CN115279361A - 用于预防和治疗神经疾病和病症的包含n-乙酰半胱氨酸和烟酰胺核糖核苷的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了含有至少一种N‑乙酰半胱氨酸和至少一种烟酰胺核糖核苷的组合物，其用于预防和/或治疗神经疾病和/或病症的方法。在本发明的一个实施方案中，本发明的所述组合物维持或改善脑功能，特别是脑能量缺乏。在本发明的另一个实施方案中，本发明的组合物在损伤或手术后改善神经恢复和再生。在本发明的另一个实施方案中，本发明的组合物可用于预防和/或治疗损伤或手术后的神经疾病和/或病症和/或恢复的方法中。
Description
技术领域
本发明提供包含半胱氨酸和烟酰胺核糖核苷的化合物和组合物，其用于预防和/或治疗神经疾病和/或病症的方法中。在本发明的一个实施方案中，本发明的所述化合物和组合物维持或改善脑功能，特别是脑能量缺乏。在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物在损伤或手术后改善神经恢复和再生。在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物可用于预防和/或治疗损伤或手术后的神经疾病和/或病症和/或恢复的方法中。
背景技术
人口衰老一直是值得注意的人口事件。由于增加的寿命，中老年人口的增长速度超过了总人口增长速度，中老年人相对于其他人口的比例大大增加。例如，在1950年，每十二个个体中有一个为至少60岁，并且在2000年底每十个人中有一个年龄为60岁或年龄更大。到2050年底，全世界60岁或以上的人的数量预计为每五人中有一人。
已衰老或衰老中的个体常常患有某种程度的认知损害，包括随年龄而进展的认知功能衰退，并且通常观察到与年龄相关的脑形态和脑血管功能变化。在包括处理速度、注意力、情景记忆力、空间能力和执行功能在内的一系列认知领域中，认知下降一致地被报告为衰老。脑部成像研究表明，这些正常年龄相关的认知下降与大脑中的灰质和白质体积的减少相关联，其中额叶纹状体系统受衰老影响最大。皮质体积的这种减少可归因于许多涉及正常衰老的有害细胞过程，诸如随时间推移自由基的损伤积聚导致氧化损伤、慢性低等级炎症、高半胱氨酸积聚(其在升高时是认知损害和痴呆的风险因素)以及减少的线粒体效率。除了直接的细胞损伤之外，大脑还间接因对微血管结构的侵害而受损。显然，衰老以及痴呆的病理学涉及这些相互作用因素的复杂性，这些相互作用因素是关联在一起的。例如，线粒体功能障碍导致增加的氧化应激，并且氧化应激可触发炎症和血管侵害。
此外，认知下降是阿尔茨海默病病理学的早期预测因子，并且在痴呆发作之前开始。在这种情况下，认知复合评分代表评估痴呆前认知下降的可靠方法。相当多证据表明保持大脑健康和预防随着年龄增加认知下降，可预防或延缓痴呆由于阿尔茨海默病和其他衰老相关的神经病理学而发展。
在生物学和心理学中，术语“应激”是指人或其它动物未能对生理威胁、情绪威胁或身体威胁(无论是实际威胁还是想象威胁)作出适当响应的结果。应激的心理生物学特征可表现为氧化应激的表现，即反应性氧物质的产生和表现与生物系统易于解毒反应性中间体或修复所得损伤的能力之间的不平衡。组织的正常氧化还原状态的紊乱可通过过氧化物和自由基的产生而引起毒性效应，该过氧化物和自由基损伤细胞的所有组分，包括蛋白质、脂质和DNA。一些反应性氧化物质甚至可通过称为“氧化还原信号传导”的现象充当信使。
在人类中，氧化应激涉及许多疾病。示例包括动脉粥样硬化、帕金森病、心力衰竭、心肌梗塞、阿尔茨海默病、精神分裂症、双相性精神障碍、脆性X染色体综合征和慢性疲劳综合征。
在人类中处于正常条件下的反应性氧的一个来源是氧化磷酸化期间活性氧从线粒体的渗漏。能够产生过氧化物(O2-)的其它酶是黄嘌呤氧化酶、NADPH氧化酶和细胞色素P450。过氧化氢(另一种强氧化剂)由多种酶(包括若干种氧化酶)产生。反应性氧物质在细胞信号传导(称为氧化还原信号传导的过程)中起重要作用。因此，为了维持适当的细胞内稳态，必须在反应性氧产生和消耗之间取得平衡。
在照射和超氧化后，氧化应激导致组织损伤。怀疑其在神经退行性疾病中是重要的，该神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和亨廷顿舞蹈病。
此外，自由基衰老理论表明，衰老的生物过程导致老年人的氧化应激增加。细胞抵抗氧化应激的破坏性潜能的能力由氧化剂自由基的产生和细胞可用的抗氧化剂的防御性阵列之间的重要平衡决定。存在多种抗氧化剂防御体系，并且其中谷胱甘肽(GSH)是总体抗氧化剂防御中最丰富的细胞内组分。GSH是一种三肽，由前体氨基酸谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通过谷氨酸半胱氨酸连接酶(GCL，也称为γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶，EC6.3.2.2)和γ-L-谷氨酰-L-半胱氨酸：甘氨酸连接酶(也称为谷胱甘肽合成酶，EC 6.3.2.3)催化的两步合成，并且GSH合成在细胞中从头发生。
NAD+还在神经发育、再生、衰老和疾病中起重要作用。NAD+介导大脑中的多个生物过程，诸如神经传递和学习和记忆。NAD+还可以介导脑老化和各种脑病中的组织损伤。NADH可以跨星形胶质细胞的血浆膜运输，并且NAD+施用可以显著降低缺血性脑损伤(Ying等人“NAD(+)and NADH in brain functions,brain diseases and brain aging(2007年2月)，Frontiers in Bioscience 12(5):1863-88.)。较低的NAD+水平可为对脑健康有害的，而已知较高的NAD+水平增强脑健康。因此，存在用影响这些途径的新化合物、组合物和预防和/或治疗方法来解决神经疾病和/或病症的迫切、尚未满足的需求。
发明内容
本发明提供了一种组合物，该组合物包含至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合，所述组合物包含有效预防和/或治疗神经疾病或病症的量的所述组合。
在一个实施方案中，组合口服施用或经由鼻胃管经胃肠内施用。
在一个实施方案中，组合物选自：食物或饮料产品、食物补充剂、功能性食物、口服营养补充剂(ONS)、医疗食物、用于特殊医疗用途的食物(FSMP)、营养品、膳食补充剂、即饮型配方食品、低容量液体补充剂、用于液体重构的粉末形式、代餐饮料以及它们的组合。
在另一个实施方案中，组合物不含有甘氨酸或官能衍生物。
在另外的实施方案中，组合物可以改善脑中的葡萄糖摄取/利用，并且提供对神经功能和/或脑功能的一个或多个有益效果。
在本发明的一个实施方案中，提供组合物以维持或增加受治疗者的脑功能。
在本发明的又另一个实施方案中，提供组合物以增强损伤或手术后的神经恢复。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种维持健康的中老年的认知功能的方法。该方法包括向该健康的中老年人施用有效量的NAD+前体和至少一种N-乙酰半胱氨酸或官能衍生物的组合。健康的中老年人可以是老年人。
在本发明的另一个实施方案中，组合物是含有至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的营养组合物，其中大脑中的神经功能增加通过例如合适的神经和认知测试、脑图像分析和临床检查来测量。
在一个实施方案中，至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体以同一组合物施用。
在一个实施方案中，至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体中的一者或多者以不同的组合物施用。
具体实施方式
定义
本文中表示的所有百分数均以占组合物的总重量的重量计，除非另有表示。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选该所提及数字的-1％至+1％，最优选该所提及数字的-0.1％至+0.1％。
本文中的所有数值范围都应理解为包括该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。
如在本发明和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述(该)”包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，提及“一种组分”或“所述组分”包括两种或更多种组分。
词语“包括/包含”都将被解释为包含性的而非排他性的。同样地，术语“包括/包含”和“或”都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。然而，本文所公开的组合物可不含本文未具体公开的任何要素。因此，使用术语“包括/包含”的实施方案的公开内容包括“基本上由所指明的组分组成”的实施方案和“由所指明的组分组成”的实施方案的公开内容。本文所公开的任何实施方案可与本文所公开的任何其它实施方案组合。
在本文中使用的情况下，术语“示例”和“诸如”(尤其后跟术语的列表时)仅为示例性和例示性，而不应被视为排他性的或全面的。如本文所用，一种病症与另一种病症“相关联”或“有联系”是指病症同时发生，优选意指病症由相同的潜在病症引起，并且最优选意指所鉴定的病症之一由另一个所鉴定的病症引起。
术语“食物”、“食物产品”和“食物组合物”意指旨在供个体(诸如，人类)摄入并且向个体提供至少一种营养物质的产品或组合物。食物产品通常包含蛋白质、脂质、碳水化合物中的至少一种，并且任选地包含一种或多种维生素和矿物质。术语“饮料”或“饮料产品”意指旨在供个体(诸如，人类)口服摄入并且向个体提供至少一种营养物质的液体产品或液体组合物。
本公开(包括本文所述的多个实施方案)的组合物可包含、由或基本上由以下要素组成：本文所公开的要素，以及本文所述的或者说可用于饮食中的任何另外的或任选的成分、组分或要素。
如本文所用，术语“分离的”意指从一种或多种其他化合物或组分中取出的，该化合物可以在其他情况下与该一种或多种其他化合物或组分一起存在(例如，如在自然界中所存在的)。例如，“分离的”优选地意指所鉴定出的化合物是与在自然界中通常与其一起存在的细胞材料的至少一部分分离的。在一个实施方案中，分离的化合物不含任何其他化合物。
“预防”包括减少病症或障碍的风险、发生率和/或严重程度。术语“治疗”和“缓解”既包括防止性或预防性治疗(预防和/或延缓目标病理学病症或障碍的发展)，也包括治愈性、治疗性或疾病改善性治疗，包括治愈、延缓、减轻确诊的病理学病症或障碍的症状和/或中断其进展的治疗性措施；和治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗患病或已经诊断为患有疾病或医学病症的患者。该术语不一定表示受治疗者被治疗直至完全恢复。术语“治疗”也指在未患疾病但可能易于发展不健康病症的个体中进行的健康维持和/或促进。术语“治疗”和“缓解”还旨在包括强化或以其他方式增强一种或多种主要的预防性或治疗性措施。术语“治疗”和“缓解”还旨在包括疾病或病症的膳食管理或用于防止或预防疾病或病症的膳食管理。治疗可为患者相关的或医生相关的。
本文所用的术语“单位剂型”是指适合作为人类和动物受治疗者单位剂量的物理离散单位，每个单位与药学上可接受的稀释剂、载体或媒介物相关联地包含预定量的本文所公开的组合物，其量足以产生所需的效果。单位剂型的规格取决于所用的特定化合物、要实现的效果以及与宿主中每种化合物相关联的药效学。
如本文所用，“有效量”是在个体中预防缺陷、治疗疾病或医学病症的量，或更一般地说，是减少症状、管理其疾病进展或向个体提供营养、生理或医学益处的量。相对术语“改善”、“增加”、“增强”、“促进”等是指本文所公开的组合物(即包含至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合物)相对于不具有烟酰胺核糖核苷但在其他方面相同的组合物的效果。如本文所用，“促进”是指相对于施用本文所公开的组合物之前的水平增强或诱导。
“受治疗者”或“个体”是哺乳动物，优选人。在人的背景中，术语“老年”是指自出生起的年龄为至少60岁，优选63岁以上，更优选65岁以上，并且最优选70岁以上。在人的上下文中，术语“中老年”是指自出生起年龄为至少45岁，优选50岁以上，更优选55岁以上，并且包括老年个体。
如本文所用，“认知表现”是指受治疗者表现一种或多种认知功能的良好程度。如本文所使用，“认知功能”是指使人察觉、感知或领会想法的任何心理过程。其涉及感知、思维、推理和记忆的所有方面，并且包括例如感知、记忆、注意力、语音理解、语音生成、阅读理解、图像创建、学习和推理。通常，它将是指至少记忆。
·用于测量认知功能的方法是众所周知的，并且可包括例如针对认知功能的任何方面的个别测试(individual test)或成套测试(batterytest)。一种此类测试是Margallo-Lana等人的Prudhoe认知功能测试，刊载于(2003)J.Intellect.DisabilityRes.47:488-492。另一种此类测试为简易精神状态量表(Mini Mental State Exam,MMSE)，其被设计为评定时间和地点定向能力(orientation to time and place)、即刻回忆(registration)、注意力和计算、延迟回忆(recall)、语言使用和理解、重复和复杂命令。Folstein等人，(1975)J.Psych.Res.12:189-198。可用于测量认知功能的其它测试包括阿尔茨海默病评估量表-认知(ADAS-Cog)(Rosen等人，(1984)Am.J.Psychiatry.141(11):1356-64)和剑桥神经心理自动化成套测试(CANTAB)(Robbins等人，(1994)Dementia.5(5):266-81)、蒙特利尔认知评估(MoCA)(Ciesielska N.等人2016:DOI:10.12740/PP/45368和Carson N.等人2018:DOI:10.1002/gps.4756)。此类测试可用于以客观方式评定认知功能，使得可测量和比较认知功能变化，例如响应于根据本文所公开的方法的治疗的认知功能变化。
如本文所用，“认知障碍”是指任何损害认知功能的病症。认知障碍的非限制性示例包括谵妄、痴呆、学习障碍、注意力缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷多动障碍。
神经疾病和病症
如本文所用，术语“神经病症”是指神经系统障碍。神经病症可能是由于疾病或受伤而引起的对大脑、脊柱或神经的损伤。神经病症的症状的非限制性示例包括瘫痪、肌无力、协调性差、感觉丧失、癫痫、意识混乱、疼痛和意识水平改变。可以对触摸、压力、振动、肢体位置、热、冷和疼痛以及反射的响应进行评估，以确定受治疗者的神经系统是否受损。
一些神经病症是终生的，并且可以在任何时候经历发作。其它神经病症，诸如脑瘫，从出生开始就存在。一些神经病症(诸如杜氏肌营养不良症)通常出现在儿童早期，其它神经病症(诸如阿尔茨海默病和帕金森病)主要影响中老年人。一些神经病症由于受伤或疾病而突然发作，诸如头部受伤或中风，或者大脑和脊柱的癌症。
在一个实施方案中，神经病症是对大脑的创伤性损伤的结果。除此之外或另选地，神经病症是大脑或肌肉中能量缺乏的结果。
神经病症的示例包括：偏头痛、记忆障碍、年龄相关的记忆障碍、脑损伤、神经康复、中风和中风后遗症(post-stroke)、淀粉样蛋白侧索硬化症、多发性硬化症、认知损害、轻度认知损害(MCI)、重症监护后认知损害、年龄诱导的认知损害、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、遗传性代谢障碍(诸如葡萄糖转运蛋白1型缺乏综合征和丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症)、双相性精神障碍、精神分裂症和/或癫痫症。
应当理解，本发明的化合物、组合物和方法可有益于预防和/或治疗上文所列的神经病症，具体地讲维持或改善脑或神经系统功能。
偏头痛
偏头痛是伴有其它症状的剧烈头痛，诸如恶心(身体不适)、视觉障碍和对光或声音的敏感度增加。偏头痛可具有先兆；先兆的主要症状是视觉障碍，诸如视力模糊(聚焦困难)、盲点、光线闪烁或从中央视野向边缘移动的锯齿形图案。
应当理解，本发明的化合物、组合物和方法可有益于预防和/或治疗偏头痛或其神经学症状。
中风
当大脑血流不畅导致细胞死亡时，中风(也被称为脑血管意外(CVA)和脑血管侵害(CVI))发生。存在两种主要类型的中风：由于缺乏血流的缺血和由于出血的出血。中风导致部分大脑无法正常工作。中风的病征和症状可包括无法移动或感觉身体的一侧、理解或说话障碍、感觉世界正在旋转或者一侧视力丧失。病征和症状通常在中风发生后立即出现。
应当理解，本发明的化合物、组合物和方法可有益于预防和/或治疗中风或从中风中恢复。
肌萎缩性侧索硬化症
肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)(也被称为Lou Gehrig疾病、沙尔科病和运动神经元疾病)涉及负责控制随意肌的神经元的死亡。ALS的特征在于肌肉僵硬、肌肉抽搐并且由于肌肉萎缩而逐渐恶化无力；这会导致说话、吞咽和最终呼吸困难。
应当理解，本发明的化合物、组合物和方法可有益于预防和/或治疗ALS或其神经学症状。
多发性硬化症
多发性硬化症(MS)影响大脑和脊髓中的神经，引起各种各样的症状，包括肌肉运动问题、移动和平衡问题、麻木和麻刺感、视力模糊(通常一只眼睛视力下降)和疲劳。
应当理解，本发明的化合物、组合物和方法可有益于预防和/或治疗MS或其神经学症状。
帕金森病
帕金森病是主要影响运动系统的中枢神经系统的退行性障碍。在疾病的早期阶段，最明显的症状与运动有关；这些包括静止性震颤、僵硬、运动缓慢以及步行和步态困难。在后来的疾病过程中可能会出现思考和行为问题，而痴呆通常发生在疾病的晚期。其它症状包括抑郁症、感觉、睡眠和情绪问题。
应当理解，本发明的化合物、组合物和方法可以有益于预防和/或治疗帕金森病或其神经学症状。
阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性障碍。阿尔茨海默病是痴呆最常见的原因。症状包括记忆力减退以及思考、解决问题或语言方面的困难。简易精神状态检查表(MMSE)是用于诊断阿尔茨海默病的一种测试的示例。
应当理解，本发明的化合物、组合物和方法可有益于预防和/或治疗AD或其神经学症状。
亨廷顿舞蹈病
亨廷顿舞蹈病是一种遗传性病症，它会损害脑中的某些神经细胞。亨廷顿舞蹈病影响肌肉协调并导致精神下降和行为症状。最早的症状往往是情绪或认知上的微妙问题。随之而来的大体是缺乏协调和不稳定的步态。随着该疾病的发展，不协调的、不平稳的身体运动变得更加明显，伴随着心理能力和行为症状的下降。体能逐渐恶化，直到协调运动变得困难。心理能力大体会衰退为痴呆。
应当理解，本发明的化合物、组合物和方法可以有益于预防和/或治疗亨廷顿舞蹈病或其神经学症状。
影响脑和神经系统的遗传性代谢障碍
遗传性代谢障碍是由缺陷基因引起的一系列疾病。一般地，一个或多个缺陷基因导致了酶或转运蛋白中的缺陷，其导致以化合物被身体加工的方式阻断，使得该化合物存在毒性积聚。遗传性代谢障碍可影响任何器官，并且通常影响多于一种器官。症状常常倾向于非特异性，并且通常与主要器官功能障碍或衰竭有关。代谢障碍的发病和严重程度可以因环境因素诸如饮食和并发症而加剧。
GLUT
1缺乏综合征
葡萄糖转运蛋白1型(Glutl)缺乏综合征是一种遗传性代谢障碍，其涉及使葡萄糖穿过血脑屏障或从脑组织分离出微小血管的边界运输的GLUT1蛋白。最常见的症状是癫痫(癫痫症)，其通常在出生后头几个月内开始。可能发生的另外症状包括不同程度的认知损害和以共济失调、肌张力障碍和舞蹈病为特征的运动障碍。Glutl缺乏综合征可以由产生GLUT1蛋白质的SLC2A1基因中的突变引起。
丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症
丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症(丙酮酸脱氢酶缺乏症或PDCD)是与线粒体代谢异常和碳水化合物代谢破坏相关的神经退行性障碍。PDCD的特征在于乳酸在身体内的积聚和各种神经问题。这种病症的体征和症状通常首先在出生后不久出现，并且它们在受影响的个体之间可能差异很大。最常见的特征是可能危及生命的乳酸积聚(乳酸性酸中毒)，这可能引起恶心、呕吐、严重的呼吸问题和心跳异常。其它症状包括：神经问题；心智能力和运动技能的发展延迟，诸如坐立和行走；智力残疾；癫痫；肌张力减弱(张力减退)；协调性差和行走困难。一些受影响的个体具有异常的脑结构，诸如连接大脑的左半球和右半球的组织(胼胝体)发育不良，称为大脑皮层的脑外部分消失(萎缩)，或大脑的某些部位的受损组织(病变)斑块。
应当理解，本发明的化合物、组合物和方法可有益于预防和/或治疗影响脑和/或神经系统的遗传性代谢疾病或病症。
精神病症和障碍
精神病症和疾病涉及可能影响脑功能的情绪或心理性应激源。精神障碍被划分为：(i)分裂(具有记忆、意识和认同受损)，以及(ii)具有躯体化的失调，分成躯体形式(无意识的)，人为的(对病人角色的自愿检索)和诈病(追求物质利益)。运动或感觉皮层的某些脑区域中的正常活动由与前带皮质和眶额叶皮层中的情绪整合相关的其它脑区域阻挡。
双相性精神障碍
双相性精神障碍是一种引起情绪、能量、活动水平和执行日常任务能力异常改变的脑部障碍。双相性精神障碍的特征在于情绪升高的周期和抑郁的周期。双相性精神障碍可以使用指南“Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders”(DSM)或“World Health Organization's International Statistical Classification ofDiseases and Related Health Problems”来诊断。
精神分裂症
精神分裂症是一种慢性的、严重的和致残的脑障碍，其中个人异常地解释现实。精神分裂症可导致幻觉、听觉声音、妄想以及极端混乱的思维和行为的某些组合。精神分裂症可以使用指南“Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders”(DSM)或“World Health Organization'sInternational Statistical Classification ofDiseases and Related Health Problems”来诊断。
癫痫
癫痫是一种神经障碍，其中脑中的神经细胞活动被破坏，从而引起癫痫发作或一段时间的异常行为、感觉和有时意识的丧失。
压力
在生物学和心理学中，术语“应激”是指人或其它动物未能对生理威胁、情绪威胁或身体威胁(无论是实际威胁还是想象威胁)作出适当响应的结果。应激的心理生物学特征可表现为氧化应激的表现，即反应性氧物质的产生和表现与生物系统易于解毒反应性中间体或修复所得损伤的能力之间的不平衡。组织的正常氧化还原状态的紊乱可通过过氧化物和自由基的产生而引起毒性效应，该过氧化物和自由基损伤细胞的所有组分，包括蛋白质、脂质和DNA。一些反应性氧化物质甚至可通过称为“氧化还原信号传导”的现象充当信使。
动机表现或精神能量
“动机表现”与术语“精神能量”和“意志”、“意志力”、“按时完成任务”、“毅力”、“自我控制”、“持续努力”和“自我效能”的相关术语的同义词。所有这些术语都与一个人引发和做事的动力有关。动机表现与主观感知的自我效能感和幸福感有关。
动机表现描述了对可用的精神资源的主观感知，而这又与认知功能有关。例如，在抑郁和焦虑的状态下，动机表现降低。“动机表现”的度量可通过运动任务和认知任务两者进行。通常，这些运动任务和认知任务是在激励条件下执行的，这意味着个体根据他们的任务表现获得激励。
应当理解，本发明的化合物、组合物和方法可以有益于预防和/或治疗上文所列出的精神疾病病症和与应激和动机表现有关的其它病症，特别是维持或改善脑或神经系统功能。
术语“认知损害”和“认知能力损害”是指引起认知受损的障碍，尤其是主要影响学习、记忆、知觉和/或解决问题的障碍。
在重症监护之后，受治疗者可能会出现认知损害。认知损害可作为衰老过程的一部分而发生，例如轻度认知损害(MCI)。
术语“认知能力”是指所有心理能力和过程的集合，包括知识、注意力、记忆和工作记忆、判断和评估、推理和“计算”、解决问题和决策、理解和语言的生成。本领域技术人员可以使用本领域已知的任何合适的神经学和认知测试，包括被设计用于评估信息处理速度、执行功能和记忆的认知测试来容易地评估认知能力的水平和改善。合适的示例性测试包括包括简易精神状态检查表(MMSE)、剑桥神经心理测试自动成套测试(CANTAB)、阿尔茨海默病评估量表-认知测试(ADAScog)、威斯康星卡片分类测验、词汇和图形的流畅性测验和连线测验、威斯康星记忆量表(WMS)、即时和延迟视觉再现测试(Trahan等人，Neuropsychology,1988 19(3)，第173-189页)、Rey听觉词汇学习测试(RAVLT)(Ivnik,RJ.等人，Psychological Assessment:A Journal of Consulting and ClinicalPsychology,1990(2)，第304-312页)、脑电图(EEG)、脑磁图(MEG)、正电子发射断层显像(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、磁共振成像(MRI)、功能性磁共振成像(fMRI)、计算机断层扫描和长期增强。
EEG(脑的电活动的量度)是通过将电极放置在各种界标处的头皮上并记录极大放大的脑信号来完成的。MEG与EEG类似，它测量与电场有关的磁场。MEG用于测量自发性脑活动，包括神经系统中的同步波。
PET提供了氧利用率和葡萄糖代谢的量度。在该技术中，施用放射性正电子发射示踪剂，并且脑摄取示踪剂与脑活动相关。这些示踪剂发射的伽玛射线由头部周围的传感器检测，从而得到脑激活的3D绘制图。一旦该示踪剂被脑摄取，则检测到的放射性就作为局部脑血流量的函数发生。在激活期间，脑血流量和神经元葡萄糖代谢的增加可以在数秒内被检测到。
合适的分析也可以基于神经精神测试、临床检查和个体对认知能力功能丧失(如主观记忆丧失)的抱怨。合适的测试还可以基于对运动、记忆和注意力、癫痫易感性和社交互动和/或识别的评估。
记忆障碍是脑结构神经损伤的结果，从而使得储存、保留和回忆记忆受阻。记忆障碍可以随着年龄逐渐增加(如阿尔茨海默病)，或者它们可以立即由例如头部损伤所致。技术人员可以使用本领域已知的任何合适的测试容易地评估记忆障碍的水平和改善，诸如阿尔茨海默病评估量表-认知测试(ADAScog)、简易精神状态检查(MMSE)、计算机断层(CT)扫描、磁共振成像(MRI)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、正电子发射断层显像(PET)和脑电图(EEG)。
实施方案
本发明提供了含有至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合物。
这些化合物中的每一者可与其他化合物同时施用(即，作为单个单元)或以一定时间间隔分开(即，以分开的单元)施用。本公开还提供了一种试剂盒，该试剂盒包含例如在单独的容器中作为两种或更多种液体溶液或干燥粉末的至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体，以用于混合以形成本文所公开的组合物中的一者或多者和/或用于本文所公开的方法中的一者或多者中。在一些实施方案中，这些化合物中的一种或多种化合物可以是分离的化合物。
如本文所用，“烟酰胺核糖核苷”包括烟酰胺核糖核苷的L-缬氨酸和L-苯丙氨酸酯。合适的NAD+前体的非限制性示例包括色氨酸、烟酸、烟酰胺、还原形式的烟酰胺核糖核苷(NRH)、烟酰胺单核苷酸(NMN)、葫芦巴碱、烟酸单核苷酸、烟酸核糖核苷、以及它们的混合物。本公开不限于NAD+前体的具体实施方案，并且NAD+前体可为刺激NAD+的任何化合物。
烟酰胺核糖核苷可由以下专利所公开的组合物中的任一种提供：美国专利8,383,086和8,197,807(各自名称为“Nicotinamide riboside kinase compositions andmethods for using the same”)以及美国专利8,106,184(名称为“Nicotinyl ribosidecompositions and methods of use”)，这些专利各自全文以引用的方式并入本文中。
对于非人哺乳动物诸如啮齿动物，一些实施方案包括施用一定量的组合物，该量的组合物提供1.0mg至1.0g烟酰胺核糖核苷/kg非人哺乳动物体重，优选10mg至500mg烟酰胺核糖核苷/kg非人哺乳动物体重，更优选25mg至400mg烟酰胺核糖核苷/kg哺乳动物体重，最优选50mg至300mg烟酰胺核糖核苷/kg非人哺乳动物体重。
对于人，一些实施方案包括施用一定量的组合物，该量的组合物提供1.0mg至10.0g烟酰胺核糖核苷/kg人体重，优选10mg至5.0g烟酰胺核糖核苷/kg人体重，更优选50mg至2.0g烟酰胺核糖核苷/kg人体重，最优选100mg至1.0g烟酰胺核糖核苷/kg人体重。
在一些实施方案中，烟酰胺核糖核苷或NAD+前体可以下列量施用：约0.001mg/天至约2000mg/天，优选约0.001mg/天至约1000mg/天，更优选约0.001mg/天至约750mg/天，甚至更优选约0.001mg/天至约500mg/天，最优选约0.001mg/天至约250mg/天，例如约0.001mg/天至约100mg/天、约0.001mg/天至约75mg/天、约0.001mg/天至约50mg/天、约0.001mg/天至约25mg/天、约0.001mg/天至约10mg/天、或约0.001mg/天至约1mg/天。当然，日剂量可在一天的各个小时处分批施用。然而，在任何给定情况下，所施用的化合物的量将取决于诸如活性组分的溶解度、所用的制剂、受治疗者状况(诸如体重)和/或施用途径之类的因素。例如，上文公开的烟酰胺核糖核苷的日剂量是非限制性的，并且在一些实施方案中，可以是不同的；尤其是，本文所公开的组合物可用作用于特殊医疗用途的急性护理食物(FSMP)，并且含有至多约2.0mg烟酰胺核糖核苷/天。
N-乙酰半胱氨酸的“官能衍生物”是N-乙酰半胱氨酸官能衍生物，其在个体中靠自身或与甘氨酸(或其官能衍生物)联合有效增加细胞内GSH水平。
N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物可以每千克(kg)受治疗者体重约0.1毫克-100毫克(mg)N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其官能衍生物的量施用。
在具体的非限制性示例中，60kg受治疗者的日剂量可如下：
-NAC或其衍生物：6mg/天至6,000mg/天
-烟酰胺核糖核苷：0.001mg/天至1,000mg/天
烟酰胺核糖核苷或NAD+前体和N-乙酰半胱氨酸或官能衍生物可以特定比率配制。在一些实施方案中，制剂可以下列示例性比率包含这些组分：1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:12、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:95、1:100、1:150、1:200、1:300、1:400、1:500、1:600、1:750、1:1000、和1:10,000。例如，在具体实施方案中，制剂可以下列重量百分比包含这些组分(对于每一种，两者的重量百分比相同或不同)：1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、15％、20％、25％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或99％。
如本文所用，“基本上由至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体组成的组合物”不含、或基本上不含、或完全不含除烟酰胺核糖核苷之外的影响NAD+生产的任何附加化合物。在特定非限制性实施方案中，组合物由N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和烟酰胺核糖核苷或NAD+前体和赋形剂或一种或多种赋形剂组成。
如本文所用，“基本上不含”意指组合物中存在的任何其他化合物相对于烟酰胺核糖核苷的量不大于1.0重量％，优选相对于烟酰胺核糖核苷的量不大于0.1重量％，更优选相对于烟酰胺核糖核苷的量不大于0.01重量％，最优选相对于烟酰胺核糖核苷的量不大于0.001重量％。
在一些实施方案中，组合物基本上不含或完全不含甘氨酸或官能衍生物，特别是其不含外源甘氨酸。
在一个实施方案中，该至少一种甘氨酸或其官能衍生物选自L-甘氨酸、L-甘氨酸乙酯、D-烯丙基甘氨酸；N-[双(甲硫基)亚甲基]甘氨酸甲酯；Boc-烯丙基-甘氨酸-OH(二环己基铵)盐；Boc-D-环己基甘氨酸；Boc-L-环己基甘氨酸；(R)-N-Boc-(2'-氯苯基)甘氨酸；Boc-L-环丙基甘氨酸；Boc-L-环丙基甘氨酸；(R)-N-Boc-4-氟苯基甘氨酸；Boc-D-炔丙基甘氨酸；Boc-(S)-3-噻吩基甘氨酸；Boc-(R)-3-噻吩基甘氨酸；D-a-环己基甘氨酸；L-a-环丙基甘氨酸；N-(2-氟苯基)-N-(甲磺酰基)甘氨酸；N-(4-氟苯基)-N-(甲磺酰基)甘氨酸；Fmoc-N-(2,4-二甲氧基苄基)-甘氨酸；N-(2-糠酰基)甘氨酸；L-a-新戊基甘氨酸；D-炔丙基甘氨酸；肌氨酸；Z-a-膦酰基甘氨酸三甲酯、以及它们的混合物。
在另一个方面中，本公开提供了一种改善认知功能的方法。在神经疾病和/或病症的预防或治疗方面，GSH的增加可改善脑中的葡萄糖摄取/利用，为个体例如人(例如，经历医学治疗的人)、宠物或马(例如，经历医学治疗的宠物或马)或者牛或家禽(例如，用于农业中的牛或家禽)提供一种或多种有益效果。
该方法包括向个体施用有效量的至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合。认知功能可选自由以下项组成的组：感知、记忆、注意力、言语理解、言语生成、阅读理解、图像创建、学习、推理及其组合。在一个实施方案中，个体不患有认知障碍；另选地，个体患有认知障碍。个体可为老年的和/或可具有与衰老相关联的认知下降。
本发明的另一方面是用于改善对其有需要的哺乳动物的脑中的葡萄糖摄取/利用的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效改善脑中的葡萄糖摄取/利用的量的包含至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合物。该方法可促进细胞和组织中GSH和/或NAD+的细胞内水平增加以改善细胞和组织存活以及总体细胞和组织健康，例如在神经元细胞和组织中，尤其是脑中。
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)被认为是辅酶，并且是细胞氧化还原反应中产生能量的必需辅因子。它在能量代谢中起关键作用，因为NADH氧化成NAD+有利于氢化物转移，并因此通过线粒体氧化磷酸化产生ATP。它还用作多种酶的降解底物(Canto,C.,K.J.Menzies和J.Auwerx,2015.NAD(+)Metabolism and the Control of Energy Homeostasis:ABalancing Act between Mitochondria and the Nucleus.Cell Metab.22(1):31-53.)。
哺乳动物生物体可由四种不同来源合成NAD+。首先，NAD+可通过10步从头途径从色氨酸获得。其次，也可通过与从头途径会聚的3步Preiss-Handler路径将烟酸(NA)转化成NAD+。第三，来自烟酰胺(NAM)的细胞内NAD+补救途径构成细胞构建NAD+的主要路径，并且通过2步反应发生，其中NAM首先经由NAM-磷酸核糖转移酶(NAMPT)的催化活性转化成NAM-单核苷酸(NMN)，然后经由NMN腺苷酰转移酶(NMNAT)酶转化成NAD+。最后，烟酰胺核糖核苷(NR)构成到NAD+的第四路径，其特征在于NR激酶(NRK)将NR初始磷酸化成NMN。
在本文所公开的组合物和方法的每一者中，组合物优选地为食物产品或饮料产品，包括食物添加剂、食物配料、功能性食物、膳食补充剂、医疗食物、营养品、口服营养补充剂(ONS)或食物补充剂。例如，该组合物可选自食物产品、用于特殊医疗用途的食物(FSMP)、营养补充剂、即饮型配方食品、乳基饮料、低容量液体补充剂(即，约50ml或更少，例如约30ml或更少)、用于液体重构的粉末形式、代餐饮料以及它们的组合。
该组合物可每周施用至少一天，优选地每周至少两天，更优选地每周至少三天或四天(例如，每隔一天)，最优选地至少每周五天、每周六天或每周七天。施用时间段可为至少一周，优选地至少一个月，更优选地至少两个月，最优选地至少三个月，例如至少四个月。在一些实施方案中，投配是至少每天进行的；例如，个体可每天接收一个或多个剂量，在一个实施方案中每天接收多个剂量。在一些实施方案中，施用持续达个体的剩余寿命。在其他实施方案中，施用发生直到没有医学病症的可检测症状保留。在具体的实施方案中，施用发生直到至少一种症状的可检测的改善发生，并且在另外的情况下继续保持改善。
本文所公开的组合物可经胃肠内(例如，口服地)或非肠道地施用给个体。非肠道施用的非限制性示例包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、关节内、滑膜内、眼内、鞘内、局部和吸入。因此，组合物形式的非限制性示例包括天然食物、加工食物、天然果汁、浓缩物和提取物、可注射溶液、微胶囊、纳米胶囊、脂质体、膏剂、吸入形式、鼻喷剂、滴鼻剂、滴眼剂、舌下片剂和缓释制剂。
本文所公开的组合物可使用多种制剂中的任一种制剂来进行治疗性施用。更具体地，药物组合物可包含合适的药学上可接受的载体或稀释剂，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，诸如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、软膏剂、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球和气溶胶剂。因此，组合物的施用可以多种方式实现，包括口服、经颊、经直肠、肠胃外、腹膜内、皮内、透皮和气管内施用。活性剂可在施用后为全身性的，或者可通过使用局部施用、壁内施用或使用植入物而局部化，该植入物作用以将活性剂量保持在植入部位处。
在药物剂型中，化合物可作为其药学上可接受的盐施用。它们也可与其他药物活性化合物适当地联合使用。以下方法和赋形剂仅仅是示例性的，而决不是限制性的。
就口服制剂而言，化合物可单独使用或与适当的添加剂组合使用以制备片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂，例如与常规添加剂，诸如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉结合使用；与粘合剂，诸如结晶纤维素、纤维素官能衍生物、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶组合使用；与崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠组合使用；与润滑剂，诸如滑石或硬脂酸镁组合使用；并且如果需要的话，与稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂组合使用。
可通过以下方式将化合物配制成用于注射的制剂：将这些化合物溶解、悬浮或乳化于水性或非水性溶剂(诸如植物油或其他类似的油、合成脂族酸甘油酯、高级脂族酸的酯或丙二醇)中；并且如果需要的话，将这些化合物与常规添加剂(诸如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂)一起使用。
这些化合物可用于要通过吸入施用的气溶胶制剂中。例如，可将化合物配制成加压的可接受推进剂，诸如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。
此外，这些化合物可通过与多种碱(诸如乳化碱或水溶性碱)混合而制成栓剂。化合物可通过栓剂经直肠施用。栓剂可包含媒介物，诸如可可脂、卡波蜡(carbowax)和聚乙二醇，该媒介物在体温下熔化，但在室温下固化。
可提供用于口服或直肠施用的单位剂型，诸如糖浆剂、酏剂和混悬剂，其中每个剂量单位(例如茶匙、药匙(tablespoonful)、片剂或栓剂)含有预定量的组合物。类似地，用于注射或静脉内施用的单位剂型可包含在作为无菌水、生理盐水或另一种药学上可接受的载体中的溶液的组合物中的化合物，其中每种剂量单位，例如mL或L，含有预定量的含有这些化合物中的一种或多种化合物的组合物。
旨在用于非人动物的组合物包括为动物、动物犒赏物(例如饼干)和/或膳食补充剂提供必要的饮食需求的食物组合物。组合物可以是干组合物(例如粗磨食物)、半湿组合物、湿组合物或它们的任何混合物。在一个实施方案中，组合物为膳食补充剂，诸如肉汁、饮用水、饮料、酸奶、粉末、颗粒、糊剂、悬浮液、咀嚼物、小块、犒赏物、小吃、食丸、丸剂、胶囊、片剂或任何其他合适的递送形式。膳食补充剂可包含高浓度的UFA和NORC，以及B族维生素和抗氧化剂。这允许将补充剂以少量施用给动物，或者在另选方案中可以在施用给动物之前稀释。膳食补充剂可能需要混合，或者可在施用于动物之前与水或其他稀释剂混合。
附图说明
图1：NAC+NR增加大鼠原代皮层神经元中的ATP产生，如通过Seahorse XFe96分析仪中ATP实时生产速率所测量的。
图2：NAC+NR不增加大鼠原代星形胶质细胞中的ATP产生，如通过Seahorse XFe96分析仪中的ATP实时生产速率所测量的。
图3：NAC+NR增加大鼠原代星形胶质细胞中的葡萄糖摄取，如通过葡萄糖摄取-GloTM测定所测量的。
实施例
实施例1：
以下非限制性假想实施例讨论被研究和/或将被研究以进一步支持本文所公开的化合物、组合物和方法的实验数据。
用和/或不用BSO(GSH合成抑制剂)+/-NAC和/或/+/-NR__海马测量治疗的原代大鼠星形胶质细胞和/或神经元中的甲萘醌诱导的氧化应激(线粒体呼吸率)
如通过CellROX测量的氧化应激和氧化应激衍生的效应+/-NAC+/-NR_的协同减少，
用和/或不用BSO(GSH合成抑制剂)、+/-NAC和/或+/-NR_GSH产生治疗的原代大鼠星形胶质细胞
用+/-NAC和/或+/-NR_NAD+/NADH氧化还原状态处理的原代大鼠星形胶质细胞
用+/-NAC和/或+/-NR_葡萄糖摄取测量处理的原代大鼠星形胶质细胞和神经元
在基线处和刺激之后用+/-NAC和/或+/-NR处理的原代大鼠神经元_突触可塑性基因。
实施例2：NAC+NR增加大鼠原代皮层神经元中的ATP产生，如通过Seahorse XFe96
分析仪中ATP实时生产速率所测量的。
将原代大鼠皮层神经元处理48小时，并在aCSF(120mM NaCl、3.5mM KCl、1.3mMCaCl2、0.4mM KH2PO4、1mM MgCl2、5mM HEPES)+10mM葡萄糖、10mM丙酮酸钠中在微孔水中于pH 7.4进行分析。结果示于图1中。
实施例3：NAC+NR不增加大鼠原代星形胶质细胞中的ATP产生，如通过Seahorse
XFe96分析仪中的ATP实时生产速率所测量的。
NAC+NR不增加大鼠原代星形胶质细胞中的ATP产生，如通过Seahorse XFe96分析仪中的ATP实时生产速率所测量的。
对原代大鼠星形胶质细胞进行处理并在DMEM+5mM葡萄糖、无酚红、无谷氨酰胺、无丙酮酸和无FBS中，于pH 7.4进行分析。结果示于图2中。
实施例4：NAC +NR增加大鼠原代星形胶质细胞中的葡萄糖摄取，如通过葡萄糖摄
取-GloTM测定所测量的。
使用Seahorse XFe96分析仪通过糖酵解和线粒体氧化测量ATP实时生产速率。将原代大鼠星形胶质细胞以13,000个细胞/孔铺板，并且将原代大鼠皮层神经元以20,000个细胞/孔海马板铺板。在非CO2培养箱中，将校准板水合过夜。对于ATP速率测定测试，在随后的端口进样中使用1.5μm寡霉素、1μM+0.5μM鱼藤酮/抗霉素，并将测量结果归一化为细胞计数。波报告生成器(Agilent)用于分析。
通过使用DAPI作为细胞的细胞核染色并且通过
High-ContentImage Acquisition and Analysis软件进行计数来完成归一化。
用葡萄糖摄取-Glo测定(Promega)测量葡萄糖摄取。将细胞在补充有1mmol/L 2-脱氧-D-葡萄糖(2DG)的脱葡萄糖培养基中温育10分钟，使用Varioskan LUX多模式微板读数器根据制造商的说明测量发光强度(相对光单位，RLU)。
通过用BCA方法进行蛋白质定量来进行归一化。在添加停止缓冲液之后，但在添加荧光素之前，获取3.5ml细胞裂解物。结果示于图3中。
这些实验中的数据表明，戊糖磷酸途径(PPP)是葡萄糖使用的替代方式，其不产生ATP，而是用核糖-5-磷酸和NADPH供应细胞，以用于解毒细胞内ROS、还原生物合成和核糖生物生成。
Claims (17)
1.组合物，所述组合物包含至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合，所述组合物包含有效预防和/或治疗神经疾病或病症的量的所述组合。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述NAD+前体选自：色氨酸、烟酸、烟酰胺核糖核苷、还原形式的烟酰胺核糖核苷(NRH)、烟酰胺单核苷酸(NMN)、葫芦巴碱、烟酸单核苷酸、烟酸核糖核苷以及它们的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物口服施用或经胃肠内施用。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于i)预防和/或治疗脑能量缺乏疾病或病症；ii)维持或改善受治疗者的神经功能；iii)在损伤或手术后增强神经功能的恢复。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，所述组合物用于维持或改善受治疗者的脑功能。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述脑功能是动机表现。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述神经疾病和/或病症是由疾病或损伤引起的脑、脊柱或神经损坏的结果。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述神经疾病和/或病症是脑能量缺乏疾病和/或病症，其选自：偏头痛、记忆障碍、年龄相关的记忆障碍、脑损伤、神经康复、中风和中风后遗症、淀粉样蛋白侧索硬化症、多发性硬化症、认知损害、轻度认知损害(MCI)、重症监护后认知损害、年龄诱导的认知损害、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、遗传性代谢障碍诸如葡萄糖转运蛋白1型缺乏综合征和丙酮酸脱氢酶复合体缺乏；双相性精神障碍、精神分裂症、癫痫、应激和/或动机表现。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述组合物是选自以下的营养组合物：食物或饮料产品，包括食物添加剂、食物配料、功能性食物、膳食补充剂、医疗食物、用于特殊医疗用途的食物(FSMP)、营养品、口服营养补充剂(ONS)或食物补充剂。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物不含有甘氨酸或官能衍生物。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述受治疗者选自：人、狗、猫、牛、马、猪或绵羊。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述受治疗者优选为人。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和所述至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体以同一组合物施用。
14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和所述至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体中的一者或多者以不同的组合物施用。
15.维持健康中老年人的认知功能的方法，所述方法包括向所述健康中老年人施用有效量的烟酰胺核糖核苷或NAD+前体和至少一种N-乙酰半胱氨酸或官能衍生物的组合。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述健康中老年人为老年人。
17.用于改善对其有需要的哺乳动物的脑中的葡萄糖摄取/利用的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效改善所述脑中的葡萄糖摄取/利用的量的包含至少一种N-乙酰半胱氨酸或其官能衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或NAD+前体的组合物。
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