CN115192706B - 一种新型金纳米粒子的制备方法及其在治疗肿瘤中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新型金纳米粒子的制备方法及其在治疗肿瘤中的应用。本发明的新型金纳米粒子为AuNRs@mSiO2@DOTA‑TATE，由包覆了介孔二氧化硅的AuNRs与DOTA‑TATE连接制备而成，经相关实验验证，本发明所制备的AuNRs@mSiO2@DOTA‑TATE在近红外外光照射下有更好的光热转换效率并且在体内和体外都具有良好的抗肿瘤作用。

Description

一种新型金纳米粒子的制备方法及其在治疗肿瘤中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体而言，涉及一种新型金纳米粒子的制备方法及其在治疗肿瘤中的应用。
背景技术
神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine tumours，NETs)是起源于机体全身各器官弥散神经内分泌系统的具有高度异质性的一组肿瘤。神经内分泌细胞分布于人体诸多器官和组织中，故神经内分泌肿瘤可发生于身体多个部位，常见于胃肠道、胰腺和肺等，症状可能与激素分泌和进入体循环的血管活性肽有关。除了上述常见部位，神经内分泌肿瘤还可出现在其他具有内分泌功能的器官，如胸腺、肾上腺、垂体、甲状腺及甲状旁腺等。
生长抑素受体，特别是生长抑素受体2(SSTR2)显著表达于神经内分泌肿瘤细胞表面。SSTR2靶向诊断和治疗已广泛应用于NETs中。使用γ发射体(例如，111In)或β+发射体(例如，68Ga或64Cu)标记的生长抑素类似物(例如，酪氨酸3-辛酸(TATE))进行的SSTR成像在检测NETs的靶点和评估治疗反应方面发挥着重要作用。然而，对于NETs的治疗目前尚未有完备的治疗体系。
近红外光(NIR)激活纳米材料介导的光热疗法(PTT)和光动力疗法(PDT)已被证明是治疗各种肿瘤的有效方法。金纳米材料，特别是具有各向异性结构的金纳米棒(AuNRs)，具有高比表面积、近红外辐射下可调节的局部表面等离子体共振效应、易于表面修饰等优良特性。AuNRs是研究最深入的纳米材料之一，也是用于PTT和PDT的最有效的纳米介质之一。然而，AuNRs及其制备过程中使用的表面活性剂(十六烷基三甲基溴化铵，CTAB)具有潜在的生物毒性。此外，裸露的AuNRs具有载药量低的缺点。开发毒性小、载药量高、生物相容性好的纳米材料用于NETs的治疗具有重要的意义。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种新型金纳米粒子的制备方法及其在治疗肿瘤中的应用。
本发明的上述目的通过以下技术方案实现：
本发明的第一方面提供了一种新型金纳米粒子，所述新型金纳米粒子为AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE。
进一步，AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE是将制备的AuNR用介孔二氧化硅包覆，制成AuNRs@mSiO2，然后与DOTA-TATE连接而成。
进一步，制备AuNRs的方法包括：将金种子溶液加入到HauCl4、CTAB、AgNO3和AA的处理液中搅拌。
进一步，金种子溶液的制备方法包括：将HauCl4与CTAB混合，然后加入NaBH4获得金种子溶液。
进一步，介孔二氧化硅包覆AuNR的方法如下：
将AuNR溶液加入NaOH和TEOS反应，离心获得反应产物；
加入HCl搅拌，加热回流，离心获得AuNRs@mSiO2。
进一步，加入HCl之前将反应产物分散在乙醇中。
进一步，AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE的制备方法包括：
将APTMS添加到AuNRs@SiO2的溶液中反应，加入DOTA-TATE、NHS和EDC溶液，搅拌离心获得AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE。
进一步，所述反应温度为78℃。
进一步，DOTA-TATE、NHS和EDC溶液为TATE、NHS和EDC的N，N-二甲基甲酰胺溶液。
进一步，AuNR的直径为38.28nm，长度为117.74nm，AuNR的纵横比为3.08。
进一步，所述AuNRs@mSiO2的截面直径为65.55nm，长度为143.00nm，介孔二氧化硅的厚度为13.81nm。
进一步，AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE靶向SSTR2。
本发明的第二方面提供了一种新型金纳米粒子的制备方法，所述方法包括：
(1)采用金种子介导生长方法制备AuNRs；
(2)介孔二氧化硅包覆AuNR表面，制备AuNRs@mSiO2；
(3)AuNRs@mSiO2与DOTA-TATE连接，制备AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE。
进一步，步骤(1)中制备AuNRs的方法包括：将金种子溶液加入到HauCl4、CTAB、AgNO3和AA的处理液中搅拌。
进一步，金种子溶液的制备方法包括：将HauCl4与CTAB混合，然后加入NaBH4获得金种子溶液。
进一步，介孔二氧化硅包覆AuNR表面，制备AuNRs@mSiO2方法包括：
将AuNR溶液加入NaOH和TEOS反应，离心获得反应产物；
加入HCl搅拌，加热回流，离心获得AuNRs@mSiO2。
进一步，加入HCl之前将反应产物分散在乙醇中。
进一步，AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE的制备方法包括：
将APTMS添加到AuNRs@SiO2的溶液中反应，加入DOTA-TATE、NHS和EDC溶液，搅拌离心获得AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE。
进一步，所述反应温度为78℃。
进一步，DOTA-TATE、NHS和EDC溶液为TATE、NHS和EDC的N，N-二甲基甲酰胺溶液。
本发明的第三方面提供了本发明第一方面所述的新型金纳米粒子或本发明第二方面所述的方法制备的新型金纳米粒子在制备治疗肿瘤药物中的应用。
进一步，所述肿瘤选自任何表达或过表达SSTR2的肿瘤。
进一步，所述任何表达或过表达SSTR2的肿瘤为神经内分泌肿瘤。
进一步，所述的治疗肿瘤药物在应用时采用激光照射。
进一步，所述激光为近红外光。
进一步，所述近红外光照射波长选自780-2526nm。
进一步，所述近红外光照射波长选自780-808nm。
进一步，所述近红外光照射波长为808nm。
进一步，所述近红外光照射强度选自0.5-3W/cm2。
进一步，所述近红外光照射强度选自0.5-2W/cm2。
进一步，所述近红外光照射强度为0.5W/cm2。
本发明的第四方面提供了一种治疗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包括本发明第一方面所述的新型金纳米粒子或本发明第二方面所述的方法制备的新型金纳米粒子。
进一步，所述肿瘤选自任何表达或过表达SSTR2的肿瘤。
进一步，所述任何表达或过表达SSTR2的肿瘤为神经内分泌肿瘤。
进一步，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
本发明的优点和有益效果：本发明提供了AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE的构建方法，所构建的新型金纳米粒子具有生理稳定性高、SSTR2靶向能力强、生物相容性好的特点，毒性小，没有长期副作用，具有良好的抗肿瘤作用。
附图说明
图1是AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE合成图，其中，1A是AuNRs的制备和应用示意图，1B是水中AuNRs电子显微镜图，1C是AuNRs@mSiO2的电子显微镜图，1D是AuNRs直径分布图，1E是颗粒大小图，1F是可见-近红外吸收光谱图，1G是LSPR波长图，1H是808nm激光照射下AuNRs@mSiO2的温度变化曲线图，1I是808nm激光照射下AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE的温度变化曲线图，1J是连接DOTA-TATE前后光热转换效率的比较图；
图2是细胞中抗肿瘤治疗图，其中，2A是AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE处理组的细胞活力图，2B是AuNRs@mSiO2处理组的细胞活力图，2C是AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE处理组的钙黄绿素-AM/PI双重染色图，2D是AuNRs@mSiO2处理组的钙黄绿素-AM/PI双重染色图；
图3是类器官中的抗肿瘤治疗图，其中，3A是胰腺神经内分泌肿瘤肝转移来源类器官图，3B是直肠神经内分泌肿瘤肝转移来源类器官图，3C是在胰腺神经内分泌肿瘤肝转移来源类器官中的抗肿瘤治疗图，3D是在直肠神经内分泌肿瘤肝转移来源类器官中的抗肿瘤治疗图；
图4是SSTR2表达和AuNR@mSiO2@DOTA-TATE生物分布评价图，其中，4A是AuNRs@mSiO2@64Cu-DOTA-TATE合成图，4B是68Ga-DOTA-TATE处理组的H446荷瘤小鼠图，4C是AuNRs@mSiO2@64Cu-DOTA-TATE处理组的荷瘤小鼠图；
图5是体内治疗效果图，其中，5A是高肿瘤体积小鼠温度图，5B是高肿瘤体积小鼠温度变化图，5C是高肿瘤体积小鼠体内热像图，5D是低肿瘤体积小鼠温度图，5E是低肿瘤体积小鼠温度变化图，5F是低肿瘤体积小鼠体内热像图，5G是给药期间各组小鼠的肿瘤体积图，5H是给药期间各组小鼠的肿瘤重量图，5I是解剖后的肿瘤组织图，5J是各组裸鼠体重的变化图。
具体实施方式
本发明提供了一种新型金纳米粒子，所述新型金纳米粒子为AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE。
作为本发明的一种实施方案，AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE是将制备的AuNR用介孔二氧化硅包覆，制成AuNRs@mSiO2，然后与DOTA-TATE连接而成。
术语“介孔二氧化硅”旨在涵盖具有介孔形态的二氧化硅。此类材料涵盖粒度约为4-100μm的二氧化硅，其含有直径为约2-50nm，孔体积为约0.50-1.75cm3/g，并且表面积通常为≥200m2/g的孔。
金纳米粒子的一个重要光学性质是表面等离子体共振吸收特性。其在分散态和聚集态具有不同的表面等离子体共振吸收而构建的比色传感体系，采用紫外吸收光谱法或目视法对靶标分子进行定性和定量分析，其检测原理是利用了金纳米粒子表现出来的一种特性，即附着于高折射率玻璃表面的金膜能够吸收激光，并在金膜表面产生电子波(表面等离子)，只有在特定入射角以及特定入射光线波长才有可能出现这种现象，并且这种现象高度依赖于金膜，将待分析物附着到金膜上的感受器就可以产生可测量的信号。
金纳米粒子是一种新型纳米物质，其被开发为用于诊断的治疗剂和造影剂，目前已广泛用作CT、MRI、正电子发射断层扫描(PET)、光声成像(PA)或诊断放射学中的光学相干断层扫描(OCT)的造影剂，尤其用作CT的造影剂。由于金(Au)的X射线吸收率和分子量均高于常规的碘造影剂，因此金的释放速度较慢，因此成像时间较长；生物相容性较高，因此毒性较低；并且用作造影剂具有较高的适用性，其量比常规CT造影剂少。此外，AuNPs具有出色的体内稳定性、大表面积(其可用于附着各种分子)的独特特性以及将生物分子(如肽和核酸)递送到细胞中并被用作细胞治疗剂的潜力。
在本发明的一些实施方案中，新型金纳米粒子应用于肿瘤的治疗。
作为本发明的一种实施方案，AuNR的直径为38.28nm，长度为117.74nm，AuNR的纵横比为3.08。
作为本发明的一种实施方案，AuNRs@mSiO2的截面直径为65.55nm，长度为143.00nm，介孔二氧化硅的厚度为13.81nm。
术语“纵横比”是指三维物体的最长尺寸与最短尺寸的比率。当关于球形或基本上球形的颗粒使用该术语时，相关比率将是球形体的最大横截面直径与最小横截面直径的比率。作为实例，完全球形的颗粒将具有1:1的纵横比。
术语“直径”涵盖了宽的含义。例如，相对于具有圆形横截面的部件，术语“直径”具有常规含义并且是指通过圆形中心连接圆周上两点的直线。本文所用直径是指横截面的特征直径。
本发明提供了一种新型金纳米粒子的制备方法，所述方法包括：
(1)采用金种子介导生长方法制备AuNRs；
(2)介孔二氧化硅包覆AuNR表面，制备AuNRs@mSiO2；
(3)AuNRs@mSiO2与DOTA-TATE连接，制备AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE。
作为本发明的一种实施方案，采用金种子介导生长方法制备AuNRs的方法包括：将金种子溶液加入到HauCl4、CTAB、AgNO3和AA的处理液中搅拌。
作为本发明的一种实施方案，金种子溶液的制备方法包括：将HauCl4与CTAB混合，然后加入NaBH4获得金种子溶液。
作为本发明的一种实施方案，介孔二氧化硅包覆AuNR表面，制备AuNRs@mSiO2方法包括：
将AuNR溶液加入NaOH和TEOS反应，离心获得反应产物；
加入HCl搅拌，加热回流，离心获得AuNRs@mSiO2。
在本发明的实施方案中，加入HCl之前将反应产物分散在乙醇中。
在本发明的具体实施方案中，制备AuNRs@mSiO2方法包括：
将AuNR溶液离心洗涤并分散到水中，依次加入NaOH和TEOS(反应6h。离心和洗涤后，将AuNRs分散在乙醇中。然后加入HCl，搅拌反应物于78℃中回流3h，离心，然后用乙醇洗涤3次，将产物分散在乙醇中。
在本发明的实施方案中，步骤(3)AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE的制备方法包括：
将APTMS添加到AuNRs@SiO2的溶液中反应，加入DOTA-TATE、NHS和EDC溶液，搅拌离心获得AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE。
在本发明的实施方案中，将APTMS添加到AuNRs@SiO2的溶液中反应的温度为78℃。
在本发明的实施方案中，DOTA-TATE、NHS和EDC溶液为TATE、NHS和EDC的N，N-二甲基甲酰胺溶液。
在本发明的具体实施方案中，步骤(3)AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE的制备方法包括：
将APTMS添加到AuNRs@SiO2中并在78℃下搅拌3h。然后，加入DOTA-TATE、NHS和EDC的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，继续搅拌过夜。最后，将反应混合物离心并洗涤。
本发明还提供了新型金纳米粒子在制备治疗肿瘤药物中的应用，术语“肿瘤”是指肿瘤性细胞的集合体。术语“肿瘤性细胞”是指具有不受正常的细胞生长调控机制调控的具有异常生长表型的细胞。由于肿瘤性细胞不一定在任何时间点上都复制，因此术语“肿瘤性细胞”包括活跃复制的细胞以及临时处于静息状态(G1或G0)不复制的细胞。局灶化的肿瘤性细胞群被称为肿瘤。如上面所提到的，本文所用的术语肿瘤也指弥散性恶性疾病，如白血病，这种疾病就没有局灶化的实质肿瘤块。肿瘤可以是恶性的，也可以是良性的。恶性肿瘤也被称为癌。
在本发明的一些实施方案中，所述肿瘤选自任何表达或过表达生长抑素受体的肿瘤，所述任何表达或过表达生长抑素受体的肿瘤包括但不限于神经内分泌肿瘤、胃癌、大肠癌、胰腺癌、淋巴瘤和前列腺癌。
作为本发明的一种实施方案，所述任何表达或过表达生长抑素受体的肿瘤选自神经内分泌肿瘤，所述神经内分泌肿瘤包括但不限于胃肠胰神经内分泌肿瘤、类癌瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、髓样甲状腺癌、肺神经内分泌肿瘤、胸腺神经内分泌肿瘤、类癌瘤或胰腺神经内分泌肿瘤、垂体腺瘤、肾上腺肿瘤、梅克尔细胞癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、头颈部肿瘤、泌尿道上皮癌(膀胱)、肾细胞癌、肝细胞癌、GIST、神经母细胞瘤、胆管瘤、子宫颈瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤、SCLC、前列腺癌、黑素瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、血管母细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤和成感觉神经细胞瘤。
本发明所述药物在治疗肿瘤时采用激光照射。
激光在医学上的应用主要分类：激光生命科学研究、激光诊断、激光治疗，其中激光治疗又分为：激光手术治疗、弱激光生物刺激作用的非手术治疗和激光的光动力治疗；用于治疗的激光，通常是几个瓦特中等强度的激光。作为可选的实施方案，激光包括但不限于紫外光、红外光、可见光。
在本发明的实施方案中，所述激光选自红外光。
在本发明的具体实施方案中，所述激光选自近红外光。近红外光(Near Infrared，NIR)是介于可见光(ⅥS)和中红外光(MIR)之间的电磁波。
在本发明的实施方案中，近红外光照射波长选自780-2526nm。
在本发明的实施方案中，近红外光照射波长选自780-808nm。
在本发明的具体实施方案中，近红外光照射波长为808nm。
波长(wavelength)是指波在一个振动周期内传播的距离。也就是沿着波的传播方向，相邻两个振动位相相差2π的点之间的距离。波长λ等于波速u和周期T的乘积，即λ＝uT。同一频率的波在不同介质中以不同速度传播，所以波长也不同。
本发明提供了一种治疗肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括前面所述的新型金纳米粒子。
在本发明的实施方案中，所述肿瘤选自任何表达或过表达生长抑素受体的肿瘤，所述任何表达或过表达生长抑素受体的肿瘤包括但不限于神经内分泌肿瘤、胃癌、大肠癌、胰腺癌、淋巴瘤和前列腺癌。
在本发明的一些实施方案中，任何表达或过表达生长抑素受体的肿瘤选自神经内分泌肿瘤，所述神经内分泌肿瘤包括但不限于胃肠胰神经内分泌肿瘤、类癌瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、髓样甲状腺癌、肺神经内分泌肿瘤、胸腺神经内分泌肿瘤、类癌瘤或胰腺神经内分泌肿瘤、垂体腺瘤、肾上腺肿瘤、梅克尔细胞癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、头颈部肿瘤、泌尿道上皮癌(膀胱)、肾细胞癌、肝细胞癌、GIST、神经母细胞瘤、胆管瘤、子宫颈瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤、SCLC、前列腺癌、黑素瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、血管母细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤和成感觉神经细胞瘤。
本发明的药物组合物还包括药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体包括但不限于稀释剂、粘合剂、表面活性剂、致湿剂、吸附载体、润滑剂、填充剂、崩解剂。
其中，稀释剂如乳糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、水等；粘合剂如淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯比咯烷酮、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等；表面活性剂如聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、十六烷醇等；致湿剂如甘油、淀粉等；吸附载体如淀粉、乳糖、斑脱土、硅胶、高岭土和皂粘土等；润滑剂如硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸钙和镁、聚乙二醇、硼酸粉末、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁等；填充剂如甘露醇(粒状或粉状)、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、赤藓糖、微晶纤维素、聚合糖、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、海藻酸钠、海带多糖粉末、琼脂粉末、碳酸钙和碳酸氢钠等；崩解剂如交联乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基、交联羧甲基纤维素钠、大豆多糖。
本发明中的药物组合物还可以包括稳定剂、杀菌剂、缓冲剂、等渗剂、螯合剂、pH控制剂及表面活性剂等添加剂。
其中，稳定剂包括人类血清蛋白、L-氨基酸、糖及纤维素衍生物。L-氨基酸还可以包括甘氨酸、半胱氨酸及谷氨酸中的任意一个。糖类包括单糖，例如葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖等；糖醇，例如甘露醇、纤维醇、木糖醇等；二糖，例如蔗糖、麦芽糖、乳糖等；多聚糖，例如葡聚糖、羟丙基淀粉、硫化软骨素、透明质酸等及它们的衍生物。纤维素衍生物包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素及羟甲基纤维素钠。表面活性剂包括离子或非离子表面活性剂，例如聚氧化乙烯烷基酯、山梨聚糖单酰基酯、脂肪酸甘油酯。添加剂缓冲剂可以包括硼酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、谷氨酸及相应的盐(它们的碱金属或碱性稀土金属盐，例如钠盐、钾盐、钙盐及镁盐)。等渗剂包括氯化钾、氯化钠、糖及甘油。螯合剂包括乙二胺四乙酸钠及柠檬酸。
本发明所述药物组合物可口服给药、非胃肠道给药、通过吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、鼻给药、颊给药、阴道给药或通过植入的贮药装置给药。优选口服给药或注射给药。本发明药物组合物可含有任何常用的无毒可药用载体、辅料或赋形剂。
在治疗过程中，可以根据症状的严重程度、复发的频率和治疗方案的生理应答，调整本发明药物组合物的剂量。
本发明的药物还可与其他治疗肿瘤的药物联用，其他治疗性化合物可以与主要的活性成分同时给药，甚至在同一组合物中同时给药。还可以以单独的组合物或与主要的活性成分不同的剂量形式单独给予其它治疗性化合物。主要成分的部分剂量可以与其它治疗性化合物同时给药，而其它剂量可以单独给药。
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1 AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE的合成与表征
1.1材料
氯金酸(HauCl4)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、硼氢化钠(NaBH4)、硝酸银(AgNO3)、抗坏血酸(AA)、氢氧化钠(NaOH)、原硅酸四乙酯(TEOS)、浓盐酸(HCl)和3-(三甲氧基甲硅烷基)-1-丙胺(APTMS)购自国药化学试剂有限公司。N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基丙-1-胺盐酸盐(EDC)购自阿拉丁化学公司。DOTA-TATE购自华谊同位素公司。
1.2 AuNRs的制备
将HauCl4(1mM，5mL)与CTAB(0.2M，5mL)混合，然后加入NaBH4(0.01M，0.6mL)获得金种子溶液。2h后，将60μL的金种子溶液加入到HauCl4(1mM，200mL)、CTAB(7.2g)、AgNO3(4mM，17mL)和AA(64mM，1mL)的处理液中，充分搅拌，存放一夜。
1.3 AuNRs表面包覆介孔二氧化硅
首先，将200mL AuNR溶液离心洗涤并分散到100mL水中。依次加入NaOH(0.1M，1.05mL)和TEOS(10％，1.26mL)反应6h。离心和洗涤后，将AuNRs分散在50mL乙醇中。然后加入500μL HCl，搅拌反应物于78℃中回流3h，离心，然后用乙醇洗涤3次，将产物分散在40ml乙醇中。
1.4 AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE的制备
将0.4mL APTMS添加到AuNRs@SiO2中并在78℃下搅拌3h。然后，加入DOTA-TATE(0.4mg)、NHS(0.2mg)和EDC(0.34mg)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(1mL)，继续搅拌过夜。最后，将反应混合物离心并洗涤。
1.5 AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE和AuNRs@mSiO2的光稳定性和光热转换效率
使用具有热电冷却器的连续波光纤耦合的808nm激光二极管(JENOTIK，JOLD-45-CPXF-1L，德国)作为激光源。其功率可以调节在0-10W的范围内。使用均匀化多模光纤确保发射光相对均匀。
不同浓度(0，12.5，25.0，50.0，100和200μg/mL)的AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE和AuNRs@mSiO2(1.0mL)的水溶液在石英试管中用0.5W·cm-2的808nm光在25℃下照射10min，用数字温度计的热电偶探头每60s测量一次温度，精度为0.1℃。光热转换效率模型用于计算连接DOTA-TATE前后AuNRs@mSiO2的光热转换效率，计算公式为
Figure BDA0003653029210000121
1.6实验结果
透射电子显微镜图像显示，所制备的AuNRs具有清晰的棒状且形状一致(1B，1C)。使用纳米测量仪软件测量颗粒的尺寸(1D，1E)。AuNRs的直径为38.28nm，长度为117.74nm。AuNRs的纵横比为3.08。合成的AuNRs@mSiO2的截面直径为65.55nm，长度为143.00nm。介孔二氧化硅的厚度为13.81nm。
1F显示了各种颗粒的可见光-近红外吸收光谱。粒子的径向吸收峰保持在512nm处，而纵向吸收峰略有移动。包覆和改性后的AUNRs的波长发生了红移(1G)。为了评估颗粒的光热特性，使用功率为0.5W/cm2的808nm激光处理AuNRs@mSiO2和AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE，直到温度不再增加。粒子的光热行为与浓度有关，但均在13min内达到最高温度(1H，1I)。1J显示了连接DOTA-TATE前后AuNRs@mSiO2的光热转换效率。
表1是各种AuNRs在近红外激光照射下的光热转换效率百分比。值得注意的是，我们在较低的激光功率下获得了较高的转换效率(61.58％)，并在连接DOTA-TATE后获得了良好的转换效率(40.72％)
表1 AuNRs光热转换效率的比较
Figure BDA0003653029210000122
/>
Figure BDA0003653029210000131
实施例2细胞中抗肿瘤治疗
2.1实验方法
2.1.1细胞培养
H446细胞购自ATCC。H446细胞在含10％胎牛血清(FBS)的RPMI1640培养液中，37℃，5％CO2加湿培养。
2.1.2免疫组织化学(IHC)
石蜡切片与一抗反应，染色结果以每例至少10个代表性视野(400倍)的染色强度和阳性细胞百分比来量化。记录细胞膜、细胞质或细胞核的阳性染色。
2.1.3蛋白免疫印迹
细胞样品用RIPA裂解液冰上裂解30min，14,000×g离心10min，取上清液，BCA试剂盒测定总蛋白浓度。用SDS-PAGE法分离蛋白质，并转移到PVDF膜上，用5％脱脂牛奶和0.1％吐温的生理盐水封闭后，4℃下孵育过夜。洗膜，与HRP偶联二抗，在37℃培养1h，用Bio-RadChemiDOCTM XRS观察蛋白质条带。
2.1.4在细胞系中的治疗效果
将细胞接种于96孔板，每孔104个细胞，在培养箱中孵育24h。分为光照、非光照、AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE(浓度：12.5、25、50、100、200μg/mL)有光或无光培养组，以及AuNRs@mSiO2(浓度：12.5、25、50、100、200μg/mL)有光或无光培养组，于CO2培养箱中培养。培养4h后，光照组用808nm激光(0.5W/cm2)照射10min，再培养24h后，每孔加入MTT(100μL，0.5mg/mL)，在CO2培养箱中继续培养4h。最后，除去上清液，每孔加入DMSO 200μL，在490n m处记录吸光度，用多检测微板读数获得光密度(O D)。2.1.5钙黄绿素-AM/PI双重染色
H446细胞接种于6孔板中，在CO2培养箱中培养24h。分成两组：AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE(浓度：50、100μg/mL)有光或无光；AuNRs@mSiO2(浓度：50、100μg/mL)有光或无光，在CO2培养箱中培养4h后，光照组用808nm激光(0.5W/cm2)照射10min。然后，用1倍分析缓冲液洗涤细胞，在CO2培养箱中与钙黄素-AM和碘化丙啶(PI)共染色30min，激光扫描显微镜下成像。在490nm光下，观察活细胞的绿色荧光和死亡细胞的红色荧光。
2.2实验结果
AuNR@mSiO2@DOTA-TATE浓度为200μg/mL时细胞活力仍高达89.68％±1.98，表明AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE具有可忽略的毒性和良好的生物相容性(2A，2B)。钙黄素-AM/碘化丙啶(PI)双重染色进一步证实AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE的疗效，在光照射下，AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE组的死亡细胞比例随浓度的增加而迅速增加(2C，2D)。
实施例3类器官中抗肿瘤治疗
3.1实验方法
3.1.1 SSTR2阳性神经内分泌肿瘤细胞系的建立
使用新鲜的患者神经内分泌肿瘤样本(胰腺神经内分泌肿瘤的肝转移和直肠神经内分泌肿瘤的肝转移)建立的两个神经内分泌肿瘤器官系。
肿瘤组织用HBSS和10μMY-27632洗涤，然后剪切为1mm3大小，用试剂盒进行酶解，收集的细胞清洗后悬浮于DMEM/F12中，以1:1.5的比例嵌入膜中，37℃培养30min，每3～4d补充养分，每7～14d传代一次，传代比例为1：1～1：5，液氮条件下用10％DMSO/FBS溶液中超低温保存。
用1x TrypLE Express除去固化的基质。37℃培养5min，加入5×的PBS中和后离心，将样本洗净并包埋在石蜡中。
3.1.2 SSTR2阳性神经内分泌肿瘤器官的治疗效果
在药物分析之前，用1X TrypLE Express将样本解离成30-50μm的片段，与人工基底膜混合，并分布在预热的培养皿中，培养3d，加入AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE或AuNRs@mSiO2，最终浓度分别为200、100、50、25、12.5μg/mL。4h后，每孔用808nm、0.5W/cm2激光照射10min。对照组设无药物组、无药物近红外光组、AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE无激光照射组、AuNRs@mSiO2无激光照射组。治疗4天后，使用CellTiter-Glo 3D试剂盒对每个孔的细胞活性进行评估。
3.2实验结果
样品形态从球形到非对称性不等(3A，3B)，光处理的AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE对肿瘤抑制作用明显强于光处理下AuNRs@mSiO2对肿瘤的抑制作用(3C，3D)。
实施例4体内抗肿瘤治疗
4.1实验方法
4.1.1实验动物
NOD/SCID裸鼠，雄性，6～8周龄，1周适应期后，右侧背部皮下注射H446细胞1.0×107个，当肿瘤生长到大约90-100mm3时，将小鼠随机分配到不同的组。
4.1.2 SSTR2的表达和AuNR@mSiO2@DOTA-TATE的生物分布评价
小鼠分为三组，一组尾部注射68Ga-DOTA-TATE评估SSTR2在肿瘤中的表达，一组给予5mg/kgAuNRs@mSiO2@64Cu-DOTA-TATE评估AuNR@mSiO2@DOTA-TATE的生物分布和对照组中阻断的SSTR2。对照组注射50μg的DOTA-TATE阻断SSTR2的表达。在2h、6h、18h、24h和48h分别用Micro-PET/CT进行成像。测量肌肉和肿瘤的最大标准摄取值(SUVmax)，用于定量评估。
4.1.3治疗效果与毒性
将小鼠分为高肿瘤体积组和低肿瘤体积组。每组包括三个亚组，静脉注射48h后，光照组肿瘤用808nm、0.5W/cm2照射5min。用热像仪(FLIR E4)每1min记录一次。
治疗效果和毒性：将小鼠分为6组，每组6只小鼠。皮下注射奥曲肽，AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE、AuNRs@mSiO2和水静脉注射，静脉注射48h后，光组肿瘤用激光照射5min，每3天测量一次肿瘤大小和体重，用卡尺测量肿瘤最长(a)和最短(b)直径，计算肿瘤体积V＝(a×b2)/2。取肿瘤及主要脏器(心、肝、脾、肺、肾)切片，HE染色。观察各组的组织病理学变化。
4.2实验结果
结果表明，AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE和AuNRs@mSiO2均具有靶向性，其中AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE的靶向性较强(图4)。
AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE在激光照射下具有良好的抗肿瘤作用(图5)。
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种金纳米粒子，其特征在于，所述金纳米粒子为
AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE；
AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE是将制备的AuNR用介孔二氧化硅包覆，制成AuNRs@mSiO2，然后与DOTA-TATE连接而成；
（1）所述制备AuNRs的方法包括：将金种子溶液加入到HauCl4、CTAB、AgNO3和AA的处理液中搅拌；
所述金种子溶液的制备方法包括：将HauCl4与 CTAB混合，然后加入NaBH4获得金种子溶液；
（2）介孔二氧化硅包覆AuNR的方法如下：
将AuNR溶液加入NaOH和TEOS反应，离心获得反应产物；
加入HCl搅拌，加热回流，离心获得AuNRs@mSiO2，所述加热回流温度为78℃；
加入HCl之前将反应产物分散在乙醇中；
（3）将APTMS 添加到AuNRs@SiO2的溶液中反应，加入DOTA-TATE、NHS和EDC溶液，搅拌离心获得AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE；
DOTA-TATE、NHS和EDC溶液为TATE、NHS和EDC的N，N-二甲基甲酰胺溶液。
2.根据权利要求1所述的金纳米粒子，其特征在于，AuNR的直径为38.28 nm，长度为117.74 nm，AuNR的纵横比为3.08；
所述AuNRs@mSiO2的截面直径为65.55 nm，长度为143.00 nm，介孔二氧化硅的厚度为13.81 nm。
3.根据权利要求1所述的金纳米粒子，其特征在于，AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE 靶向SSTR2。
4.一种金纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
（1）采用金种子介导生长方法制备AuNRs；
步骤（1）中制备AuNRs的方法包括：将金种子溶液加入到HauCl4、CTAB、AgNO3和AA的处理液中搅拌；
金种子溶液的制备方法包括：将HauCl4与CTAB混合，然后加入NaBH4获得金种子溶液；
（2）介孔二氧化硅包覆AuNR表面，制备AuNRs@mSiO2方法包括：
将AuNR溶液加入NaOH和TEOS反应，离心获得反应产物；
加入HCl搅拌，加热回流，离心获得AuNRs@mSiO2，所述加热回流温度为78℃；
加入HCl之前将反应产物分散在乙醇中；
（3）AuNRs@mSiO2与DOTA-TATE连接，制备AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE：
将APTMS添加到AuNRs@SiO2的溶液中反应，加入DOTA-TATE、NHS和EDC溶液，搅拌离心获得AuNRs@mSiO2@DOTA-TATE；
DOTA-TATE、NHS和EDC溶液为TATE、NHS和EDC的N，N-二甲基甲酰胺溶液。
5.权利要求1-3任一项所述的金纳米粒子或权利要求4所述的方法制备的金纳米粒子在制备治疗肿瘤药物中的应用；
所述肿瘤选自任何表达或过表达SSTR2的神经内分泌肿瘤。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的治疗肿瘤药物在应用时采用激光照射。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述激光为近红外光；
所述近红外光照射波长为808nm。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述近红外光照射强度为0.5W/cm2。
9.一种治疗肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1-3任一项所述的金纳米粒子或权利要求4所述的方法制备的金纳米粒子；
所述肿瘤选自任何表达或过表达SSTR2的神经内分泌肿瘤。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
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