CN110828286B - 通过基于差分迁移率的预分离的定量通量增强 - Google Patents

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Abstract

一种用于分析样品的系统包含：源，所述源被配置成由所述样品的构成组分产生离子；迁移率分离器，所述迁移率分离器被配置成基于在气体中的迁移率分离从所述源接收到的离子；多个离子通道，所述离子通道被布置成与所述迁移率分离器的多个出口孔相邻，使得来自所述迁移率分离器的离子根据所述离子的相应迁移率被引导到不同通道中；质量分析仪，所述质量分析仪被配置成确定所述离子的质荷比；以及控制器。所述控制器被配置成：识别具有相似迁移率的离子的重叠最小的保留时间窗口以及所述保留时间窗口内的离子组；调整具体离子组的迁移率分离参数以便优化化合物的分离；并且定量多个目标分析物。

Description

通过基于差分迁移率的预分离的定量通量增强
技术领域
本公开总体上涉及质谱领域，包含用于通过基于差分迁移率的预分离来增强定量通量的系统和方法。
背景技术
虽然如四极杆质谱仪等过滤型质谱装置通常优选用于定量多种共洗脱分析物，但是因为所述装置一次传输单个m/z比率的离子，而其余离子被浪费掉，所以所述装置的效率(占空比)很低。当对复杂样品进行分析时，可以通过在离子之间进行切换来同时针对多种分析物(N)，并且将占空比限制为1/N。虽然可以通过仅针对对应于在给定时刻洗脱的离子的转变来进行改进，但是当多个离子同时洗脱或当保留时间不可预测时，安排此类实验可能很困难。当四极杆一次仅分析一个m/z目标时，在阱中累积宽范围的离子并且基于m/z选择性地将所述离子喷射到四极杆有可能避免损失或丢失离子。然而，质量分辨离子阱的容量限于每秒约107到约109个离子，这明显低于每秒可以产生约1010个或更多个离子的现有离子源的亮度。因此，与四极杆在m/z比率之间进行循环的正常流通方案相比，无法处理整个负载将与潜在增益相悖。用于离子累积的其它方法可以利用离子迁移率原理，其中离子通过其碰撞横截面的差异而在时间/空间上分离。这些技术可能具有类似的空间电荷容量限制，因为预计在将整个离子群注入到质谱仪以进行后续分析之前，整个离子群将局限于很小的空间内。
根据前述内容可以理解，需要用于对样品进行定量分析的改进的系统和方法。
发明内容
在第一方面，一种用于分析样品的系统可以包含：源，所述源被配置成由所述样品的构成组分产生离子；迁移率分离器，所述迁移率分离器被配置成基于在气体中的迁移率分离从所述源接收到的离子；多个离子通道，所述离子通道被布置成与所述迁移率分离器的多个出口孔相邻，使得来自所述迁移率分离器的离子根据所述离子的相应迁移率被引导到不同通道中；质量分析仪，所述质量分析仪被配置成确定所述离子的质荷比；以及控制器。所述控制器可以被配置成：识别具有相似迁移率的离子的重叠最小的保留时间窗口以及所述保留时间窗口内的离子组；调整具体离子组的迁移率分离参数以便优化化合物的分离；并且定量多个目标分析物。
在第一方面的各个实施例中，所述控制器可以被进一步配置成基于离子组群选择保留时间窗口的最佳累积时间。
在第一方面的各个实施例中，所述控制器可以被进一步配置成校准多个所述目标分析物的迁移率。
在第一方面的各个实施例中，可以在所述迁移率分离器与所述多个离子通道之间定位透镜阵列，所述透镜阵列可以被配置成将离子引导到相应离子通道中。
在第一方面的各个实施例中，所述控制器可以被进一步配置成基于重叠化合物的数量来确定离子组的数量。
在第一方面的各个实施例中，所述控制器可以被进一步配置成基于重叠化合物的数量和不同产物的数量来确定离子组的数量。
在第一方面的各个实施例中，所述迁移率分离器可以包含第一壁、第二壁、处于所述第一壁与所述第二壁之间的通道，并且所述迁移率分离器具有沿第一方向的气流以及电场，使得所述离子的从离子入口到多个离子出口孔的离子路径由所述电场和所述气流控制。在特定实施例中，所述控制器可以被配置成通过调整气体流速、调整所述电场或其任何组合来调整迁移率分离参数。
在第一方面的各个实施例中，所述控制器可以被进一步配置成调整捕获时间、采集时间或其组合，以便优化对离子组的数量的灵敏度。
在第一方面的各个实施例中，第一离子组的离子穿过所述迁移率分离器的传输可以大于第二组离子的离子穿过所述迁移率分离器的传输。
在第一方面的各个实施例中，第一离子组的离子通过所述迁移率分离器的分离可以大于第二离子组的离子通过所述迁移率分离器的分离。
在第二方面，一种用于分析样品的组分的方法可以包含：识别具有相似迁移率的离子的重叠最小的保留时间窗口以及所述保留时间窗口内的离子组；确定所述离子组的迁移率分离参数以便优化化合物的分离；向离子源提供样品并由所述样品的构成组分产生多个离子；使用离子迁移率分离器使用所述多个离子中的第一离子组的参数基于离子迁移率分离所述第一离子组；将所述离子引导到多个离子通道中，使得进入单独离子通道的离子的离子迁移率范围不同于进入相邻离子通道的离子的离子迁移率范围；在质量分析仪中分析来自单独离子通道的所述第一离子组的离子；使用第二离子组的参数调整所述离子迁移率分离器；使用所述迁移率分离器基于离子迁移率分离所述多个离子中的第二离子组；将所述离子引导到所述多个离子通道中；在所述质量分析仪中分析来自单独离子通道的所述第二离子组的离子；以及使用所述质量分析仪确定所述第一离子组和所述第二离子组的离子质荷比并定量所述离子。
在第二方面的各个实施例中，所述第一离子组可以处于第一保留时间窗口内，并且所述第二离子组可以处于第二保留时间窗口内。
在第二方面的各个实施例中，所述第一离子组和所述第二离子组可以处于第一保留时间窗口内。
在第二方面的各个实施例中，选择所述保留时间窗口的最佳累积时间可以基于离子组群。
在第二方面的各个实施例中，所述方法可以进一步包含在所述质量分析仪中进行分析之前碎裂所述离子。
在第二方面的各个实施例中，所述方法可以进一步包含校准目标分析物的迁移率。
在第二方面的各个实施例中，使用所述迁移率分离器分离离子可以包含提供沿第一方向的气流以及电场，使得所述离子的从离子入口到多个离子出口孔的离子路径由所述电场和所述气流控制。
在特定实施例中，调整所述离子迁移率分离器可以包含调整所述气流、调整所述电场或其任何组合。
在第二方面的各个实施例中，所述方法可以进一步包含调整所述第二离子组的捕获时间和采集序列定时。
在第二方面的各个实施例中，所述第一离子组的传输可以大于所述第二离子组的传输。
在第二方面的各个实施例中，所述第一离子组的分离可以大于所述第二离子组的分离。
附图说明
为了更完整地理解本文中所公开的原理及其优点，现在参考以下结合附图所作出的描述，在附图中：
图1是根据各个实施例的示例性质谱系统的框图。
图2是根据各个实施例的用于分离离子的示例性方法的流程图。
图3是展示了根据各个实施例的示例性离子迁移率分离器的框图。
图4是展示了根据各个实施例的示例性离子通道阵列的框图。
图5A、5B和5C是根据各个实施例的用于跨离子迁移率分离器产生电场梯度的示例性电极布置。
图6A是根据各个实施例的用于跨离子迁移率分离器产生动态电场梯度的示例性栅网电极(grid electrode)布置。
图6B是根据各个实施例的示例性电场梯度。
图7A、7B、7C和7D是示出了根据各个实施例的用于引导离子穿过离子迁移率分离器的离子出口孔的示例性离子光学布置的图示。
图8是展示了根据各个实施例的用于分离离子的示例性方法的流程图。
图9A和9B是展示了根据各个实施例的用于绕过离子迁移率分离器的示例性布置的图。
图10是根据各个实施例的示例性质谱系统的框图。
图11A、11B和11C是展示了根据各个实施例的离子分析的排序的图。
图12是展示了根据各个实施例的用于分析样品的示例性方法的流程图。
应当理解的是，附图不一定按比例绘制，附图中的对象彼此之间的关系也不一定按比例绘制。附图是旨在使本文所公开的设备、系统和方法的各个实施例清楚且易于理解的描述。适当的时候，贯穿附图，将使用相同的附图标记来指代相同或相似的部分。而且，应当理解的是，附图不旨在以任何方式限制本发明教导的范围。
具体实施方式
本文描述了用于离子分离的系统和方法的实施例。
本文所使用的章节标题仅仅是出于组织的目的并且不应被解释为以任何方式限制所描述的主题。
在对各个实施例的这种详细描述中，出于解释的目的，阐述了许多具体细节以提供对所公开的实施例的透彻理解。然而，本领域的技术人员将理解，可以在有或没有这些具体细节的情况下实践这些各个实施例。在其它情况下，结构和装置以框图形式示出。此外，本领域的技术人员可以容易地理解，呈现和执行方法的特定顺序是说明性的，并且设想的是，可以改变所述顺序并且所述顺序仍然保持处于本文所公开的各个实施例的精神和范围内。
本申请中所引用的所有文献和类似材料，包含但不限于专利、专利申请、论文、书籍、专著和互联网网页，出于任何目的通过引用明确地整体并入。除非另外描述，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本文所述的各个实施例所属领域的普通技术人员通常所理解的含义。
应当理解，在本发明教导中讨论的温度、浓度、时间、压力、流速、横截面积等之前存在隐含的“约”，使得轻微的和非实质性的偏差都处于本发明教导的范围内。在本申请中，除非另外特别说明，否则单数的使用包含复数。而且，“包括(comprise或comprises或comprising)”、“含有(contain或contains或containing)”和“包含(include或includes或including)”的使用不旨在是限制性的。应当理解，上述的总体说明和以下详细说明二者均仅为示例性和解释性的并且不限制本发明教导。
如本文所使用的，“一个/种(a/an)”也可以指“至少一个”或“一个或多个”。而且，“或”的使用是包含性的，使得当“A”为真、“B”为真或“A”和“B”二者均为真时，短语“A或B”为真。此外，除非上下文另外要求，否则单数术语应该包含复数含义，并且复数术语应该包含单数含义。
“系统”阐述了一组真实或抽象的组件，包括整体，其中每个组件与整体内的至少另一个组件交互或与其相关。
质谱平台
质谱平台100的各个实施例可以包含如图1的框图中所示的组件。在各个实施例中，图1的元件可以并入质谱平台100中。根据各个实施例，质谱仪100可以包含离子源102、质量分析仪104、离子检测器106和控制器108。
在各个实施例中，离子源102由样品产生多个离子。离子源可以包含但不限于：基质辅助激光解吸/电离(MALDI)源、电喷雾电离(ESI)源、大气压化学电离(APCI)源、大气压光电离源(APPI)、电感耦合等离子体(ICP)源、电子电离源、化学电离源、光电离源、辉光放电电离源、热喷雾电离源等。
在各个实施例中，质量分析仪104可以基于离子的质荷比来分离所述离子。例如，质量分析仪104可以包含四极杆滤质器分析仪、四极杆离子阱分析仪、飞行时间(TOF)分析仪、静电阱(例如，轨道阱)质量分析仪、傅里叶变换离子回旋共振(FT-ICR)质量分析仪等。在各个实施例中，质量分析仪104还可以被配置成使用碰撞诱导解离(CID)、电子转移解离(ETD)、电子捕获解离(ECD)、光诱导解离(PID)、表面诱导解离(SID)等来碎裂离子，并且基于质荷比进一步分离碎片离子。
在各个实施例中，离子检测器106可以检测离子。例如，离子检测器106可以包含电子倍增器、法拉第杯(Faraday cup)等。可以通过离子检测器检测离开质量分析仪的离子。在各个实施例中，离子检测器可以是定量的，使得可以确定离子的精确计数。
在各个实施例中，控制器108可以与离子源102、质量分析仪104和离子检测器106通信。例如，控制器108可以配置离子源或启用/禁用离子源。另外，控制器108可以将质量分析仪104配置成选择要检测的特定质量范围。此外，控制器108可以调整离子检测器106的灵敏度，如通过调整增益。另外，控制器108可以基于检测到的离子的极性来调整离子检测器106的极性。例如，离子检测器106可以被配置成检测正离子或被配置成检测负离子。
低压离子迁移率分离
图2是展示了根据离子的迁移率来分离离子以便提高如图1中的质谱平台100等质谱平台的效率的示例性方法200的流程图。
在202处，可以将样品提供到系统。在各个实施例中，样品可以是来自液相色谱柱的流出物、来自气相色谱柱的流出物、直接注入的样品(液体或气体)或嵌入固体基质中的样品。
在204处，系统可以由样品产生离子。样品可以进入离子源以产生离子。离子源可以利用如电、光、等离子、化学、电子、热等各种能源来电离样品或样品的组分。
在206处，离子可以从源移动到迁移率分离器中。在各个实施例中，迁移率分离器可以包含沿第一方向的气流和沿第二方向的电场。在各个实施例中，由于气体的流动，离子可以在第一方向上以基本相似的速度移动。然而，第二方向上的速度可能受到与气体离子碰撞的影响，并且因此较大的离子(具有较大的碰撞横截面)将在第二方向上较缓慢地移动，从而导致沿第一方向的离子的分离是第二方向上的横过时间的函数。也就是说，在第二方向上较缓慢地移动的较大离子将在其沿第二方向穿过迁移率分离器所花费的时间内在第一方向上移动得较远，而较小的离子将跨迁移率分离器较快地移动，并且因此行进距离将较小。以此方式，进入离子通道的离子的离子迁移率范围可能不同于进入相邻离子通道的离子的离子迁移率范围。
在208处，可以将离子分离并输送到多个沿着迁移率分离器的第一方向布置的离子通道中。较小的离子可能进入沿着第一方向定位在相对于离子入口较小距离处的离子通道，而较大的离子可能进入沿着第一方向定位在相对于离子入口较大距离处的离子通道。当离子进入迁移率分离器时，离子可以基于其离子迁移率累积在离子通道中。
在各个实施例中，离子通道可以包含离子阱、RF离子导向器、DC离子透镜或其组合。在特定实施例中，离子通道可以包含各自由多个杆限定的离子阱。另外，每个离子阱可以包含一个或多个拖曳叶片(drag vane)。在某些实施例中，离子阱阵列中的相邻离子阱可以共用一对杆。
在210处，可以使离子从离子通道/阱之一中喷射并将其发送到质量分析仪。在替代性实施例中，离子可以在到达质量分析仪之前经历其它过程，如基于质荷比的分离、碎裂等。在各个实施例中，具有其它迁移率的离子可以继续累积在其相应的阱中。另外，可以使离子从多个离子通道/阱中按顺序喷射，使得可以对离子进行分析。
在212处，质量分析仪可以确定离子的质荷比或如果离子在质量分析仪之前经历碎裂，则确定离子的碎片。
图3是展示了迁移率分离器300的框图。迁移率分离器300可以包含迁移率单元302，所述迁移率单元由如基本上呈矩形的区域等区域组成，其中气流304在第一方向上从一端的气体入口306移动到相对端的气体出口308。另外，可以在第二方向上应用电场梯度310。在各个实施例中，第一方向和第二方向可以形成介于约45°与180°之间的角度，如介于约70°与约150°之间的角度。在特定实施例中，第一方向和第二方向可以彼此正交(成直角、垂直)。
在各个实施例中，迁移率单元302内的气压可以介于约1托尔与约20托尔之间，如介于约3托尔与约6托尔之间。在各个实施例中，气流可以介于约5slm与约50slm之间。在各个实施例中，迁移率分析仪单元302内的平均气体速度可以介于约50m/s与约250m/s之间，如介于约100m/s与约200m/s之间。
可以将离子源312定位在离子入口314附近，并且可以将离子通道316阵列定位在离子出口孔318阵列附近。离子出口孔318可以在第二方向上定位在离子入口314对面，并且可以与离子入口314偏移且在第一方向上彼此间隔开。从离子源312进入迁移率单元302的离子320a到320e可以被分离到离子出口孔318中并且根据其在迁移率单元302内的离子迁移率被引导到离子通道316阵列中。在各个实施例中，离子320a到320e可以沿着第一方向以基本相同的速度流动，并且可以根据其碰撞横截面在第二方向上移动。因此，相对于碰撞横截面较小的离子320a，碰撞横截面较大的离子320e由于与气流中的分子产生较大数量的碰撞而在第二方向上可能较缓慢地移动。由于离子320e在第二方向上较缓慢地移动，所以其在横过迁移率单元302期间沿第一方向移动得较远。以此方式，碰撞横截面越来越大的离子可以分类到离子通道316阵列中，使得离子通道中的离子的离子迁移率范围不同于相邻离子通道中的离子的离子迁移率范围。
在各个实施例中，可以将透镜阵列(未示出)定位在离子出口孔318与离子通道316之间。透镜阵列可以被配置成将离子引导到相应通道中，如通过将离子朝着通道的中心线聚集。
在各个实施例中，所述多个离子通道316可以包含约3个离子通道到约50个离子通道，如约5个离子通道到约20个离子通道，甚至约7个离子通道到约15个离子阱。
可以将冷却/转移导向器322定位在所述多个离子通道316附近。离子可以从离子通道316之一喷射到冷却/转移导向器322中。可以将来自冷却/转移导向器322的离子引导质量分析仪324。在各个实施例中，可以在将离子引导到质量分析仪之前将离子引导到其它过程，如碎裂单元(未示出)。
在各个实施例中，迁移率分离器系统300可以在空间上分离离子以便允许一次仅将一种或几种类型的离子引导到质量分析仪，同时捕获可以储存在阱中并且随后注入到质量分析仪中的多组离子。从离子通道316进行喷射可以允许质量分析仪对离子包执行质量分析，同时其它离子继续累积并储存在离子阱316中。迁移率分离器所提供的潜在增益可以等于单独通道的数量。
图4是展示了如图3中的离子通道316阵列等示例性离子通道阵列400的框图。在各个实施例中，离子通道阵列400可以包含四极杆对阵列402和拖曳叶片对阵列404。每个离子通道，如离子通道406、408和410，可以由4个四极杆(2对)限定。例如，离子通道406由四极杆412a、412b、414a和414b限定，离子通道408由四极杆414a、414b、416a和416b限定，并且离子通道410由四极杆416a、416b、418a和418b限定。另外，相邻的离子通道可以共享它们之间的四极杆对，例如，离子通道406和408共享四极杆414a和414b，并且离子通道408和410共享四极杆416a和416b。四极杆可以在每个离子通道中产生四极场以便将离子局限于通道内。
可以将另外的停止DC电压施加到所述一组四极杆之前和之后的光学元件以便将离子捕获在通道内，在这种情况下，所述通道作为离子阱操作。需要时，可以快速降低这些电压以便从通道中释放离子。
另外，为了确保仅从特定通道中快速释放离子，每个离子通道可以包含对应的一对拖曳叶片。例如，离子通道406可以包含拖曳叶片420a和420b，离子通道408可以包含拖曳叶片422a和422b，并且离子通道410可以包含拖曳叶片424a和424b。通过沿着一对拖曳叶片放置DC梯度，可以将离子驱出通道，如进入图3的冷却/转移导向器322中。另外，由于每个离子通道具有唯一的一对拖曳叶片，所以离子可以从一个离子通道中驱出，而不会将离子从相邻的离子通道中驱出。
图5A到5C示出了用于沿着如图3中的迁移率单元302等迁移率单元的第二方向建立电场梯度的电极布置。图5A展示了在迁移率分析仪单元的壁上使用一组离散电极(502a到502h)。离散电极可以具有从离子入口附近的V0增加到离子出口附近的VN的DC电位。另外，在各个实施例中，离散电极可以被配置成建立非均匀的电场梯度，使得电场梯度系统地变化。此类电场梯度可以部分地限制离子并使离子朝着中心线聚集以补偿扩散变宽。
图5B展示了使用电阻层504产生从离子入口附近的V0到离子出口附近的VN的连续电位分布。可以使用电阻层504来建立基本均匀的电场梯度。
图5C展示了迁移率单元的壁上的一组离散电极(506a到506h)，其中所述离散电极配置有用于朝着中心局限离子的交替的RF电位以及从离子入口附近的V0增加到离子出口附近的VN的DC电位。
图6A展示了用于在迁移率单元600内部产生DC场的替代性方法。在这种情况下，侧面板可以由绝缘PCB材料制成，而触点(焊盘)602可以通过金属沉积形成。在各个实施例中，触点可以是矩形的或具有其它可以形成空间的棋盘形布置的规则多面体，如六边形。触点可以从PCB的相对侧单独寻址，从而为每个触点提供单独的DC电压。通过独立地控制每个触点的DC电压，可以构造各种场分布。另外，可以在不改变硬件的情况下动态地改变场分布。
图6B展示了可以通过向图6A所示的金属焊盘施加电压来近似的示例性场分布。这种配置可以在装置内部产生可变角度的场梯度，如箭头620a到620h所示。从入口622行进到出口624a到624i之一的目标离子通常可以停留在箭头626与628之间的区域内。在所述区域内，离子可以穿过场梯度与气流之间的多个角度，如范围为入口622附近的约180°到出口624a到624i附近的约90°。角度大于90°可以增加DMA单元中的离子停留并且可以提高分离效率。另外，整个出口平面可以处于一个DC电位，因此不需要分割出口平面。所有出口离子导向器也可以处于同一电位，因此可以简化将来自不同通道的离子处理到质谱仪中。
在各个实施例中，图6B的场分布可以由其它电极布置产生，如布局大致对应于图6B中所示的场线的一系列弯曲电极。此类布置中要控制的电压可能较少，并且甚至可以使用电极的电阻耦合来构造，使得仅需要一个电压控制器而不是如栅格情况下的大量独立控制的电极。然而，与可以使用图6A中所示的可独立控制的触点获得的布置相比，此类布置在配置上相当静态，具有较低的定制性和调整性。
图7A和7B示出了用于将离子聚集到离子迁移率分离器的出口孔中的离子光学布置。可以设置尺寸逐渐减小的结束于含有孔的最终电极的一组电极。阶梯式表面可以被设计成尽可能平滑，以便对气体动力学产生最小的影响。图7A示出了如从离子运动方向看的示例性电极几何结构。电极702、704、706和708可以具有大小从最外侧电极702到最内侧电极708逐渐减小的开口。图7B示出了从不同角度看的电极并且展示了离子路径。所施加的电压可以是DC或RF或其组合，二者均可以将离子朝着中心线聚集并且提供拖拽力以使离子朝着出口孔移动。在特定实施例中，电极702和708可以仅承载DC电压，并且中间电极704和706可以具有交替极性的RF电位。这种布置可以特别有效地避免离子出口处的损失，由此增加离子传输。
图7C和7D示出了图7A和7B的离子光学布置的各种配置。出口孔712与714之间的区域710可以在离子迁移率范围方面具有重叠。也就是说，区域710可以包含离子迁移率对应于针对出口孔712的离子迁移率范围的离子，以及迁移率对应于针对出口孔714的离子迁移率范围的离子。
在图7C中，离子光学布置可以被配置成使离开相邻出口孔的离子之间的分离最大化。通过减少聚集，可以从出口孔712和714中排除重叠离子迁移率区域中的离子，从而使离开出口孔712的对应于出口孔714的离子迁移率范围的离子和离开出口孔714的对应于出口孔712的离子迁移率范围的离子最小化。
在图7D中，离子光学布置可以被配置成使离子传输最大化。通过增加聚集，可以将重叠离子迁移率区域中的离子引导到出口孔712或714之一中，从而使与电极702碰撞而损失的离子最小化。然而，这种配置可以增加离开出口孔712的处于针对出口孔712的离子迁移率范围之外的离子的数量和离开出口孔714的处于针对出口孔714的离子迁移率范围之外的离子的数量。
图8展示了根据离子的迁移率分离离子以便提高如图1中的质谱平台100等质谱平台的效率的方法800。在802处，可以将样品提供到系统。在各个实施例中，样品可以是来自液相色谱柱的流出物、来自气相色谱柱的流出物、直接注入的样品(液体或气体)或嵌入固体基质中的样品。
在804处，系统可以由样品产生离子。样品可以进入离子源以产生离子。离子源可以利用如电、光、等离子、化学、电子、热等各种能源来电离样品或样品的组分。
在806处，离子可以从源移动到迁移率分离器中。在各个实施例中，迁移率分离器可以包含沿第一方向的气流和沿第二方向的电场。在各个实施例中，由于气体的流动，离子可以在第一方向上以基本相似的速度移动。然而，第二方向上的速度可能受到与气体离子碰撞的影响，并且因此较大的离子(具有较大的碰撞横截面)将在第二方向上较缓慢地移动，从而导致沿第一方向的离子的分离是第二方向上的横过时间的函数。也就是说，在第二方向上较缓慢地移动的较大离子将在其沿第二方向穿过迁移率分离器所花费的时间内在第一方向上移动得较远，而较小的离子将跨迁移率分离器较快地移动，并且因此行进距离将较小。以此方式，进入离子通道的离子的离子迁移率范围可能不同于进入相邻离子通道的离子的离子迁移率范围。
在808处，可以将离子分离并输送到多个沿着迁移率分离器的第一方向布置的离子通道中。较小的离子可能进入沿着第一方向定位在相对于离子入口较小距离处的离子通道，而较大的离子可能进入沿着第一方向定位在相对于离子入口较大距离处的离子通道。当离子进入迁移率分离器时，离子可以基于其离子迁移率累积在离子通道中。
在810处，可以使离子从离子通道/阱之一中喷射并将其发送到质量分析仪。在替代性实施例中，离子可以在到达质量分析仪之前经历其它过程，如基于质荷比的分离、碎裂等。在各个实施例中，具有其它迁移率的离子可以继续累积在其相应的阱中。另外，可以使离子从多个离子通道/阱中按顺序喷射，使得可以对离子进行分析。
在812处，可以改变迁移率分离器的操作参数。在各个实施例中，可以通过改变梯度电极或接触焊盘上的电压来改变场梯度的电压和/或布置。这可以增加或减少分离器中的停留时间，从而改变针对每个出口孔的离子迁移率范围。在其它实施例中，可以改变出口孔处的离子光学器件的电压以便增加分离或增加传输。在某些情况下，可以同时改变两者。在参数改变之后，可以将另外的离子引导到迁移率分离器，如806处所示。
在814处，质量分析仪可以确定离子的质荷比或如果离子在质量分析仪之前经历碎裂，则确定离子的碎片。
在各个实施例中，可以在色谱分离期间动态地改变离子迁移率分离器的电压或电压模式。例如，可以将迁移率分离器配置成针对一个色谱区域具有窄的离子迁移率范围(保留时间范围)并且针对第二色谱区域具有宽的离子迁移率范围。在另一个实例中，离子迁移率分离器可以在第一质量范围下的窄离子迁移率范围与同一色谱区域内的第二质量范围下的宽离子迁移率范围之间交替。
在各个实施例中，可以执行测量，其中在迁移率分离器中用被配置成使分离最大化的离子光学器件来分离宽范围的离子迁移率。在检测到所关注离子时，迁移率分离器可以被重新配置成缩小离子迁移率范围，以便获得对所述区域内的离子的更详细分析。可能需要对应的改变以增加穿过离子光学器件的离子传输，因为较窄的范围可能含有较少的针对每个离子出口的离子，并且可能存在较少的重叠离子。由于色谱分离的时间尺度和进行测量所耗费的时间，仪器可以被配置成在色谱分离期间周期性地进行测量，从而在检测到目标离子存在时或在检测到离子强度增加时切换到更详细的分析。所述系统可以被配置成在特定保留时间(数据无关分析)或在检测到离子种类时(数据相关分析)对特定目标离子列表执行更详细的分析。
图9A和9B展示了用于绕过离子迁移率分离器的配置。例如，当未利用离子迁移率分离时，可以简化质谱仪的上游和下游元件的调谐。在图9A中，离子迁移率分离器902可以包含定位在离子入口906对面的另外的离子出口孔904。在各个实施例中，可以停止气流，并且离子可以直接从离子入口906穿过离子迁移分离器902到达离子出口孔904。
在图9B中，可以设置完全绕过离子迁移分离器912的替代性离子路径910。分支点914可以定位在离子迁移率分离器912的上游，并且替代性路径910可以在下游点916处重新加入穿过离子迁移率分离器912的离子路径。
图10展示了用于定量样品的组分的质谱系统1000。质谱系统1000可以包含离子入口1002、离子迁移率分离器1004、转移导向器/阱1006A到1006H、收集器导向器1008和质量分析仪1010。
离子入口1002可以接收离子，如从离子源，例如图1的离子源102或图3的离子源312，接收离子。收集器导向器1008可以类似于图3的冷却/转移导向器322。收集器导向器1008可以定位在转移导向器/阱1006A到1006H附近。可以使离子从转移导向器/阱1006A到1006H之一喷射到收集器导向器1008中。可以将来自收集器导向器1008的离子引导到质量分析仪1010。在各个实施例中，可以在将离子引导到质量分析仪1010之前将离子引导到其它过程，如碎裂单元(未示出)。
在各个实施例中，离子迁移率分离器1004可以基于离子的离子迁移率来分离所述离子，如前所述。通过改变气流或电场，可以将一组目标离子引导到转移导向器/阱中，如转移导向器/阱1006B、1006E和1006G。由于离子迁移率分离器1004的分离，每个转移导向器/阱将累积来自其它转移导向器/阱的不同目标离子。另外，转移导向器/阱可以是可单独访问的，使得例如来自转移导向器/阱1006B的离子可以喷射到1008中以供分析，同时转移导向器/阱1006E累积离子并且转移导向器/阱1006G保持将在转移导向器/阱1006B内的离子之后分析的离子。
在样品分析期间，可能需要一次监测多个母离子。通常，可以使用如离子色谱法或气相色谱法等色谱法或其它分离技术来分离化合物。然而，在复杂的分离期间，对两种或更多种化合物的洗脱可能重叠。每种化合物可能产生一个或多个离子，并且在洗脱窗口期间，可以同时监测多个目标离子以便检测、识别和定量一种或多种所关注化合物。
在各个实施例中，可以基于共洗脱化合物的迁移率的相似性来分析共洗脱化合物列表并将其细分为多个组，使得来自一个组的离子被收集在同一转移导向器/阱中。在第一采集循环期间，可以将来自每个组的离子转移到收集器导向器1008中。可以如通过使用四极杆滤质器来选择一种离子种类。可以碎裂和检测所述离子种类。在随后的采集循环中，可以针对来自每个组的另外的离子。
图11A展示了保留时间窗口中的多个离子的分析序列。在第一采集循环期间，可以分析来自10个通道中的每个通道的离子(离子组#1)。在第二采集循环期间，可以分析来自含有多于一种所关注离子种类的每个通道的另外的离子(离子组#2)。由于通道3、5和8仅含有一种所关注离子种类，因此在第二采集循环期间可以跳过通道3、5和8。类似地，在第三采集循环期间，可能需要分析含有仅来自几个通道(1、6和9)的离子的离子组#3。总体通量增益可以计算为约20/3＝6.6×(被分析的离子数与运行次数之间的比率)。
在各个实施例中，可能令人期望的是将通道3、5和8中的离子移动到离子组#3以便平衡每个组中的离子数和每个采集循环的持续时间，如图11B所示。
图11C展示了保留时间窗口中的多个离子的分析序列，其中可以监测一些目标离子的多个碎片离子。在第一采集循环期间，可以分析来自10个通道中的每个通道的离子(离子组#1)。在第二采集循环期间，可以跳过通道8，因为所述通道中的唯一目标离子只有一个碎片。通道2和9可以继续以分析第二目标离子，因为第一目标离子仅具有一个所关注碎片。可以从剩余的通道中选择第一目标离子以分析第二所关注碎片。在剩余的采集循环(离子组#3、#4和#5)期间，可以分析具有另外的所关注碎片的另外的目标离子，直到已经分析了来自所有通道的所有目标离子的所有所关注碎片。
每个通道的定时可以包含：离子可以累积在通道中的累积时段；离子从通道转移以供分析的转移时段；以及采集时段。累积时段Tacc可以是通过转移离子导向器将离子从差分迁移率单元转移到捕获区域中的时间。Tacc的可接受值的范围的顶端可以受捕获区域的空间电荷容量的限制。在各个实施例中，累积时间可以不长于约500毫秒，如高达约100毫秒。
在转移时段Ttr期间，阱的内容物从阱中释放并且转移到收集器离子导向器中并随后转移到质谱仪中。在各个实施例中，转移时间Ttr可以小于1毫秒。然而，转移时间可以取决于质量分析仪的类型。
采集时段Tdet可以包含将离子包发送到质量分析仪以及检测离子包的时间。根据质谱仪类型，分析可能花费1毫秒(三重四极杆、TOF)到数十或数百毫秒(线性阱、轨道阱)。时域中的离子脉冲的宽度可能影响可能约为1毫秒的最小采集时间。如果累积时间与分析时间的比率很高(100或更高)，则这可能由于检测器限制或分析仪阱容量(如果存在的话)而对动态范围产生不利影响。当执行分析时，阱中的累积可能并行地继续，因此不会发生占空比损失。
可以通过将Tacc定制为所有通道的Ttr+Tdet之和来实现最佳定时。例如，对于离子阱分析仪，Ttr+Tdet可以快到5毫秒。然后，10个通道的完整采集循环可以为50毫秒，所述时间低到足以避免空间电荷损失。对于三重四极杆MS，分析可以更短，因此整个循环可以短至20毫秒或更短。
可以通过各种门状元件来控制离子从捕获导向器转移到收集器导向器并最终到达质谱仪的定时。通常，一旦门打开，就可以通过施加主动地使离子朝着目的地移动的电压或一组电压来实现离子的转移。所述电压(场梯度)对于在一定时间量内转移离子以及达到所需分析速度来说可能是必要的。
在其它情况下，太快的离子脉冲对于如三重四极杆等射束型分析仪来说可能是个问题。如果大量离子被压缩为长度小于1毫秒的脉冲，则检测器可能很容易饱和。至少以下两种方法可以克服这个问题。首先，可以将Tacc减少到最小值(约每通道2毫秒)，这减小离子群，但可能由于分析仪内可能高达1毫秒的稳定时间而可能会稍微影响占空比。其次，可以通过缓慢打开门并使用空间电荷效应向前推动离子来减缓离子从捕获导向器中释放。这样可以使离子脉冲更宽。
图12展示了用于分析样品的示例性方法1200。在1202处，可以校准目标分析物的迁移率以便识别目标分析物将被引导到其中的通道。在各个实施例中，可以通过运行含有目标分析物的样品或标准物来实验性地完成校准，以便识别所述通道或确定如气流和电场等离子迁移率分离器参数的变化如何影响来自目标分析物的离子进入哪个通道。在替代性实施例中，可以通过建模或访问先前确定的关系的库来计算性地确定通道。
在1204处，可以识别具有最小重叠的保留时间窗口。在各个实施例中，可能令人期望的是使在公共通道中结束的具有相似迁移率的不同离子种类的数量最小化。当在色谱分离中分析物与具有相似迁移率的另一种类部分重叠时，可能令人期望的是对所述分析物的处于色谱峰区域中而不是处于重叠区域中的离子进行分析。通过色谱法排除干扰种类，更多的目标分析物离子可以累积在通道中而不会超过通道容量。另外，通过色谱法分离具有相似迁移率的两种目标分析物，可以减少离子组的数量和保留时间窗口的采集循环。
在1206处，可以调整具体保留时间窗口的迁移率分离参数。可以调整气流、电场或其组合以改变由通道选择的离子迁移率范围。例如，当目标离子的较宽的离子迁移率范围处于保留时间窗口内时，可能需要扩大离子迁移率范围以捕获所有目标离子。可替代地，当保留时间窗口中存在目标离子的较窄离子迁移率范围时，可能令人期望的是减小离子迁移率范围以将目标离子分离到不同的通道中。另外，可能有必要调整参数以便向上或向下移动范围从而捕获目标离子。
在1208处，可以确定每个保留时间窗口的离子组数量。离子组的数量可以根据通道中捕获的不同目标离子的数量和通道中捕获的离子的目标碎片的数量来计算。
在1210处，可以确定最佳累积时间。在各个实施例中，可以选择最佳累积时间以避免过度填充通道或避免离子检测器饱和。例如，当存在较高的离子通量时，可以选择较短的累积时间，或者当存在较低的离子通量时，可以选择较长的累积时间。在各个实施例中，最佳累积时间还可以是采集循环中涉及的通道的数量以及转移时段和采集时间的持续时间的函数。可以将累积时间选择为足够长以容纳采集循环中所有涉及的离子通道的转移和采集。因此，具有离子组中的较少离子的后续采集循环容纳的累积时间可以比具有离子组中的更多离子的采集循环容纳的累积时间短。
在各个实施例中，可能令人期望的是确定离子组的最佳排序。例如，可以将来自涉及少量离子组的通道的离子移动到后续较少填充的离子组中，以使离子跨所述组更均匀地分散。可替代地，可能令人期望的是早期具有较大的离子组并且稍后具有较小的离子组，计划是对不同的采集循环利用不同的累积时间。
在1212处，可以对样品执行分析。例如，可以色谱地分离样品，并且在保留时间窗口(在1204中确定)中的每一个窗口期间：可以设置离子迁移率分离参数(如在1206中确定的)；并且可以执行一系列采集循环(在1208和1210中确定)；并且可以分析、识别和定量样品的化合物。
虽然结合各个实施例对本发明教导进行了描述，但是本发明教导不旨在受限于此类实施例。相反，本发明教导涵盖各种替代方案、修改和等同物，如本领域的技术人员将理解的。
此外，在描述各个实施例时，本说明书可能已经以特定的步骤序列的方式呈现了方法和/或过程。然而，在方法或过程不依赖于本文所阐述的特定步骤顺序的程度上，所述方法或过程不应限于所描述的特定步骤序列。如本领域的普通技术人员将理解的，其它步骤序列也是可能的。因此，本说明书中所阐述的特定步骤顺序不应被解释为对权利要求的限制。另外，针对所述方法和/或过程的权利要求不应限于以所写顺序执行其步骤，并且本领域的技术人员可以容易地理解，可以改变序列并且所述序列仍然保持处于各个实施例的精神和范围内。

Claims (22)

1.一种用于分析样品的系统，所述系统包括：
源，所述源被配置成由所述样品的构成组分产生离子；
迁移率分离器，所述迁移率分离器被配置成基于在气体中的迁移率分离从所述源接收到的离子；
多个离子通道，所述离子通道布置成与所述迁移率分离器的多个出口孔相邻，使得来自所述迁移率分离器的离子根据所述离子的相应迁移率被引导到不同通道中；
质量分析仪，所述质量分析仪被配置成确定所述离子的质荷比；以及
控制器，所述控制器被配置成：
识别具有相似迁移率的离子的重叠最小的保留时间窗口以及所述保留时间窗口内的离子组；
调整具体离子组的迁移率分离参数以便优化化合物的分离；并且
定量多个目标分析物。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制器被进一步配置成基于相应离子组的群选择保留时间窗口的最佳累积时间。
3.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制器被进一步配置成校准多个所述目标分析物的迁移率。
4.根据权利要求1所述的系统，所述系统进一步包括定位在所述迁移率分离器与所述多个离子通道之间的透镜阵列，所述透镜阵列被配置成将离子引导到相应离子通道中。
5.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制器被配置成基于重叠化合物的数量来确定离子组的数量。
6.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制器被进一步配置成基于重叠化合物的数量和不同产物的数量来确定离子组的数量。
7.根据权利要求1所述的系统，其中所述迁移率分离器包含第一壁、第二壁、处于所述第一壁与所述第二壁之间的通道，并且所述迁移率分离器具有沿第一方向的气流以及电场，使得所述离子的从离子入口到多个离子出口孔的离子路径由所述电场和所述气流控制。
8.根据权利要求7所述的系统，其中所述控制器被配置成通过调整气体流速、调整所述电场、或者调整所述气体流速和调整所述电场的任何组合来调整迁移率分离参数。
9.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制器被进一步配置成调整捕获时间、采集时间或者所述捕获时间和所述采集时间的组合，以便优化对离子组的数量的灵敏度。
10.根据权利要求1所述的系统，其中所述多个离子中的第一离子组的离子穿过所述迁移率分离器的传输大于所述多个离子中的第二组离子的离子穿过所述迁移率分离器的传输。
11.根据权利要求1所述的系统，其中所述多个离子中的第一离子组的离子通过所述迁移率分离器的分离大于所述多个离子中的第二离子组的离子通过所述迁移率分离器的分离。
12.一种用于分析样品的组分的方法，所述方法包括：
识别具有相似迁移率的离子的重叠最小的保留时间窗口以及所述保留时间窗口内的离子组；
确定所述离子组的迁移率分离参数以便优化化合物的分离；
向离子源提供样品并由所述样品的构成组分产生多个离子；
使用离子迁移率分离器使用所述多个离子中的第一离子组的参数基于离子迁移率分离所述第一离子组；
将所述离子引导到多个离子通道中，使得进入单独离子通道的离子的离子迁移率范围不同于进入相邻离子通道的离子的离子迁移率范围；
在质量分析仪中分析来自单独离子通道的所述第一离子组的离子；
使用第二离子组的参数调整所述离子迁移率分离器；
使用所述迁移率分离器基于离子迁移率分离所述多个离子中的第二离子组；
将所述离子引导到所述多个离子通道中；
在所述质量分析仪中分析来自单独离子通道的所述第二离子组的离子；以及
使用所述质量分析仪确定所述第一离子组和所述第二离子组的离子质荷比并定量所述离子。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述第一离子组处于第一保留时间窗口内，并且所述第二离子组处于第二保留时间窗口内。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述第一离子组和所述第二离子组处于第一保留时间窗口内。
15.根据权利要求12所述的方法，所述方法进一步包括基于相应离子组的群选择所述保留时间窗口的最佳累积时间。
16.根据权利要求12所述的方法，所述方法进一步包括在所述质量分析仪中进行分析之前碎裂所述离子。
17.根据权利要求12所述的方法，所述方法进一步包括校准目标分析物的迁移率。
18.根据权利要求12所述的方法，其中使用所述迁移率分离器分离离子包含提供沿第一方向的气流以及电场，使得所述离子的从离子入口到多个离子出口孔的离子路径由所述电场和所述气流控制。
19.根据权利要求18所述的方法，其中调整所述离子迁移率分离器包含调整所述气流、调整所述电场或其任何组合。
20.根据权利要求12所述的方法，所述方法进一步包括调整所述第二离子组的捕获时间和针对所述多个离子通道的采集序列定时。
21.根据权利要求12所述的方法，其中所述第一离子组的传输大于所述第二离子组的传输。
22.根据权利要求12所述的方法，其中所述第一离子组的分离大于所述第二离子组的分离。
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