CN114689754B - 一种与肺结核相关的血清代谢标志物及其应用 - Google Patents

一种与肺结核相关的血清代谢标志物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种与肺结核相关的血清代谢标志物及其应用，与肺结核相关的血清代谢标志物，包括：3‑氧代软脂酸、木通皂苷、硫代石胆酸、2‑癸基呋喃、(十氢‑4,8,8‑三甲基‑1,4‑亚甲基薁‑9‑亚基)甲醇、D‑(+)‑樟脑和2‑甲胺基腺苷中的至少一种；其应用为将血清代谢标志物用于制备检测试剂，或应用于与肺结核相关的检测；血清代谢标志物，适用于与肺结核相关的检测，检测结果精确度高，有利于提高检测效率。

Description

一种与肺结核相关的血清代谢标志物及其应用
技术领域
本发明涉及一种与肺结核相关的血清代谢标志物及其应用，属于生物检测技术领域。
背景技术
结核病(Tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)感染引起的一种广泛存在且在许多情况下可致命的慢性传染病，可侵袭累及许多脏器，其中肺部感染占绝大部分。全球四分之一的人口感染了结核分枝杆菌，但没有结核病的临床表现，其中5-15％的人可能发展为活动性肺结核。
结核病的早期诊断和及时的抗结核治疗对于有效控制结核病的进展和结核分枝杆菌的传播具有重要意义。目前诊断结核感染的方法有限，主要包括痰涂片、痰细菌液体培养、结核分枝杆菌素皮肤实验(TST)、放射性X光片、血清学抗体抗原免疫检测以及核酸扩增试验(NAATs)如聚合酶链反应(PCR)、实时PCR、环介导等温扩增(LAMP)等。其中，病原学检测是肺结核诊断金标准，然而存在较多不足。例如痰涂片染色镜检虽然简单易行，但是大多数情况下，结核病人痰里面并不一定有结核分枝杆菌，因此镜检检出率较低。另外，液体培养法能略提高阳性率，但耗时太长(需2-6周)，且需要专门的生物安全三级实验室。在免疫学诊断方面，结核分枝杆菌素皮肤实验(TST)所使用的结核分枝杆菌纯蛋白衍生物(PPD)中含有许多分枝杆菌种类(包括致病性分枝杆菌、环境分枝杆菌和BCG)所共有的抗原分子，因此PPD诊断结核病的特异性差，不能准确区分PPD实验结果阳性究竟是因为BCG接种、接触环境中多种非结核分枝杆菌后的致敏还是真正的结核分枝杆菌感染所致。其他免疫学诊断技术，例如T-SPOT.TB试剂盒和QuantiFERON-TB Gold试剂盒虽然精确度有所提高，但是操作复杂、价格昂贵、成本极高，严重地制约了其用于数以百万计的活动性结核患者以及数以亿计的结核潜伏感染人群进行大规模结核筛查与诊断。在PCR方面，最新的基于实时PCR的xpertMTB/RIF技术敏感性比涂片镜检显著提高，但其高昂的费用以及在利福平耐药低流行地区存在较高的假阳性限制了它的广泛应用。因此目前仍需寻找一种可以提高肺结核相关检测精确度的方法，以提前做出预防和治疗，避免错过最佳治疗时机。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的第一个目的在于提供一种与肺结核相关的血清代谢标志物，适用于与肺结核相关的检测，检测结果精确度高，有利于提高检测效率。
本发明的第二个目的在于提供一种上述与肺结核相关的血清代谢标志物的应用。
实现本发明的第一个目的可以通过采取如下技术方案达到：一种与肺结核相关的血清代谢标志物，包括：3-氧代软脂酸、木通皂苷、硫代石胆酸、2-癸基呋喃、(十氢-4,8,8-三甲基-1,4-亚甲基薁-9-亚基)甲醇、D-(+)-樟脑和2-甲胺基腺苷中的至少一种。
进一步地，包括：3-氧代软脂酸、木通皂苷、硫代石胆酸、2-癸基呋喃、(十氢-4,8,8-三甲基-1,4-亚甲基薁-9-亚基)甲醇、D-(+)-樟脑和2-甲胺基腺苷。
实现本发明的第二个目的可以通过采取如下技术方案达到：一种与肺结核相关的血清代谢标志物的应用，将上述血清代谢标志物用于制备检测试剂；检测试剂用于与肺结核相关的检测。
进一步地，检测试剂对血清代谢标志物进行定性。
或者，实现本发明的第二个目的可以通过采取如下技术方案达到：一种与肺结核相关的血清代谢标志物的应用，将上述的血清代谢标志物应用于与肺结核相关的检测。检测具有非侵入、样本处理简单、样本无破坏性、进样量少、重复性较好等优点。
进一步地，获得血清代谢标志物在血清中的相对表达量以进行与肺结核相关的检测。
进一步地，相对表达量以LC-MS/MS方法获得。
进一步地，待检样本的相对表达量＞未感染结核菌的健康人样本的相对表达量，且待检样本的相对表达量＞结核病潜伏感染的健康人样本的相对表达量，则认为待检样本患有活动性肺结核。
进一步地，待检样本的相对表达量＞2×未感染结核菌的健康人样本的相对表达量，且待检样本的相对表达量＞2×结核病潜伏感染的健康人样本的相对表达量，则认为待检样本患有活动性肺结核。
进一步地，与肺结核相关的检测为非疾病诊断的检测。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
1、本发明与肺结核相关的血清代谢标志物适用于与肺结核相关的检测，检测结果精确度高，有利于提高检测效率；
2、本发明与肺结核相关的血清代谢标志物对于阐明肺结核患者血清特征性代谢标志物含量变化规律以及代谢标志物在肺结核的发生发展过程中的作用具有重要的意义；
3、本发明与肺结核相关的血清代谢标志物应用于制备检测试剂；检测试剂用于与肺结核相关的检测；使用方式简单便捷；
4、本发明与肺结核相关的血清代谢标志物应用于与肺结核相关的检测，检测具有非侵入、样本处理简单、样本无破坏性、进样量少、重复性较好等优点。
附图说明
图1为阳离子模式的OPLS-DA模型得分图；
图2为阴离子模式排列检验结果；
图3为阴离子模式的OPLS-DA模型得分图；
图4为阳离子模式排列检验结果；
图5为阳离子模式的OPLS-DA模型得分图；
图6为阴离子模式排列检验结果；
图7为阴离子模式的OPLS-DA模型得分图；
图8为阳离子模式排列检验结果；
图9为2-甲胺基腺苷在不同组临床血清样本中的相对含量；
图10为2-癸基呋喃在不同组临床血清样本中的相对含量；
图11为(十氢-4,8,8-三甲基-1,4-亚甲基薁-9-亚基)甲醇在不同组临床血清样本中的相对含量；
图12为D-(+)-樟脑在不同组临床血清样本中的相对含量；
图13为3-氧代软脂酸在不同组临床血清样本中的相对含量；
图14为木通皂苷在不同组临床血清样本中的相对含量；
图15为硫代石胆酸在不同组临床血清样本中的相对含量；
图16-17为ROC曲线。
具体实施方式
下面，结合附图以及具体实施方式，对本发明做进一步描述：
一种与肺结核相关的血清代谢标志物，包括：3-氧代软脂酸(3-oxopalmiticacid)、木通皂苷(akeboside ste)、硫代石胆酸(sulfolithocholic acid)、2-癸基呋喃(2-decylfuran)、(十氢-4,8,8-三甲基-1,4-亚甲基薁-9-亚基)甲醇((4,8,8-trimethyldecahydro-1,4-methanoazulen-9-yl)methanol)、D-(+)-樟脑(D-(+)-camphor)和2-甲胺基腺苷(2-methylaminoadenosine)。
与肺结核相关的血清代谢标志物的应用如下：
1、将血清代谢标志物用于制备检测试剂；检测试剂对血清代谢标志物进行定性，用于与肺结核相关的检测。
2、以LC-MS/MS方法获得血清代谢标志物在血清中的相对表达量，以进行与肺结核相关的检测：
待检样本的相对表达量＞2×未感染结核菌的健康人样本的相对表达量，且待检样本的相对表达量＞2×结核病潜伏感染的健康人样本的相对表达量，则认为待检样本患有活动性肺结核；
现在开展的代谢组学实验应用最广泛的仪器平台是气相色谱-质谱连用(GasChromatography-Mass Spectrometry，GC-MS)和液相色谱-质谱连用(LiquidChromatography-Mass Spectrometr，LC-MS)。GC-MS更适合分析小分子、热不敏感、可挥发、能气化的化合物。且具有较高的分辨率和灵敏度；并且有可利用的较为经济的统一规范的质谱数据库。相对于GC-MS，LC-MS更偏向分析较高极性、更高相对分子质量和对热敏感的化合物，且无需像GC-MS一样做复杂的化学衍生化等样品前处理。LC-MS更适用于复杂生物样本中代谢产物的检测与潜在的生物标记物的鉴定。
本发明基于血清LC-MS/MS代谢组学技术判断样本来源是否为活动性肺结核。本发明的检测方法是通过对待测患者血清进行LC-MS/MS检测，分别得到7种代谢标志物的相对表达量，再根据这些代谢物的相对表达量大小判断待测患者否患有活动性肺结核。
或，检测为非疾病诊断的检测，以获得与肺结核相关的中间结果。
实施例中实验设备及生产商：
超高效液相(Ekspert UltraLC 110)-AB Sciex
高分辨质谱(AB Triple TOF 5600+)-AB Sciex
色谱柱(ACQUITY UPLC HSS T3 1.8μm 2.1×100mm)-Waters
实施例中试剂及生产商：
乙腈(Acetonitrile)-Merck(Darmstadt，Germany)
甲醇(Methanol)-Merck(Darmstadt，Germany)
甲酸(Formic acid)-CNW(Shanghai，China)
超纯水(Ultrapure water)-Merck(Darmstadt，Germany)
实施例1：
血清代谢标志物的筛选：
1、取未感染结核菌(Mtb)的健康人15例(Un)，结核潜伏感染16例(LT)以及初诊为肺结核且未进行治疗的患者17例(T0)，清晨空腹血清，1小时之内-80℃保存，待样品收集完后，按下列方法统一处理。
2、血清样本处理：
取100μL血清样本置于EP管中，加入400μL加入甲醇溶液，涡旋震荡，冰浴静置5min，15000rpm、4℃离心10min，取一定量的上清加质谱级水稀释至甲醇含量为60v/v％，并置于带有0.22μm滤膜的离心管中15000g、4℃离心10min，收集滤液，进样LC-MS进行分析。
3、液相色谱条件：
柱温：40℃，流速：0.2mL/min，正模式：流动相A：0.1v/v％甲酸、流动相B：甲醇，负模式：流动相A：5mM醋酸铵，pH9.0、流动相B：甲醇；
色谱梯度洗脱程序如表格1所示：
表格1色谱梯度洗脱程序
时间 A v/v％ B v/v％
0 98 2
1.5 98 2
12 0 100
14 0 100
14.1 98 2
16 98 2
4、质谱数据采集和分析：
LC-MS条件如下：扫描范围选择m/z70-1050；ESI源的设置如下：Spray Voltage：3.2kV；Sheath gas flow rate：35arb；Aux Gasflow rate：10arb；Capillary Temp：320℃；Polarity：positive；negative；MS/MS二级扫描为data-dependent scans；
5、非靶向代谢组数据处理：
基于高分辨质谱(HRMS)检测技术，结合由标准品构建的高质量mzCloud数据库搭配Chemspider数据库。下机原始数据使用CD数据处理软件进行数据搜库预处理，首先通过保留时间、质荷比对数据进行简单筛选并进行峰对齐；然后通过高分辨XIC图中的质荷比确定化合物的精确分子量，根据质量数偏差、加合物离子信息进行分子式预测；通过与mzCloud数据库中每个化合物的碎片离子、碰撞能等信息进行匹配，对生物体系中的代谢物进行鉴定，然后选取QC样本中CV(Coefficient of Variance)值小于30％的化合物作为最终的鉴定结果，进行后续分析。
6、数据质控：
基于峰面积值来计算QC样本之间的pearson相关系数，QC样本相关性越高(R2越接近于1)说明整个检测过程稳定性越好，数据质量越高；
使用MetaX软件对数据进行对数转换及中心化格式化处理。将所有实验样本和QC样本提取得到的峰，经uv处理后进行PCA分析。QC样本差异越小说明整个方法稳定性越好数据质量越高，体现在PCA分析图上就是QC样本的分布会聚集在一起。
7、代谢标志物筛选：
1)采用PCA的方法，观察两组样本之间的总体分布趋势；
2)建立各比较组的OPLS-DA模型，经7-fold cross-validation得到的模型评价参数(R2，Q2)，如果R2和Q2越接近1，表明模型越稳定可靠；
LT组和T0组的OPLS-DA和排列检验结果如图1-4所示，Un组和T0组的OPLS-DA和排列检验结果如图5-8所示。
3)组间潜在生物标志物鉴定：本次实验采用Un组和T0组，以及LT组和T0组的OPLS-DA模型第一主成分的变量投影重要度(Variable Importance in the Projection，VIP)值，VIP值表示不同分组中代谢物差异的贡献率，并结合T-test的P值分别比较了这些代谢标志物在各组是否存在差异。代谢标志物的定性方法为：搜索在线数据库(HMDB)(比较质谱的质荷比m/z或者精确分子质量mass，误差限制0.01Da)。结果如表格2所示，其中未感染Mtb健康人(Un)、结核潜伏感染(LT)和活动性肺结核患者(T0)的代谢标志物的名称、差异倍数、VIP值和p值。在3组中寻找表达趋势一致的代谢标志物，设置差异倍数(T0/Un)大于2(即FC小于2)找出了7个有意义的代谢标志物，如图9-15所示。
表格2代谢标志物的数据
实施例2：
根据表格2中的7个血清代谢标志物建立了如下判断待测患者为活动性肺结核患者的方法：
对待测患者血液进行LC-MS检测，分别得到以上7个血清代谢标志物的相对表达量，待检样本的相对表达量＞2×未感染结核菌的健康人样本的相对表达量，且待检样本的相对表达量＞2×结核病潜伏感染的健康人样本的相对表达量，则认为待检样本患有活动性肺结核。
结果：
采用SPSS软件进行基于logistic模型的受试者工作特征曲线(receiveoperating characteristic curve，ROC曲线)计算，获得7个血清代谢标志物的ROC曲线下面积(the area under the ROC curve，AUC)。在95％可信区间，计算敏感性、特异性和可信区间，在区分T0和LT时，7个血清代谢标志物的AUC在0.738-0.958之间，如图16所示，在区分Un和LT时，AUC在0.706-0.860之间，如图17所示。
对于本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及变形，而所有的这些改变以及变形都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种与肺结核相关的血清代谢标志物，其特征在于包括：3-氧代软脂酸、木通皂苷、硫代石胆酸、2-癸基呋喃、(十氢-4,8,8-三甲基-1,4-亚甲基薁-9-亚基)甲醇、D-(+)-樟脑和2-甲胺基腺苷。
2.一种与肺结核相关的血清代谢标志物的应用，其特征在于，将如权利要求1所述的血清代谢标志物用于制备检测试剂；所述检测试剂用于与肺结核相关的检测。
3.如权利要求2所述的与肺结核相关的血清代谢标志物的应用，其特征在于，所述检测试剂对血清代谢标志物进行定性。
4.一种与肺结核相关的血清代谢标志物的应用，其特征在于，将如权利要求1所述的血清代谢标志物应用于与肺结核相关的非疾病诊断检测。
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