CN115201375A - 一种用于鉴别、诊断和/或筛查潜伏感染肺结核的血清代谢标志物及其应用 - Google Patents
一种用于鉴别、诊断和/或筛查潜伏感染肺结核的血清代谢标志物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115201375A CN115201375A CN202210836452.8A CN202210836452A CN115201375A CN 115201375 A CN115201375 A CN 115201375A CN 202210836452 A CN202210836452 A CN 202210836452A CN 115201375 A CN115201375 A CN 115201375A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tuberculosis
- screening
- latent infection
- hydroxymethyl
- serum
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 title claims abstract description 26
- 238000012216 screening Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 239000003550 marker Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 title abstract description 27
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 title abstract description 27
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 9
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims description 9
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 7
- JFDDFGLNZWNJTK-UHFFFAOYSA-N indole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1C=CN2 JFDDFGLNZWNJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BOBATFKNMFWLFG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-cyano-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)C(N)C#N BOBATFKNMFWLFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 5-oxo-D-proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- PMOWTIHVNWZYFI-UHFFFAOYSA-N o-Coumaric acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1O PMOWTIHVNWZYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 claims 3
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 abstract description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000036981 active tuberculosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 8
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 8
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 7
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 5
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FRIHGXGYWUWBED-ZLELNMGESA-N (2s)-2,6-bis(azanyl)hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O FRIHGXGYWUWBED-ZLELNMGESA-N 0.000 description 3
- CJHYKSSBQRABTM-XJWBRSAFSA-N 2alpha,3beta,23-trihydroxyolean-12-en-28-oic acid 28-O-beta-D-glucopynoside Chemical compound O=C([C@]12CCC(C[C@H]1C=1[C@@]([C@@]3(CC[C@H]4[C@](C)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)C[C@]4(C)[C@H]3CC=1)C)(C)CC2)(C)C)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CJHYKSSBQRABTM-XJWBRSAFSA-N 0.000 description 3
- FSZDTYBFTVKOOT-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1.OC1=CC=C(C=O)C=C1 FSZDTYBFTVKOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJHYKSSBQRABTM-UHFFFAOYSA-N Arjunglucoside II Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(CO)C(O)C(O)CC3(C)C2CC=2)C)(C)C=2C2CC(C)(C)CCC21C(=O)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O CJHYKSSBQRABTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 238000000513 principal component analysis Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000010201 enrichment analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002705 metabolomic analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001431 metabolomic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N (-)-cotinine Chemical compound C1CC(=O)N(C)[C@@H]1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MJGBOFOZSAEULI-NRYLJRBGSA-N (2R)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N1[C@H](CCC1=O)C(=O)O.O=C1CC[C@@H](N1)C(=O)O MJGBOFOZSAEULI-NRYLJRBGSA-N 0.000 description 1
- GNYCTMYOHGBSBI-SVZOTFJBSA-N (3s,6r,9s,12r)-6,9-dimethyl-3-[6-[(2s)-oxiran-2-yl]-6-oxohexyl]-1,4,7,10-tetrazabicyclo[10.3.0]pentadecane-2,5,8,11-tetrone Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C)C(=O)N1)=O)C)CCCCC(=O)[C@@H]1CO1 GNYCTMYOHGBSBI-SVZOTFJBSA-N 0.000 description 1
- NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical group C1=CC(C=O)=C2OC(F)(F)OC2=C1 NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylethanone Chemical compound NCC(=O)C1=CC=CC=C1 HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMOLAGKJZFODRK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylprop-2-enamide Chemical compound NC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 IMOLAGKJZFODRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanenitrile Chemical compound OCCC#N WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 4-hydroxy-3-methoxy-phenyl Chemical group 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N Cotinine Natural products C1CC(=O)N(C)C1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051041 HC toxin Proteins 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- REHZVRNVHQFBAF-YLHHEPAUSA-N Junipediol A 8-glucoside Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C(CO)CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 REHZVRNVHQFBAF-YLHHEPAUSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010065048 Latent tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MTUSZNHPVPZEGR-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C=CC(=O)O)C=CC=C1.OC1=C(C=CC(=O)O)C=CC=C1 Chemical compound OC1=C(C=CC(=O)O)C=CC=C1.OC1=C(C=CC(=O)O)C=CC=C1 MTUSZNHPVPZEGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- ISRUGXGCCGIOQO-UHFFFAOYSA-N Rhoden Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)C ISRUGXGCCGIOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005665 Spiromesifen Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037354 amino acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007621 cluster analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229950006073 cotinine Drugs 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNYCTMYOHGBSBI-UHFFFAOYSA-N helminthsporium carbonum toxin Natural products N1C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C1CCCCCC(=O)C1CO1 GNYCTMYOHGBSBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007417 hierarchical cluster analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 208000033353 latent tuberculosis infection Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000037360 nucleotide metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000010239 partial least squares discriminant analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003068 pathway analysis Methods 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000007363 regulatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N spiromesifen Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C(C(O1)=O)=C(OC(=O)CC(C)(C)C)C11CCCC1 GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 150000008505 β-D-glucopyranosides Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/62—Detectors specially adapted therefor
- G01N30/72—Mass spectrometers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N2030/022—Column chromatography characterised by the kind of separation mechanism
- G01N2030/027—Liquid chromatography
Landscapes
- Physics & Mathematics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
本发明公开了一种用于鉴别、诊断和/或筛查潜伏感染肺结核的血清代谢标志物及其应用。属于生物医药技术领域。本发明提供了12种血清代谢标志物，旨在提供更多潜在血清代谢标志物作为一种快速、特异性高、灵敏度高、成本低的早期诊断方法，以评估从潜伏感染到活动性结核感染的进展，为患者构建量身定制的治疗方案。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，更具体的说是涉及一种用于鉴别、诊断和/或筛查潜伏感染肺结核的血清代谢标志物及其应用。
背景技术
结核病(TB)主要由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)引起。由于结核分枝杆菌培养困难且耗时，结核潜伏感染患者数量巨大。准确及时地识别潜在感染是目前结核病控制的主要限制因素。因此，快速、特异性高、灵敏度高、成本低的早期诊断手段至关重要。
小分子代谢物是细胞调节过程的最终产物。其种类和数量的变化被视为生物体对基因或环境变化的最终反应。GC-MS、LC-MS、NMR等高通量、高灵敏度的代谢组学检测技术是代谢物检测的主流方法。迄今为止，代谢组学技术已广泛应用于临床研究，例如识别新的生物标记物，以及生物标记物如何帮助改进疾病的发现和诊断。
结核病相关代谢物的发现也为结核病的诊断和治疗带来了新的方法。Susanna KPLau等报道结核分枝杆菌培养上清液中24种代谢产物的含量明显高于非结核分枝杆菌组，其中4种代谢产物被鉴定为1-结核菌素腺苷衍生物，可作为结核分枝杆菌代谢的新标志物。Yeware A等人通过代谢组学研究了二苯烷基化铵处理引起结核分枝杆菌从活性状态快速转变为可存活但不可培养状态的机制，并将其与休眠表型进行了比较。Weiner J等人研究了结核病患者(TB+)、健康未感染者(TST-)和潜在感染(TST+)个体的代谢模式。测定三组间血清小分子丰度的差异。
同时，血清代谢物浓度是人类生物过程的直接反映，与心血管和代谢疾病密切。先前的研究在结核分枝杆菌中发现了新的代谢标记物，可能与结核病的进展有关。因此，研究结核病患者的血清代谢物以及结核病的进展至关重要。本发明旨在通过筛选某些代谢标志物来完成关键监测指标，以评估从潜伏感染到活动性结核感染的进展，从而为患者构建量身定制的治疗方案。
综上，如何提供一种快速、特异性高、灵敏度高、成本低的早期诊断方法是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种用于鉴别、诊断和/或筛查潜伏感染肺结核的血清代谢标志物及其应用。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
检测样本中甜菜碱(Betaine)、4-羟基苯甲醛(4-Hydroxybenzaldehyde)、(R)-(+)-2-吡咯烷酮-5-羧酸((R)-(+)-2-Pyrrolidone-5-carboxylic acid)、苯酰胺(Phenacylamine)、次黄嘌呤(Hypoxanthine)、4-甲酰吲哚(4-formyl Indo le)、香豆素(Coumarin)、L-赖氨酸(L-Lysine)、2-羟基肉桂酸(2-Hydro xycinnamic acid)、茶碱(Theophylline)、阿戎葡糖苷II(Arjunglucoside II)和(2S，3R，4S，5S，6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基(4aS，6aS，6bR，9R，10R，11R，12aR)-10,11-二羟基-9-(羟甲基)-2,2,6a，6b，9,12a-六甲基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,11,12,12a，12b，13,14b-十八氢冰-4a(2H)-羧酸盐((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl(4aS,6aS,6bR,9R,10R,11R,12aR)-10,11-dihydroxy-9-(hydroxymethyl)-2,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-octadecahydropicene-4a(2H)-carboxylate)水平的产品在制备鉴别、诊断和/或筛查潜伏感染肺结核产品中的用途；
所述样本为血清。
一种用于鉴别、诊断和/或筛查潜伏感染肺结核的血清代谢标志物，包括甜菜碱(Betaine)、4-羟基苯甲醛(4-Hydroxybenzaldehyde)、(R)-(+)-2-吡咯烷酮-5-羧酸((R)-(+)-2-Pyrrolidone-5-carboxylic acid)、苯酰胺(Phenacylamine)、次黄嘌呤(Hypoxanthine)、4-甲酰吲哚(4-formyl Indole)、香豆素(Coumarin)、L-赖氨酸(L-Lysine)、2-羟基肉桂酸(2-Hydroxycinnamic acid)、茶碱(Theophylline)、阿戎葡糖苷II(Arjunglucoside II)和(2S，3R，4S，5S，6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基(4aS，6aS，6bR，9R，10R，11R，12aR)-10,11-二羟基-9-(羟甲基)-2,2,6a，6b，9,12a-六甲基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,11,12,12a，12b，13,14b-十八氢冰-4a(2H)-羧酸盐((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl(4aS,6aS,6bR,9R,10R,11R,12aR)-10,11-dihydroxy-9-(hydroxymethyl)-2,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-octadecahydropicene-4a(2H)-carboxylate)。
上述的血清代谢标志物在制备鉴别、诊断和/或筛查潜伏感染肺结核产品中的用途。
一种用于鉴别、诊断和/或筛查潜伏感染肺结核的试剂盒，包括甜菜碱(Betaine)、4-羟基苯甲醛(4-Hydroxybenzaldehyde)、(R)-(+)-2-吡咯烷酮-5-羧酸((R)-(+)-2-Pyrrolidone-5-carboxylic acid)、苯酰胺(Phenacylamine)、次黄嘌呤(Hypoxanthine)、4-甲酰吲哚(4-formyl Indole)、香豆素(Coumarin)、L-赖氨酸(L-Lysine)、2-羟基肉桂酸(2-Hydroxycinnamic acid)、茶碱(Theophylline)、阿戎葡糖苷II(Arjunglucoside II)和(2S，3R，4S，5S，6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基(4aS，6aS，6bR，9R，10R，11R，12aR)-10,11-二羟基-9-(羟甲基)-2,2,6a，6b，9,12a-六甲基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,11,12,12a，12b，13,14b-十八氢冰-4a(2H)-羧酸盐((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl(4aS,6aS,6bR,9R,10R,11R,12aR)-10,11-dihydroxy-9-(hydroxymethyl)-2,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-octadecahydropicene-4a(2H)-carboxylate)。
上述的试剂盒在制备鉴别、诊断和/或筛查潜伏感染肺结核产品中的用途。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明取得的有益效果为：本发明旨在提供更多潜在代谢标志物作为一种快速、特异性高、灵敏度高、成本低的早期诊断方法，以评估从潜伏感染到活动性结核感染的进展，为患者构建量身定制的治疗方案。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1附图为本发明实施例1中血清代谢物质的PCA分析及OPLS-DA分析，其中A为PCA分析，B为OPLS-DA分析；
图2附图为本发明实施例1中健康对照组、潜伏感染组、药敏患者、耐药患者四个组符合统计学代谢物分布统计(A)，各组患者血清代谢物VIP差异物质鉴定图(B)；
图3附图为本发明实施例1中健康对照组、潜伏感染组、药敏患者、耐药患者血清代谢标志物的热图聚类分析，其中，横坐标为样本分组，纵坐标为代谢物的M/z；
图4附图为本发明实施例1中健康对照组、潜伏感染组、药敏患者、耐药患者血清代谢物质差异性代谢物质富集分析及其通路图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明所需药剂为常规实验药剂，采购自市售渠道；未提及的实验方法为常规实验方法，在此不再一一赘述。
实施例1
(1)研究对象临床信息
潜伏感染肺结核病例纳入标准：
1)结核分枝杆菌(Mtb)痰涂片和痰培养阳性。
2)HIV检测结果呈阴性。
3)无服用抗结核药物药史。
4)知情同意并愿意参与试验。
排除标准：
1)对硝基苯甲酸(PNB)检测呈阴性的患者。
2)不愿意签署知情同意的患者。
3)正在参加相似研究的患者。
正常对照纳入标准：
1)身体状况良好，无肺结核病史及相关疾病。
2)无服用抗结核药物药史。
3)知情同意并愿意参与试验。
排除标准：同潜伏感染肺结核病例排除标准2)和3)。
(2)临床数据分析
潜伏感染组44例(22.92％)、健康对照组148例(77.08％)例，全部样本的治疗、白细胞、淋巴细胞等临床数据见表1所示。潜伏感染组患者的γ干扰素/基础水平N(p＝0.03*),γ干扰素/实际释放水平(T-N)(p＝0.000***),白细胞数(p＝0.003**)均显著高于健康对照组，γ干扰素/阳性实际水平(M-N)则显著低于健康对照组(p＝0.002**)。
表1潜伏感染组患者与健康对照组患者研究对象基本信息
(2)潜伏感染肺结核患者差异代谢物质分布
样本收集：采集血样后，25℃静置30分钟以上，进行离心，吸取血清并将其保持在-20℃，后续用于LC-MS/MS检测。
样品预处理：取样品放置4℃解冻，取200μL样本，加800μL甲醇乙腈(1:1/V)，涡旋60s后放置-20℃。沉淀60min后，17000×g，4℃离心15min，取上清700μL，35℃真空抽干。再用200μL乙腈:水(1:1,v/v)重新溶解，经0.22μm PVDF膜过滤，取滤液100μL，上机。另每个样本取5μL混合成QC，上机。
LC-MS代谢谱检测：使用ACE(Aberdeen,Scotland)Excel2C-18PFP(100×2.1mm，2μm)色谱柱和C18柱。流动相A使用含0.1％甲酸的水，流动相B使用含0.1％甲酸的乙腈。色谱梯度从2％B开始1分钟，10分钟后在98％B结束。这持续了2分钟，然后在30秒内降至2％，然后恢复平衡3分钟。进样体积为2μL，柱温保持在35℃。所有样本都进行了两次上样。
喷雾电压为3.5kV，毛细管温度为300℃，鞘层气体流量为50，辅助气体为10，质谱仪在加热电喷雾电离(HESI)模式下运行。完整扫描的采集分辨率为70000，MS/MS采集列表为17500。
代谢物的鉴定和筛选：使用MetaboAnalyst 4.0软件，使用Pareto标度法对数据进行归一化，然后同时进行差异和富集分析。本研究采用了折叠变化分析(FC分析)、代谢产物单变量统计分析的单因素方差分析(单因素方差分析用于两组之间的比较)和投影图中变量重要性的绘制(VIP)图。Metlin_AMRT_PCDL和Metlin_Lipids_AM_PCDL数据库用于从差异数据中识别代谢物。然后对样本进行层次聚类分析，以预测潜在的血清生物标志物。
通过液质联用技术我们进行了潜伏感染组和健康对照组人群血清代谢的功能研究。在SMICA-P13.0软件正式分析前，对数据组进行归一化处理，以获得更加直观且可靠的结果。结果见图1。
PCA主成分分析显示，潜伏感染组和健康对照组样本能明显区分开。
OPLS-DA分析结果显示，可以区分潜伏感染组和健康对照组，表明两组之间的代谢物成分存在差异。
为了进一步分析肺结核患者的代谢物差异，根据所有患者痰培养、痰涂片和MTB-Ag检测阳性，HIV检测阴性，所有样本未经抗结核治疗将其分为健康对照组、潜伏感染组、药敏患者、耐药患者四个组。研究对象为2017年10月～2018年3月在佛山市第四人民医院、东莞市第六人民医院做结核筛查的患者。受试者纳入标准：(1)痰涂片、痰培养均为结核分枝杆菌(Mtb)阳性；(2)HIV检测阴性；(3)未经抗结核药物治疗；(4)同意加入本次研究并签署知情同意书。排除标准包括：对硝基苯甲酸(PNB)试验阴性的患者。根据痰涂片和痰培养结果将采集的标本分为健康对照组(HC)148例(77.08％)和潜伏感染组(LI)44例(22.92％)。血液采集后离心收集血清，于-20℃保存用于后续LC-MS/MS检测。本研究经东莞市医学生物活性分子发育与转化研究重点实验室、佛山市第四人民医院、东莞市第六人民医院伦理委员会批准通过。偏最小二乘法判别分析(PLS_DA)是一种用于判别分析的多变量统计分析方法，通过观察或测量到的若干变量值以判断研究对象如何分类。Variable importance inthe projection(VIP)在PLS_DA分析中常用来挑选分组中的关键变量。PLS-DA分析结果显示，健康对照组、潜伏感染组、药敏组和耐药组四组之间的代谢物成分存在差异。VIPscores图(图2)显示，pos_879(Cotinine)化合物的VIP scores最大，在药物敏感组上调，在潜伏感染组下调。pos_6484化合物在健康对照组增加，其次是潜伏感染、药物敏感和耐药组。pos_8430、pos_2688、pos_1509(Phencyclidine)、pos_2594(Ranitidine)、pos_4682、pos_297、pos_874、pos_10662、pos_1154(C10H16N4O；PlaSMA ID-740)、pos_3932(NCGC00384560-01_C16H24O9_beta-D-Glucopyranoside,3-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)propyl)、pos_3048(13E-Docosenamide))、pos_3416和pos_3563在药敏组和耐药组的化合物表达上调，潜伏感染组和健康对照组的化合物表达下调，它们可以作为区分药物敏感患者的潜在标志物。
通过筛选我们发现，与健康对照组、药敏患者相比，潜伏感染组有768种差异代谢物，其中显著上调的有431种，明显下调的337种；其中有78种具有差异倍数大于50，15种在健康对照组、潜伏感染组、药敏患者存在递增趋势。
(3)不同组别中血清差异性代谢物
对健康对照组、潜伏感染组、药敏患者、耐药患者的差异代谢物检测数据进行聚类分析(筛选标准：T检验P值小于0.05；VIP score大于1)，结果如图3示。通过pubchem网站检索列出潜伏感染患者与药敏患者比较差异的代谢物(表2)。
表2不同组中血清代谢组学差异指标筛选结果
(4)差异性代谢物通路分析
使用分组差异代谢物比较中显著结果进行KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genesand Genomes)的注释与富集。通过代谢物INCHIKEYS与KEGG数据库收录化合物进行匹配，注释差异代谢物，并针对KEGG通路进行超几何分布检验，判断差异化合物是否显著富集在某一KEGG通路，同时使用FDR方法进行多重假阳性矫正。显著富集(p.adjust<0.05)的KEGG通路被标记并绘制气泡图。同时针对KEGG 2级主要通路进行注释并绘制柱状图，结果如图4所示。
结果显示，潜伏感染潜在诊断代谢标志物与Inosine、1-Palmitoylglycerophosphocholine、Theophylline、Prostaglandin H2、Indole-3-acetaldehyde、Propoxur、HC-toxin、Tryptophan、Spiromesifen等氨基酸代谢、生物合成代谢、免疫代谢、脂质体代谢、核苷酸代谢等关系密切。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (5)
1.检测样本中甜菜碱、4-羟基苯甲醛、(R)-(+)-2-吡咯烷酮-5-羧酸、苯酰胺、次黄嘌呤、4-甲酰吲哚、香豆素、L-赖氨酸、2-羟基肉桂酸、茶碱、阿戎葡糖苷II和(2S，3R，4S，5S，6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基(4aS，6aS，6bR，9R，10R，11R，12aR)-10,11-二羟基-9-(羟甲基)-2,2,6a，6b，9,12a-六甲基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,11,12,12a，12b，13,14b-十八氢冰-4a(2H)-羧酸盐水平的产品在制备鉴别、诊断和/或筛查潜伏感染肺结核产品中的用途；
所述样本为血清。
2.一种用于鉴别、诊断和/或筛查潜伏感染肺结核的血清代谢标志物，其特征在于，包括甜菜碱、4-羟基苯甲醛、(R)-(+)-2-吡咯烷酮-5-羧酸、苯酰胺、次黄嘌呤、4-甲酰吲哚、香豆素、L-赖氨酸、2-羟基肉桂酸、茶碱、阿戎葡糖苷II和(2S，3R，4S，5S，6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基(4aS，6aS，6bR，9R，10R，11R，12aR)-10,11-二羟基-9-(羟甲基)-2,2,6a，6b，9,12a-六甲基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,11,12,12a，12b，13,14b-十八氢冰-4a(2H)-羧酸盐。
3.一种如权利要求2所述的血清代谢标志物在制备鉴别、诊断和/或筛查潜伏感染肺结核产品中的用途。
4.一种用于鉴别、诊断和/或筛查潜伏感染肺结核的试剂盒，其特征在于，包括甜菜碱、4-羟基苯甲醛、(R)-(+)-2-吡咯烷酮-5-羧酸、苯酰胺、次黄嘌呤、4-甲酰吲哚、香豆素、L-赖氨酸、2-羟基肉桂酸、茶碱、阿戎葡糖苷II和(2S，3R，4S，5S，6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基(4aS，6aS，6bR，9R，10R，11R，12aR)-10,11-二羟基-9-(羟甲基)-2,2,6a，6b，9,12a-六甲基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,11,12,12a，12b，13,14b-十八氢冰-4a(2H)-羧酸盐。
5.一种如权利要求4所述的试剂盒在制备鉴别、诊断和/或筛查潜伏感染肺结核产品中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210836452.8A CN115201375A (zh) | 2022-07-15 | 2022-07-15 | 一种用于鉴别、诊断和/或筛查潜伏感染肺结核的血清代谢标志物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210836452.8A CN115201375A (zh) | 2022-07-15 | 2022-07-15 | 一种用于鉴别、诊断和/或筛查潜伏感染肺结核的血清代谢标志物及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115201375A true CN115201375A (zh) | 2022-10-18 |
Family
ID=83582704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210836452.8A Pending CN115201375A (zh) | 2022-07-15 | 2022-07-15 | 一种用于鉴别、诊断和/或筛查潜伏感染肺结核的血清代谢标志物及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115201375A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111077308A (zh) * | 2019-11-20 | 2020-04-28 | 佛山市第四人民医院(佛山市结核病防治所) | 用于结核耐药诊断的血清代谢标志物及其应用 |
| CN113960312A (zh) * | 2021-11-09 | 2022-01-21 | 上海市第一人民医院 | 用于肺部良恶性结节诊断的血清代谢标志物及其应用 |
| CN114689754A (zh) * | 2022-03-31 | 2022-07-01 | 广东省结核病控制中心 | 一种与肺结核相关的血清代谢标志物及其应用 |
| CN114705775A (zh) * | 2022-03-31 | 2022-07-05 | 广东省结核病控制中心 | 一种肺结核评价的血清代谢标志物及其应用 |
-
2022
- 2022-07-15 CN CN202210836452.8A patent/CN115201375A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111077308A (zh) * | 2019-11-20 | 2020-04-28 | 佛山市第四人民医院(佛山市结核病防治所) | 用于结核耐药诊断的血清代谢标志物及其应用 |
| CN113960312A (zh) * | 2021-11-09 | 2022-01-21 | 上海市第一人民医院 | 用于肺部良恶性结节诊断的血清代谢标志物及其应用 |
| CN114689754A (zh) * | 2022-03-31 | 2022-07-01 | 广东省结核病控制中心 | 一种与肺结核相关的血清代谢标志物及其应用 |
| CN114705775A (zh) * | 2022-03-31 | 2022-07-05 | 广东省结核病控制中心 | 一种肺结核评价的血清代谢标志物及其应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110057955B (zh) | 乙型肝炎特异性血清标志物的筛选方法 | |
| CN111289736A (zh) | 基于代谢组学的慢阻肺早期诊断标志物及其应用 | |
| CN111077308B (zh) | 用于结核耐药诊断的血清代谢标志物及其应用 | |
| Mirsaeidi et al. | Metabolomics: applications and promise in mycobacterial disease | |
| Du Preez et al. | The application of metabolomics toward pulmonary tuberculosis research | |
| Che et al. | Decreased serum 5-oxoproline in TB patients is associated with pathological damage of the lung | |
| WO2006036476A2 (en) | Methods of detecting myocardial ischemia and myocardial infarction | |
| CN113009162B (zh) | 一种用于妊娠期糖尿病诊断的血清代谢标志物及其应用 | |
| KR102700025B1 (ko) | 결핵의 대사체 바이오마커 | |
| Berna et al. | Breath metabolites to diagnose infection | |
| CN108588210A (zh) | 包含生物小分子及基因的肝损伤生物标志物、方法及应用 | |
| Cao et al. | Database-assisted global metabolomics profiling of pleural effusion induced by tuberculosis and malignancy | |
| CN116559343A (zh) | 一种肺结核尿液代谢标志物的筛选及应用 | |
| CN105241986B (zh) | 区分儿童潜伏结核感染者和活动性结核病患者的蛋白特征谱 | |
| CN115201375A (zh) | 一种用于鉴别、诊断和/或筛查潜伏感染肺结核的血清代谢标志物及其应用 | |
| WO2023185067A1 (zh) | 用于检测肺结核的血清代谢标志物及其试剂盒 | |
| CN114689754B (zh) | 一种与肺结核相关的血清代谢标志物及其应用 | |
| WO2022255774A1 (ko) | 아실카르니틴 대사체를 포함하는 구강암 진단용 바이오마커 조성물 | |
| CN111537629B (zh) | 用于检测活动性肺结核的粪便中脂质及其检测系统 | |
| CN108680692A (zh) | 下壁心肌梗死和/或前壁心肌梗死的诊断标志物 | |
| CN112098529A (zh) | 用于检测活动性肺结核疗效的粪便代谢物及其检测系统 | |
| CN113030318A (zh) | 血浆短链脂肪酸作为多系统萎缩诊断标志物的应用 | |
| Du Preez et al. | Can metabolomics improve tuberculosis diagnostics? | |
| CN111562321B (zh) | 用于检测活动性肺结核的粪便代谢物及其检测系统 | |
| CN111413447A (zh) | 鹅去氧胆酸或/和牛磺酸鹅去氧胆酸在胆管癌诊断方面的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20221018 |