CN115245565A - 含有TGF-β受体的融合蛋白在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及含有TGF‑β受体的融合蛋白在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的用途。具体地,本公开涉及的TGF‑β受体融合蛋白如通式(II)所示,非小细胞肺癌是EGFR突变的非小细胞肺癌。Ab‑L‑TGF‑βRII ECD(II)。
Description
技术领域
本公开属于制药领域,具体的涉及一种含有TGF-β受体的融合蛋白单药或联合化疗在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的用途。
背景技术
程序性死亡受体1(programmed death 1,PD-1)为CD28超家族成员。PD-1表达于活化的T细胞,B细胞及髓系细胞,其有两个配体,即程序性死亡配体-1(programmed deathligand 1,PD-L1)和PD-L2。PD-L1与T细胞上的受体PD-1相互作用,在免疫应答的负调控方面发挥着重要作用。在许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1蛋白的表达,肿瘤部位的微环境可诱导肿瘤细胞上的PD-L1的表达,表达的PD-L1有利于肿瘤的发生和生长,诱导抗肿瘤T细胞的凋亡。PD-1/PD-L1通路抑制剂可以阻断PD-1与PD-L1的结合,阻断负向调控信号,使T细胞恢复活性,从而增强免疫应答,因此,以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对肿瘤抑制有重要的意义。
转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)属于调节细胞生长和分化的TGF-β超家族。TGF-β通过异源四聚体受体复合物传递信号,这个受体复合物是由两个I型和两个II型的跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体组成。
研究发现阻断TGF-β信号传导通路能够减少肿瘤的转移。运用截短的Smad2/3显负性突变体抑制乳腺肿瘤细胞系的TGF-β信号通路,结果发现肿瘤细胞的转移能力被抑制。结肠癌的微卫星不稳定性研究发现,TGF-βRII无活性的突变,使转移减少,增加了患者术后的存活率。但总体而言,抑制TGF-β信号通路的抑制剂单用在临床治疗中效果微弱,可能跟TGF-β主要在肿瘤细胞内异常性高表达,而单纯的TGF-β信号通路的抑制剂很难集中靶向于肿瘤导致药效不高或信号通路抑制剂生物利用度有关。
因此,在靶向中和肿瘤微环境的TGF-β基础上抑制PD-1/PD-L1通路,可以使T细胞恢复活性,增强免疫应答,更有效地提高抑治肿瘤发生和发展的效果。
原发性肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤,肺癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位,在肿瘤致死病因中居第一位。肺癌是我国30年来发生率增长最快的恶性肿瘤,第三次死因回顾调查则显示肺癌已居癌症死亡原因首位。2015年我国新发肺癌病例73.33万,居恶性肿瘤首位,占恶性肿瘤新发病例的17.09%。,同期死亡人数为61.02万,占恶性肿瘤死因的21.68%。非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)大约占肺癌的85%。NSCLC的治疗应当采取多学科综合治疗(multi-disciplinary team,MDT)与个体化治疗相结合的原则,即根据患者的机体状况、肿瘤的病理组织学类型和分子分型、侵及范围和发展有计划、合理地应用手术、放疗、化疗、分子靶向治疗和免疫治疗等手段,以期达到最大程度地延长患者的生存时间、提高生存率、控制肿瘤进展和改善患者的生活质量。NSCLC患者中约有25-30%为III期,这部分患者尤其是不可切除的NSCLC预后不佳。
转移性NSCLC的一线治疗根据病理类型及基因改变情况而定。对EGFR基因突变阳性的患者建议进行EGFR-TKI治疗,ALK阳性的患者建议给予克唑替尼治疗(石元凯,孙燕.临床肿瘤内科手册.北京:人民卫生出版社,2015:315-341)。EGFR基因敏感突变包括Exon19Exon19 Del,L858R和T790M,针对这些突变的TKI药物为厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼和osimertinib(AZD9291)。上述特定基因突变表达阴性的非鳞癌患者建议培美曲塞或其他含铂两药联合方案化疗,在化疗基础上可联合血管内皮抑素(YH-16)或西妥昔单抗(Cetuximab)。对4-6个周期一线治疗后达到疾病控制(完全缓解、部分缓解或疾病稳定)的患者,可选择继续维持治疗(使用在一线治疗中给予的至少一种药物)或换药维持治疗(使用在一线治疗中未给予的其它药物)。目前循证医学证据支持的药物有培美曲塞(非鳞癌)、吉西他滨、贝伐珠单抗和EGFR-TKI(厄洛替尼)维持治疗。二线治疗可选用多西紫杉醇、培美曲塞和EGFR-TKI。而三线治疗目前并没有明确的推荐治疗方案,大量的临床试验正在探索其他的有效治疗方法(石元凯,孙燕.临床肿瘤内科手册[M].北京:人民卫生出版社,2015:315-341)。除以上提及的靶点外,肺癌的研究还发现了诸多基因异常的改变,包括MET和FGFR1的扩增,EGFR第20号外显子插入性突变(Exon 20 ins),PIK3CA、AKT、KRAS、NRAS、BRAF、MEK1、AKT1、FGFR2、DDR2和HER2突变,以及RET和ROS1重排等(Mazières J,Peters S,Lepage B,et al.Lung cancer that harbors an HER2 mutation:Epidemiologiccharacteristics and therapeutic perspectives.J ClinOncol,2013,31(16):1997-2003)。
人表皮因子受体1(EGFR,HER1)基因属于HER酪氨酸受体家族的一员。EGFR是一种糖蛋白的跨膜受体,具有酪氨酸激酶活性,与配体结合被激活后,EGFR由单体转化为二聚体。此二聚体可以激活EGFR胞内段的自身磷酸化位点,包括Y992、Y1045、Y1068、Y1148和Y1173等激活位点,并引导下游的磷酸化,包括MAPK、Akt和JNK通路、诱导细胞增殖、分化和细胞存活。NSCLC患者中EGFR突变率在亚洲达到35%,在美国是10%(Lynch et al.2004;Paez et al.2004;Pao et al.2004)。在这EGFR突变的患者中48%为Exon 19 Del(Mitsudomi and Yatabe 2010),43%为L858R(Mitsudomi and Yatabe 2010),4–9.2%为Exon 20 ins(第20号外显子的插入性突变)(Arcila et al.2013;Mitsudomi and Yatabe2010;Oxnard et al.2013),<5%的为T790M(Inukai et al.2006)。其中在厄洛替尼和吉非替尼获得性耐药的患者中约50%的患者为T790M的EGFR突变(Kobayashi et al.2005;Paoet al.2005)。
目前对于EGFR Exon 20 ins尚没有特异性的靶向药物。临床前研究表明这些突变对吉非替尼、厄洛替尼、来那替尼和阿法替尼都耐药(Yasuda H 2012 Lancet Oncol.)。在对3项阿法替尼的II、III期临床研究的回顾性分析中发现,600例接受阿法替尼治疗的非小细胞肺癌患者中,75例(12%)患者存在exon 19 Del和L858R以外的非常见突变,其中23例患者存在第20号外显子的插入性突变,IRC评估的exon 20 ins患者的ORR为8.7(95%CI:1.1%-28%);中位无进展生存期(PFS)为2.7月(95%CI:1.8-4.2月);中位总生存期(OS)为9.2月(95%CI:4.1-14.2月)(Yang et al.2015 Lancet Oncol.)。Naidoo等发现,1882例IV期肺腺癌患者中,46(2%)例患者为Exon 20 ins,其中11例接受了erlotinib治疗,3例(27%)为部分缓解(PR),中位TTP为3个月(Naidoo 2015 Cancer)。综上所述,Exon 20 ins的NSCLC患者从常用EGFR TKI治疗的获益十分有限。临床前数据显示Ariad在研的药物AP32788能有效的抑制部分EGFR Exon 20 ins蛋白的酶活性和部分该类突变细胞的增殖(AACR 2016,Gonzalvez,ARIAD Pharmaceuticals,Inc.),但临床试验还在进行当中。
因此,寻找更为有效的治疗新途径或药物组合,为NSCLC特别是EGFR突变的NSCLC临床治疗提供新的循证医学证据,从而指导患者的临床诊疗综合当前国际国内研究新进展,具有重要的临床意义。
发明内容
本公开涉及一种含有TGF-β受体的融合蛋白单药或联合化疗在治疗肿瘤或癌症(例如非小细胞肺癌)中的方法,以及制备治疗肿瘤或癌症(例如非小细胞肺癌)的药物中的用途。
第一方面,本公开提供含有TGF-β受体的融合蛋白,及其治疗肺癌(例如非小细胞肺癌)的方法和制药用途。
一些实施方案中,所述的含有TGF-β受体的融合蛋白包含PD-L1抗体或其抗原结合片段和TGF-β受体,其中TGF-β受体部分为TGF-βRII胞外区的N端截短形式。
一些实施方案中,所述TGF-β受体融合蛋白如通式(II)所示:
Ab-L-TGF-βRII ECD (II)
其中TGF-βRII ECD为TGF-βRII胞外区的截短形式;
Ab为PD-L1抗体或其抗原结合片段;
L为连接序列。
一些实施方案中,所述的连接序列为(G4S)xG,其中x为3-6,优选为4。
一些实施方案中,所述的PD-L1抗体或其抗原结合片段包含:
分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3,和分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3,
其中,前面所述的各CDR序列如下所示:
其中X1为G,X2为F。
一些实施方案中,所述PD-L1抗体或其抗原结合片段为嵌合抗体或其功能片段、人源化抗体或其功能片段或人抗体或其功能片段。
一些实施方案中,所述人源化PD-L1抗体重、轻链的序列如下所示:
PD-L1抗体重链可变区:
PD-L1抗体轻链可变区:
注:顺序为FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4,序列中斜体为FR序列;下划线为CDR序列,其中双下划线的位点为亲和力成熟筛选后得到的位点。
一些实施方案中,所述PD-L1抗体或其抗原结合片段的重链氨基酸序列如SEQ IDNO:9所示或与SEQ ID NO:9所示的序列具有至少85%,86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%的序列同一性,所述PD-L1抗体或其抗原结合片段的轻链氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示或与SEQ ID NO:10所示的序列具有至少85%,86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%的序列同一性,其中
PD-L1抗体重链序列:IgG4(AA)(S228P)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGRIGPNSGFTSYNEKFKNRVT MTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGSSYDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGA
SEQ ID NO:9
(注,所述IgG4(AA)(S228P)中AA为F234A和L235A,该序列是根据EU编号的。)
PD-L1抗体轻链序列:
DIVLTQSPASLAVSPGQRATITCRASESVSIHGTHLMHWYQQKPGQPPKLLIYAASNLESGVPARFSGS GSGTDFTLTINPVEAEDTANYYCQQSFEDPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:10
本公开中TGF-βRII胞外结构域及其截短形式的非限制性实施例序列如下:
TGF-βRII胞外结构域序列:ECD(1-136)
IPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPD
SEQ ID NO:11
TGF-βRII胞外结构域序列在N端有19个氨基酸的截短或缺失:ECD(20-136)
GAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPD
SEQ ID NO:12
TGF-βRII胞外结构域序列在N端有21个氨基酸的截短或缺失:ECD(22-136)
VKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPD
SEQ ID NO:13
TGF-βRII胞外结构域序列在N端有14个氨基酸的截短或缺失:ECD(15-136)
VTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPD
SEQ ID NO:14
利用同源重组技术将PD-L1抗体的重链C末端氨基酸通过(G4S)xG连接不同长度TGF-βRII胞外区,与轻链一起,通过293表达系统进行常规表达,得到如表1所示的融合蛋白:
表1.PD-L1抗体/TGF-βRII胞外区融合蛋白
融合蛋白例 | 序列描述 | N端连续氨基酸缺失数 |
融合蛋白1 | Ab-(G<sub>4</sub>S)<sub>4</sub>G-ECD(1-136) | 未缺失 |
融合蛋白2 | Ab-(G<sub>4</sub>S)<sub>3</sub>G-ECD(15-136) | 14 |
融合蛋白3 | Ab-(G<sub>4</sub>S)<sub>3</sub>G-ECD(15-136,N19A) | 14 |
融合蛋白4 | Ab-(G<sub>4</sub>S)<sub>3</sub>G-ECD(20-136) | 19 |
融合蛋白5 | Ab-(G<sub>4</sub>S)<sub>3</sub>G-ECD(22-136) | 21 |
融合蛋白6 | Ab-(G<sub>4</sub>S)<sub>3</sub>G-ECD(27-136) | 26 |
融合蛋白7 | Ab-(G<sub>4</sub>S)<sub>4</sub>G-ECD(15-136) | 14 |
融合蛋白8 | Ab-(G4S)<sub>4</sub>G-ECD(15-136,N19A) | 14 |
融合蛋白9 | Ab-(G<sub>4</sub>S)<sub>4</sub>G-ECD(20-136) | 19 |
融合蛋白10 | Ab-(G<sub>4</sub>S)<sub>4</sub>G-ECD(22-136) | 21 |
融合蛋白11 | Ab-(G<sub>4</sub>S)<sub>4</sub>G-ECD(27-136) | 26 |
融合蛋白12 | Ab-(G<sub>4</sub>S)<sub>5</sub>G-ECD(15-136) | 14 |
融合蛋白13 | Ab-(G<sub>4</sub>S)<sub>5</sub>G-ECD(15-136,N19A) | 14 |
融合蛋白14 | Ab-(G<sub>4</sub>S)<sub>5</sub>G-ECD(20-136) | 19 |
融合蛋白15 | Ab-(G<sub>4</sub>S)<sub>5</sub>G-ECD(22-136) | 21 |
融合蛋白16 | Ab-(G<sub>4</sub>S)<sub>5</sub>G-ECD(27-136) | 26 |
融合蛋白17 | Ab-(G<sub>4</sub>S)<sub>6</sub>G-ECD(27-136) | 26 |
注:Ab为本公开所述PD-L1抗体,序列描述中ECD(n-136)为TGF-βRII胞外区的全长或截短形式,n为TGF-βRII胞外区截短后的氨基酸起始位数。
即,融合蛋白9的结构为:Ab-(G4S)4G-ECD(20-136),其中,Ab为PD-L1抗体或其抗原结合片段,所述PD-L1抗体或其抗原结合片段含有如SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的重链,和如SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的轻链;ECD(20-136)的氨基酸序列为SEQ ID NO:12所示。
此处全文引入WO2018205985A中的PD-L1/TGF-β融合蛋白及其制备方法和功能验证结果。
一些具体实施方案中,含有TGF-β受体的融合蛋白中的PD-L1抗体或其抗原结合片段的重链氨基酸序列如SEQ ID NO:9所示、轻链氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示,连接序列L为(G4S)4G,TGF-βRII胞外区如SEQ ID NO:12所示。
一些实施方案中,所述PD-L1抗体或其抗原结合片段选自avelumab、atezolizumab、durvalumab、CS-1001、M-7824、KL-A167、CX-072、、BGB-A333、GNS-1480、CA-170、BMS-936559,优选avelumab、atezolizumab、durvalumab。
第二方面,本公开提供前述第一方面中的含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)单药或联合EGFR-TKI治疗肿瘤(例如肺癌,非小细胞肺癌(NSCLC))的方法和制药用途。
一些实施方案中,提供前述含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)单药或联合EGFR-TKI治疗晚期实体肿瘤及其制药用途。
一些实施方案中,提供前述含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)单药或联合EGFR-TKI治疗肺癌(例如NSCLC)及其制药用途。
一些实施方案中,提供前述含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)单药或联合EGFR-TKI治疗EGFR突变的NSCLC及其制药用途。
一些实施方案中,提供前述含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)或联合EGFR-TKI在治疗实体肿瘤、晚期实体肿瘤、NSCLC、EGFR突变的NSCLC及其制药用途。
一些实施方案中,提供前述含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)治疗EGFR-TKI治疗失败或耐药的非小细胞肺癌、EGFR突变的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌、EGFR-TKI耐药的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌,或EGFR-TKI耐药的EGFR突变晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌,及其制药用途。
第三方面,本公开提供前述第一方面中的含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)单药或联合化疗治疗肿瘤(例如肺癌,非小细胞肺癌(NSCLC))的方法和制药用途。
一些实施方案中,提供前述含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)联合如下1)-7)中的任一项治疗肺癌的方法或制药用途,
1)抗VEGF抗体或VEGF抑制剂;
2)铂类化疗药物;
3)抗叶酸制剂;
4)抗VEGF抗体或VEGF抑制剂和铂类化疗药物;
5)抗VEGF抗体或VEGF抑制剂和抗叶酸制剂;
6)铂类化疗药物和抗叶酸制剂;
7)VEGF抗体或VEGF抑制剂和铂类化疗药物和铂类化疗药物和抗叶酸制剂。
一些具体实施方案中,所述抗VEGF抗体或VEGF抑制剂选自贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗及雷珠单抗中的一种或几种,例如为贝伐珠单抗。
一些具体实施方案中,所述铂类化疗药物选自顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂和奥沙利铂中的一种或几种,例如为顺铂和/或卡铂。
一些具体实施方案中,所述抗叶酸制剂选自培美曲塞、氟脲苷或雷替曲塞中的一种或几种,例如为培美曲塞。
一些实施方案中,提供前述含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)联合如下1)-7)中的任一项治疗肺癌的方法或制药用途,
1)贝伐珠单抗;
2)顺铂和/或卡铂;
3)培美曲塞;
4)贝伐珠单抗和顺铂和/或卡铂;
5)贝伐珠单抗和培美曲塞;
6)顺铂和/或卡铂和培美曲塞;
7)贝伐珠单抗和铂类化疗药物和顺铂和/或卡铂和培美曲塞。
一些实施方案中,所述肺癌为非小细胞肺癌。
一些实施方案中,所述肺癌或非小细胞肺癌为转移的或非转移的。
一些实施方案中,所述肺癌或非小细胞肺癌为晚期的。
一些实施方案中,所述肺癌或非小细胞肺癌为EGFR突变的。
一些实施方案中,所述肺癌或非小细胞肺癌为非鳞状的。
一些实施方案中,所述肺癌或非小细胞肺癌为EGFR-TKI治疗失败或耐药的。
一些实施方案中,所述非小细胞肺癌选自:EGFR-TKI治疗失败或耐药的非小细胞肺癌、EGFR突变的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌、EGFR-TKI耐药的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌、EGFR-TKI耐药的EGFR突变晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌。
一些实施方案中,所述EGFR突变选自以下1)-6)中的任一项:
1)19-del突变;
2)19-del和T790M突变;
3)20-ins突变;
4)L858R突变;
5)L858R和T790M突变;
6)T790M突变。
一些实施方案中,提供前述含有TGF-β受体的融合蛋白联合抗VEGF抗体或VEGF抑制剂治疗晚期实体肿瘤,所述抗VEGF抗体或VEGF抑制剂例如为贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗及雷珠单抗中的一种或几种。一些实施方案中,所述联合还进一步包括含铂双药化疗药物,所述含铂双药化疗药物包括铂类化疗药物和抗叶酸制剂,其中所述铂类化疗药物例如为顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂和奥沙利铂中的一种或几种,所述抗叶酸制剂例如为培美曲塞、培美曲塞二钠盐、氟脲苷或雷替曲塞中的一种或几种。
一些实施方案中,提供前述含有TGF-β受体的融合蛋白联合抗VEGF抗体或VEGF抑制剂治疗肺癌,例如NSCLC(含鳞状或非鳞状NSCLC),所述抗VEGF抗体或VEGF抑制剂例如为贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗及雷珠单抗中的一种或几种。一些实施方案中,所述联合还进一步包括含铂双药化疗药物,所述含铂双药化疗药物包括铂类化疗药物和抗叶酸制剂,其中所述铂类化疗药物例如为顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂和奥沙利铂中的一种或几种,所述抗叶酸制剂例如为培美曲塞、培美曲塞二钠盐、氟脲苷或雷替曲塞中的一种或几种。
一些实施方案中,提供前述含有TGF-β受体的融合蛋白联合抗VEGF抗体或VEGF抑制剂治疗EGFR突变的或EGFR-TKI耐药的NSCLC(含鳞状或非鳞状NSCLC),所述抗VEGF抗体或VEGF抑制剂例如为贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗及雷珠单抗中的一种或几种。一些实施方案中,所述联合还进一步包括含铂双药化疗药物,所述含铂双药化疗药物包括铂类化疗药物和抗叶酸制剂,其中所述铂类化疗药物例如为顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂和奥沙利铂中的一种或几种,所述抗叶酸制剂例如为培美曲塞、培美曲塞二钠盐、氟脲苷或雷替曲塞中的一种或几种。
一些实施方案中,提供前述含有TGF-β受体的融合蛋白联合抗VEGF抗体(或VEGF抑制剂)在制备治疗实体肿瘤、晚期实体肿瘤、肺癌、NSCLC(含鳞状或非鳞状NSCLC)、EGFR突变的或EGFR-TKI耐药的NSCLC(含鳞状或非鳞状NSCLC)中的制药用途,所述抗VEGF抗体或VEGF抑制剂例如为贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗及雷珠单抗中的一种或几种。一些具体实施方案中,提供前述含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)联合贝伐珠单抗在制备治疗实体肿瘤、晚期实体肿瘤、肺癌、NSCLC(含鳞状或非鳞状NSCLC)、EGFR突变的或EGFR-TKI耐药的NSCLC(含鳞状或非鳞状NSCLC)中的制药用途。一些实施方案中,所述联合还进一步包括含铂双药化疗药物,所述含铂双药化疗药物包括铂类化疗药物和抗叶酸制剂,其中所述铂类化疗药物例如为顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂和奥沙利铂中的一种或几种,所述抗叶酸制剂例如为培美曲塞、培美曲塞二钠盐、氟脲苷或雷替曲塞中的一种或几种。
一些实施方案中,提供前述含有TGF-β受体的融合蛋白联合抗VEGF抗体(或VEGF抑制剂)、铂类化疗药物以及抗叶酸制剂在制备治疗实体肿瘤、晚期实体肿瘤、肺癌、NSCLC(含鳞状或非鳞状NSCLC)、EGFR突变的或EGFR-TKI耐药的NSCLC(含鳞状或非鳞状NSCLC)中的制药用途,所述抗VEGF抗体或VEGF抑制剂例如为贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗及雷珠单抗中的一种或几种,所述铂类化疗药物例如为顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂和奥沙利铂中的一种或几种,所述抗叶酸制剂例如为培美曲塞、培美曲塞二钠盐、氟脲苷或雷替曲塞中的一种或几种。一些具体实施方案中,提供前述含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)联合贝伐珠单抗、顺铂或卡铂,以及培美曲塞在制备治疗实体肿瘤、晚期实体肿瘤、肺癌、NSCLC(含鳞状或非鳞状NSCLC)、EGFR突变的或EGFR-TKI耐药的NSCLC(含鳞状或非鳞状NSCLC)中的制药用途。
一些实施方案中,提供一种联合方案在制备治疗实体肿瘤、晚期实体肿瘤、肺癌、NSCLC(含鳞状或非鳞状NSCLC)、EGFR突变的或EGFR-TKI耐药的NSCLC(含鳞状或非鳞状NSCLC)中的制药用途,所述联合方案选自以下a)-g)任一组合:
a)前述含有TGF-β受体的融合蛋白联合抗VEGF抗体或VEGF抑制剂;
b)前述含有TGF-β受体的融合蛋白联合铂类化疗药物;
c)前述含有TGF-β受体的融合蛋白联合抗叶酸制剂;
d)前述含有TGF-β受体的融合蛋白联合抗VEGF抗体或VEGF抑制剂、和铂类化疗药物;
e)前述含有TGF-β受体的融合蛋白联合抗VEGF抗体或VEGF抑制剂、和抗叶酸制剂;
f)前述含有TGF-β受体的融合蛋白联合铂类化疗药物、和抗叶酸制剂;
g)前述含有TGF-β受体的融合蛋白联合抗VEGF抗体或VEGF抑制剂、铂类化疗药物以及抗叶酸制剂;
一些实施方案中,上述a)-g)任一组合中抗VEGF抗体或VEGF抑制剂选自贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗及雷珠单抗中的一种或几种,所述铂类化疗药物选自顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂和奥沙利铂中的一种或几种,或所述抗叶酸制剂选自培美曲塞、培美曲塞二钠盐、氟脲苷或雷替曲塞中的一种或几种。
一些实施方案中,上述a)-g)任一组合中含有TGF-β受体的融合蛋白例如为融合蛋白9。
一些具体实施方案中,提供一种联合方案在制备治疗实体肿瘤、晚期实体肿瘤、肺癌、NSCLC(含鳞状或非鳞状NSCLC)、EGFR突变的或EGFR-TKI耐药的NSCLC(含鳞状或非鳞状NSCLC)中的制药用途,所述联合方案选自以下a)-g)任一组合:
a)融合蛋白9联合贝伐珠单抗;
b)融合蛋白9联合顺铂或卡铂;
c)融合蛋白9联合培美曲塞;
d)融合蛋白9联合贝伐珠单抗、和顺铂或卡铂;
e)融合蛋白9联合贝伐珠单抗、和培美曲塞;
f)融合蛋白9联合顺铂或卡铂、和培美曲塞;
g)融合蛋白9联合贝伐珠单抗、顺铂或卡铂以及培美曲塞。
一些实施方案中,上述NSCLC是III期,例如不能切除的III期NSCLC。
一些具体实施方案中,非小细胞肺癌受试者符合以下的一项或几项条件(例如符合全部五项条件):
·具有不能切除的III期非小细胞肺癌;
·既往未接受胸部治疗;
·既往未使用系统性抗肿瘤治疗;
·ECOG PS 0/1分;
·EGFR/ALK(-)。
一些具体实施方案中,上述EGFR突变是T790M、Exon19 Del(第19号外显子的缺失突变,即19-del)、L858R、Exon20 ins(第20号外显子的插入突变,即20-ins)的单独突变型或复合突变型。
一些具体实施方案中,上述EGFR突变选自以下的任一项:
1)19-del突变;
2)19-del和T790M突变;
3)20-ins突变;
4)L858R突变;
5)L858R和T790M突变。
一些实施方案中,癌症为有转移的癌症,例如,具有1个、2个或以上的转移部位。
一些实施方案中,患有所述癌症的患者或受试者接受过二线及以上的标准治疗或系统治疗。例如,所述患者是EGFR-TKI治疗失败或耐药的NSCLC患者。
一些实施方案中,EGFR-TKI选自吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、达克替尼、阿法替尼、奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼中的一种或几种。
一些实施方案中,提供药物包装盒,含有TGF-β受体的融合蛋白和EGFR-TKI,所述EGFR-TKI例如为吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、达克替尼、阿法替尼、奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼中的一种或几种。
一些实施方案中,提供药物组合物,含有TGF-β受体的融合蛋白和EGFR-TKI,所述EGFR-TKI例如为吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、达克替尼、阿法替尼、奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼中的一种或几种,以及一种或多种可药用的赋型剂、稀释剂或载体。
一些实施方案中,提供药物包装盒,含有TGF-β受体的融合蛋白和抗VEGF抗体,所述抗VEGF抗体例如为贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗及雷珠单抗中的一种或几种。一些实施方案中,所述药物包装盒还进一步包括含铂双药化疗药物,所述含铂双药化疗药物包括铂类化疗药物和抗叶酸制剂,其中所述铂类化疗药物例如为顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂和奥沙利铂中的一种或几种,所述抗叶酸制剂例如为培美曲塞、培美曲塞二钠盐、氟脲苷或雷替曲塞中的一种或几种。
一些实施方案中,提供药物组合物,含有TGF-β受体的融合蛋白和抗VEGF抗体,以及一种或多种可药用的赋型剂、稀释剂或载体,所述抗VEGF抗体例如为贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗及雷珠单抗中的一种或几种。一些实施方案中,所述药物组合物还进一步包括含铂双药化疗药物,所述含铂双药化疗药物包括铂类化疗药物和抗叶酸制剂,其中所述铂类化疗药物例如为顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂和奥沙利铂中的一种或几种,所述抗叶酸制剂例如为培美曲塞、培美曲塞二钠盐、氟脲苷或雷替曲塞中的一种或几种。
提供一种药物包装盒或药物组合物,包含前述的有效量的含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)、抗VEGF抗体或VEGF抑制剂(例如贝伐珠单抗)、铂类化疗药物(例如顺铂或卡铂)和抗叶酸制剂(例如培美曲塞)。具体地,提供一种药物包装盒或药物组合物,包含融合蛋白9、贝伐珠单抗、顺铂或卡铂,以及培美曲塞。
第四方面,本公开提供前述第一方面中的含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)相关的给药方案。
一些实施方案中,所述含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)的给药剂量选自0.1-500mg/kg,例如约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg、约20mg/kg、约21mg/kg、约22mg/kg、约23mg/kg、约24mg/kg、约25mg/kg、约26mg/kg、约27mg/kg、约28mg/kg、约29mg/kg、约30mg/kg、约31mg/kg、约32mg/kg、约33mg/kg、约34mg/kg、约35mg/kg、约36mg/kg、约37mg/kg、约38mg/kg、约39mg/kg、约40mg/kg、约41mg/kg、约42mg/kg、约43mg/kg、约44mg/kg、约45mg/kg、约46mg/kg、约47mg/kg、约48mg/kg、约49mg/kg、约50mg/kg、约51mg/kg、约52mg/kg、约53mg/kg、约54mg/kg、约55mg/kg、约56mg/kg、约57mg/kg、约58mg/kg、约59mg/kg、约60mg/kg、约61mg/kg、约62mg/kg、约63mg/kg、约64mg/kg、约65mg/kg、约66mg/kg、约67mg/kg、约68mg/kg、约69mg/kg、约70mg/kg、约71mg/kg、约72mg/kg、约73mg/kg、约74mg/kg、约75mg/kg、约76mg/kg、约77mg/kg、约78mg/kg、约79mg/kg、约80mg/kg、约81mg/kg、约82mg/kg、约83mg/kg、约84mg/kg、约85mg/kg、约86mg/kg、约87mg/kg、约88mg/kg、约89mg/kg、约90mg/kg、约91mg/kg、约92mg/kg、约93mg/kg、约94mg/kg、约95mg/kg、约96mg/kg、约97mg/kg、约98mg/kg、约99mg/kg、约100mg/kg、约105mg/kg、约110mg/kg、约115mg/kg、约120mg/kg、约125mg/kg、约130mg/kg、约135mg/kg、约140mg/kg、约145mg/kg、约150mg/kg、约155mg/kg、约160mg/kg、约165mg/kg、约170mg/kg、约175mg/kg、约180mg/kg、约185mg/kg、约190mg/kg、约195mg/kg、约200mg/kg、约205mg/kg、约210mg/kg、约215mg/kg、约220mg/kg、约225mg/kg、约230mg/kg、约235mg/kg、约240mg/kg、约245mg/kg、约250mg/kg、约260mg/kg、约270mg/kg、约280mg/kg、约290mg/kg、约300mg/kg、约310mg/kg、约320mg/kg、约330mg/kg、约340mg/kg、约350mg/kg、约360mg/kg、约370mg/kg、约380mg/kg、约390mg/kg、约400mg/kg、约410mg/kg、约420mg/kg、约430mg/kg、约440mg/kg、约450mg/kg、约460mg/kg、约470mg/kg、约480mg/kg、约490mg/kg、约500mg/kg。
一些实施方案中,所述含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)的给药剂量选自0.1-100mg/kg、0.1-200mg/kg、1-50mg/kg、5-50mg/kg。
一些实施方案中,所述含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)的剂量为1-4000mg,例如约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1900mg、约1950mg、约2000mg、约2050mg、约2100mg、约2150mg、约2200mg、约2250mg、约2300mg、约2350mg、约2400mg、约2450mg、约2500mg、约2550mg、约2600mg、约2650mg、约2700mg、约2750mg、约2800mg、约2850mg、约2900mg、约2950mg、约3000mg、约3050mg、约3100mg、约3150mg、约3200mg、约3250mg、约3300mg、约3350mg、约3400mg、约3450mg、约3500mg、约3550mg、约3600mg、约3650mg、约3700mg、约3750mg、约3800mg、约3850mg、约3900mg、约3950mg、约4000mg。
一些实施方案中,所述含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)的给药频率为每周一次,每两周一次(即,Q2W),每三周一次(即,Q3W)或每四周一次。
一些实施方案中,所述含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)的给药剂量选自约1mg/kg、约3mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg,给药频率为每三周一次。
一些实施方案中,所述含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)的剂量为约300mg、约600mg、约900mg、约1200mg、约1500mg、约1800mg、约2100mg、约2400mg、约2700mg、约3000mg、约3300mg、约3600mg,给药频率为每三周一次。
一些实施方案中,所述含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)是约10mg/kg,Q2W;或约10mg/kg,Q3W;或约20mg/kg,Q2W;或约20mg/kg,Q3W;或约30mg/kg,Q2W;或约30mg/kg,Q3W。
一些实施方案中,所述含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)是经由剂量滴定(约1mg/kg,Q3W)启动的剂量递增期,然后转为3+3方案(约3、约10、约20、约30mg/kg Q3W和约30mg/kg Q2W)。可选的,还包括剂量拓展期。
一些实施方案中,所述含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)是每21天(每3周给药方案)或每28天(每2周给药方案)为1个治疗周期,每个周期的第1天给药1次。起始剂量为1mg/kg。拟定的剂量水平包括:
剂量水平1:约3mg/kg,Q3W
剂量水平2:约10mg/kg,Q3W
剂量水平3:约20mg/kg,Q3W
剂量水平4:约30mg/kg,Q3W
剂量水平5:约30mg/kg,Q2W。
可选的实施方案中,所述的含有TGF-β受体的融合蛋白以注射的方式给药,例如皮下或静脉注射,注射前需将含有TGF-β受体的融合蛋白配制成可注射的形式,含有TGF-β受体的融合蛋白的可注射形式可以是是注射液或冻干粉针,其包含含有TGF-β受体的融合蛋白、缓冲剂、稳定剂,任选地还含有表面活性剂。缓冲剂可选自醋酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、以及磷酸盐中的一种或几种。稳定剂可选自糖或氨基酸,优选二糖,例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖。表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯等。
一些实施方案中,提供含有TGF-β受体的融合蛋白联合贝伐珠单抗、培美曲塞和卡铂/顺铂用于治疗非小细胞肺癌的方法及其制药用途,其中,所述TGF-β受体融合蛋白如通式(II)所示:
Ab-L-TGF-βRII ECD (II)
其中TGF-βRII ECD为TGF-βRII胞外区的截短形式;
Ab为PD-L1抗体或其抗原结合片段;
L为连接序列(G4S)xG,其中x为4;
所述Ab为PD-L1抗体或其抗原结合片段,所述PD-L1抗体或其抗原结合片段含有如SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的重链,和如SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的轻链;
所述TGF-βRII胞外区的截短形式的氨基酸序列如SEQ ID NO:12所示;
所述非小细胞肺癌是EGFR-TKI治疗失败或耐药的非小细胞肺癌、EGFR突变的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌、EGFR-TKI耐药的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌,或EGFR-TKI耐药的EGFR突变晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌;
其中,含有TGF-β受体的融合蛋白的给药剂量的为30mg/kg,每3周一次;
贝伐珠单抗的给药剂量为15mg/kg或7.5mg/kg,每3周一次;
培美曲塞的给药剂量为500mg/m2,每3周一次;
卡铂的给药剂量为AUC 5mg/mL/min,每3周一次,或,顺铂的给药剂量为75mg/m2,每3周一次。
以及,本公开还提供如下的方案:
一些实施方案中,还提供一种治疗癌症的方法,包括向有需要的受试者施用前述的治疗有效量的含有TGF-β受体的融合蛋白和EGFR-TKI。
进一步地,本公开提供一种前述的含有TGF-β受体的融合蛋白治疗癌症的方法,包括施用EGFR-TKI。
进一步地,本公开提供一种EGFR-TKI治疗癌症的方法,包括施用前述的含有TGF-β受体的融合蛋白。
本公开还提供一种前述的含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)联合抗VEGF抗体或VEGF抑制剂、以及含铂双药化疗药物在制备治疗癌症的药物中的用途,其中所述抗VEGF抗体或VEGF抑制剂选自贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗及雷珠单抗中的一种或几种,所述含铂双药化疗药物包括铂类化疗药物和抗叶酸制剂,其中所述铂类化疗药物选自顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂和奥沙利铂中的一种或几种,所述抗叶酸制剂选自培美曲塞、培美曲塞二钠盐、氟脲苷或雷替曲塞中的一种或几种。
进一步地,本公开提供一种治疗癌症的方法,包括向有需要的受试者施用前述的治疗有效量的含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)、抗VEGF抗体或VEGF抑制剂、和含铂双药化疗药物,其中所述抗VEGF抗体或VEGF抑制剂选自贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗及雷珠单抗中的一种或几种,所述含铂双药化疗药物包括铂类化疗药物和抗叶酸制剂,其中所述铂类化疗药物选自顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂和奥沙利铂中的一种或几种,所述抗叶酸制剂选自培美曲塞、培美曲塞二钠盐、氟脲苷或雷替曲塞中的一种或几种。
进一步地,本公开提供一种前述的含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)治疗癌症的方法,包括施用抗VEGF抗体或VEGF抑制剂,所述抗VEGF抗体或VEGF抑制剂选自贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗及雷珠单抗中的一种或几种。一些实施方案中,所述方法还进一步包括铂类化疗药物,所述铂类化疗药物选自顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂和奥沙利铂中的一种或几种。一些实施方案中,所述方法还进一步包括抗叶酸制剂,所述抗叶酸制剂选自培美曲塞、培美曲塞二钠盐、氟脲苷或雷替曲塞中的一种或几种。
进一步地,本公开提供一种抗VEGF抗体或VEGF抑制剂治疗癌症的方法,包括施用前述的含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9),所述抗VEGF抗体或VEGF抑制剂选自贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗及雷珠单抗中的一种或几种。一些实施方案中,所述方法还进一步包括铂类化疗药物,所述铂类化疗药物选自顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂和奥沙利铂中的一种或几种。一些实施方案中,所述方法还进一步包括抗叶酸制剂,所述抗叶酸制剂选自培美曲塞、培美曲塞二钠盐、氟脲苷或雷替曲塞中的一种或几种。
具体地,提供一种前述的含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)治疗癌症的方法,包括施用抗VEGF抗体或VEGF抑制剂(例如贝伐珠单抗)、铂类化疗药物(例如顺铂或卡铂)和抗叶酸制剂(例如培美曲塞);提供一种抗VEGF抗体或VEGF抑制剂(例如贝伐珠单抗)治疗癌症的方法,包括施用前述的含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)、铂类化疗药物(例如顺铂或卡铂)和抗叶酸制剂(例如培美曲塞);提供一种铂类化疗药物(例如顺铂或卡铂)治疗癌症的方法,包括施用前述的含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)、抗VEGF抗体或VEGF抑制剂(例如贝伐珠单抗)和抗叶酸制剂(例如培美曲塞);提供一种抗叶酸制剂(例如培美曲塞)治疗癌症的方法,包括施用前述的含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)、抗VEGF抗体或VEGF抑制剂(例如贝伐珠单抗)和铂类化疗药物(例如顺铂或卡铂);提供一种含铂双药化疗药物治疗癌症的方法,包括施用前述的含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)和抗VEGF抗体或VEGF抑制剂(例如贝伐珠单抗),所述含铂双药化疗药物包括铂类化疗药物(例如顺铂或卡铂)和抗叶酸制剂(例如培美曲塞)。
一些实施方案中,前述任一项实施方案中的肿瘤或癌症选自以下部位的肿瘤或癌症:结直肠、乳腺、卵巢、胰腺、胃、前列腺、肾、宫颈、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、甲状腺、子宫内膜、子宫、膀胱、神经内分泌、头部颈部、肝、鼻咽、睾丸、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、隆突性皮肤纤维肉瘤、梅克尔细胞癌、成胶质细胞瘤、胶质瘤、肉瘤、间皮瘤,和骨髓增生异常综合征。一些实施方案中,所述肿瘤或癌症为肺癌。一些实施方案中,所述肺癌包括但不限于非小细胞肺癌。一些实施方案中,所述非小细胞肺癌包括EGFR突变的非小细胞肺癌。一些实施方案中,所述非小细胞肺癌为有转移的NSCLC,例如具有2个以上的转移部位。一些实施方案中,患有所述NSCLC的患者接受过二线及以上的标准治疗或系统治疗,例如接受EGFR-TKI治疗。一些实施方案中,所述非小细胞肺癌为EGFR-TKI治疗失败或耐药的非小细胞肺癌。一些实施方案中,所述非小细胞肺癌包括但不限于EGFR突变的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌、EGFR-TKI耐药的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌。
本公开提供一种产品,包含前述的有效量的含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)和EGFR-TKI。
本公开还提供一种产品,包含前述的有效量的含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)和抗VEGF抗体或VEGF抑制剂,所述抗VEGF抗体或VEGF抑制剂选自贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗及雷珠单抗中的一种或几种。一些实施方案中,所述产品还进一步包括铂类化疗药物,所述铂类化疗药物选自顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂和奥沙利铂中的一种或几种。一些实施方案中,所述产品还进一步包括抗叶酸制剂,所述抗叶酸制剂选自培美曲塞(包括培美曲塞二钠盐)、氟脲苷或雷替曲塞中的一种或几种。
具体地,提供一种产品,包含前述的有效量的含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)、抗VEGF抗体或VEGF抑制剂(例如贝伐珠单抗)、铂类化疗药物(例如顺铂或卡铂)和抗叶酸制剂(例如培美曲塞)。
一些实施方案中,提供一种药物组合物、药物包装盒、产品,其包含有效量的选自以下a)-g)任一组合:
a)前述含有TGF-β受体的融合蛋白联合抗VEGF抗体或VEGF抑制剂;
b)前述含有TGF-β受体的融合蛋白联合铂类化疗药物;
c)前述含有TGF-β受体的融合蛋白联合抗叶酸制剂;
d)前述含有TGF-β受体的融合蛋白联合抗VEGF抗体或VEGF抑制剂、和铂类化疗药物;
e)前述含有TGF-β受体的融合蛋白联合抗VEGF抗体或VEGF抑制剂、和抗叶酸制剂;
f)前述含有TGF-β受体的融合蛋白联合铂类化疗药物、和抗叶酸制剂;
g)前述含有TGF-β受体的融合蛋白联合抗VEGF抗体或VEGF抑制剂、铂类化疗药物以及抗叶酸制剂;
一些实施方案中,上述a)-g)任一组合中抗VEGF抗体或VEGF抑制剂选自贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗及雷珠单抗中的一种或几种,所述铂类化疗药物选自顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂和奥沙利铂中的一种或几种,或所述抗叶酸制剂选自培美曲塞(包括培美曲塞二钠盐)、氟脲苷或雷替曲塞中的一种或几种。
一些实施方案中,上述a)-g)任一组合中含有TGF-β受体的融合蛋白例如为融合蛋白9。
一些具体实施方案中,提供一种药物组合物、药物包装盒、产品,其包含有效量的选自以下a)-g)任一组合:
a)融合蛋白9联合贝伐珠单抗;
b)融合蛋白9联合顺铂或卡铂;
c)融合蛋白9联合培美曲塞;
d)融合蛋白9联合贝伐珠单抗、和顺铂或卡铂;
e)融合蛋白9联合贝伐珠单抗、和培美曲塞;
f)融合蛋白9联合顺铂或卡铂、和培美曲塞;
g)融合蛋白9联合贝伐珠单抗、顺铂或卡铂、和培美曲塞。
一些实施方案中,前所任一项实施方案中抗VEGF抗体或VEGF抑制剂,例如贝伐珠单抗,其剂量为1-30mg/kg,例如为约1mg/kg、约2.5mg/kg、约5mg/kg、约7.5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg,给药频率为每三周一次。
一些实施方案中,前所任一项实施方案中铂类化疗药物可以是顺铂或卡铂。一些实施方案中,顺铂的剂量为25-150mg/m2,例如为约25mg/m2、约50mg/m2、约75mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2,给药频率为每三周一次。一些实施方案中,卡铂的剂量为AUC 1-20mg/mL/min,例如为AUC约1mg/mL/min、AUC约2.5mg/mL/min、AUC约5mg/mL/min、AUC约10mg/mL/min、AUC约15mg/mL/min、AUC约20mg/mL/min,给药频率为每三周一次。
一些实施方案中,前所任一项实施方案中抗叶酸制剂,例如培美曲塞,其剂量为100-1000mg/m2,例如为约100mg/m2、约250mg/m2、约500mg/m2、约750mg/m2、约1000mg/m2,给药频率为每三周一次。
一些实施方案中,前所任一项含有TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9)、抗VEGF抗体或VEGF抑制剂(例如贝伐珠单抗)、铂类化疗药物(例如顺铂或卡铂)和抗叶酸制剂(例如培美曲塞)的联合治疗方案中,拟定的剂量水平包括:
TGF-β受体的融合蛋白(例如融合蛋白9):约30mg/kg,Q3W;
抗VEGF抗体或VEGF抑制剂(例如贝伐珠单抗):约15mg/kg,Q3W(起始剂量),或约7.5mg/kg,Q3W(下调剂量);
铂类化疗药物(例如顺铂或卡铂):顺铂为约75mg/m2,Q3W,或卡铂为AUC约5mg/mL/min,Q3W;和
抗叶酸制剂(例如培美曲塞):约500mg/m2,Q3W。
一些具体实施方案中,提供一种前述联合治疗方案a)-g),其拟定的剂量水平选自以下a)-g)任一组合:
a)约30mg/kg的融合蛋白9、和约15mg/kg或约7.5mg/kg的贝伐珠单抗,Q3W;
b)约30mg/kg的融合蛋白9、和约75mg/m2的顺铂或AUC约5mg/mL/min的卡铂,Q3W;
c)约30mg/kg的融合蛋白9、和约500mg/m2的培美曲塞,Q3W;
d)约30mg/kg的融合蛋白9、约15mg/kg或约7.5mg/kg的贝伐珠单抗、和约75mg/m2的顺铂或AUC约5mg/mL/min的卡铂,Q3W;
e)约30mg/kg的融合蛋白9、约15mg/kg或约7.5mg/kg的贝伐珠单抗、和约500mg/m2的培美曲塞,Q3W;
f)约30mg/kg的融合蛋白9、约75mg/m2的顺铂或AUC约5mg/mL/min的卡铂、和约500mg/m2的培美曲塞,Q3W;
g)约30mg/kg的融合蛋白9、约15mg/kg或约7.5mg/kg的贝伐珠单抗、约75mg/m2的顺铂或AUC约5mg/mL/min的卡铂、和约500mg/m2的培美曲塞,Q3W。
发明详述
一、术语
为了更容易理解本公开,以下具体定义了某些技术和科学术语。除显而易见在本文件中的它处另有明确定义,否则本文使用的所有其它技术和科学术语都具有本公开所属领域的一般技术人员通常理解的含义。
本公开所用氨基酸三字母代码和单字母代码如J.Biol.Chem,243,p3558(1968)中所述。
本公开中所述“联合”是一种给药方式,是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的化疗药物和至少一种剂量的含有TGF-β受体的融合蛋白,其中两种物质都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内,可选4周内,3周内,2周内,1周内,24小时以内,2小时以内。可以同时或依次给予多靶点酪氨酸激酶抑制剂和含有TGF-β受体的融合蛋白。这种期限包括这样的治疗,其中通过相同给药途径或不同给药途径给予多靶点酪氨酸激酶抑制剂和含有TGF-β受体的融合蛋白。本公开所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。
本公开所述的“抗体”指免疫球蛋白,是由两条相同的重链和两条相同的轻链通过链间二硫键连接而成的四肽链结构。
在本公开中,本公开所述的抗体轻链可进一步包含轻链恒定区,所述的轻链恒定区包含人源或鼠源的κ、λ链或其变体。
在本公开中,本公开所述的抗体重链可进一步包含重链恒定区,所述的重链恒定区包含人源或鼠源的IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其变体。
抗体重链和轻链靠近N端的约110个氨基酸的序列变化很大,为可变区(Fv区);靠近C端的其余氨基酸序列相对稳定,为恒定区。可变区包括3个高变区(HVR)和4个序列相对保守的骨架区(FR)。3个高变区决定抗体的特异性,又称为互补性决定区(CDR)。每条轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)由3个CDR区4个FR区组成,从氨基端到羧基端依次排列的顺序为:FR1,CDR1,FR2,CDR2,FR3,CDR3,FR4。轻链的3个CDR区指LCDR1、LCDR2、和LCDR3;重链的3个CDR区指HCDR1、HCDR2和HCDR3。本公开所述的抗体或抗原结合片段的LCVR区和HCVR区的CDR氨基酸残基在数量和位置符合已知的Kabat编号规则(LCDR1-3,HCDE2-3),或者符合kabat和chothia的编号规则(HCDR1)。
本公开的抗体包括鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体,优选人源化抗体。
本公开中所述的“抗体或其抗原结合”或“功能片段”,指具有抗原结合活性的Fab片段,Fab’片段,F(ab’)2片段,以及与抗体结合的Fv片段ScFv片段。Fv片段含有抗体重链可变区和轻链可变区,但没有恒定区,并具有全部抗原结合位点的最小抗体片段。一般地,Fv抗体还包含在VH和VL结构域之间的多肽接头,且能够形成抗原结合所需的结构。也可以用不同的连接物将两个抗体可变区连接成一条多肽链,称为单链抗体(single chainantibody)或单链Fv(sFv)。本公开的术语“与PD-L1结合”,指能与人PD-L1相互作用。本公开的术语“抗原结合位点”指抗原上不连续的,由本公开抗体或抗原结合片段识别的三维空间位点。
术语“鼠源抗体”在本公开中为根据本领域知识和技能制备的对人PD-L1的单克隆抗体。制备时用PD-L1抗原注射试验对象,然后分离表达具有所需序列或功能特性的抗体的杂交瘤。
术语“嵌合抗体(chimeric antibody)”,是将鼠源性抗体的可变区与人抗体的恒定区融合而成的抗体,可以减轻鼠源性抗体诱发的免疫应答反应。建立嵌合抗体,要先建立分泌鼠源性特异性单抗的杂交瘤,然后从小鼠杂交瘤细胞中克隆可变区基因,再根据需要克隆人抗体的恒定区基因,将小鼠可变区基因与人恒定区基因连接成嵌合基因后插入人载体中,最后在真核工业系统或原核工业系统中表达嵌合抗体分子。在本公开一个优选的实施方案中,所述的PCSK-9嵌合抗体的抗体轻链进一步包含人源κ、λ链或其变体的轻链恒定区。所述的PCSK-9嵌合抗体的抗体重链进一步包含人源IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其变体的重链恒定区。人抗体的恒定区可选自人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其变体的重链恒定区,优选包含人源IgG2或IgG4重链恒定区,或者使用氨基酸突变后无ADCC(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用)毒性的IgG4。
术语“人源化抗体(humanized antibody)”,也称为CDR移植抗体(CDR-graftedantibody),是指将小鼠的CDR序列移植到人的抗体可变区框架,即不同类型的人种系抗体构架序列中产生的抗体。可以克服嵌合抗体由于携带大量小鼠蛋白成分,从而诱导的强烈的抗体可变抗体反应。此类构架序列可以从包括种系抗体基因序列的公共DNA数据库或公开的参考文献获得。如人重链和轻链可变区基因的种系DNA序列可以在“VBase”人种系序列数据库(在因特网www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可获得),以及在Kabat,E.A.等人,1991Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版中找到。为避免免疫原性下降的同时,引起的活性下降,可对所述的人抗体可变区框架序列进行最少反向突变或回复突变,以保持活性。本公开的人源化抗体也包括进一步由噬菌体展示对CDR进行亲和力成熟后的人源化抗体。
本公开中所述“同一性”是指两个多核苷酸序列之间或两个多肽之间的序列相似性。本公开中的序列同一性可以至少为85%、90%或95%,优选至少为95%。非限制性实施例包括85%,86%,87%,88%,89%,90%,91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%,100%。两个序列之间的序列比较和同一性百分比测定可以通过National CenterFor Biotechnology Institute网站上可得的BLASTN/BLASTP算法的默认设置来进行。
术语“TGF-β受体II”或“TGFβRII”或“转化生长因子β受体II”是指结合配体(包括但不限于TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3)、并且由此引发细胞内的信号转导途径的细胞表面受体。
术语“PD-L1”是指程序性死亡配体1,也称为CD274和B7H1。PD-L1是具有胞外IgV样和IgC样结构域(全长PD-L1的氨基酸19-239)、跨膜结构域和约30个氨基酸的胞内结构域的290个氨基酸的蛋白质。PD-L1在许多细胞例如抗原呈递细胞(例如,树突细胞、巨噬细胞和B细胞)上以及造血细胞和非造血细胞(例如,血管内皮细胞、胰岛、和免疫赦免部位)上组成型表达。PD-L1也在多种肿瘤和病毒感染的细胞上表达,并且是免疫抑制环境(immunosuppressive milieu)的组成(Ribas 2012,NEJM 366:2517-2519)。PD-L1与两种T细胞共抑制剂PD-1和B7-1之一结合。
本公开中所述的融合蛋白是一种通过DNA重组得到的两个基因共表达的蛋白产物。现有技术中熟知生产和纯化抗体和抗原结合片段的方法,如冷泉港的抗体实验技术指南,5-8章和15章。例如,小鼠可以用人PD-L1或其片段免疫,所得到的抗体能被复性、纯化,并且可以用常规的方法进行氨基酸测序。抗原结合片段同样可以用常规方法制备。发明所述的抗体或抗原结合片段用基因工程方法在非人源的CDR区加上一个或多个人源FR区。人FR种系序列可以通过比对IMGT人类抗体可变区种系基因数据库和MOE软件,从ImMunoGeneTics(IMGT)的网站http://imgt.cines.fr得到,或者从免疫球蛋白杂志,2001ISBN012441351上获得。
“有效量”包含足以改善或预防医学疾病的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化:例如,待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
本公开中“TGF-β受体融合蛋白”和“含有TGF-β受体的融合蛋白”可以互换使用。
本公开的培美曲塞包括培美曲塞二钠盐。
附图说明
图1为实施例2中的给药方案示意图。
图2为实施例2中的抗肿瘤活性图。
图3为实施例3的给药方案示意图。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明,但这些实施例并非限制本公开的范围。
实施例1
涉及一项TGF-β受体融合蛋白(融合蛋白9)在晚期实体瘤患者中的剂量递增和剂量扩大的I期临床研究,对耐受性、安全性、初步抗肿瘤活性、药代动力学(PK)和药效学(PD)进行研究。
这项I期研究包括一个由剂量滴定(1mg/kg Q3W)启动的剂量递增期,然后转为3+3方案(3、10、20、30mg/kg Q3W和30mg/kg Q2W)和一个剂量扩展期。符合条件的患者通过静脉输液接受TGF-Β受体融合蛋白(融合蛋白9)。允许在病情进展后进行治疗。主要目的是确定TGF-β受体融合蛋白(融合蛋白9)的安全性、最大耐受剂量(MTD)和推荐的II期剂量(RP2D)。
包括:每21天(每3周给药方案)或每28天(每2周给药方案)为1个治疗周期,每个周期的第1天给药1次。起始剂量为1mg/kg。拟定的剂量水平包括:
剂量水平1:3mg/kg,Q3W
剂量水平2:10mg/kg,Q3W
剂量水平3:20mg/kg,Q3W
剂量水平4:30mg/kg,Q3W
剂量水平5:30mg/kg,Q2W。
结果显示,在剂量递增期间,有17名患者入组(1mg/kg Q3W组:n=1;3、10、20和30mg/kg Q3W组,各n=3;30mg/kg Q2W组,n=4)。没有观察到剂量限制性的毒性,也没有达到MTD。在剂量扩展期,另外8名、9名、9名和6名患者分别被纳入10mg/kg Q3W、20mg/kg Q3W、30mg/kg Q3W组和30mg/kg Q2W组。在所有入选的患者(n=49)中,67.3%的患者之前接受过≥2线的系统治疗,61.2%的患者接受过肿瘤手术治疗。截至2020年10月30日,接受TGF-β受体融合蛋白(融合蛋白9)治疗的中位时间为6.0周(范围为2.0-78.6)。8名患者(16.3%)在病情进展后继续治疗。9名患者(18.4%)发生了≥3级的治疗相关不良事件,包括贫血(2名患者(4.1%))和GGT升高、ALT升高、二氧化碳降低、结合胆红素升高、T1DM、低钠血症、口腔炎、胃肠道出血、骨刺、扁平苔藓和死亡(各1名(2.0%);早期死亡更可能是由于原发肿瘤的进展导致肝衰竭,而不是直接由于研究治疗)。8名患者获得了确认的客观反应。所有患者的确认ORR为16.3%(95%CI,7.3-29.7),DCR为36.7%(95%CI,23.4-51.7)。在至少有一次影像学评估的45名患者中,确认的ORR为17.8%(95%CI,8.0-32.1),DCR为40.0%(95%CI,25.7-55.7)。大部分反应(7/8)仍在进行中,中位数DoR尚未达到。PK分析显示,TGF-Β受体融合蛋白(融合蛋白9)从1到30mg/kg的剂量线性暴露(dose-linear exposure)。外周PD-L1靶点占用率超过90%,所有剂量组都检测到几乎完全的TGF-β1捕获。
基于耐受性、安全性、PK/PD和初步疗效分析的结果,推荐30mg/kg Q3W作为RP2D。
实施例2
涉及一项TGF-β受体融合蛋白(融合蛋白9)用于治疗有EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的多中心I期临床研究。主要目的是确定TGF-β受体融合蛋白(融合蛋白9)的安全性、最大耐受剂量(MTD)和推荐的2期剂量(RP2D)。
这项I期研究包括一个3+3的剂量递增期和预处理的晚期NSCLC和多个不同肿瘤类型、基因畸变或接受过在先治疗的临床扩展队列。在剂量递增和剂量扩大期,经病理证实的患者接受TGF-β受体融合蛋白(融合蛋白9),剂量为3、10、20mg/kg Q3W或20mg/kg Q2W,通过静脉输注。
在EGFR+NSCLC(即,有EGFR突变的NSCLC患者)的临床扩展队列中,经过至少一线标准EGFR TKI治疗的组织学或细胞学确认的晚期患者接受TGF-β受体融合蛋白(融合蛋白9)的RP2D治疗,主要终点是客观反应率(ORR)。允许在病情进展后进行治疗。
在剂量递增和剂量扩大期间,招募了30名IV期患者,其中,83.3%有≥2个转移部位,76.7%之前接受过二线及以上的系统治疗。在20mg/kg Q2W组观察到一种剂量限制性毒性(免疫介导的肺炎),且未达到MTD。基于实施例1的针对晚期实体瘤的I期研究显示,TGF-β受体融合蛋白(融合蛋白9)的30mg/kg Q3W为RP2D。
在EGFR+NSCLC队列中,有27名患者入选,全部为IV期,其中,77.8%有≥2个转移部位,70.4%之前接受过二线及以上的系统治疗,29.6%有19-del突变,14.8%有19-del和T790M突变,7.4%有20-ins突变,29.6%有L858R突变,18.5%有L858R和T790M突变。中位给药时间为8.7周(范围为3.0-24.0),24名至少有一次影像学评估的患者中,有4名有客观应答,包括3名已经确认的和1名未确认的部分反应。ORR为16.7%(95%CI,4.7-37.4),疾病控制率为50.0%(95%CI,29.1-70.9)。2名患者(7.4%)发生了3级的治疗相关不良事件(TRAEs),包括贫血、低钾血症和气喘(各1例[3.7%])。没有出现4级或5级TRAE。没有患者因TRAEs而中断治疗。
上述27名患者中,有7名达到了10mg/kg,Q3W的剂量水平;有10名达到了20mg/kg,Q3W的剂量水平;另有10名达到了20mg/kg,Q2W的剂量水平。参见图1。
结果显示,TGF-β受体融合蛋白(融合蛋白9)单药治疗在至少一线标准EGFR TKI治疗失败后的晚期EGFR+NSCLC患者中显示出可控的安全性和较好的抗肿瘤活性。后期将进一步研究TGF-β受体融合蛋白(融合蛋白9)联合治疗EGFR+NSCLC患者的方法。参见表1-4、图2。
表1
组2(n=27) | |
既往系统性治疗,n(%) | 60(44-71) |
化疗 | 13(48.1%) |
靶向治疗 | 27(100.0%) |
既往系统性治疗系列,n(%) | |
1 | 8(29.6%) |
2 | 14(51.9%) |
3或更多 | 5(18.5%) |
EGFR突变,n(%) | |
19-Del | 8(29.6%) |
19-Del和T790M | 4(14.8%) |
L858R | 8(29.6%) |
L858R和T790M | 5(18.5%) |
20-ins | 2(7.4%) |
表2
表3
组2(n=27) | |
任何等级的TRAEs | 16(59.3%) |
3级或更差的TRAEs | 2(7.4%) |
TRAEs导致治疗暂停 | 4(14.8%) |
TRAEs导致治疗中断 | 0 |
严重TRAEs | 3(11.1%) |
AEs导致死亡 | 0 |
表4
任何等级 | 3级 | |
ALT升高 | 4(14.8%) | 0 |
衰弱 | 3(11.1%) | 1(3.7%) |
贫血 | 3(11.1%) | 1(3.7%) |
食欲下降 | 3(11.1%) | 0 |
恶心 | 2(7.4%) | 0 |
AST升高 | 2(7.4%) | 0 |
低钾血 | 1(3.7%) | 1(3.7%) |
在接受至少一次TGF-β受体融合蛋白(融合蛋白9)治疗的156例NSCLC受试者中,其中3mg/kg,q3w剂量组3例,10mg/kg,q3w剂量组8例,20mg/kg,q2w剂量组10例,20mg/kg,q3w剂量组13例,30mg/kg,q3w剂量组122例。
共获得154例受试者的疗效信息,最佳总疗效:33例为PR(包括未确认的缓解),54例为SD,50例为PD,15例为未知,客观缓解率为21.4%(33/154),疾病控制率为57.1%(88/154)。可评估的43例经治EGFR突变晚期NSCLC患者中,共有5例PR,16例SD,客观缓解率为11.6%,疾病控制率为48.4%。
(备注:CR即是完全缓解,PR是部分缓解,SD是疾病稳定,PD是疾病进展,NE即不可评价。)
实施例3
涉及一项TGF-β受体融合蛋白(融合蛋白9)联合贝伐珠单抗及含铂双药化疗治疗TKI耐药的EGFR突变晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的随机双盲、安慰剂对照、多中心III期研究。本项研究分两阶段,第一阶段为安全性导入期,第二阶段为随机对照研究阶段。实验设计见图3。
第一阶段:目的是评估TGF-β受体融合蛋白(融合蛋白9)联合贝伐珠单抗及培美曲塞和卡铂/顺铂联合用药治疗EGFR-TKI耐药的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的安全性、耐受性和为第二阶段选择合适的贝伐珠单抗剂量。给药如下表5所示:
表5
首先入组12例受试者,接受TGF-β受体融合蛋白联合贝伐珠单抗及培美曲塞和卡铂/顺铂治疗,贝伐珠单抗采用起始剂量15mg/kg,Q3W。以首次用药后21天作为安全性观察期。观察期内如果12例受试者中≤2例受试者出现临床显著性毒性(根据NCI-CTCAE V5.0标准进行分级),则认为该剂量水平可耐受,在安全监测委员会(SMC)审核后,使用该起始剂量水平进行第二阶段;若不耐受(>2例),则将贝伐珠单抗的剂量下调至7.5mg/kg,Q3W(下调剂量组),再入组12例受试者进行安全性观察。若下调剂量组可耐受则采用7.5mg/kg进行第二阶段;若下调剂量组不耐受,将由SMC讨论或决定是否采用其他剂量水平/给药频率进行探索。
第二阶段:为随机双盲、安慰剂对照、多中心研究。
计划入组525例受试者,符合入组条件的受试者将按照2:2:1的比例随机接受:TGF-β受体融合蛋白(30mg/kg)联合贝伐珠单抗及含铂双药化疗(A组)或安慰剂联合TGF-β受体融合蛋白(30mg/kg)及含铂双药化疗(B组)或安慰剂联合含铂双药化疗(C组)治疗。分层因素为:EGFR基因突变类型(19Del、21L858R或其它)、PD-L1表达(<1%或≥1%)、脑转移(有或无)。本研究将基于RECIST v1.1标准、由盲态独立中心评估(BICR)的PFS作为主要研究终点。计划在第二阶段收集到70%PFS事件数时进行一次期中分析,该期中分析的目的是为证明A组的PFS优于C组和B组。
研究包括筛选期(受试者签署知情同意书至首次研究治疗前,不超过28天),治疗期(首次研究治疗至因任何原因终止治疗/退出研究,每21天为1个给药周期)和随访期(包括安全性随访及生存随访。安全性随访:末次用药后90天内进行随访,每30天(±7天)随访一次;生存随访:每3个月(±14天)随访一次)。
序列表
<110> 江苏恒瑞医药股份有限公司
<120> 含有TGF-β受体的融合蛋白在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的用途
<150> CN202110466851.5
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<220>
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Arg Ile Xaa Pro Asn Ser Gly Xaa Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
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20 25 30
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 9
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Arg Ile Gly Pro Asn Ser Gly Phe Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
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Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
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Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
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Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
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Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
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Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
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Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
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Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ile His
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Gly Thr His Leu Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys
85 90 95
Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn
100 105 110
Thr Ser Asn Pro Asp
115
<210> 13
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 13
Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr
1 5 10 15
Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile
20 25 30
Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp
35 40 45
Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr
50 55 60
His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys
65 70 75 80
Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser
85 90 95
Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser
100 105 110
Asn Pro Asp
115
<210> 14
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 14
Val Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe
1 5 10 15
Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser
20 25 30
Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val
35 40 45
Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys
50 55 60
His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala
65 70 75 80
Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe
85 90 95
Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe
100 105 110
Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
115 120
Claims (20)
1.一种含有TGF-β受体的融合蛋白在制备治疗EGFR突变的非小细胞肺癌的药物中的用途,所述TGF-β受体融合蛋白如通式(II)所示:
Ab-L-TGF-βRII ECD (II)
其中TGF-βRII ECD为TGF-βRII胞外区的截短形式;
Ab为PD-L1抗体或其抗原结合片段;
L为连接序列(G4S)xG,其中x为3-6,优选为4。
2.根据权利要求1所述的用途,所述的TGF-βRII胞外区的截短形式的氨基酸序列包含或为选自SEQ ID NO:11、12、13和14中所示的一个或多个序列;优选包含或为SEQ ID NO:12所示的序列。
3.根据权利要求1所述的用途,所述的PD-L1抗体或其抗原结合片段包含:
分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3,和分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途,所述PD-L1抗体或其抗原结合片段为嵌合抗体、人源化抗体、全人抗体或其功能片段。
5.根据权利要求4所述的用途,所述PD-L1抗体或其抗原结合片段包含如SEQ ID NO:7所示的重链可变区,和如SEQ ID NO:8所示的轻链可变区。
6.根据权利要求4或5所述的用途,所述PD-L1抗体或其抗原结合片段的重链氨基酸序列如SEQ ID NO:9所示,和轻链氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示。
7.根据权利要求1-6任一项所述的用途,所述含有TGF-β受体的融合蛋白中,PD-L1抗体或其抗原结合片段的重链氨基酸序列如SEQ ID NO:9所示,轻链氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示,连接序列L为(G4S)4G,TGF-βRII胞外区的截短形式如SEQ ID NO:12所示。
8.如权利要求1-7任一项中所述的含有TGF-β受体的融合蛋白联合如下1)-7)中的任一项在制备治疗EGFR突变的非小细胞肺癌的药物中的用途,
1)抗VEGF抗体或VEGF抑制剂;
2)铂类化疗药物;
3)抗叶酸制剂;
4)抗VEGF抗体或VEGF抑制剂和铂类化疗药物;
5)抗VEGF抗体或VEGF抑制剂和抗叶酸制剂;
6)铂类化疗药物和抗叶酸制剂;
7)VEGF抗体或VEGF抑制剂和铂类化疗药物和铂类化疗药物和抗叶酸制剂。
9.如权利要求8所述的用途,其中,抗VEGF抗体或VEGF抑制剂选自贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗及雷珠单抗中的一种或几种,优选为贝伐珠单抗。
10.如权利要求8或9所述的用途,其中,所述铂类化疗药物选自顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂和奥沙利铂中的一种或几种,优选为顺铂和/或卡铂。
11.如权利要求8至10任一项所述的用途,其中,所述抗叶酸制剂选自培美曲塞、氟脲苷或雷替曲塞中的一种或几种,优选为培美曲塞。
12.如权利要求11所述的用途,其中,
含有TGF-β受体的融合蛋白的给药剂量为30mg/kg,每3周一次;
贝伐珠单抗的给药剂量为15mg/kg或7.5mg/kg,每3周一次;
培美曲塞的给药剂量为500mg/m2,每3周一次;和/或
卡铂的给药剂量为AUC 5mg/mL/min,每3周一次,或,顺铂的给药剂量为75mg/m2,每3周一次。
13.如权利要求1至12任一项所述的用途,所述EGFR突变选自以下的任一项:
1)19-del突变;
2)19-del和T790M突变;
3)20-ins突变;
4)L858R突变;
5)L858R和T790M突变;
6)T790M突变。
14.如权利要求1至13任一项所述的用途,所述非小细胞肺癌为有转移的非小细胞肺癌。
15.如权利要求1至14任一项所述的用途,所述非小细胞肺癌是EGFR-TKI治疗失败或耐药的非小细胞肺癌、EGFR突变的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌、EGFR-TKI耐药的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌,或EGFR-TKI耐药的EGFR突变晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌。
16.如权利要求15所述的用途,所述EGFR-TKI选自吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、达克替尼、阿法替尼、奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼中的一种或几种。
17.一种用于治疗EGFR-TKI治疗失败或耐药的非小细胞肺癌、EGFR突变的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌、EGFR-TKI耐药的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌,或EGFR-TKI耐药的EGFR突变晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的药物包装盒,其包括选自以下的任一项:
权利要求1至7任一项中所述的含有TGF-β受体的融合蛋白、抗VEGF抗体或VEGF抑制剂、铂类化疗药物和抗叶酸制剂;
其中,抗VEGF抗体或VEGF抑制剂优选自贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗及雷珠单抗中的一种或几种,更优选为贝伐珠单抗;
铂类化疗药物优选自顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂和奥沙利铂中的一种或几种,更优选为顺铂和/或卡铂;
抗叶酸制剂优选自培美曲塞、氟脲苷或雷替曲塞中的一种或几种,更优选为培美曲塞。
18.一种用于治疗EGFR-TKI治疗失败或耐药的非小细胞肺癌、EGFR突变的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌、EGFR-TKI耐药的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌,或EGFR-TKI耐药的EGFR突变晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的产品,其包括选自以下的任一项:
权利要求1至7任一项中所述的含有TGF-β受体的融合蛋白、抗VEGF抗体或VEGF抑制剂、铂类化疗药物和抗叶酸制剂;
其中,抗VEGF抗体或VEGF抑制剂优选自贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗及雷珠单抗中的一种或几种,更优选为贝伐珠单抗;
铂类化疗药物优选自顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂和奥沙利铂中的一种或几种,更优选为顺铂和/或卡铂;
抗叶酸制剂优选自培美曲塞、氟脲苷或雷替曲塞中的一种或几种,更优选为培美曲塞。
19.含有TGF-β受体的融合蛋白联合贝伐珠单抗、培美曲塞和卡铂/顺铂用于制备治疗非小细胞肺癌的制药用途,其中,所述TGF-β受体融合蛋白如通式(II)所示:
Ab-L-TGF-βRII ECD (II)
其中TGF-βRII ECD为TGF-βRII胞外区的截短形式;
Ab为PD-L1抗体或其抗原结合片段;
L为连接序列(G4S)xG,其中x为4;
所述Ab为PD-L1抗体或其抗原结合片段,所述PD-L1抗体或其抗原结合片段含有如SEQID NO:9所示氨基酸序列的重链,和如SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的轻链;
所述TGF-βRII胞外区的截短形式的氨基酸序列如SEQ ID NO:12所示;
所述非小细胞肺癌是EGFR-TKI治疗失败或耐药的非小细胞肺癌、EGFR突变的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌、EGFR-TKI耐药的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌,或EGFR-TKI耐药的EGFR突变晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌。
20.如权利要求19所述的用途,其中,
含有TGF-β受体的融合蛋白的给药剂量的为30mg/kg,每3周一次;
贝伐珠单抗的给药剂量为15mg/kg或7.5mg/kg,每3周一次;
培美曲塞的给药剂量为500mg/m2,每3周一次;
卡铂的给药剂量为AUC 5mg/mL/min,每3周一次,或,顺铂的给药剂量为75mg/m2,每3周一次。
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2022
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