CN115261479A - miRNA在预测肺癌患者对药物治疗敏感性中的应用 - Google Patents

miRNA在预测肺癌患者对药物治疗敏感性中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了miRNA在预测肺癌患者对药物治疗敏感性中的应用，所述miRNA包括miR‑1182、miR‑31和/或miR‑3926。本发明还提供了预测肺癌患者对含铂药物敏感性的试剂、芯片和试剂盒。本发明通过ROC曲线分析，证明所提供的生物标志物具有较高的灵敏度和特异性，具体良好的应用前景。

Description

miRNA在预测肺癌患者对药物治疗敏感性中的应用
技术领域
本发明属于生物医学领域，具体涉及miRNA在预测肺癌患者对药物治疗敏感性中的应用。
背景技术
肺癌是我国目前发病率和死亡率增长最快，对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。根据病理类型，肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类，其中非小细胞肺癌患者约占原发性肺癌患者总数的85％，且发现时约有四分之三患者已经处于晚期。以化疗为主的综合治疗是晚期非小细胞肺癌首选治疗手段之一。但是在药物治疗期间，药物不良反应和个体差异是化疗药物应用受限的主要原因。
MicroRNAs(miRNAs)是一类长约19-25个单核苷酸的非编码的单链小RNA分子，在进化上具有髙度保守的特性。miRNAs基因多以单拷贝、多拷贝、或者基因簇等形式存在于基因组中，绝大部分定位于基因间隔区，其转录独立于其他基因，并且不翻译成蛋白质，可以通过与结合特异性mRNA或者调节mRNA翻译蛋白质的过程等起到调控的作用。miRNA编码区常位于易损区，即在肿瘤中易发生基因扩增或缺失的区域。大量研究证实，无论是在肿瘤细胞系还是肿瘤中均存在大量异常表达的miRNA，而这些miRNA调控的许多靶基因与肿瘤的发生发展密切相关。
有研究发现，miRNA在血液标本中高度稳定，对RNase、强酸强碱及反复冻融处理不敏感，这表明miRNA有作为一种理想生物标志物的潜力，在预测肺癌患者对含铂药物敏感性，实现个性化治疗的研究中具有重要意义。
发明内容
为弥补现有技术存在的不足，本发明提供了一种生物标志物，可以有效的预测肺癌患者对含铂药物的敏感性，具有广阔的应用前景。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面提供了一种用于预测肺癌患者对含铂药物敏感性的生物标志物，所述生物标志物包括miR-1182、miR-31和/或miR-3926。
进一步，所述含铂药物包括铂类药物与其他药物的组合。
进一步，所述铂类药物包括顺铂或卡铂。
进一步，所述其他药物包括微管靶向药物或DNA损伤药物。
进一步，所述微管靶向药物包括紫杉醇、多西他赛或长春瑞滨。
进一步，所述DNA损伤药物包括吉西他滨或伊立替康。
本发明的第二方面提供了一种预测肺癌患者对含铂药物敏感性的试剂，所述试剂用于检测本发明第一方面所述的生物标志物或其同源物的表达水平。
进一步，所述试剂选自特异性识别本发明第一方面所述的生物标志物的寡核酸探针或特异性扩增本发明第一方面所述的生物标志物的引物。
本发明的第三方面提供了一种预测肺癌患者对含铂药物敏感性的试剂盒，所述试剂盒包括本发明第二方面所述的试剂。
本发明的第四方面提供了一种预测肺癌患者对含铂药物敏感性的芯片，所述芯片包括固相载体以及固定在所述固相载体上的寡核苷酸探针，所述寡核苷酸探针特异性地对应于本发明第一方面所述的生物标志物的部分或全部序列。
本发明的第五方面提供了检测本发明第一方面所述的生物标志物的试剂在制备预测肺癌患者对含铂药物敏感性的产品中的应用。
进一步，所述含铂药物包括铂类药物与其他药物的组合。
进一步，所述铂类药物包括顺铂或卡铂。
进一步，所述其他药物包括微管靶向药物或DNA损伤药物。
进一步，所述微管靶向药物包括紫杉醇、多西他赛或长春瑞滨。
进一步，所述DNA损伤药物包括吉西他滨或伊立替康。
本发明的第六方面提供了本发明第一方面所述的生物标志物在构建测肺癌患者对含铂药物敏感性的计算模型中的应用。
进一步，所述含铂药物包括铂类药物与其他药物的组合。
进一步，所述铂类药物包括顺铂或卡铂。
进一步，所述其他药物包括微管靶向药物或DNA损伤药物。
进一步，所述微管靶向药物包括紫杉醇、多西他赛或长春瑞滨。
进一步，所述DNA损伤药物包括吉西他滨或伊立替康。
本发明的第七方面提供了本发明第一方面所述的生物标志物在构建预测肺癌患者对含铂药物敏感性系统中的应用。
进一步，所述系统包括输入装置和输出装置。
进一步，所述输入装置输入本发明第一方面所述的生物标志物的表达量。
进一步，所述输出装置输出预测肺癌患者对含铂药物敏感性结果。
进一步，所述含铂药物包括铂类药物与其他药物的组合。
进一步，所述铂类药物包括顺铂或卡铂。
进一步，所述其他药物包括微管靶向药物或DNA损伤药物。
进一步，所述微管靶向药物包括紫杉醇、多西他赛或长春瑞滨。
进一步，所述DNA损伤药物包括吉西他滨或伊立替康。
本发明的优点和有益效果：
本发明提供的预测肺癌患者对含铂药物敏感性的生物标志物具有较高的敏感度和特异性，在预测肺癌患者对含铂药物敏感性中有广阔的应用前景。
附图说明
图1是差异表达miRNA韦恩图；
图2是基因与差异表达miRNA互作图；
图3是miR-1182、miR-31和miR-3926联合在预测肺癌患者对含铂药物敏感性的ROC曲线图；
图4是miR-3137、miR-3154和miR-3202联合在预测肺癌患者对含铂药物敏感性的ROC曲线图。
具体实施方式
本发明提供了一种用于预测肺癌患者对含铂药物敏感性的生物标志物，所述生物标志物包括miR-1182、miR-31和/或miR-3926。
在本发明中，“miRNA”，“miR”，“miR基因产物”或“微小RNA”可互换使用，“miRNA”是指来自miR基因的未加工的或加工过的RNA转录物。由于miR基因产物不翻译成蛋白，术语“miR基因产物”不包括蛋白。未加工的miR基因转录物也称作“miR前体”，通常包含长度为约70-100个核苷酸的RNA转录物。miR前体可以用RNA酶(例如，Dicer，Argonaut，或RNA酶III(例如，大肠杆菌RNA酶III)消化加工成有活性的19-25个核苷酸的RNA分子。该有活性的19-25个核苷酸的RNA分子也称作“加工过的”miR基因转录物或“成熟的”miRNA。
所述有活性的19-25个核苷酸的RNA分子可以通过天然加工途径(例如，使用完整细胞或细胞裂解物)或通过合成加工途径(例如，使用分离的加工酶，例如分离的Dicer，Argonaut，或RNA酶III)从miR前体得到。应当理解，所述有活性的19-25个核苷酸的RNA分子也可以通过生物或化学合成直接生成，不必从miR前体加工。
应当知道，本发明的miR-1182、miR-31和/或miR-3926包括组成型核酸分子的功能等同物，即变体，“变体”是指，与对应野生型miRNA基因产物具有少于100％的同一性并且具有对应野生型miRNA基因产物的一个或多个生物活性的miRNA。此类生物活性的实例包括但不限于，与肺癌发生发展的细胞过程(例如，细胞分化、细胞生长、细胞死亡)的抑制。这些变体包括物种变体和由于miRNA基因的一个或多个突变(例如，置换、缺失、插入)而产生的变体。在某些实施方案中，变体与对应野生型miRNA基因产物具有至少约70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的同一性。其显示完整miR-1182、miR-31和/或miR-3926核酸分子相同的功能，它们可能通过核苷酸残基的缺失、置换或者插入而突变。
本领域人员熟知，为了保证miRNA的稳定性，可以在miRNA的一端或者两端增加保护性碱基，如TT，也可对miRNA碱基进行修饰，但是不影响miRNA的功能。因此，本领域技术人员熟知，在不影响miR-1182、miR-31和/或miR-3926功能的条件下，对miR-1182、miR-31和/或miR-3926进行碱基修饰或者在两端增加碱基获得的序列同样包含在本发明的保护范围之内。
本发明的miR-1182、miR-31和/或miR-3926核酸分子可以以单链或双链的形式存在。成熟的miR-1182、miR-31和/或miR-3926主要呈单链形式，而miR-1182、miR-31和/或miR-3926前体是部分自互补的，以形成双链结构。本发明的核酸分子可以是RNA、DNA、PNA、LNA的形式。
在本发明中，“生物标志物”指代具有特异性生物学特性、生物化学特征或者方面的分子指示物，其可用于确定存在或不存在特定疾病或状况和/或特定疾病或状况的严重程度。
本发明提供了一种预测肺癌患者对含铂药物敏感性的试剂，所述试剂检测上述生物标志物或其同源物的表达水平。
在本发明的一些实施方案中，所述检测miR-1182、miR-31和/或miR-3926表达水平的试剂包括针对miR-1182、miR-31和/或miR-3926的引物和/或探针。所述试剂还包括针对现有技术中已经报道的预测肺癌患者对含铂药物敏感性的miRNA的引物和/或探针。将多种miRNA的检测引物和/或探针放置在同一试剂盒中通过检测多种miRNA指标联合预测肺癌患者对含铂药物敏感性的情况也包含在本发明的保护范围之内。
在本发明的具体实施方案中，所述试剂选自特异性识别miR-1182、miR-31和/或miR-3926的寡核酸探针或特异性扩增miR-1182、miR-31和/或miR-3926的引物。
本发明所用的术语“表达水平”是指特定的miRNA序列从其基因组基因座被转录的程度。
术语“探针”指能与特别预期的靶生物分子，例如由内在基因编码的或相应于内在基因的核苷酸转录物的分子。探针可以由本领域技术人员合成，或者可以来自于合适的生物制备物。可以特异性地设计探针以对其进行标记。
术语“引物”是指单链寡核苷酸，它与靶核酸中的序列(“引物结合位点”)杂交并且能够用作在适用于合成的条件下沿着核酸的互补链启动该合成的点。
在本发明的一些实施方案中，检测miRNA标志物表达水平的方法包括但不限于基于杂交的方法，例如微阵列、RNA印迹、生物发光、测序方法以及实时定量聚合酶链反应(qPCR或RT-qPCR)。由于miRNA的小尺寸(约22个核苷酸)，因此提供精确的、可再现的以及准确的定量结果和最高的动态范围的最稳健的技术是qPCR，它目前被认为是通常用于验证其它技术的结果的标准。这样的方法的变化形式是例如数字聚合酶链反应(数字PCR)，它也可以被使用。
本发明还提供了一种预测肺癌患者对含铂药物敏感性的芯片，所述芯片包括固相载体以及固定在所述固相载体上的寡核苷酸探针，所述寡核苷酸探针特异性地对应于上述生物标志物的部分或全部序列。
进一步，所述芯片上固定的所述寡核苷酸探针包括针对现有技术中已经报道的可用于检测miR-1182、miR-31和/或miR-3926的表达水平的寡核苷酸探针。将多种miRNA的检测探针放置在同一芯片上通过检测多种miRNA指标联合预测肺癌患者对含铂药物敏感性也包含在本发明的保护范围之内。
进一步，所述固相载体包括所述固相载体可采用基因芯片领域的各种常用材料，例如但不限于尼龙膜，经活性基团(如醛基、氨基)修饰的玻片或硅片、未修饰的玻片、塑料片。
在本发明中，所述的miRNA芯片的制备可采用本领域已知的生物芯片的常规制造方法，例如，如果固相载体采用的是修饰玻片或硅片，探针的5’端含有氨基修饰的聚dT串，可将寡核苷酸探针配制成溶液，然后采用点样仪将其点在修饰玻片或硅片上，排列成预定的序列或阵列，然后通过放置过夜来固定，就可得到本发明的miRNA芯片。如果核酸不含氨基修饰，则其制备方法也可参照：王申五主编的《基因诊断技术-非放射性操作手册》；J.L.erisi，V.R.Iyer，P.O.BROWN.Exploring the metabolic and genetic control ofgene expression on a genomic scale.Science，1997；278：680和马立人，蒋中华主编.生物芯片.北京：化学工业出版社，2000，1-130。
在本发明的实施方案中，所述含铂药物包括铂类药物与其他药物的组合。
在本发明的一些实施方案中，铂类药物包括但不限于顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂或奥沙利铂。
在本发明的具体实施方案中，铂类药物包括顺铂或卡铂。
在本发明的实施方案中，所述其他药物包括微管靶向药物或DNA损伤药物。
在本发明的一些实施方案中，微管靶向药物包括但不限于紫杉醇、PCT596、多西他赛、埃坡霉素、Discodermolide或长春瑞滨。
在本发明的具体实施方案中，微管靶向药物包括紫杉醇、多西他赛或长春瑞滨。
在本发明的一些实施方案中，DNA损伤药物包括但不限于吉西他滨、伊立替康、苯达莫司汀、NL101。
在本发明生物具体实施方案中，所述DNA损伤药物包括吉西他滨或伊立替康。
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1与肺癌相关的miRNA的筛选
1.1差异表达基因的筛选
从GEO数据库下载GSE56264(miRNA数据集)，数据集样本包括16名对含铂药物化疗有反应者和24名无反应者，标准方案包括基于铂的药物，即铂和另一种药物的组合；与铂(顺铂或卡铂)配对的药物包括微管靶向药物(紫杉醇、多西他赛或长春瑞滨)和DNA损伤药物(吉西他滨或伊立替康)。使用R语言limma包对其进行差异分析，得到43个差异表达基因，筛选标准为：P.Value<0.05，|logFC|>1。
1.2基因的靶向关系预测
挑选《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南》、《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南》规定的指导用药的相关的基因，包括表皮生长因子受体(epidermal growthfactor receptor，EGFR)、ALK受体酪氨酸激酶(ALK receptor tyrosine kinase，ALK)、ROS原癌基因1(ROS proto-oncogene 1，ROS1)、MET原癌基因(MET proto-oncogene，MET)、ret原癌基因(ret proto-oncogene，RET)，使用miRWalk(http://mirwalk.umm.uni-heidelberg.de/interactions/)对上述基因进行靶向关系预测，得到1174个miRNA。
1.3miRNA的筛选
将预测得到的1174个miRNA与差异表达的43个miRNA取交集，绘制韦恩图。
1.4结果
韦恩图结果显示，与基因靶向相关的差异表达miRNA共10个。
10个miRNA与上述基因靶向关系如图2所示。
其中，相对于无反应组(NR)，与靶向基因相关的miR-1182、miR-31、miR-3926、miR-3137、miR-3154和miR-3202在对含铂药物治疗有反应组(R)中的肺癌患者中上调表达。
实施例2 miRNA在预测肺癌患者对含铂药物敏感性中的应用
2.1ROC曲线分析
利用R语言的pROC包绘制miRNA的ROC曲线，并计算AUC值，分析miRNA的诊断效能，miRNA的AUC值如表1所示。
表1 miRNA的AUC值
Figure BDA0003828520250000081
对上述miRNA进行基因联合，对各个基因进行Logistics回归分析，计算三个基因联合对预测肺癌患者对含铂药物敏感性的特异性、敏感度。
结果显示，miR-1182、miR-31和miR-3926联合对预测肺癌患者对含铂药物敏感性的准确性高于单个基因(图3)，AUC值较高，为0.818，表明miR-1182、miR-31和miR-3926联合可应用于预测肺癌患者对含铂药物敏感性中。
而miR-3137、miR-3154和miR-3202联合后对预测肺癌患者对含铂药物敏感性的准确性低于单个基因(图4)，AUC值为0.656，较单个基因(miR-3137)有所下降，说明并不是任意三个miRNA联合后都能提高预测肺癌患者对含铂药物敏感性的准确性。
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种用于预测肺癌患者对含铂药物敏感性的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物包括miR-1182、miR-31和/或miR-3926。
2.根据权利要求1所述的生物标志物，其特征在于，所述含铂药物包括铂类药物与其他药物的组合；
优选的，所述铂类药物包括顺铂或卡铂；
优选的，所述其他药物包括微管靶向药物或DNA损伤药物；
优选的，所述微管靶向药物包括紫杉醇、多西他赛或长春瑞滨；
优选的，所述DNA损伤药物包括吉西他滨或伊立替康。
3.一种预测肺癌患者对含铂药物敏感性的试剂，其特征在于，所述试剂用于检测权利要求1或2所述的生物标志物或其同源物的表达水平。
4.根据权利要求3所述的试剂，其特征在于，所述试剂选自特异性识别权利要求1或2所述的生物标志物的寡核酸探针或特异性扩增权利要求1或2所述的生物标志物的引物。
5.一种预测肺癌患者对含铂药物敏感性的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括权利要求3或4所述的试剂。
6.一种预测肺癌患者对含铂药物敏感性的芯片，其特征在于，所述芯片包括固相载体以及固定在所述固相载体上的寡核苷酸探针，所述寡核苷酸探针特异性地对应于权利要求1或2所述的生物标志物的部分或全部序列。
7.检测权利要求1或2所述的生物标志物的试剂在制备预测肺癌患者对含铂药物敏感性的产品中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述含铂药物包括铂类药物与其他药物的组合；
优选的，所述铂类药物包括顺铂或卡铂；
优选的，所述其他药物包括微管靶向药物或DNA损伤药物；
优选的，所述微管靶向药物包括紫杉醇、多西他赛或长春瑞滨；
优选的，所述DNA损伤药物包括吉西他滨或伊立替康。
9.权利要求1或2所述的生物标志物在构建测肺癌患者对含铂药物敏感性的计算模型中的应用；
优选的，所述含铂药物包括铂类药物与其他药物的组合；
优选的，所述铂类药物包括顺铂或卡铂；
优选的，所述其他药物包括微管靶向药物或DNA损伤药物；
优选的，所述微管靶向药物包括紫杉醇、多西他赛或长春瑞滨；
优选的，所述DNA损伤药物包括吉西他滨或伊立替康。
10.权利要求1或2所述的生物标志物在构建预测肺癌患者对含铂药物敏感性系统中的应用；
优选的，所述系统包括输入装置和输出装置；
优选的，所述输入装置输入权利要求1或2所述的生物标志物的表达量；
优选的，所述输出装置输出预测肺癌患者对含铂药物敏感性结果；
优选的，所述含铂药物包括铂类药物与其他药物的组合；
优选的，所述铂类药物包括顺铂或卡铂；
优选的，所述其他药物包括微管靶向药物或DNA损伤药物；
优选的，所述微管靶向药物包括紫杉醇、多西他赛或长春瑞滨；
优选的，所述DNA损伤药物包括吉西他滨或伊立替康。
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