CN114126611A - 使用葫芦巴碱产生细胞内nad+的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了组合物，所述组合物基本上由葫芦巴碱组成或由葫芦巴碱组成。所述组合物可用于食品或饮料应用、药物制剂或作为膳食补充剂。可以向哺乳动物施用所述组合物以促进细胞和组织中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(“NAD+”)的细胞内水平的增加，从而改善细胞和组织存活或整体细胞和组织健康。优选地，NAD+生物合成在哺乳动物的一个或多个细胞中增加，例如作为选自肝脏、肾、脑和骨骼肌的至少一个身体部分的一部分的一个或多个细胞。
Description
背景技术
本公开整体涉及使用葫芦巴碱产生细胞内NAD+/NADH的组合物和方法。NAD+的细胞内水平可以在细胞和组织中增加，以改善细胞和组织存活和/或整体细胞和组织健康。
烟酸和烟酰胺是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的维生素形式。真核生物可以经由来自色氨酸的犬尿氨酸通路从头合成NAD+，并且尼克酸补充防止了可在具有色氨酸含量较少的饮食的群体中发生的糙皮病。烟酸被磷酸核糖化为烟酸单核苷酸(NaMN)，其然后被腺苷酰化以形成烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)，其继而被酰胺化以形成NAD+。
NAD+是酶的辅助因子，其对于与还原氧化反应和能量代谢相关的若干酶的功能是必不可少的。NAD+用作氨基酸、脂肪酸和碳水化合物的细胞代谢中的电子载体。NAD+用作去乙酰化酶的活化剂和底物，所述去乙酰化酶是涉及低等生物的代谢功能和寿命延长的蛋白质脱乙酰酶家族。NAD+的辅酶活性连同其生物合成和生物利用度的严格调节使其成为明确涉及老化过程的重要代谢监测系统。
发明内容
本公开提供了一种组合物，该组合物基本上由葫芦巴碱组成或由葫芦巴碱组成。在一些实施方案中，葫芦巴碱的至少一部分由组合物中的植物提取物提供，所述植物提取物诸如咖啡提取物、大麻提取物、南瓜籽粒提取物和/或葫芦巴籽粒提取物中的一种或多种，例如富含葫芦巴碱的植物提取物。
在一个优选的实施方案中，葫芦巴碱的至少一部分由葫芦巴提取物提供。
在一些实施方案中，葫芦巴碱的至少一部分由藻类来源例如海带科提取物提供。
在一个实施方案中，该组合物选自食物产品、食物补充剂、口服营养补充剂(ONS)、医疗食物以及它们的组合。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种用于增加哺乳动物的细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的方法，该方法包括以能有效增加NAD+生物合成的量向哺乳动物施用基本上由葫芦巴碱组成或由葫芦巴碱组成的组合物。
NAD+生物合成的增加可为个体例如人(例如，经历医学治疗的人)、宠物或马(例如，经历医学治疗的宠物或马)或者牛或家禽(例如，用于农业中的牛或家禽)提供一种或多种有益效果。所述一种或多种有益效果可包括以下项中的至少一种：增加的线粒体能量、代谢疲劳的治疗或预防、肌肉疲劳的治疗或预防、与一种或多种细胞中的代谢疲劳相关的生理状态的改善、改善的移动性或改善的寿命。优选地，NAD+生物合成在哺乳动物的一个或多个细胞中增加，例如作为选自肝脏、肾、脑和骨骼肌的至少一个身体部分的一部分的一个或多个细胞。
在一个实施方案中，经肠施用该组合物。
在一个实施方案中，该组合物选自食物产品、食物补充剂、口服营养补充剂(ONS)、医疗食物以及它们的组合。
在另一个实施方案中，本公开提供了基本上由葫芦巴碱组成或由葫芦巴碱组成的组合物的单位剂型，该单位剂型包含其量能有效增加哺乳动物的NAD+生物合成的葫芦巴碱。该组合物可选自食物产品、食物补充剂、口服营养补充剂(ONS)、医疗食物以及它们的组合。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种实现选自以下项的至少一种结果的方法：(i)增加一个或多个细胞中的线粒体能量，(ii)改善与一个或多个细胞中的代谢疲劳相关的生理状态，(iii)治疗或预防一个或多个细胞中的代谢疲劳，(iv)治疗或预防肌肉疲劳，(v)改善移动性，以及(vii)改善寿命。优选地，一个或多个细胞的至少一部分为选自肝脏、肾、脑和骨骼肌的至少一个身体部分的一部分。该方法包括以能有效增加NAD+生物合成的量向个体口服施用基本上由葫芦巴碱组成或由葫芦巴碱组成的组合物。
由本公开提供的一个或多个实施方案的优点是增强对氧化代谢的益处并预防DNA损伤。
由本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是补充NAD+池，该NAD+池随着年龄而下降。
由本公开提供的一个或多个实施方案的又一个优点是帮助抵消与衰老相关联的代谢减慢。
由本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是帮助增加脂肪酸代谢。
由本公开提供的一个或多个实施方案的又一个优点是帮助身体代谢脂肪并增加瘦体重。
由本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是帮助维持心脏健康。
由本公开提供的一个或多个实施方案的又一个优点是帮助支持血液中健康的LDL-胆固醇和脂肪酸的水平。
本文描述了额外的特征和优点，并且根据下文的具体实施方式和附图，这些特征和优点将显而易见。
附图说明
图1–在葫芦巴碱处理后，人和斑马鱼中的NAD+浓度的酶法定量。
图1A示出了用剂量为5μm、50μm、500μm和1mM的葫芦巴碱处理6小时的人骨骼肌肌管(HSMM)中NAD+浓度的酶法定量。
图1B示出了用剂量为500μm和1mM的葫芦巴碱处理16小时的斑马鱼幼虫(DPF4)中NAD+浓度的酶法定量。
#、*表示与对照物的差异，单因素方差分析，其中p<0.1，p<0.05。数据表示为平均值+/-SEM。
图2–在肌管中进行同位素标记的葫芦巴碱处理后，NAD+浓度和结合到NAD+中的稳定同位素标记的液相色谱-质谱测量结果。
图2A示出了通过液相色谱-质谱法(LC-MS)测量的相对于对照物的来自2个不同供体的人骨骼肌肌管(HSMM)中的NAD+相对浓度，所述供体用剂量为500μm的葫芦巴碱处理了6小时。
图2B示出了通过LC-MS测量的相对于对照物在用500μm的同位素标记的葫芦巴碱(13C-羰基，C2H3)处理6小时后的NAD+(13C-羰基)的分数标记(∑i.mi/(n.∑mi)，i＝同位素体，并且m为同位素体的丰度)，其针对天然丰度进行了校正并且被归一化为最大结合，以百分比表示。
图2C示出了用于评估结合到NAD+(13C-羰基)中的标记的葫芦巴碱稳定同位素示踪剂(13C-羰基，C2H3)的结构，突出显示了同位素标记的原子(D对应于氘或2H，并且13C对应于碳-13)。
**、****表示与相应对照物的差异，非配对t检验，其中分别p<0.01，p<0.0001。数据表示为平均值+/-SEM(n＝3)。
图3–在葫芦巴碱处理后，肝脏和肌肉中的NAD+摄取的酶法定量。通过经口灌服(图3A、图3C)或腹膜内施用(图3B、图3D)接受250mg/kg葫芦巴碱后120分钟的小鼠中NAD+的酶法定量。*表示与对照物的差异，非配对t检验，其中p<0.05。数据表示为平均值+/-SEM。
图4–在化学合成的葫芦巴碱或富含葫芦巴碱的葫芦巴籽粒提取物的处理后在人原代成肌细胞中测量的NAD+
图4A示出了用不同剂量的合成葫芦巴碱一水合物处理16小时的人骨骼肌肌管(HSMM)和NAD+定量。
图4B示出了用不同剂量的富含葫芦巴碱(40.45％葫芦巴碱)的葫芦巴籽粒提取物处理16小时的人骨骼肌肌管(HSMM)和NAD+定量。
*、**、****表示与对照物的差异，单因素方差分析，其中分别p<0.05，p<0.01，p<0.001。数据表示为平均值+/-SD。
图5–通过经口灌服施用300mg/kg葫芦巴碱氯化物或等摩尔量的葫芦巴籽粒提取物后120分钟测量的C57BL/6JRj小鼠的肝脏NAD+水平。
*、**、****表示与对照物的差异，单因素方差分析，其中分别p<0.05，p<0.01，p<0.001。数据表示为平均值+/-SD。
图6–与其年龄匹配的对照物相比，在第1天成虫和用1mM葫芦巴碱氯化物处理的第8天老化蠕虫中测量的秀丽隐杆线虫(C.elegans)全裂解物NAD+水平。
*、**、****表示与对照物的差异，单因素方差分析，其中分别p<0.05，p<0.01，p<0.001。数据表示为平均值+/-SD。
图7–秀丽隐杆线虫存活率、平均速度、距离和移动性
图7A-用1mM葫芦巴碱氯化物处理的秀丽隐杆线虫的存活率曲线增加了21％的寿命。
图7B-与对照物相比，在1mM葫芦巴碱氯化物处理的蠕虫中从第1天成虫进行的自发移动性测定期间测量的平均速度。
图7C-在高龄老化阶段中在自发移动性测定期间行进的距离。
图7D针对8日龄和11日龄的蠕虫评估的刺激移动性评分表示响应于物理刺激的蠕虫百分比。
*、**表示与对照物的差异，Student检验，其中分别p<0.05，p<0.01。
对于图7A和图7D，数据表示为平均值+/-SD。
对于图7B和图7C，数据表示为平均值+/-SEM。
图8–秀丽隐杆线虫线粒体与核DNA比率(mt/nDNA)
图8示出了在8日龄蠕虫中相对于核编码的基因(act-1)表示的线粒体编码的基因(nduo-1)的比率。*表示与对照物的差异，Student检验，其中p<0.05。数据表示为平均值+/-SD。
具体实施方式
定义
下文提供了一些定义。然而，定义可位于下文的“实施方案”部分，并且以上标题“定义”并不表示“实施方案”部分中的此类公开不是定义。
本文中表示的所有百分数均以占组合物的总重量的重量计，除非另有表示。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选该所提及数字的-1％至+1％，最优选该所提及数字的-0.1％至+0.1％。
本文中的所有数值范围都应理解为包括该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。
如在本公开和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述(该)”包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，提及“一种组分”或“所述组分”包括两种或更多种组分。
词语“包括/包含”都将被解释为包含性的而非排他性的。同样地，术语“包括/包含”和“或”都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。然而，本文所公开的组合物可不含本文未具体公开的任何要素。因此，使用术语“包括/包含”的实施方案的公开内容包括“基本上由所指明的组分组成”的实施方案和“由所指明的组分组成”的实施方案的公开内容。本文所公开的任何实施方案可与本文所公开的任何其它实施方案组合。
在“X和/或Y”的上下文中使用的术语“和/或”应解释为“X”或“Y”或“X和Y”。类似地，“X或Y中的至少一者”应解释为“X”或“Y”或“X和Y”。例如，“代谢疲劳或肌肉疲劳中的至少一者”应解释为“代谢疲劳”或“肌肉疲劳”或“代谢疲劳和肌肉疲劳两者”。
在本文中使用的情况下，术语“示例”和“诸如”(尤其后跟术语的列表时)仅为示例性和例示性，而不应被视为排他性的或全面的。如本文所用，一种病症与另一种病症“相关联”或“有联系”是指病症同时发生，优选意指病症由相同的潜在病症引起，并且最优选意指所鉴定的病症之一由另一个所鉴定的病症引起。
术语“食物”、“食物产品”和“食物组合物”意指旨在供个体(诸如，人类)摄入并且向个体提供至少一种营养物质的产品或组合物。食物产品通常包含蛋白质、脂质、碳水化合物中的至少一种，并且任选地包含一种或多种维生素和矿物质。本公开(包括本文所述的多个实施方案)的组合物可包含、由或基本上由以下要素组成：本文所公开的要素，以及本文所述的或者说可用于饮食中的任何另外的或任选的成分、组分或要素。
如本文所用，术语“分离的”意指从一种或多种其他化合物或组分中取出的，该化合物可以在其他情况下与该一种或多种其他化合物或组分一起存在(例如，如在自然界中所存在的)。例如，“分离的”优选地意指所鉴定出的化合物是与在自然界中通常与其一起存在的细胞材料的至少一部分分离的。在一个实施方案中，分离的化合物不含任何其他化合物。
“预防”包括减少病症或障碍的风险、发生率和/或严重程度。术语“治疗”和“缓解”既包括防止性或预防性治疗(预防和/或延缓目标病理学病症或障碍的发展)，也包括治愈性、治疗性或疾病改善性治疗，包括治愈、延缓、减轻确诊的病理学病症或障碍的症状和/或中断其进展的治疗性措施；和治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗患病或已经诊断为患有疾病或医学病症的患者。该术语不一定表示受试者被治疗直至完全恢复。术语“治疗”也指在未患疾病但可能易于发展不健康病症的个体中进行的健康维持和/或促进。术语“治疗”和“缓解”还旨在包括强化或以其他方式增强一种或多种主要的预防性或治疗性措施。术语“治疗”和“缓解”还旨在包括疾病或病症的膳食管理或用于防止或预防疾病或病症的膳食管理。治疗可为患者相关的或医生相关的。
本文所用的术语“单位剂型”是指适合作为人类和动物受试者单位剂量的物理离散单位，每个单位与药学上可接受的稀释剂、载体或媒介物相关联地包含预定量的本文所公开的组合物，其量足以产生所需的效果。单位剂型的规格取决于所用的特定化合物、要实现的效果以及与宿主中每种化合物相关联的药效学。
如本文所用，“有效量”是在个体中预防缺陷、治疗疾病或医学病症的量，或更一般地说，是减少症状、管理其疾病进展或向个体提供营养、生理或医学益处的量。相对术语“改善”、“增加”、“增强”、“促进”等是指本文所公开的组合物(即包含葫芦巴碱的组合物)相对于不具有葫芦巴碱但在其他方面相同的组合物的效果。如本文所用，“促进”是指相对于施用本文所公开的组合物之前的水平增强或诱导。
“受试者”或“个体”是哺乳动物，优选人。在人的上下文中，术语“老年”是指自出生起的年龄为至少60岁，优选63岁以上，更优选65岁以上，并且最优选70岁以上。在人的上下文中，术语“中老年”是指自出生起年龄为至少45岁，优选50岁以上，更优选55岁以上，并且包括老年个体。
“移动性”是指从一个地方独立且安全地移动到另一个地方的能力。
“代谢疲劳”意指一个或多个细胞(例如，肝脏、肾、脑、骨骼肌中的一个或多个)中的线粒体功能减少，这是由于一个或多个细胞内的底物不足和/或由于一个或多个细胞内的妨碍线粒体功能的代谢物积聚。
如本文所用，“葫芦巴碱”是包含1-甲基吡啶-1-
-3-羧酸酯的任何化合物，包括例如其任何盐(例如，氯化物或碘化物盐)和/或其中的环可减少的形式。
在一些实施方案中，葫芦巴碱由式1的结构表示，能够与阴离子(X-)诸如卤离子例如碘离子或氯离子形成盐。式1的结构也称为3-羧基-1-甲基吡啶
N-甲基烟酸、1-甲基吡啶-3-羧酸、1-甲基吡啶-1-
-3-羧酸、吡啶
3-羧基1-甲基-氢氧化物内盐(8CI)、1-甲基烟酸、3-羧基1-甲基-吡啶
在一些实施方案中，葫芦巴碱由式2的结构以其内盐形式表示。式2的结构也称为咖啡因、葫芦巴碱、N-甲基烟酸酯、N-甲烟酸内盐、Coffearine、葫芦巴碱、Coffearin、烟酸甜菜碱、1-甲基吡啶-3-羧酸酯、烟酸N-甲基甜菜碱、1-甲基吡啶
-3-羧酸酯、1-甲基-3-吡啶
羧酸酯、N-甲基烟酸、Trigenelline、Caffearin、3-羧基-1-甲基吡啶
氢氧化物内盐、N'-甲基烟酸酯、1-甲基吡啶-1-
-3-羧酸酯、3-羧基-1-甲基吡啶
氢氧化物内盐、吡啶
3-羧基-1-甲基-氢氧化物内盐、1-甲基吡啶-3-羧酸、1-甲基吡啶-1-
-3-羧酸、1-甲基烟酸酯、葫芦巴碱(S)、N-甲基-烟酸酯、吡啶
3-羧基-1-甲基-氢氧化物内盐(8CI)、N'-甲基烟酸、N-甲基烟酸甜菜碱、烟酸N-甲基甜菜碱、1-甲基-烟酸阴离子、吡啶
3-羧基-1-甲基-内盐、1-甲基-5-(氧化羰基)吡啶-3-
吡啶
3-羧基-1-甲基-内盐、3-羧基-1-甲基-吡啶
氢氧化物内盐。
在一些实施方案中，任选地“葫芦巴碱”可包括其代谢物和热解产物，诸如烟酰胺、烟酰胺核糖核苷、1-甲基烟酰胺、1-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺(Me2PY)、1-甲基-4-吡啶酮-5-甲酰胺(Me4PY)和烷基吡啶
诸如1-甲基-吡啶
(NMP)和1,4-二甲基吡啶
尽管如下所述，但一些实施方案排除葫芦巴碱的这些代谢物和热解产物中的一种或多种。
实施方案
本公开提供了基本上由葫芦巴碱组成的组合物和由葫芦巴碱组成的组合物。本公开的另一方面是基本上由葫芦巴碱组成或由葫芦巴碱组成的组合物的单位剂型，并且该单位剂型包含其量能有效增加对其有需要的哺乳动物的细胞内NAD+的葫芦巴碱。
NAD+生物合成的增加可为个体例如人(例如，经历医学治疗的人)、宠物或马(例如，经历医学治疗的宠物或马)或者牛或家禽(例如，用于农业中的牛或家禽)提供一种或多种有益效果。所述一种或多种有益效果可包括以下项中的至少一种：增加的线粒体能量、代谢疲劳的治疗或预防、肌肉疲劳的治疗或预防、与一种或多种细胞中的代谢疲劳相关的生理状态的改善、改善的移动性或改善的寿命。优选地，NAD+生物合成在哺乳动物的一个或多个细胞中增加，例如作为选自肝脏、肾、脑和骨骼肌的至少一个身体部分的一部分的一个或多个细胞。在一些实施方案中，该组合物被施用于中老年或老年个体。
该组合物可在药学上合适的载体中包含药理学有效量的葫芦巴碱。在水性液体组合物中，葫芦巴碱浓度优选地在水性液体组合物的约0.05重量％至约4重量％、或约0.5重量％至约2重量％、或约1.0重量％至约1.5重量％的范围内。
在特定实施方案中，该方法是将血浆葫芦巴碱增加至例如50nmol/L血浆至6000nmol/L血浆、优选100nmol/L血浆至6000nmol/L血浆范围内的水平的治疗。该方法可包括每天施用在0.05mg/kg体重至1g/kg体重、优选1mg/kg体重至200mg/kg体重、更优选5mg/kg体重至150mg/kg体重、甚至更优选10mg/kg体重至120mg/kg体重、或最优选40mg/kg体重至80mg/kg体重的重量范围内的葫芦巴碱。
对于非人哺乳动物诸如啮齿动物，一些实施方案包括施用一定量的组合物，该量的组合物提供1.0mg至1.0g葫芦巴碱/kg非人哺乳动物体重，优选10mg至500mg葫芦巴碱/kg非人哺乳动物体重，更优选25mg至400mg葫芦巴碱/kg哺乳动物体重，最优选50mg至300mg葫芦巴碱/kg非人哺乳动物体重。
对于人，一些实施方案包括施用一定量的组合物，该量的组合物提供1.0mg至10.0g葫芦巴碱/kg人体重，优选10mg至5.0g葫芦巴碱/kg人体重，更优选50mg至2.0g葫芦巴碱/kg人体重，最优选100mg至1.0g葫芦巴碱/kg人体重。
在一些实施方案中，分离葫芦巴碱的至少一部分。除此之外或另选地，葫芦巴碱的至少一部分可为化学合成的。
在一个实施方案中，组合物包含化学合成的葫芦巴碱，其为至少约90％葫芦巴碱、优选至少约98％葫芦巴碱。
在一个优选的实施方案中，葫芦巴碱的至少一部分由植物或藻类提取物提供，例如来自咖啡豆(例如，绿色咖啡提取物)、日本萝卜、葫芦巴籽粒、豌豆、大麻籽粒、燕麦、马铃薯、大丽花、水苏属物种、羊角拗属物种、海带科物种(尤其是海带属和Saccharina)、海棕榈、Pseudochorda nagaii、Akkesiphycus或Dichapetalum cymosum中的一种或多种的提取物。植物提取物优选地富含葫芦巴碱，即，除葫芦巴碱之外，起始植物材料还包含一种或多种其他化合物，并且富集植物材料中葫芦巴碱相对于一种或多种其他化合物中的至少一种化合物的比率高于在起始植物材料中的比率。
因此，组合物的一些实施方案包含在组合物中提供至少一部分葫芦巴碱的植物来源和/或富集植物来源。
在一个优选的实施方案中，组合物包含富集的葫芦巴提取物，其在组合物中提供至少约25％-50％的葫芦巴碱。在更优选的实施方案中，组合物包含富集的葫芦巴提取物，其提供至少约28％-40％的葫芦巴碱。
如本文所用，“基本上由葫芦巴碱组成的组合物”含有葫芦巴碱并且基本上不含或完全不含除葫芦巴碱之外影响NAD+产生的任何附加化合物。在一个特定非限制性实施方案中，组合物由葫芦巴碱和一种或多种赋形剂组成。
在一些实施方案中，基本上由葫芦巴碱组成的组合物任选地基本上不含或完全不含其他NAD+前体，诸如以下中的一种或多种：葫芦巴碱衍生物；葫芦巴碱的代谢物和热解产物，诸如烟酰胺、烟酰胺核糖核苷、1-甲基烟酰胺、1-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺(Me2PY)、1-甲基-4-吡啶酮-5-甲酰胺(Me4PY)和烷基吡啶
诸如1-甲基-吡啶
和1,4-二甲基吡啶
烟酸(“尼克酸”)；或L-色氨酸。
在一些实施方案中，基本上由葫芦巴碱组成的组合物任选地基本上不含或完全不含以下中的一种或多种：甘氨酸；甘氨酸的官能衍生物；N-乙酰半胱氨酸；或N-乙酰半胱氨酸的官能衍生物。
在一些实施方案中，基本上由葫芦巴碱组成的组合物任选地基本上不含或完全不含以下中的一种或多种：绿原酸；花青素苷；25-羟基维生素D3；聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP-1)抑制剂化合物；哌啶酸；肌醇；哌啶-2-羧酸；酒石酸；甘露醇；胡萝卜素；腺嘌呤；糖醛酸(UA)；腺嘌呤；尿嘧啶；frideline；烟酰胺核糖核苷；或a-香树脂醇。
在一些实施方案中，基本上由葫芦巴碱组成的组合物任选地基本上不含或完全不含酮和酮前体，诸如中链甘油三酯(MCT)；MCT衍生物；酮酯，诸如单酯(例如，(R)-3-羟基丁基-(R)-3-羟基丁酸酯)和乙酰乙酸二酯(例如，R,S-1,3-丁二醇乙酰乙酸二酯)；酮盐；BHB(β-羟基丁酸酯)及其盐，诸如钠盐、镁盐、钾盐、钙盐以及它们的组合；D-BHB及其盐，诸如钠盐、镁盐、钾盐、钙盐以及它们的组合；β-羟基戊酸酯及其盐，诸如钠盐、镁盐、钾盐、钙盐以及它们的组合；D-β-羟基戊酸酯及其盐，诸如钠盐、镁盐、钾盐、钙盐以及它们的组合；β-酮戊酸酯及其盐，诸如钠盐、镁盐、钾盐、钙盐以及它们的组合；β-羟基丁酸己酰乙酯；β-羟基丁酸辛酰乙酯；β-羟基丁酸己酰己酯；乙酰乙酸酯(AcA)及其盐，诸如钠盐、镁盐、钾盐、钙盐以及它们的组合；以及它们的混合物。MCT包含三个脂肪酸结构部分，每个脂肪酸结构部分独立地具有6-12个、6-11个、6-10个、7-12个、7-11个、7-10个、8-12个、8-11个或8-10个碳原子。
在一些实施方案中，基本上由葫芦巴碱组成的组合物任选地基本上不含或完全不含以下中的一种或多种：4-羟基异亮氨酸；乙酰胆碱；25-α-螺甾-3,5-二烯；3,4,7-三甲基香豆素；3-羟基-4,5-二甲基-2-呋喃酮；4-羟基异亮氨酸内酯；4-甲基-7-乙酰氧基香豆素；7-乙酰氧基-4-甲基香豆素；α-半乳糖苷酶；α-甘露糖苷酶；铝；阿拉伯糖；花生酸；山嵛酸；β-胡萝卜素；β-甘露聚糖酶；β-谷甾醇；生物素；番木瓜碱；胆碱；香豆素；氰钴胺；d-甘露糖；二半乳糖基肌醇；二氢猕猴桃内酯、二氢苯并呋喃；薯蓣皂苷；薯蓣皂苷元；榄香烯；内切β-甘露聚糖酶；葫芦巴肽苷；叶酸；肌醇半乳糖苷；半乳甘露聚糖；龙胆宁碱；吉托吉宁；葫芦巴皂苷-h；葫芦巴皂苷-n；异荭草苷；异牡荆素；山柰酚；卵磷脂；木质素；木犀草素；衣兰油烯；肌醇；新提果皂苷元；尼克酸；烟酸；油酸；荭草素；荭草素-阿拉伯糖苷；对香豆酸；棕榈酸；原果胶；吡哆醇；槲皮素；棉子糖；核黄素；芦丁；皂苷；瑟勒宁；水苏糖；硬脂酸；硫胺素；苏氨酸；惕告吉宁；trigofoenosides；trigoforin；trigonellosides；延龄草素；毛蕊花糖；维采宁-1；维采宁-2；牡荆素；牡荆素-2'-o-对香豆酸酯；牡荆素-7-葡糖苷；叶黄素；雅姆皂苷元；雅姆皂苷元-3,26-双糖苷；和雅姆皂苷元-四糖苷。
如本文所用，“基本上不含”意指组合物中存在的任何其他化合物相对于葫芦巴碱的量不大于1.0重量％，优选相对于葫芦巴碱的量不大于0.1重量％，更优选相对于葫芦巴碱的量不大于0.01重量％，最优选相对于葫芦巴碱的量不大于0.001重量％。
本公开的另一方面是一种用于增加对其有需要的哺乳动物的细胞内腺嘌呤二核苷酸(“NAD+”)的方法，该方法包括以能有效增加NAD+生物合成的量向哺乳动物施用基本上由葫芦巴碱组成或由葫芦巴碱组成的组合物。该方法可促进细胞和组织中NAD+的细胞内水平增加以改善细胞和组织存活以及总体细胞和组织健康。例如，NAD+的细胞内水平的增加可提供以下项中的至少一种：增加的线粒体能量、代谢疲劳的治疗或预防、肌肉疲劳的治疗或预防、与代谢疲劳相关的生理状态的改善、改善的移动性或改善的寿命。优选地，NAD+生物合成在哺乳动物的一个或多个细胞中增加，例如作为选自肝脏、肾、脑和骨骼肌的至少一个身体部分的一部分的一个或多个细胞。
这些方法可基本上包括施用基本上由葫芦巴碱组成或由葫芦巴碱组成的组合物。如本文所用，“方法基本上包括施用基本上由葫芦巴碱组成或由葫芦巴碱组成的组合物”意指在施用葫芦巴碱的一小时内不施用、优选在施用葫芦巴碱的两小时内不施用、更优选在施用葫芦巴碱的三小时内不施用、最优选在施用葫芦巴碱的同一天不施用除葫芦巴碱之外的影响NAD+产生的任何附加化合物。任选地可从方法中排除的化合物的非限制性示例包括上文所公开的关于从组合物本身排除的那些化合物。
本公开的另一方面是一种改善个体的线粒体功能的方法。该方法包括向个体施用有效量的基本上由葫芦巴碱组成或由葫芦巴碱组成的组合物。
在本文所公开的组合物和方法的每一者中，组合物优选地为食物产品，包括食物添加剂、食物配料、功能性食物、膳食补充剂、医疗食物、营养品、口服营养补充剂(ONS)或食物补充剂。
该组合物可每周施用至少一天，优选地每周至少两天，更优选地每周至少三天或四天(例如，每隔一天)，最优选地至少每周五天、每周六天或每周七天。施用时间段可为至少一周，优选地至少一个月，更优选地至少两个月，最优选地至少三个月，例如至少四个月。在一些实施方案中，投配是至少每天进行的；例如，受试者可每天接收一个或多个剂量，在一个实施方案中每天接收多个剂量。在一些实施方案中，施用持续达个体的剩余寿命。在其他实施方案中，施用发生直到没有医学病症的可检测症状保留。在具体的实施方案中，施用发生直到至少一种症状的可检测的改善发生，并且在另外的情况下继续保持改善。
本文所公开的组合物可经肠(例如，口服地)或非肠道地施用给受试者。非肠道施用的非限制性示例包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、关节内、滑膜内、眼内、鞘内、局部和吸入。因此，组合物形式的非限制性示例包括天然食物、加工食物、天然果汁、浓缩物和提取物、可注射溶液、微胶囊、纳米胶囊、脂质体、膏剂、吸入形式、鼻喷剂、滴鼻剂、滴眼剂、舌下片剂和缓释制剂。
本文所公开的组合物可使用多种制剂中的任一种制剂来进行治疗性施用。更具体地，药物组合物可包含合适的药学上可接受的载体或稀释剂，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，诸如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、软膏剂、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球和气溶胶剂。因此，组合物的施用可以多种方式实现，包括口服、经颊、经直肠、肠胃外、腹膜内、皮内、透皮和气管内施用。活性剂可在施用后为全身性的，或者可通过使用局部施用、壁内施用或使用植入物而局部化，该植入物作用以将活性剂量保持在植入部位处。
在药物剂型中，化合物可作为其药学上可接受的盐施用。它们也可与其他药物活性化合物适当地联合使用。以下方法和赋形剂仅仅是示例性的，而决不是限制性的。
就口服制剂而言，化合物可单独使用或与适当的添加剂组合使用以制备片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂，例如与常规添加剂，诸如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉结合使用；与粘合剂，诸如结晶纤维素、纤维素官能衍生物、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶组合使用；与崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠组合使用；与润滑剂，诸如滑石或硬脂酸镁组合使用；并且如果需要的话，与稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂组合使用。
可通过以下方式将化合物配制成用于注射的制剂：将这些化合物溶解、悬浮或乳化于水性或非水性溶剂(诸如植物油或其他类似的油、合成脂族酸甘油酯、高级脂族酸的酯或丙二醇)中；并且如果需要的话，将这些化合物与常规添加剂(诸如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂)一起使用。
这些化合物可用于要通过吸入施用的气溶胶制剂中。例如，可将化合物配制成加压的可接受推进剂，诸如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。
此外，这些化合物可通过与多种碱(诸如乳化碱或水溶性碱)混合而制成栓剂。化合物可通过栓剂经直肠施用。栓剂可包含媒介物，诸如可可脂、卡波蜡(carbowax)和聚乙二醇，该媒介物在体温下熔化，但在室温下固化。
可提供用于口服或直肠施用的单位剂型，诸如糖浆剂、酏剂和混悬剂，其中每个剂量单位(例如茶匙、药匙(tablespoonful)、片剂或栓剂)含有预定量的组合物。类似地，用于注射或静脉内施用的单位剂型可包含在作为无菌水、生理盐水或另一种药学上可接受的载体中的溶液的组合物中的化合物，其中每种剂量单位，例如mL或L，含有预定量的含有这些化合物中的一种或多种化合物的组合物。
旨在用于非人动物的组合物包括为动物、动物犒赏物(例如饼干)和/或膳食补充剂提供必要的饮食需求的食物组合物。组合物可以是干组合物(例如粗磨食物)、半湿组合物、湿组合物或它们的任何混合物。在一个实施方案中，组合物为饮食补充剂，诸如肉汁、饮用水、饮料、酸奶、粉末、颗粒、糊剂、悬浮液、咀嚼物、小块、犒赏物、小吃、食丸、丸剂、胶囊、片剂或任何其他合适的递送形式。饮食补充剂可包含高浓度的UFA和NORC，以及B族维生素和抗氧化剂。这允许将补充剂以少量施用给动物，或者在另选方案中可以在施用给动物之前稀释。膳食补充剂可能需要混合，或者可在施用于动物之前与水或其他稀释剂混合。
“宠物食品”或“宠物犒赏物组合物”包含约15％至约50％的粗蛋白。粗蛋白材料可包含植物蛋白，诸如大豆粉、大豆浓缩蛋白、玉米蛋白粉、小麦谷蛋白、棉籽和花生粕，或者动物蛋白，诸如酪蛋白、白蛋白和肉蛋白。可用于本发明的肉蛋白质的示例包括猪肉、羊羔肉、马肉、禽肉、鱼肉以及它们的混合物。组合物还可包含约5％至约40％的脂肪。组合物还可包含碳水化合物源。组合物可包含约15％至约60％的碳水化合物。此类碳水化合物的示例包括谷粒或谷物，诸如水稻、玉米、芦粟、高粱、苜蓿、大麦、大豆、芥花、燕麦、小麦以及它们的混合物。组合物还可任选地包含其他材料，诸如干乳清和其他乳制品副产物。
在一些实施方案中，宠物食物组合物的灰分含量在小于1％至约15％的范围内，并且在一个方面，在约5％至约10％的范围内。
水分含量可根据宠物食物组合物的性质而变化。在一个实施方案中，组合物可以是完全且营养平衡的宠物食品。在该实施方案中，宠物食品可以是“湿食品”、“干燥食品”或中等水分含量的食物。“湿食品”描述的是通常以罐或箔袋形式销售的宠物食品，并且其水分含量通常在约70％至约90％的范围内。“干燥食品”描述了与湿食品组成相似的宠物食品，但其含有的水分含量有限，通常在约5％至约15％或20％的范围内，因此呈现为例如小饼干类粗磨食品。在一个实施方案中，组合物具有约5％至约20％的水分含量。干燥食品包括各种含水量的各种食品，使得它们相对耐贮存并且抗微生物或真菌导致的变质或污染。还包括在内的是作为挤出食物产品的干燥食品组合物，诸如宠物食品，或用于伴侣动物的零食。
实施例
以下非限制性实施例呈现了开发和支持基本上由葫芦巴碱组成或由葫芦巴碱组成的组合物用于细胞营养的概念的科学数据。
实施例1
用葫芦巴碱处理后人和斑马鱼中的NAD+浓度的酶法定量。
将人原代成肌细胞以每孔3'000个细胞的密度接种于384孔板中的骨骼肌生长培养基(SKM-M，AMSbio)中。一天后，使用分化培养基(Gibco编号31330-028)，通过培养基更换来诱导分化，持续4天。用葫芦巴碱(sigma#T5509)处理细胞6小时。使用生物发光测定(Promega NAD/NADH-GloTM#G9071)测量NAD。这在图1A中示出。
来自野生型斑马鱼的胚胎在标准实验室条件下于28℃进行抚育，并且在受精后96小时之时在6孔板中进行抚育(n＝20-25)。用葫芦巴碱(sigma#T5509)处理幼虫16小时。使用比色NAD定量测定(Biovision NAD/NADH定量比色试剂盒#k337-100)测量NAD。这在图1B中示出。
实施例2
通过葫芦巴碱增强人成肌细胞分化
将来自两种不同供体的人原代成肌细胞以每孔200'000个细胞的密度接种于6孔板中的骨骼肌生长培养基(SKM-M，AMSbio)中。一天后，使用分化培养基(Gibco编号31330-028)，通过培养基更换来诱导分化，持续4天。用同位素标记的葫芦巴碱(13C羰基；甲基上的32H)处理细胞6小时。
将细胞提取物在Vanquish UHPLC+focused LC系统(Thermo Scientific)上分离，该系统具有尺寸为150x2.1mm，5μm的亲水液相色谱(HILIC)iHILIC-Fusion(P)柱(Hilicon)和位于前部的保护柱(iHILIC-fusion(P)，Hilicon)。通过以0.25mL/min流速和35℃的温度在正相中施加线性溶剂梯度来实现代谢物的分离。作为流动相，溶剂A为具有10mM乙酸铵和0.04％(v/v)氢氧化铵的水，pH为约9.3，并且溶剂B为乙腈。
用具有加热的电喷雾电离(H-ESI)源的Orbitrap Fusion Lumos质谱仪(ThermoScientific)在正负模式下以60,000的分辨率和200的m/z分析洗脱的代谢物。使用Xcalibur(Thermo Scientific)进行仪器控制和数据分析。
图2A示出了在人肌管中以500μm进行葫芦巴碱处理后NAD+水平的增强。葫芦巴碱充当NAD+前体，如图2B所示。在该人细胞模型中以500μm进行标记的葫芦巴碱(13C-羰基，C2H3)处理6小时后，同位素的分布不同于对照物。这将来自前体的13C原子(葫芦巴碱(13C-羰基，C2H3))明确结合到NAD+(NAD+(13C-羰基))中。与基线条件中的NAD+相比，表示为13C富集的％的NAD+的[13C]-同位素富集更高(45％)。使用AccuCore(Su等人，Anal Chem2017)对标记结合进行天然丰度校正。同位素标记的示踪剂葫芦巴碱(13C-羰基，C2H3)和所形成的同位素标记的NAD+(13C-羰基)的结构示于图2C中。
实施例3
口服或腹膜内施用葫芦巴碱后肝脏和肌肉NAD+浓度
为10周C57BL/6JRj雄性小鼠喂予饮食(Safe 150)，然后接受经口灌服或腹膜内注射葫芦巴碱(250mg/kg，n＝5/组)。收集组织并在处理120分钟后在液氮中快速冷冻。使用比色NAD定量测定(Biovision NAD/NADH定量比色试剂盒#k337-100)测量腓肠肌和肝脏中的NAD。图3示出了通过经口灌服(图3A、图3C)或腹膜内施用(图3B、图3D)接受250mg/kg葫芦巴碱后120分钟的小鼠中NAD+的酶法定量。
实施例4
在用化学合成的葫芦巴碱或富含葫芦巴碱的葫芦巴籽粒提取物处理后在人原代
成肌细胞中测量的NAD+
将人原代成肌细胞以每孔12'000个细胞的密度接种于96孔板中的骨骼肌生长培养基(SKM-M，AMSbio)中。一天后，通过培养基更换来诱导分化，持续4天。用合成葫芦巴碱一水合物(图4A)或用含有40.45％葫芦巴碱的富含葫芦巴碱的葫芦巴籽粒提取物(图4B)以差异剂量处理细胞16小时。使用比色NAD+定量测定(Biovision NAD+/NADH定量比色试剂盒#k337-100)测量NAD+。
该实验证明，与对照物相比，化学合成的葫芦巴碱和来自葫芦巴籽粒提取物的葫芦巴碱均显示出NAD+含量的显著增加。对于葫芦巴籽粒提取物，其在比化学合成的葫芦巴碱更低的剂量下更有效。
实施例5
在用化学合成的葫芦巴碱或富含葫芦巴碱的葫芦巴籽粒提取物处理后在小鼠肝
脏中测量的NAD+
10周C57BL/6JRj雄性小鼠通过经口灌服(等摩尔的300mg/kg葫芦巴碱，n＝8/组)接受葫芦巴碱(sigma#T5509)或富含葫芦巴碱(40.45％葫芦巴碱)的葫芦巴籽粒提取物。处理120分钟后，收获肝脏并在液氮中快速冷冻。使用改编自Dall,M.等人，Mol CellEndocrinol,2018.473：第245-256页的酶法方法测量肝脏中的NAD+。
该实验证明，与对照物相比，化学合成的葫芦巴碱和来自葫芦巴籽粒提取物的葫芦巴碱均在肝脏中显示出NAD+含量的显著增加。
实施例6
在秀丽隐杆线虫中测量存活率、速度、移动性和刺激移动性的测试
使用每种条件约100只动物进行蠕虫寿命测试，并且每隔一天手动评分一次。葫芦巴碱处理和实验测量从野生型N2蠕虫成虫的第1天开始，采用慢性暴露方案，直到实验终止。图7A展示了以天数计的蠕虫的平均存活率，将经葫芦巴碱处理的蠕虫的对照物与经葫芦巴碱处理的蠕虫进行比较。用1mM葫芦巴碱氯化物处理的秀丽隐杆线虫的存活率曲线增加了21％的寿命。
使用Movement Tracker软件(Mouchiroud,L.等人，Curr Protoc Neurosci 77,8.37.1-8.37.21(2016))进行秀丽隐杆线虫移动性测试。所述实验重复至少两次。葫芦巴碱处理和实验测量从野生型N2蠕虫成虫的第1天开始，采用慢性暴露方案，直到实验终止。
图7B测量了与对照物相比，在1mM葫芦巴碱氯化物处理的蠕虫中从第1天成虫进行的自发移动性测定期间测量的平均速度。与对照物相比，用1mM葫芦巴碱氯化物处理的秀丽隐杆线虫的平均速度有所增加。
图7C示出，与对照物相比，在用1mM葫芦巴碱氯化物处理的秀丽隐杆线虫中，在高龄老化阶段的自发移动性测定期间行进的距离显著增加。
在poking之后，为每个条件45至60只蠕虫手动评分。无法响应任何重复刺激的蠕虫被评为死亡。结果表示从至少两个独立实验获得的数据。葫芦巴碱处理和实验测量从野生型N2蠕虫成虫的第1天开始，采用慢性暴露方案，直到实验终止。
图7D示出，针对8日龄和11日龄的蠕虫评估的刺激移动性得分表明，与对照物相比，用1mM葫芦巴碱氯化物处理的秀丽隐杆线虫对物理刺激更具响应性。
*、**表示与对照物的差异，Student检验，其中分别p<0.05，p<0.01。
实施例7
通过使用葫芦巴碱处理而改善的肌原纤维和肌球蛋白结构完整性
肌球蛋白结构的年龄相关形态变化通常在肌原纤维和肌球蛋白的高盐ATP酶活性中观察到，其中肌原纤维结构在高龄阶段的组织性较差。
在第1天(年轻成虫)和第11天(年老动物)收集RW1596(myo-3p::GFP)蠕虫，以进行肌肉完整性评估。将蠕虫用四咪唑固定并通过共聚焦显微镜分析，以评估通过GFP荧光成像所示出的肌纤维形态。用1mm葫芦巴碱氯化物进行的葫芦巴碱处理和实验测量从野生型N2蠕虫成虫的第1天开始，采用慢性暴露方案，直到实验终止。
在检查使用GFP标记的肌球蛋白的荧光显微法的形态结构后，我们能够看到与年龄匹配的对照物蠕虫相比，经葫芦巴碱处理的11日龄蠕虫的改善的更有组织性的肌纤维结构。
实施例8
对照物和经葫芦巴碱处理的秀丽隐杆线虫中线粒体与核DNA的比率
通过实时PCR进行野生型N2蠕虫中mtDNA拷贝数的绝对定量。在每个样品内比较nduo-1和act-1的相对值以生成表示每个核基因组的线粒体DNA相对水平的比率。每个生物数据点使用至少两个技术重复样的平均值。每个实验对至少十个独立的生物样品(单个蠕虫)进行。用1mm葫芦巴碱氯化物进行的葫芦巴碱处理和实验测量从野生型N2蠕虫成虫的第1天开始，采用慢性暴露方案，直到实验终止。
图8示出了在8日龄蠕虫中相对于核编码的基因(act-1)表示的线粒体编码的基因(nduo-1)的比率。*表示与对照物的差异，Student检验，其中p<0.05。数据表示为平均值+/-SD。
在葫芦巴碱处理组中，相对于核表达的线粒体表达高于对照物组。
应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将为显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围且不减弱其预期优点的前提下作出这些变化和修改。因此，此类变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。
Claims (16)
1.本发明要求以下权利保护：组合物，所述组合物基本上由葫芦巴碱组成或由葫芦巴碱组成。
根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物被配制用于经肠施用。
2.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物选自食物产品、食物补充剂、口服营养补充剂(ONS)、医疗食物以及它们的组合。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中分离葫芦巴碱的至少一部分。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中葫芦巴碱的至少一部分由所述组合物中的植物或藻类提取物提供。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中葫芦巴碱的至少一部分由所述组合物中的富含葫芦巴碱的植物或藻类提取物提供。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述葫芦巴碱选自咖啡、葫芦巴或藻类的提取物。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中葫芦巴碱选自葫芦巴的提取物，所述葫芦巴的提取物包含至少约25％-50％的葫芦巴碱。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中葫芦巴碱是化学合成的并且其含有至少约90％的葫芦巴碱。
9.用于增加哺乳动物的细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的方法，所述方法包括以能有效增加所述哺乳动物的一个或多个细胞中的NAD+生物合成的量向所述哺乳动物施用基本上由葫芦巴碱组成或由葫芦巴碱组成的组合物。
10.根据权利要求10所述的方法，其中所述组合物经肠施用。
11.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述组合物选自食物产品、食物补充剂、口服营养补充剂(ONS)、医疗食物以及它们的组合。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一个或多个细胞的至少一部分是选自肝脏、肾、脑和骨骼肌的至少一个身体部分的一部分。
13.组合物的单位剂型，所述组合物基本上由葫芦巴碱组成或由葫芦巴碱组成，所述单位剂型包含其量能有效增加哺乳动物的NAD+生物合成的所述葫芦巴碱。
14.根据权利要求14所述的单位剂型，所述单位剂型选自食物产品、食物补充剂、口服营养补充剂(ONS)、医疗食物以及它们的组合。
15.根据权利要求14或15所述的单位剂型，其中所述组合物被配制用于经肠施用。
16.实现选自以下项的至少一种结果的方法：(i)增加一个或多个细胞中的线粒体能量，(ii)改善与一个或多个细胞中的代谢疲劳相关的生理状态，(iii)治疗或预防一个或多个细胞中的代谢疲劳，(iv)治疗或预防肌肉疲劳，(v)改善移动性以及(vi)改善寿命，所述方法包括以能有效增加NAD+生物合成的量向个体口服施用基本上由葫芦巴碱组成或由葫芦巴碱组成的组合物。
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