真空接口接收离子云并确定每个离子云通过离子镜像电流检测器的定时信息，例如开始时间和结束时间。每个离子云的定时信息的确定是通过检测在离子云接近镜像电流检测器时由于静电吸引效应而累积在离子镜像电流检测器上的镜像电荷生成的镜像电流来实现的。

在一个实施方式中，离子引导装置108可能进一步设置在真空接口的下游侧和离子镜像电流检测器的上游侧。离子引导装置可被配置成从真空接口接收离子云并将离子云运输到下游装置。离子引导装置可被配置成实现离子操纵以精炼离子。离子操纵的示例可能包括离子移除噪声消除和离子束聚焦。离子引导装置可能选自四极、六极、八极、离子漏斗、离子隧道、静电透镜或其变体或组合。

离子压缩装置112可被配置成基于由离子镜像电流检测器确定的单独的离子云的开始时间和结束时间从离子镜像电流检测器接收单独的离子云，轴向压缩接收到的离子云，并将压缩的离子云运输到下游装置。离子云可能在离子压缩装置内单独储存和压缩，从而可能显着缩小每个粒子的离子云的持续时间。因此，可能将每个粒子的离子云运输到飞行时间质量分析仪114。

飞行时间质量分析仪114可被配置成接收来自离子压缩装置的压缩离子云并且分离压缩离子云内具有不同质量的离子以在不同时间到达离子检测器116。由于离子云被轴向压缩以具有狭窄的持续时间，因此可能通过飞行时间质量分析仪一次而不是多次地分析离子云内的离子。当离子以质量顺序(例如，从低到高)到达离子检测器116时，可能生成对应的信号序列，该信号序列由数据处理装置118处理以获得粒子的质谱。

图2示出了根据本公开的一些实施方式公开的用于分析单个粒子的粒子质谱仪200的示例性结构。样品可能从样品存储装置201递送到样品引入装置102，其中可能生成单个粒子并用金属同位素标记以便生成气相中的单个粒子序列。标记的粒子可能从样品引入装置102运输到电离装置104。

电离装置104可能是电感耦合等离子体(ICP)电离装置。在ICP电离装置内，用于标记每个单个粒子的金属同位素可能被蒸发、原子化和电离以生成对应的离子云。离子云可能是金属同位素云。或者，ICP电离装置可能由微波等离子炬(MPT)、辉光放电电离(GDI)或激光电离(LI)等替代。

然后将离子云通过真空接口106放置到质谱仪的真空系统中。真空接口可能是基本大气压环境和减压环境之间的接口。真空接口可能包括两个或更多个被穿孔的锥形构件。两个或更多个锥形构件可能分隔两个或更多个相邻的真空室。穿孔的锥形构件的孔尺寸可能限制通过每个构件的气体体积。可能为每个真空室提供对应的真空泵，使气体压力从上游到下游逐渐降低。压降梯度在两个室的边界附近可能最大。这种压降会导致超音速膨胀。可能根据应用优化施加到真空室的形状、孔尺寸、间距和电压。

然后，可能将离子云运输到镜像电流检测器110。在一个实施方式中，可能引导离子在运输到镜像电流检测器110之前通过离子引导装置108。离子引导装置可能接收来自上游穿孔锥形构件的金属同位素离子云并且引导离子云沿着离子引导装置的长度行进。离子引导装置可能包括两个或更多个电极。电极通常可能彼此平行。每个电极可能包括一个或多个工作表面。电极的工作表面可能彼此面对。可能在工作表面之间提供间隙。工作表面之间的区域可能是离子通道。在向电极适当施加电压后，电极可能生成电场，该电场操纵离子沿间隙行进。

离子引导装置可能选自静电透镜、四极、多极、离子隧道、离子漏斗或其组合。在一个实施方式中，离子引导装置可被配置成实现离子操纵。离子操纵可能根据各种实际需要确定，并且包括以下中的至少一种：(1)选择性过滤具有特定质量的离子，(2)离子聚束；或(3)离子存储。进行离子操纵的目的是提高下游装置的性能，包括占空比、分辨率、空间电荷等。

线性离子引导装置在图2的示例中示出。然而，可能使用弯曲的离子引导装置，它可能提供几个优点，包括(1)从环境中的各种气体分子中移除中性噪声，以提高信噪比并减少真空泵的气体负担，以及(2)通过减少仪器占地面积来增加仪器设计的灵活性。离子导向器可能成形为在聚焦离子路径中提供90度转弯或180度转弯。可能提供任何程度的曲率。曲率可能包括小于或等于90度、95度、100度、105度、110度、115度、120度、125度、130度、135度、140度、145度、150度、155度、160度、165度、170度、175度或180度。

然后可能将离子云运输到镜像电流检测器110。镜像电流检测器可被配置成确定通过镜像电流检测器的每个离子云的定时信息，例如开始时间和结束时间。在离子云接近、通过和/或离开镜像电流检测器的过程中，镜像电流检测器可能感测到与离子云相关的并且指示接近、通过和/或离开镜像电流检测器的信号。在一些情形下，当离子云在镜像电流检测器的预定邻近范围内时，可能出现感测信号。在一些情形下，感测信号可能仅或主要在离子云在镜像电流检测器内或紧邻镜像电流检测器时出现。在一些情形下，当离子云进入镜像电流检测器或进入镜像电流检测器附近时，可能触发感测信号。可选地，当离子云离开镜像电流检测器或离开镜像电流检测器附近时，可能修改或减少感测信号。感测信号可能是镜像电流。镜像电流由在离子镜像电流检测器上累积的镜像电荷产生。当离子云接近、通过和离开镜像电流检测器时，由于静电吸引效应而感应出镜像电荷。

与离子云的存在相关的定时信息可能基于镜像电流来计算。例如，当感测信号大于预定阈值时，可能触发定时以指示离子云存在的开始时间。当感测信号小于预定阈值时，可能触发定时以指示离子云存在的结束时间。在一些实施方式中，可能以高精度和/或准确度来收集和使用定时信息。可能在毫秒(ms)的数量级内提供定时信息。可能以大于或等于1ms、0.5ms、0.1ms、0.05ms、0.01ms、0.005ms或0.001ms的精度和/或准确度来提供定时信息。在一些实施方式中，定时信息可能包括在离子云通过镜像电流检测器时离子云存在的开始时间和/或离子云存在的结束时间。在一些情形下，可能收集其他定时信息，例如峰值时间(例如，离子云何时密度最大)。在一些情形下，可能收集离子云达到一个、两个、三个或更多个指定的密度阈值时的定时信息。在一些情形下，可能与离子云有关地计算时间长度。例如，可能计算开始时间和结束时间之间的差异以确定离子云通过所花费的时间长度。

当感测信号大于预定阈值时，下游离子压缩装置112可能被触发以接收和轴向压缩离子云。在一个实施方式中，离子压缩装置可能响应于大于预定阈值的感测信号从非压缩状态切换到离子压缩状态。在非压缩状态下，离子压缩装置可能接收离子但不对离子施加压缩电压。可选地，在非压缩状态下，离子压缩装置可能不接收离子。在离子压缩状态下，离子压缩装置可能向离子施加适当的压缩电压。当感测信号下降到小于阈值的水平时，离子压缩装置停止接收离子。

离子压缩装置可能从镜像电流检测器接收定时信息，或者可能从可能利用来自镜像电流检测器的定时信息的附加构件接收指令。压缩装置可能紧邻镜像电流检测器或者可能在镜像电流检测器的更下游。在一些情形下，镜像电流检测器和离子压缩装置之间的距离可能小于或等于10cm、5cm、3cm、2cm、1cm、5mm、3mm、1mm、0.5mm、0.1mm、0.05mm、0.01mm或更小。在一些情形下，镜像电流检测器和离子压缩装置之间的距离可能是已知的。在一些情形下，离子云从镜像电流检测器行进到离子压缩装置的时间量可能是已知的或基于流动的距离和速率以及实验测量来计算。定时信息可能与从镜像电流检测器到图像压缩装置的已知距离和/或行进时间结合使用以影响离子压缩装置的操作。

压缩装置的操作可能包括基于来自图像压缩装置的定时信息来改变工作条件，包括DC电压、RF电压、局部气压及其组合。离子云可能通过限制直流势垒、RF赝势阱和/或气体碰撞冷却来压缩。在改变工作条件中利用定时信息的组合可能通过离子云的目标压缩来提高粒子分析的占空比和信噪比。

在离子压缩装置中的压缩之后，压缩的离子云作为整体可能被推入TOF质量分析仪114的正交加速器220中。在压缩的离子云通过正交加速器加速到特定动能后，加速的离子云可能飞入无场飞行管221进行质量分离。离子云的飞行路径可能被反射器222反射，该反射器222位于TOF质量分析仪中正交加速器的相对端。由于离子云中具有不同质量的离子的飞行速度的差异，离子可能按质量顺序(例如，从低到高)到达检测器116。离子流信号可能从检测器生成并由数据处理装置118进一步处理，从而可能获得源自单个粒子的离子云的质谱，用于定性和定量鉴定单个粒子的成分。

离子引导装置、镜像电流检测装置、离子压缩装置和飞行时间质量分析仪均可能位于真空室内。可能为每个真空室提供对应的真空泵。在一个实施方式中，镜像电流检测装置和离子压缩装置可能位于同一真空室中。用于离子引导装置的真空室中的压力可能在0.001至1000帕斯卡(Pa)的范围内提供。在一个示例中，用于离子引导装置的真空室中的压力可能是约1Pa。用于镜像电流检测装置和离子压缩装置的真空室中的压力可能设置在从0.0001到10Pa的范围内。例如，镜像电流检测装置和离子压缩装置的真空室内的压力可能是约0.01Pa。TOF分析仪的真空室中的压力可能设置在0.00001到0.001Pa的范围内。在一个示例中，TOF分析仪的真空室中的压力可能是约0.0001Pa。真空接口可能在大气环境和下游真空系统之间建立隔离和过渡。在一个示例中，真空接口中的压力可能设置在从0.1到2000Pa的范围内。在一个示例中，真空接口中的压力可能是约100Pa。

图3是根据本公开的一些实施方式的基于单圆柱电极的镜像电流检测器的示意图。图3的图(a)示出了镜像电流信号的示例，并且图3的图(b)示出了镜像电流检测装置和离子云的示例。镜像电流检测器110可被配置成以非破坏性方式确定单独的离子云的定时信息，例如单独的离子云接近的时间(例如，开始时间)和单独的离子云离开的时间(例如，结束时间)。镜像电流检测器可能包括圆柱金属电极。当运动的离子(例如，离子云)靠近金属电极表面时，由于静电引力的作用，在电极表面会积累一定数量的极性相反的电荷，称为镜像电荷。该镜像电荷的数量随着移动离子数量的增加以及移动离子相对于电极表面的接近程度而增加。随着移动离子接近和离开，该镜像电荷的数量随时间变化。因此，可能从电极检测由镜像电荷生成的镜像电流，如图3的图(a)所示。

在图3的图(b)中所示的示例中，圆柱电极可能用作镜像电流检测器。当离子云接近、通过和离开圆柱电极时，可能从圆柱电极检测到对应的镜像电流。一旦离子云接近并进入圆柱电极的入口开口，该镜像电流可能大于预定阈值。此时可能生成开始信号，以指示下游离子压缩装置接收并压缩离子云。一旦离子云完全通过圆柱电极并离开圆柱电极的出口孔，镜像电流就会小于阈值。此时，可能生成停止信号，以指示离子压缩装置停止接收离子云。备选地，镜像电流检测器可能设有多种结构，例如双筒或三筒。

图4是根据本公开的一些实施方式的离子压缩装置的示意图，图(a)示出等距视图，图(b)示出截面图。在如图4所示的实施方式中，离子压缩装置112可能基于3D离子阱构造。离子压缩装置可能包括三个电极，包括前端盖1121、后端盖1122和位于前端盖和后端盖之间的环形电极1123。前端盖可能是离子云的入口，后端盖可能是出口。前端盖和后端盖均可能是穿孔的锥形构件，其顶点彼此间隔开。环形电极可能包括凸形内表面。环形电极的内表面的至少一部分可能插入前端盖和后端盖的外表面之间，使得内部空间由前端盖和后端盖的内表面和环形电极的内表面限定。

一旦从上游镜像电流检测器接收到开始信号，离子压缩装置就开始从前端盖接收并在由前端盖的顶点、后端盖的顶点和环形电极的凸形内表面限定的空间内压缩离子云。一旦接收到来自镜像电流检测器的停止信号，离子压缩装置就停止接收离子云。此时，由单个粒子生成的整个离子云可能储存在离子压缩装置中。由于3D离子阱中的碰撞冷却效应，离子云的持续时间(例如，轴向长度)可能显着缩小。随后，离子压缩装置可能迫使压缩的离子云离开离子压缩装置，通过后端盖进入下游装置。

虽然离子压缩装置在图4中示为3D离子阱，但是离子压缩装置可能采用其他配置，例如线性离子阱、离子漏斗、离子隧道、离子地毯、分段四极杆、分段多极杆及其任何变体。

图5是根据本公开的一些实施方式的正交加速装置的示意图。图5的图(a)示出了离子云未被压缩并且只能分析一部分离子云的示例。图5的图(b)示出了离子云被压缩并且可能分析所有离子云的示例。正交加速器220可能施加脉冲高压以生成加速场。进入加速场的离子云中的离子可能被加速场加速并以脉冲的方式推入TOF。具有不同质量的离子可能获得相同的动能，但速度不同。TOF分析仪中具有不同质量的离子的飞行时间在离子离开同一飞行路径后可能不同。质量信息可能根据具有不同质量的离子的飞行时间进行推导。

在图5的图(a)中所示的示例中，当基本连续的离子流在连续的至少一定时间段内流入正交加速器的加速场时，仅有一小部分离子可能被加速并推入TOF，其余离子正在丢失。例如，只有出现在加速场宽度内的那些离子才能被推入TOF并进行分析。这导致TOF质量分析仪的低占空比。在图5的图(b)中所示的示例中，然而，由于压缩的离子云的持续时间较短，正交加速器可能加速整个压缩的离子云。通过同步正交加速器的脉冲，可能通过正交加速器对每个单个粒子的整体每个离子云进行加速并通过离子检测器进行分析。因此，TOF质量分析仪的占空比可能大大提高。

由正交加速器加速的离子然后飞入TOF分析仪的无场区域进行质量分离。由于具有不同质量的离子之间的速度差异，离子可能以预定的质量顺序(例如，从低到高)到达离子检测器。然后数据处理装置对应的信号序列可能被生成并进一步处理以获得离子云的质谱，其包含单个粒子的成分信息。

图6示出了根据本公开的替代实施方式的用于分析单个粒子的质谱仪的框图600。与图1所示的实施方式相比，图6所示的质谱仪的另一个实施方式可能包括离子过滤装置609。离子过滤装置可能设置在真空接口或可选的离子引导装置的下游侧以及离子镜像电流检测器的上游侧。离子过滤装置可被配置成从离子云中移除干扰离子。在一个实施方式中，离子过滤装置可能包括四极布置或多极布置。

图7示出了根据本公开的替代实施方式的用于分析单个粒子的粒子质谱仪700的示例性结构。样品可能通过样品引入装置102从样品存储装置201递送到电离装置104。在电离装置处，可能为每个单个粒子(例如，细胞)生成单独的离子云。然后，离子云可能通过真空接口104进入质谱仪的真空系统，并通过可选的离子引导装置108运输到下游的离子过滤装置609。离子过滤装置可用于移除特定干扰离子以减少下游离子装置的干扰和负担。在一个实施方式中，离子过滤装置可能设置在镜像电流检测器和离子压缩装置位于的同一真空室中。可选地，离子过滤装置可能设置在镜像电流检测器位于的同一真空室中。可选地，离子过滤装置可能设置在与镜像电流检测器和离子压缩装置位于的真空室分离的真空室中。通过离子过滤装置的离子云可能飞入镜像电流检测器110，镜像电流检测器110确定每个离子云的开始和结束时间，并为其中离子云轴向压缩的下游离子压缩装置112生成开始信号和停止信号。可能将整个压缩的离子云运输到TOF质量分析仪的正交加速器220中。在压缩的离子云被正交加速器加速到特定动能后，压缩的离子云飞入无场飞行管221进行质量分离。由于具有不同质量的离子之间的速度差异，离子可能以预定的质量顺序(例如，从低到高)到达离子检测器。然后数据处理装置可能生成并进一步处理对应的信号序列以获得离子云的质谱，其包含单个粒子的成分信息。

图8示出了根据本公开的又一替代实施方式的用于分析单个粒子的粒子质谱仪800的示例性结构。在图8所示的配置中，与图7所示的配置相比，过滤装置609位于镜像电流检测器110和离子压缩装置112之间。在一个实施方式中，离子过滤装置可能设置在镜像电流检测器和离子压缩装置位于的同一真空室中。可选地，离子过滤装置和镜像电流检测器可能设置在同一真空室中。可选地，离子过滤装置和离子压缩装置可能设置在同一真空室中。可选地，镜像电流检测器、离子过滤装置、离子压缩装置可能设有单独的真空室。

本公开提供了一种计算机系统，其被编程以实现本公开的方法和系统。图9示出了计算机系统901，其被编程或以其他方式配置为实现如上所述的信号处理装置。计算机系统901可能调节本公开的各个方面，例如控制离子门控构件和呈现图形用户界面以及如本文其他地方描述的其他功能。计算机系统901可能是用户的电子设备或相对于电子设备位于远程的计算机系统。电子设备可能可选地是移动电子设备。

计算机系统901包括中央处理单元(CPU，在此也称为“处理器”和“计算机处理器”)909，其可能是单核或多核处理器，或者用于并行处理的多个处理器。计算机系统901还包括存储器或存储器位置910(例如，随机存取存储器、只读存储器、闪存)、电子存储单元915(例如，硬盘)、用于与一个或多个其他系统通信的通信接口920(例如，网络适配器)和外围设备925，例如高速缓存、其他存储器、数据存储和/或电子显示适配器。存储器910、存储单元915、接口920和外围设备925通过诸如母板的通信总线(实线)与CPU 909通信。存储单元915可能是用于储存数据的数据存储单元(或数据仓库)。计算机系统901可能在通信接口920的帮助下可操作地耦合到计算机网络(“网络”)930。网络930可能是互联网、因特网和/或外联网、或正在与互联网通信的内联网和/或外联网。

在一些情况下，网络930是电信和/或数据网络。网络930可能包括一个或多个计算机服务器，其可能实现分布式计算，例如云计算。例如，一个或多个计算机服务器可能使网络930上的云计算(“云”)能够执行本公开的分析、计算和生成的各个方面，例如，捕获一个或多个实验环境的配置；对产品(例如，应用)进行使用分析；并提供项目统计的输出。这种云计算可能由云计算平台提供，例如亚马逊网络服务(AWS)、微软Azure、谷歌云平台和IBM云。在一些情况下，网络930在计算机系统901的帮助下可能实现对等网络，这可能使耦合到计算机系统901的设备能够充当客户端或服务器。

CPU 909可能执行一系列机器可读指令，这些指令可能体现在程序或软件中。指令可能存储在诸如存储器910的存储器位置中。指令可能被引导到CPU 909，指令可能随后对CPU 909进行编程或以其他方式配置以实现本公开的方法。CPU 909执行的操作的示例可能包括获取、解码、执行和写回。

CPU 909可能是电路的一部分，例如集成电路。系统901的一个或多个其他构件可能包括在电路中。在一些情形下，该电路是专用集成电路(ASIC)。

存储单元915可能储存文件，例如驱动程序、库和保存的程序。存储单元915可能储存用户数据，例如用户偏好和用户程序。在一些情形下，计算机系统901可能包括在计算机系统901外部的一个或多个附加数据存储单元，例如位于通过内联网或互联网与计算机系统901通信的远程服务器上。

计算机系统901可能通过网络930与一个或多个远程计算机系统通信。例如，计算机系统901可能与用户(例如，实验环境的用户)的远程计算机系统通信。远程计算机系统的示例包括个人计算机(例如，便携式PC)、平板或平板PC(例如，Apple

iPad、Samsung

Galaxy Tab)、电话、智能电话(例如，Apple

iPhone、支持Android的设备、Blackberry

)或个人数字助理。用户可能通过网络930访问计算机系统901。

如本文所述的方法可能通过储存在计算机系统901的电子存储位置上的机器(例如，计算机处理器)可执行代码来实现，例如在存储器910或电子存储单元915上。机器可执行或机器可读代码可能以软件的形式提供。在使用期间，代码可能由处理器909执行。在一些情况下，代码可能从存储单元915中检索并储存在存储器910中以供处理器909随时访问。在一些情况下，电子存储单元915可能被排除，并且机器可执行指令储存在存储器910上。

代码可能被预编译和配置为与具有适于执行代码的处理器的机器一起使用，或者可能在运行时编译。可能选择编程语言来提供代码，以使代码能够以预编译或编译后的方式执行。

本文提供的系统和方法的方面，例如计算机系统901，可能在编程中体现。该技术的各个方面可能被认为是“产品”或“制品”，其通常以机器(或处理器)可执行代码和/或在一种机器可读介质类型上承载或体现的相关数据的形式。机器可执行代码可能储存在电子存储单元上，例如存储器(例如，只读存储器、随机存取存储器、闪存)或硬盘。“存储”类型介质可能包括计算机、处理器等或其相关模块的任何或所有有形存储器，例如各种半导体存储器、磁带驱动器、磁盘驱动器等，它们可能随时提供非暂时性储存进行软件编程。软件的全部或部分有时可能通过互联网或各种其他电信网络进行通信。例如，这样的通信可能实现将软件从一台计算机或处理器加载到另一台计算机或处理器中，例如，从管理服务器或主机计算机加载到应用服务器的计算机平台中。因此，可能承载软件元件的另一种类型的介质包括光波、电波和电磁波，例如通过本地设备之间的物理接口、通过有线和光陆线网络以及通过各种空中链路使用。承载这种波(例如有线或无线链路、光链路等)的物理元件也可能被认为是承载软件的介质。如本文所用，除非限于非暂时的、有形的“储存”介质，诸如计算机或机器“可读介质”的术语是指参与向处理器提供指令以供执行的任何介质。

因此，诸如计算机可执行代码的机器可读介质可能采取多种形式，包括但不限于有形存储介质、载波介质或物理运输介质。非易失性存储介质包括例如光盘或磁盘，诸如任何计算机等中的任何存储设备，诸如可用于实现附图中所示的数据库等。易失性存储介质包括动态存储器，例如这种计算机平台的主存储器。有形运输介质包括同轴电缆；铜线和光纤，包括构成计算机系统内总线的电线。载波运输介质可能采用电或电磁信号的形式，或声波或光波的形式，例如在射频(RF)和红外(IR)数据通信期间生成的那些。因此，计算机可读介质的常见形式包括例如：软盘、磁盘、硬盘、磁带、任何其他磁性介质、CD-ROM、DVD或DVD-ROM、任何其他光学介质、穿孔卡片纸磁带、带有孔图案的任何其他物理存储介质、RAM、ROM、PROM和EPROM、FLASH-EPROM、任何其他存储器芯片或盒式磁带、运输数据或指令的载波、运输此类载波的电缆或链路或计算机可能从中读取编程代码和/或数据的任何其他介质。许多这些形式的计算机可读介质可能涉及将一个或多个指令的一个或多个序列传送到处理器以供执行。

计算机系统901可能包括电子显示器1235或与之通信，电子显示器1235包括用于提供例如模型管理系统的各种构件(例如，实验室、发射台、控制中心、知识中心等)的用户界面(UI)940。UI的示例包括但不限于图形用户界面(GUI)和基于Web的用户界面。

本公开的方法和系统可能通过一种或多种算法来实现。算法可能在由中央处理单元909执行时通过软件来实现。例如，该算法可能生成指令以操作样品运输系统的一个或多个构件。

从前面应该理解的是，虽然已经说明和描述了特定的实施方式，但是可能对其进行各种修改并且在本文中被考虑。也不意在使本发明受限于说明书中提供的具体示例。尽管本发明已经参照本公开进行了描述，但这里对优选实施方式的描述和说明并不意味着被解释为限制性的。此外，应当理解，本发明的所有方面不限于本文阐述的具体描述、配置或相对比例，其取决于各种条件和变量。本发明的实施方式的形式和细节的各种修改对于本领域技术人员将是容易理解的。因此预期本发明也将涵盖任何这样的修改、变化和等同物。

Claims

1.一种用于分析单个粒子的质谱仪，所述质谱仪包括：

样品引入装置，其被配置成顺序地生成和递送所述单个粒子；

电离装置，其被配置成从来自所述样品引入装置接收的所述单个粒子中的每一个中生成单独的离子云；

真空接口，其被配置成借助真空从所述电离装置运输所述离子云；

离子镜像电流检测器，其被配置成接收来自所述真空接口的所述离子云，并收集通过所述离子镜像电流检测器的每个所述离子云的定时信息；

离子压缩装置，其被配置成(1)从所述离子镜像电流检测器接收单独的离子云，(2)基于所述单独的离子云的所述定时信息对所述接收到的离子云进行轴向压缩，和(3)运输所压缩的离子云；

飞行时间(TOF)质量分析仪，其被配置成接收来自所述离子压缩装置的所压缩的离子云，并分离所压缩的离子云内具有不同质量的离子以使其在不同时间到达离子检测器；和

数据处理装置，其被配置成处理从所述离子检测器生成的离子流信号并形成质谱以用于鉴定所述离子云。

2.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述单个粒子用金属同位素标记。

3.根据权利要求2所述的质谱仪，其中所述离子云包括所述金属同位素的离子云。

4.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述单个粒子是单细胞。

5.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述单个粒子是生物分子。

6.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述单个粒子是聚合物微球。

7.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述样品引入装置被配置成从样品存储装置中顺序地接收和递送所述单个粒子。

8.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述样品引入装置被配置成从分析的样品中顺序地生成所述单个粒子。

9.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述电离装置是电感耦合等离子体(ICP)电离装置。

10.根据权利要求9所述的质谱仪，其中所述电离装置被配置成蒸发、雾化和电离所述单个粒子。

11.根据权利要求9所述的质谱仪，其中所述电离装置被配置成从所述单个粒子中生成单原子或多原子离子。

12.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述电离装置选自电感耦合等离子体电离装置、二次离子质谱电离装置、电喷雾电离装置、大气压化学电离装置和大气压光电离装置。

13.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述电离装置位于大气压环境中。

14.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述真空接口包括两个或更多个锥形构件。

15.根据权利要求14所述的质谱仪，其中所述两个或更多个锥形构件是穿孔的。

16.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述真空接口包括两个或更多个相邻的真空室。

17.根据权利要求16所述的质谱仪，其中为每个所述真空室提供对应的真空泵。

18.根据权利要求1所述的质谱仪，还包括离子引导装置，其位于所述真空接口的下游侧和所述离子镜像电流检测器的上游侧，其中所述离子引导装置被配置成接收来自所述真空接口的离子云并运输所述离子云。

19.根据权利要求18所述的质谱仪，其中所述离子引导装置利用四极布置、多极布置、静电透镜、离子隧道或离子漏斗。

20.根据权利要求18所述的质谱仪，其中所述离子引导装置具有直线形状或弯曲形状。

21.根据权利要求18所述的质谱仪，其中所述离子引导装置被配置成引导离子云沿其长度行进。

22.根据权利要求21所述的质谱仪，其中所述离子引导装置还被配置成实现离子操纵。

23.根据权利要求22所述的质谱仪，其中所述离子操纵包括噪声移除和离子聚焦。

24.根据权利要求18所述的质谱仪，其中所述离子引导装置至少包括第一电极和第二电极。

25.根据权利要求24所述的质谱仪，其中将第一电压施加到所述第一电极并且将不同于所述第一电压的第二电压施加到所述第二电极。

26.根据权利要求25所述的质谱仪，其中所述离子引导装置被配置成在施加所述第一电压和所述第二电压时径向地聚焦离子。

27.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述单独的离子云的所述定时信息包括所述单独的离子云的开始时间和结束时间。

28.根据权利要求27所述的质谱仪，其中所述离子镜像电流检测器被配置成：如果对应于所述单独的离子云的镜像电流大于预定阈值，则确定通过所述离子镜像电流检测器的单独的离子云的开始时间；如果所述镜像电流小于所述预定阈值，则确定所述单独的离子云通过所述离子镜像电流检测器的结束时间，所述镜像电流是由于所述离子云的静电引力导致在所述离子镜像电流检测器表面累积的电荷产生的。

29.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述离子镜像电流检测器包括一个或多个圆柱电极。

30.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述离子压缩装置选自三维(3D)离子阱、线性离子阱、离子漏斗、离子隧道、离子地毯、分段四极杆和分段多极杆。

31.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述离子压缩装置包括前端盖、后端盖和位于其间的环形电极。

32.根据权利要求31所述的质谱仪，其中所述前端盖和所述后端盖均是穿孔的锥形构件，其顶点彼此相邻。

33.根据权利要求31所述的质谱仪，其中所述环形电极包括凸形内表面。

34.根据权利要求18所述的质谱仪，其中所述离子引导装置、所述离子镜像电流检测器、所述离子压缩装置和所述TOF质量分析仪均位于真空室中。

35.根据权利要求34所述的质谱仪，其中所述离子镜像电流检测器和所述离子压缩装置位于一个真空室中。

36.根据权利要求34所述的质谱仪，其中为每个所述真空室提供对应的真空泵。

37.根据权利要求18所述的质谱仪，其中所述质谱仪还包括离子过滤装置，该离子过滤装置位于所述离子引导装置的下游侧和所述离子镜像电流检测器的上游侧。

38.根据权利要求37所述的质谱仪，其中所述离子过滤装置被配置成从所述离子云中移除干扰离子。

39.根据权利要求37所述的质谱仪，其中所述离子过滤装置包括四极布置或多极布置。

40.根据权利要求37所述的质谱仪，其中所述离子过滤装置、所述离子镜像电流检测器和所述离子压缩装置中的至少两个位于一个真空室中。

41.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述质谱仪还包括离子过滤装置，所述离子过滤装置位于所述离子镜像电流检测器的下游侧和所述离子压缩装置的上游侧。

42.根据权利要求41所述的质谱仪，其中所述离子过滤装置被配置成从所述离子云中移除干扰离子。

43.根据权利要求41所述的质谱仪，其中所述离子过滤装置包括四极布置或多极布置。

44.根据权利要求41所述的质谱仪，其中所述离子过滤装置、所述离子镜像电流检测器和所述离子压缩装置中的至少两个位于一个真空室中。

45.一种经由质谱仪分析单个粒子的方法，所述方法包括：

(a)在样品引入装置处顺序地生成和递送所述单个粒子；

(b)借助电离装置，从来自所述样品引入装置接收的所述单个粒子中生成离子云；

(c)使用真空接口，借助真空从所述电离装置运输所述离子云；

(d)通过离子镜像电流检测器接收来自所述真空接口的所述离子云，并收集所述离子云通过所述离子镜像电流检测器的定时信息；

(e)在离子压缩装置处从所述离子镜像电流检测器接收单独的离子云，基于所述单独的离子云的定时信息对所述接收到的离子云进行轴向压缩，并运输所压缩的离子云；

(f)在飞行时间(TOF)质量分析仪处接收所压缩的离子云并分离所压缩的离子云内具有不同质量的离子，以使其在不同时间到达离子检测器；和

(g)通过数据处理装置处理来自所述离子检测器的离子流信号并形成质谱以用于鉴定所述离子云。

46.根据权利要求45所述的方法，其中所述单个粒子用金属同位素标记。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述离子云包括所述金属同位素的离子云。

48.根据权利要求45所述的方法，其中所述单个粒子是单个细胞。

49.根据权利要求45所述的方法，其中所述单个粒子是生物分子。

50.根据权利要求45所述的方法，其中所述单个粒子是聚合物微球。

51.根据权利要求45所述的方法，其中(a)包括从样品储存装置顺序地接收和递送所述单个粒子。

52.根据权利要求45所述的方法，其中(a)包括从分析的样品中顺序地生成所述单个粒子。

53.根据权利要求45所述的方法，其中所述电离装置是电感耦合等离子体(ICP)电离装置。

54.根据权利要求53所述的方法，其中，(b)包括蒸发、雾化和电离所述单个粒子。

55.根据权利要求53所述的方法，其中，(b)包括从所述单个粒子中生成单原子或多原子离子。

56.根据权利要求45所述的方法，其中所述电离装置选自包括电感耦合等离子体电离装置、二次离子质谱电离装置、电喷雾电离装置、大气压化学电离装置和大气压光电离装置的组。

57.根据权利要求45所述的方法，其中所述电离装置位于大气压环境中。

58.根据权利要求45所述的方法，其中所述真空接口包括两个或更多个锥形构件。

59.根据权利要求58所述的方法，其中所述两个或更多个锥形构件是穿孔的。

60.根据权利要求45所述的方法，其中所述真空接口包括两个或更多个相邻的真空室。

61.根据权利要求60所述的方法，其中为每个所述真空室提供对应的真空泵。

62.根据权利要求45所述的方法，还包括，在(c)之后和(d)之前，(h)经由离子引导装置接收来自所述真空接口的离子云，并且运输所述离子云；

63.根据权利要求62所述的方法，其中(h)包括利用四极布置、多极布置、静电透镜、离子隧道或离子漏斗作为所述离子引导装置。

64.根据权利要求62所述的方法，其中所述离子引导装置具有直线形状或弯曲形状。

65.根据权利要求62所述的方法，其中(h)包括引导离子云沿着所述离子引导装置的长度行进。

66.根据权利要求62所述的方法，其中(h)还包括实现离子操纵。

67.根据权利要求66所述的方法，其中所述离子操纵包括噪声移除和离子聚焦。

68.根据权利要求62所述的方法，其中所述离子引导装置至少包括第一电极和第二电极。

69.根据权利要求68所述的方法，其中将第一电压施加到所述第一电极并且将不同于所述第一电压的第二电压施加到所述第二电极。

70.根据权利要求69所述的方法，其中，所述离子引导装置被配置成在施加所述第一电压和所述第二电压时径向地聚焦离子。

71.根据权利要求45所述的方法，其中所述单独的离子云的所述定时信息包括所述单独的离子云的开始时间和结束时间。

72.根据权利要求71所述的方法，其中(e)包括如果对应于所述单独的离子云的镜像电流大于预定阈值，则确定通过所述离子镜像电流检测器的单独的离子云的开始时间，如果所述镜像电流小于所述预定阈值，则确定所述单独的离子云通过所述离子镜像电流检测器的结束时间，所述镜像电流是由于所述离子云的静电引力导致在所述离子镜像电流检测器表面累积的电荷产生的。

73.根据权利要求45所述的方法，其中所述离子镜像电流检测器包括一个或多个圆柱电极。

74.根据权利要求45所述的方法，其中所述离子压缩装置选自包括三维(3D)离子阱、线性离子阱、离子漏斗、离子隧道、离子地毯、分段四极杆和分段多极杆的组。

75.根据权利要求45所述的方法，其中所述离子压缩装置包括前端盖、后端盖和位于其间的环形电极。

76.根据权利要求75所述的方法，其中所述前端盖和所述后端盖均是穿孔的锥形构件，其顶点彼此相邻。

77.根据权利要求75所述的方法，其中所述环形电极包括凸形内表面。

78.根据权利要求62所述的方法，其中所述离子引导装置、所述离子镜像电流检测器、所述离子压缩装置和所述TOF质量分析仪均位于真空室中。

79.根据权利要求78所述的方法，其中，所述离子镜像电流检测器和所述离子压缩装置位于一个真空室中。

80.根据权利要求78所述的方法，其中，为每个所述真空室提供对应的真空泵。

81.根据权利要求62所述的方法，还包括，在(h)之后和(d)之前，(i)经由离子过滤装置对来自所述离子引导装置的离子云进行离子过滤，并且运输所过滤的离子云。

82.根据权利要求81所述的方法，其中进行离子过滤包括从所述离子云中移除干扰离子。

83.根据权利要求81所述的方法，其中所述离子过滤装置包括四极布置或多极布置。

84.根据权利要求81所述的方法，其中所述离子过滤装置、所述离子镜像电流检测器和所述离子压缩装置中的至少两个位于一个真空室中。

85.根据权利要求45所述的方法，还包括，在(d)之后和(e)之前，(i)通过离子过滤装置对来自所述离子镜像电流检测器的离子云进行离子过滤，并且运输所过滤的离子云。

86.根据权利要求85所述的方法，其中进行离子过滤包括从所述离子云中移除干扰离子。

87.根据权利要求85所述的方法，其中所述离子过滤装置包括四极布置或多极布置。

88.根据权利要求85所述的方法，其中所述离子过滤装置、所述离子镜像电流检测器和所述离子压缩装置中的至少两个位于一个真空室中。

89.一种用于压缩质谱仪所用的离子基团的装置，所述装置包括：

离子镜像电流检测器，其被配置成接收离子云并确定每个所述离子云通过所述离子镜像电流检测器的开始时间和结束时间；和

离子压缩装置，其被配置成(1)从所述离子镜像电流检测器接收单独的离子云，(2)基于所述单独的离子云的开始时间和结束时间轴向压缩所述接收到的离子云，和(3)运输所压缩的离子云。

90.根据权利要求89所述的装置，其中所述离子压缩装置包括：提供在所述离子压缩装置的第一端的前端盖；提供在所述离子压缩装置的第二端的后端盖，所述第二端在所述离子压缩装置的轴向上与所述第一端相对；以及位于所述前端盖和所述后端盖之间的环形电极。

91.根据权利要求90所述的装置，其中所述前端盖和所述后端盖均是穿孔的锥形构件，其顶点彼此相邻。

92.根据权利要求90所述的装置，其中所述环形电极包括凸形内表面。

93.根据权利要求89所述的装置，其中所述离子镜像电流检测器被配置成如果对应于所述单独的离子云的镜像电流大于预定阈值，则确定通过所述离子镜像电流检测器的单独的离子云的开始时间，如果所述镜像电流小于所述预定阈值，则确定所述单独的离子云通过所述离子镜像电流检测器的结束时间，所述镜像电流是由于所述离子云的静电引力导致在所述离子镜像电流检测器表面累积的电荷产生的。

94.根据权利要求93所述的装置，其中所述离子镜像电流检测器包括一个或多个圆柱电极。

95.根据权利要求89所述的装置，其中所述离子镜像电流检测器和所述离子压缩装置位于真空室中。

96.根据权利要求95所述的装置，其中为所述真空室提供真空泵。

97.一种经由用于压缩质谱仪所用的离子基团的装置来压缩离子基团的方法，所述方法包括：

在离子镜像电流检测器处接收离子云并确定每个所述离子云通过所述离子镜像电流检测器的开始时间和结束时间；和

在离子压缩装置处接收来自所述离子镜像电流检测器的单独的离子云，基于所述单独的离子云的开始时间和结束时间对所述接收到的离子云进行轴向压缩，并运输所压缩的离子云。

98.根据权利要求97所述的方法，其中所述离子压缩装置包括：设置在所述离子压缩装置的第一端的前端盖；设置在所述离子压缩装置的第二端的后端盖，所述第二端在所述离子压缩装置的轴向上与所述第一端相对；以及位于所述前端盖和所述后端盖之间的环形电极。

99.根据权利要求98所述的方法，其中所述前端盖和所述后端盖均是穿孔的锥形构件，其顶点彼此相邻。

100.根据权利要求98所述的方法，其中所述环形电极包括凸形内表面。

101.根据权利要求97所述的方法，其中确定每个所述离子云的开始时间和结束时间包括：如果对应于所述单独的离子云的镜像电流大于预定阈值，则确定通过所述离子镜像电流检测器的单独的离子云的开始时间，如果所述镜像电流小于所述预定阈值，则确定所述单独的离子云通过所述离子镜像电流检测器的结束时间，所述镜像电流是由于所述离子云的静电引力导致在所述离子镜像电流检测器表面累积的电荷产生的。

102.根据权利要求101所述的方法，其中所述离子镜像电流检测器包括一个或多个圆柱电极。

103.根据权利要求97所述的方法，其中所述离子镜像电流检测器和所述离子压缩装置位于真空室中。

104.根据权利要求103所述的方法，其中为所述真空室提供真空泵。