CN115190796A - 用于硬壳胶囊的顶部液体填充方法和装置 - Google Patents

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Abstract

一种从顶部通过熔融硬壳FETH胶囊的圆顶中心的开口填充两片式硬壳胶囊的方法，而不是打开“预锁”胶囊并向硬壳胶囊的主体部填充液体的方法。新方法将(i)显著减小气泡的大小，(ii)消除填充后捆扎或密封的需要，(iii)能够使用任何类型的两片式硬壳胶囊，消除对特殊设计的液体填充友好胶囊的需要，以及(iv)简化传统液体填充过程，使其成为一个连续的过程。用新方法填充的胶囊可比软胶囊多容纳10‑15％的液体，在成本和效率方面比软胶囊更具竞争力。

Description

用于硬壳胶囊的顶部液体填充方法和装置
技术领域
本发明的实施例通常涉及将溶剂可溶性或疏水性液体、半液体状和糊状物填充到由任何成膜材料制成的两片式硬壳胶囊中的方法、工艺和装置，该硬壳胶囊用于口服药物、维生素和食品。
背景技术
将溶剂可溶性或疏水性液体填充到两片式硬壳胶囊中的传统工艺是在20世纪80年代作为软胶囊的替代品(McTaggart C.等人，1984年)发展起来的。液体填充装置是由用于固体剂量(如粉末和颗粒(Walker SE等人，GB1572226，1980))的两件式硬壳封装机改进而来的。无论这些参考文献可能出现在本申请中的何处，本申请所述的这些参考文献和所有其他参考文献通过引用将其全部内容和所有它们的教导和公开内容并入本申请。
通常将空的硬壳胶囊在“预锁”状态下提供给填充设备操作员，其中主体部仅部分伸缩到盖帽中。液体填充设备通过真空力打开“预锁”胶囊，并将其分离为主体和盖帽，然后使用US 4450877中描述的设备将液体填充到主体腔中。当液体填充完成后，主体就会完全伸缩到盖帽中。主体和盖帽上的锁紧槽相互锁定以防止两部分分离。然后将充满液体的胶囊转移到捆扎机(如US 4584817，WO 2006/070578)或微射线熔合机(如US 4724019)或超声波焊接机(Lightfoot K.D.2013)上，以密封盖帽和主体的重叠部分，任何间隙都可能导致液体泄漏。
上述传统的硬壳胶囊液体填充方法分两步进行，这为释放锁定胶囊内的气压提供了充足的时间。气动压力是在两片式胶囊的关闭和锁定过程中产生的，在关闭和锁定过程中，填充主体的液体起到活塞的作用，压缩盖帽内的空气。液体填充操作(US8715122)建议仅使用带有排气口的特殊设计的液体填充硬壳胶囊(LFHC)来释放压力。此外，由于捆扎、熔合或焊接速度的限制，使用传统方法填充液体的最大速度仍然明显低于软胶囊技术所能达到的速度(Macci A.等人，2018)。
除了两步工艺外，制药、维生素和食品行业使用的传统液体填充硬壳胶囊的其他缺点也非常明显：1)每个填充胶囊中都有一个非常明显的气泡，约占胶囊可用填充体积的30％；2)所需的LFHC胶囊非常昂贵；3)因为其复杂性和速度较慢，与相同剂量的软胶囊技术相比，成本更高。
需要对硬壳胶囊的传统液体填充工艺进行简化和改进，使其成为一个连续的工艺，从而消除填充后捆扎、熔合或焊接的需要。US4263251公开了一种用于制造用于液体填充的单件硬壳胶囊的方法和设备，该方法和设备模拟了两件式硬壳胶囊的轮廓，但它没有利用市场上大量生产的两件式硬壳胶囊。JP-S5780318(3)公开了使用多层胶囊来密封填充液体的胶囊的方法，然而，这种工艺将进一步增加传统填充液体工艺的成本。US 4250997公开了用凝胶材料(如明胶)密封填充液体的胶囊的方法，但仍然需要捆扎，因此，不会简化过程，也不会提高效率。US 8590278试图使用气压差法为已经填充的胶囊引入密封溶液，但这将在已经复杂的方法中引入更多可变成分，并进一步增大气泡大小。US3159546、SU1393309和FR2477014均公开了密封硬壳胶囊的方法，但并非用于液体填充，也未提供如何填充液体的方法。
需要进一步减小由传统液体填充工艺和设备生产的液体填充胶囊的气泡大小，尤其是对于透明和半透明的胶囊。传统填充液体的胶囊中的气泡不仅在视觉上没有吸引力，而且浪费了大约30％的填充空间。此外，气泡中含有大量氧气，可氧化非常重要的生物活性成分，如不饱和脂肪酸和抗氧化剂。传统的液体填充方法和设备仅将液体填充到主体腔中，并且仅将盖帽用作封口，而不填充盖帽腔。在将填充主体伸缩到盖帽中以闭合时，填充液体与盖帽顶之间的空气将被截留，并在锁定的充液胶囊中形成突出的气泡。此外，该空间中的滞留空气也使胶囊(EP1213004A2)难以关闭和锁定，并且不能立即捆扎、熔合或焊接。AU700760B2尝试使用一个替换盖，该替换盖将占据容器的所有空气空间，然而，该专利并未教授如何填充容器或如何在替换盖后密封容器。US4231211公开用密封剂填充已经充满液体的胶囊的空气空间，并使用密封剂球密封开口，但没有公开液体填充和液体填充过程后主体或盖帽的密封。
还需要利用廉价的批量生产的两片式硬壳胶囊(LFHC胶囊除外)进行液体填充，以便比软胶囊技术更具竞争力。
本实施例满足所有这些需求。
发明内容
相应地，本发明提供一种硬壳胶囊单元，用于容纳用于药物或营养品的液体载荷，包括：细长的主体部；可伸缩到所述主体部并与所述主体部熔融以形成具有载荷腔的熔融的空两件式硬壳胶囊单的盖帽部；以及设置在所述盖帽部或所述主体部的圆顶的中心上并与所述载荷腔连通的填充孔。
在有些实施例中，细长的主体部包括设置在其上的第一锁定槽，所述盖帽部包括设置在其上的第二锁定槽，所述第二锁定槽与所述第一锁定槽互补，且其中所述第一锁定槽与所述第二锁定槽互相配合。
另一方面，本发明提供一种用液体填充包括主体部和盖帽部的两件式可伸缩硬壳胶囊的方法，该方法包括以下步骤：在硬壳胶囊的盖帽部或主体部的圆顶的中心提供填充孔；将盖帽部熔融到主体部以提供熔融的空两件式硬壳(FETH)胶囊单元；调整FETH胶囊的方向，使填充孔位于顶部；将液体从插入填充孔的喷嘴注入到FETH胶囊单元；以及取下喷嘴后密封填充孔。
在有些实施例中，将盖帽部熔融到主体部以提供FETH胶囊单元的步骤包括向所述主体部的第一锁定槽添加熔融溶液，将所述主体部套入所述盖帽部进入锁定位置，并快速干燥熔融溶液。
在有些实施例中，密封填充孔的步骤包括在填充孔上滴一滴密封溶液，然后使液滴快速干燥。
在有些实施例中，通过对液滴施加热、干燥空气、红外辐射、微波辐射和超声辐射中的一种或多种来进行快速干燥。
在有些实施例中，所述密封液包括：至少一种溶剂，选自水和疏油溶剂中的一种或多种；至少一种成膜剂，选自明胶、淀粉或其衍生物、纤维素或其衍生物、普鲁兰多糖或其衍生物、PVA和树胶中的一种或多种；至少一种流变改性剂，选自以下的一种或多种：纤维素衍生物，淀粉或其衍生物，以及选自瓜尔胶、阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸盐、角叉菜胶和结冷胶中的一种或多种胶体；可选的润湿剂；根据需要而定的增塑剂、着色剂、脱模改性剂、肠溶包衣剂和表面活性剂，以匹配FETH胶囊的原始成分；以及可选的助滑剂。
在有些实施例中，调整所述密封液的组成，以使：密封液在工作温度下的粘度在500-2500CP/M-1S-1之间，水的百分比≤95％；密封液的液滴与FETH胶囊表面的接触角度在10°～45°范围内；密封液的液滴与FETH胶囊中的液体的接触角度在140°-180°范围内；以及在表面张力下形成的液滴在其最大点的直径比填充孔的直径至少大30％。在有些实施例中，水的百分比≤80％。
在有些实施例中，着色剂包括偶氮染料、醌酞酮染料、三苯甲烷染料、蒽染料或靛蓝染料、氧化铁或氢氧化物、二氧化钛、天然染料及它们的组合中的至少一种，以溶液重量计，其范围在0.001％到2％之间。
在有些实施例中，肠溶包衣剂包含HPMC醋酸盐琥珀酸盐、HPMC邻苯二甲酸盐、纤维素醋酸盐邻苯二甲酸盐、聚乙烯醇邻苯二甲酸盐、甲基丙烯酸酯以及它们的组合中的至少一种，以溶液重量计，其范围在0.1％到30％之间。
另一方面，本发明提供一种用于生产硬壳胶囊单元的方法，所述硬壳胶囊单元用于容纳用于药物或营养品的液体载荷，所述方法包括：在FETH胶囊的盖帽部或主体部的圆顶的中心提供填充孔；获得两件式可伸缩硬壳胶囊的封闭单元，所述封闭单元包括可伸缩到主体部的盖帽部；以及将盖帽部熔融到主体部以提供熔融的空两件式硬壳(FETH)胶囊单元。
在有些实施例中，提供填充孔的步骤包括在盖帽的制造过程中，在自动浸渍循环期间，使用FETH胶囊销杆形成填充孔。
从以下结合附图的说明书中，这些以及其他优点和特征将变得更加明显。
附图说明
在说明书末尾的权利要求中特别指出并明确要求保护被视为本发明的主题。从以下结合附图的详细描述中可以明显看出本发明的前述和其他特征以及优点，其中：
图1所示为根据一个或多个实施例的顶部液体填充方法的流程图；
图2所示为生产即用型“熔融的空两片硬壳”(FETH)胶囊的过程，胶囊的主体或盖帽的圆顶中心有一个填充孔；
图3是根据一个或多个实施例的FETH胶囊的盖帽圆顶中心上的填充孔的照片；
图4所示为一种改进的浸渍杆的设计，以制作在圆顶中心带有填充孔的即用型FETH胶囊；
图5所示为符合即用型的FETH胶囊大小和轮廓的FETH片段的设计；
图6所示为将胶囊锁定在固定位置的固定板设计；
图7是将#00号顶部液体填充的FETH胶囊的气泡与传统方法的#00号液体填充胶囊的气泡进行比较的照片。
下面参照所列附图详细说明本实施例。
具体实施方式
本实施例展示了一种通过垂直的熔融的胶囊顶部的填充孔填充液体的方法，在下文中称为顶部填充方法。
新型的顶部填充方法和装置的实施例通过以下处理步骤执行，如图1所示：
a)生产即用型“熔融的空两件式硬壳”(FETH)胶囊10，以下称为FETH胶囊，其限定了载腔11，并在圆顶中心有一个填充孔12，如图2所示，圆顶位于胶囊的盖帽14上或圆顶位于胶囊的主体16上；；
b)液体填充装置操作员将FETH胶囊排序为FETH胶囊盒30，取代传统的液体填充机段，将固定板40放置在FETH盒30的顶部，以将FETH胶囊10固定在垂直竖直的固定位置；
c)使用注射器或喷嘴，通过圆顶上的填充孔12将液体填充到FETH胶囊10中，填充从胶囊底部开始，逐渐向上移动到胶囊顶部，以减少泡沫；在液体填充后，拆下固定板40以露出FETH胶囊10的填充孔12；
d)通过将一滴密封液滴到填充孔12的中心来修补FETH胶囊10的填充孔12；通过加热、干燥空气、微波、红外(IR)、超声波或其组合快速干燥修补的密封液。
在实施例中，在顶部填充方法中使用的FETH胶囊10可由以下任何的成膜组合物制成：1)溶剂，如水或乙醇，2)成膜剂，如明胶、胶水、淀粉及其衍生物、纤维素或衍生物、普鲁兰多糖或衍生物、PVA和多糖胶；3)流变改性剂，如黄原胶、海藻酸钠、卡拉胶和结冷胶；4)如有必要，可选择增塑剂、着色剂、脱模改性剂、肠溶包衣剂和表面活性剂。
在实施例中，可以通过机械、激光或任何其他方式，在空的硬壳胶囊的盖帽14或主体16的圆顶中心钻取FETH胶囊10的填充孔12。图3显示了一个透明的#00普鲁兰多糖基光亮聚有机胶囊上的填充孔12，以及填充孔的大小和位置设计。圆形填充孔12的直径约为胶囊主体16或盖帽14直径的10-35％，优选约为20％。然而，可以调整填充孔12的直径以适应各种条件，但它必须比填充注射器或喷嘴的外径大大约10-20％。理想的填充孔尺寸不仅能使填充变得平滑，还能利用FETH胶囊内部逸出的空气吹到填充注射器或喷嘴表面，并在填充过程中起到自清洁作用。通过逸出空气产生的自清洁力可以防止液体从注射器或喷嘴滴到胶囊圆顶或开口孔的表面，从而消除任何贴片密封失败的可能性。注射器或喷嘴与FETH胶囊上的填充孔之间的间隙越小，自清洁力越强。
在实施例中，在胶囊的盖帽14或主体16的浸渍制造过程中，可以在盖帽14或主体16的圆顶中心形成FETH胶囊10的填充孔12，其具有浸渍销杆的设计，例如浸渍销杆46，这是硬胶囊的优选制造过程。如图4所示，在任一部分的中心提供直径约为浸渍销杆46的主体部50或盖帽部52的直径的10-35％、优选约20％的填充孔尖端48。在胶囊制造的常规浸渍过程后，将在盖帽14圆顶或主体16圆顶的中心形成填充孔。将圆顶表面的多余部分切除后，在圆顶中心形成一个填充孔。
在实施例中，具有填充孔12的FETH胶囊10是通过在胶囊主体16的整个锁定槽18上涂抹一个薄条或一层熔融溶液而制成的，不留任何间隙。可通过各种方式施加熔融溶液，例如在将主体旋转360度时使用挤压头或喷嘴。条状或层状的熔融溶液的厚度应为约5-60μm(微米)，优选约20μm(微米)。在主体16伸缩到盖帽14中以实现完全的关闭和锁定时，圆顶中心的填充孔12将释放所有空气压力，因此，该方法适用于任何胶囊，无论是否有通风口，以制成FETH胶囊。锁定FETH胶囊后，立即通过加热或干燥空气或其组合干燥熔融溶液。也可以采用其他干燥方法，例如将胶囊通过微波炉、红外(IR)通道、干燥通道、超声波室或简单的自然蒸发。
在实施例中，可在各种可选设置下生产FETH胶囊。一个首选设置是空的硬壳胶囊的制造地点，在那里，可以通过使用FETH胶囊销并在传统的自动胶囊浸渍机上添加扩展件来生产盖帽或主体的圆顶上带有填充孔的FETH胶囊。延长部分将在盖帽或主体的圆顶上形成填充孔，通过熔融溶液，将胶囊推入锁定位置。之后立即通过以下方式之一干燥熔融溶液：加热、干燥空气、微波、红外(IR)、超声波或自然蒸发。由胶囊制造商生产的即用型FETH胶囊可以被运送到世界各地的液体填充设备运营商手中。
在实施例中，可以在其他可选设置下生产FETH胶囊，例如，液体填充设备操作员的位置，将空的硬壳胶囊进行排序并用封装机打开。分离主体和盖帽后，使用机械、激光或其他钻孔方法在主体或盖帽的圆顶上钻一个孔，在锁定槽的表面上涂抹熔融溶液。然后封闭胶囊，将两件式硬壳胶囊推入锁定位置。立即通过以下方式之一干燥熔融溶液：加热、干燥空气、微波、红外(IR)、超声波或自然蒸发。
在实施例中，熔融溶液由以下成分或其组合组成：1)至少一种溶剂，例如水、有机溶剂或其组合；2)至少一种流变改性剂或胶凝剂，如明胶、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、普鲁兰多糖及其衍生物、PVA、多糖胶或其组合；3)必要时选择耐酸的肠溶包衣剂、着色剂和表面活性剂。熔融溶液的粘度范围为100-3500CP/M-1S-1，最好在500-1500CP/M-1S-1之间，以减少滴落。
施例涉及一种顶部液体填充方法，其中使用当前封装机器将FETH胶囊排序为FETH胶囊盒30，该段30由当前封装机器段改进而成，如图5所示。FETH胶囊盒30的设计符合FETH胶囊10的形状和轮廓。传统封装机(如博世封装机)的下段和上段被缩短并融合成一个块，以适应FETH胶囊的长度和轮廓。降低测量高度以暴露1-7mm，优选2-6mm的FETH胶囊，并且剩余的FETH胶囊适合FETH盒。将FETH胶囊的暴露部分设计为由下一段中描述的固定板40覆盖。
这些实施例涉及一种顶部液体填充方法，其中固定板40的设计如图6所示。固定板40的设计包括：1)适合FETH胶囊盖帽端或主体端的形状、尺寸和轮廓的圆筒形空腔42，设置在具有填充孔12的一端且深度为1-7mm，优选2-6mm；2)圆筒形空腔的数量和位置应与FETH盒完全匹配；3)如图6中的剖面图所示，在圆筒形空腔42的中心钻有一个小孔44，用于填充注射器头的进出，小孔44的直径约为圆筒形空腔42直径的10-40％，最好为30％，以允许注射器填充头进出。
这些实施例涉及顶部液体填充方法，其中FETH胶囊盒30顶部的固定板40的组合应确保FETH胶囊完全封闭和固定在严格垂直的位置。
在与顶部液体填充方法相关的实施例中，可伸缩式进料注射器或喷嘴插入固定板40和FETH胶囊10的小填充孔44，并通过延伸填充喷嘴或升高FETH胶囊的固定块，从胶囊底部开始向FETH胶囊中填充液体，然后逐渐填充FETH胶囊的顶部，以减少泡沫。可伸缩注射器或喷嘴可设计为具有两个中空通道，一个通道用于将液体输送到FETH胶囊中，另一个通道用于吸走任何多余的液体。
在与顶部液体填充方法相关的实施例中，用于可伸缩填充注射器或喷嘴的结构材料应为疏油材料。在充液过程中，通过FETH胶囊钻孔逸出的空气将被吹到进料喷嘴上，有效地起到自清洁气流的作用。注射器式进料喷嘴或针头的疏油材料结构可以增强自清洁过程的有效性。
在与顶部液体填充方法相关的实施例中，注射器式进料喷嘴的外径尺寸应占据FETH胶囊上的填充孔的面积的约60-90％。注射器尺寸的选择取决于以下因素：1)填充液的粘度；2)填充孔的尺寸；3)运行期间所需的自清洁空气力。
在与顶部液体填充方法相关的实施例中，多个填充注射器或喷嘴可同时用于填充FETH盒和固定板内的FETH胶囊。为了实现多次填充，固定的FETH胶囊采用固定直立位置以使机械机构互锁；因此，加快液体填充过程的速度。
这些实施例涉及顶部液体填充方法，移开固定板以露出FETH胶囊的填充孔，以密封修补液滴。将一滴修补密封液滴到FETH胶囊填充孔的中心。修补密封液液滴与FETH胶囊表面之间的表面张力，以及FETH胶囊圆顶的轮廓将使得修补密封液均匀扩散，并在通过加热、干燥空气、红外、微波、超声波或其组合实现的干燥后实现完美的贴片密封。
在与顶部液体填充方法相关的实施例中，贴片密封液必须具有成膜能力，并且应尽可能与所用FETH胶囊的成膜组合物相匹配。所述成膜修补溶液包括：1)至少一种溶剂，例如水、疏油溶剂；2)至少一种成膜剂，例如明胶、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、普鲁兰多糖及其衍生物、PVA、树胶或其组合；3)至少一种流变改性剂，例如纤维素衍生物、淀粉或衍生物、瓜尔胶、阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸钠、卡拉胶和结冷胶；4)可选择的润湿剂；5)可选的增塑剂、着色剂、缓释改性剂、肠溶包衣剂和表面活性剂，以匹配FETH胶囊的原始成分；6)可选的助滑剂。
在与顶部液体填充方法相关的实施例中，通过改变其成分比例来调整修改密封液，以满足以下要求：
(a)在工作温度下的粘度在500-2500CP/M-1S-1之间；；
(b)与FETH胶囊表面的接触角度：10≤θ≤45°；
(c)与填充材料的接触角度：140≤θ≤180°；
(d)水的百分比≤90％，优选≤80％；
(e)密封液形成的液滴在其最大点的直径比填充孔的直径至少大30％。
在与顶部液体填充方法相关的实施例中，与传统方法的气泡尺寸相比，本实施例的气泡尺寸减小超过90％。通过调整修补液成分的比例以满足以下要求，也可以将气泡减小到可忽略或不可见的大小：
(a)在工作温度下的粘度在900-1500CP/M-1S-1之间；
(b)与FETH胶囊表面的接触角度：10≤θ≤25°；
(c)与填充材料的接触角度：160≤θ≤180°；
(d)水的百分比70％；
(e)密封液形成的液滴在其最大点的直径比填充孔的直径至少大25％。
由于表面张力，修补密封液将滴入FETH胶囊的填充孔，并位于油或疏水填充液的顶部，直到通过加热、干燥空气、红外、微波、超声波或其组合干燥。
在与顶部液体填充方法相关的实施例中，其中修补密封液包括着色剂，着色剂的范围为基于溶液重量的约0.001％至约5％，以与密封的空硬胶囊的原始着色成分匹配。着色剂可以是偶氮染料、醌酞酮染料、三苯甲烷染料、蒽染料或靛蓝染料、氧化铁或氢氧化物、二氧化钛、天然染料及其组合中的至少一种。
在与顶部液体填充方法相关的实施例中，修补密封液，顶部液体填充方法的当前实施例消除了传统液体填充方法填充后所需的捆扎、熔融或焊接，因此，简化了液体填充过程，使液体填充硬壳胶囊更高效、更经济，可与液体填充软胶囊竞争。
本实施例的顶部液体填充方法，可利用任何批量生产的两片式硬壳胶囊，消除了对专门设计的液体填充硬壳胶囊(LFHC)的需求，因此，进一步降低了成本。
在实施例中，以下单词、短语和符号通常具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文另有指示。
本文中使用的术语“大约”意指大约、在、大致或周围的范围内。当术语“大约”与数值范围结合使用时，它会通过将边界延伸到规定数值的上方和下方来修改该范围。除非另有说明，否则应当理解，以下说明书和所附权利要求书中规定的数值参数是近似值。至少，并不是试图将等同原则的申请限制在权利要求的范围内，数字参数应该根据报告的有效数字的数量和普通舍入技术的应用来读取。
本文中使用的术语“胶囊”可以指空的或装满的胶囊壳，而“壳”具体指空胶囊。由于本文所述的硬胶囊壳可填充液体形式的物质，因此可根据常规技术密封或捆扎硬胶囊。或者，可以将硬胶囊壳制造成具有特定设计的胶囊壳，与传统技术相比，该设计具有某些优势，例如，能够预锁空的盖帽和主体，或在不同位置或特定时间完成填充步骤。
本文中使用的术语“着色剂”可指一种或多种医药上可接受的着色剂、食品上可接受的着色剂或其混合物。着色剂可选自偶氮染料、醌酞酮染料、三苯甲烷染料、蒽染料或靛蓝染料、氧化铁或氢氧化物、二氧化钛或天然染料及其混合物。其他示例是专利蓝V、酸性亮绿BS、红色2G、偶氮红、丽春红4R、苋菜色、D+C红色33、D+C红色22、D+C红色26、D+C红色28、D+C黄色10、黄2G、FD+C黄5、FD+C黄6、FD+C红3、FD+C红40、FD+C蓝1、FD+C蓝2、FD+C绿3、亮黑BN、炭黑、氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛、核黄素、胡萝卜素、花青素、姜黄、胭脂虫提取物、叶绿素、角黄素、焦糖、甜菜素和Candurin.RTM珠光颜料。Candurin.RTM由德国MerckKGaA
Figure BDA0003653604960000131
制造和销售，由二氧化钛和/或氧化铁(许多国家批准的食品和医药着色剂)和硅酸钾铝作为颜色载体组成。
在实施例中，药物上可接受的着色剂、食品上可接受的着色剂或其混合物的存在量为水性组合物总重量的约0％至约5％，例如约0％至约2.5％，以及约0％至约1.5％。
本文中使用的术语“填充液体”意指任何疏水性、油基或溶剂基液体、半液体或糊状物，将被封装到医药、食品和维生素行业中使用的两片式硬壳胶囊中。
本文中使用的术语“成膜溶液”可指用作硬胶囊外壳基底的材料。示例包括HPMC(如USP30-NF25中定义的HPMC型2910、2906和/或2208)、明胶、普鲁兰多糖、PVA和非肠道淀粉衍生物，例如羟丙基淀粉或其组合。
本文中使用的术语“硬壳胶囊”可指拟用于人类或动物受试者口服的胶囊。本文所述的硬壳胶囊可以使用不同的工艺来制造，例如浸渍成型工艺以及使用传统设备，销模可以浸入水基成膜溶液中，然后取出。然后，可以将销表面上形成的薄膜干燥成型，将销剥离并切割到所需长度，从而获得胶囊盖帽和主体。通常，盖帽和主体有侧壁、开口端和封闭端。通常所说的各部分的胶囊内壁的长度大于胶囊的直径。胶囊盖帽和主体可以通过伸缩方式连接在一起，从而使其侧壁部分重叠，以获得硬壳胶囊。
本文中使用的术语“FETH胶囊”是指在盖帽或主体圆顶中心具有填充口(填充孔)的空的硬壳胶囊，用于人体或动物受试者的口服给药。本文所述的硬壳胶囊可以使用不同的工艺来制造，例如浸渍成型工艺以及使用传统设备，销模可以浸入水基成膜溶液中，然后取出。然后，可以将销表面上形成的薄膜干燥成型，将销剥离并切割至所需长度，从而获得胶囊盖帽和主体，随后熔融主体和盖帽。
本文中使用的术语“可选的”或“可选地”可以表示随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且描述包括事件或情况发生的实例和不发生的实例。
本文中使用的术语“流变改性剂”可指褐藻酸盐、琼脂胶、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、卡拉胶、塔拉胶、阿拉伯胶、加蒂胶、大叶茶胶、黄檀胶、卡拉亚胶、果胶、阿拉伯胶(阿拉伯胶)、黄原胶、胶凝胶体、淀粉、魔芋甘露聚糖、半乳甘露聚糖、富诺兰和其他胞外多糖。流变改性剂的量优选在0.1％到1.5％(按重量计)的范围内。
本文中的术语“处理步骤”意指制造顺序的一个逻辑实例。当使用术语“处理步骤”时，它包括对该处理的制造顺序进行重新安排的其他改动。除非另有指示，否则应当理解，实施例和所附权利要求中阐述的处理步骤只是逻辑布置的一个变体。
现在转到附图。图1描绘了本发明的理想处理流程图之一。处理步骤的其他可选配置可以实现相同的目标。
图2描述了用任何材料制成的两片式硬壳胶囊制造FETH胶囊的处理步骤。本发明可使用任何类型的用于制药、食品和维生素的两片式硬壳胶囊，包括主体16和盖帽14的两个球形部分，通过向主体和盖帽的锁定槽区域18和19中施加熔融液体，同时通过激光在盖帽14或主体16的圆顶上钻一个孔12(通过机械钻或其他形式的力)。按压以闭合并锁定胶囊，并使用加热、干燥空气、红外、微波、超声波或其组合来干燥熔融溶液。其目标是制造熔融胶囊10，使在不破坏它的情况下其主体和盖帽无法移动位置。
图3所示为FETH胶囊的盖帽14的圆顶上的填充孔12。
图4所示为用于制造FETH胶囊的改良浸渍销杆46的设计。对传统硬壳胶囊生产中使用的浸渍销杆进行改造，将简化FETH胶囊的生产过程，无需在圆顶中心钻一个填充孔，从而可以在一次浸渍过程中制造即用型的FETH胶囊。
图5所示为符合FETH胶囊大小和轮廓的FETH盒的设计。现有封装机(如博世封装机)的上下部分将被缩短并熔融。用于容纳FETH胶囊的FETH盒的胶囊孔空腔的高度将比FETH胶囊短1-7mm，最好短2-6mm，因此孔深为1-7mm，最好短2-6mm的固定板可安装在FETH盒顶部，并完全封闭和固定FEHT胶囊，以进行液体填充。
图6所示为固定板的设计，该固定板用于将FETH胶囊固定在FETH胶囊盒中。在固定板的侧面开有与FETH胶囊尺寸和轮廓相匹配的胶囊容纳腔，深度为1-7mm，最好为2-6mm。较小的圆孔位于填充注射器入口和出口的固定位置的另一侧。固定板应安装在FETH胶囊盒的顶部。固定板和FETH盒组合在一起，将FETH胶囊固定。
图7是使用本实施例的液体填充FETH胶囊60中的气泡尺寸61与传统液体填充胶囊62中的气泡尺寸63的图片比较。通过调整液滴密封液的组成，本发明的气泡尺寸甚至可以进一步减小到可忽略的水平。
示例
以下包括但不限于使用本实施例制造液体填充硬壳胶囊的示例。
测量气泡大小的方法。药典中没有关于这一目的的官方方法。取决于气泡在胶囊内的位置和压力，气泡的大小可以改变形状和外观。因此，一种科学上可重复的方法被临时用来评估胶囊内的空气量。为了使液体填充胶囊的气压与外部大气平衡，应在充液操作后至少24小时测量气泡大小。以下是我们用于测量空气体积以指示气泡大小的方法的说明：
将装满液体的胶囊竖直放置，将一个透明的注射器针头插入胶囊的中心，气泡位于该中心，作为通风口；使用带有小规格容量的针头(如33号规格针头)的注射器将相同的填充液注入已填充的胶囊，直到气泡从胶囊中完全消失。通过观察透明针中液体的外观，使用微量注射和吸吮功能来监控精确的填充线。气泡消失时注入液体的体积是测量的气泡空气体积。
对能够以每小时180000粒胶囊的速度运行的NJP-3000封装机进行了改进，以适应FETH盒和固定板。安装多个活塞泵以供应多个加注喷嘴。通过从顶部吹入32摄氏度和10％相对湿度的空气，将已被填充和修补密封的FETH胶囊输送至加热通道。该机器用于测试当前实施例的最大速度。
实施例1：
制造有机FETH胶囊：在经NOP认证的#00号亮聚有机胶囊的盖帽的中心用机械钻钻一个2.2mm的填充孔，然后在胶囊主体的凹槽上涂抹含有99.5％水和0.5％黄原胶的熔融溶液。以伸缩方式将胶囊推入并闭合至锁定位置，然后用干燥空气吹3分钟。
NJP-3000封装机以其最高速度的三分之一运行，每小时60000个胶囊。使用内径为1.07mm的17号注射器填充头填充FETH胶囊。使用经商业途径购买的经认证的有机亚麻籽油填充FETH胶囊。填充后，将修补密封液滴在FETH胶囊的填充孔上，并在28摄氏度和11％湿度下通过吹干空气进行干燥。滴注的修补密封液由26％的有机普鲁兰粉、1％的黄原胶粉、1％的结冷胶粉和72％的水组成。
还参考了使用传统填充方法进行的平行比较填充。填充完成24小时后，测量气泡大小，使用USP方法<701>进行胶囊泄漏检查和崩解时间测量。
结果如下所示。
Figure BDA0003653604960000161
Figure BDA0003653604960000171
当NJP-3000封装机以其最高速度的三分之一(每小时60000个胶囊)运行时，它已经超过了用于硬壳胶囊的大多数传统的液体填充方法的速度。试验结果还清楚地表明，与传统填充方法相比，顶部填充FETH胶囊的其他优点：1)显著减小气泡大小，改善其外观；2)同一胶囊的给药量显著增加28％。
此外，本实施例的优点不仅限于物理形态的改变，本实施例提供了一种制造100％认证的有机液体胶囊的途径，尽管维生素和食品行业对其有很高的需求，但目前市场上还没有这种胶囊。
实施例2：
制造有机FETH胶囊：在经NOP认证的#00号亮聚有机胶囊的盖帽的中心用机械钻钻一个2.2mm的填充孔，然后在胶囊主体的凹槽上涂抹含有99.5％水和0.5％黄原胶的熔融溶液。以伸缩方式将胶囊推入并闭合至锁定位置，然后用干燥空气吹3分钟。
NJP-3000封装机以其最高速度的三分之二运行，每小时120000个胶囊。使用内径为1.07mm的17号注射器填充头填充FETH胶囊。使用经商业途径购买的经认证的有机亚麻籽油填充FETH胶囊。填充后，将修补密封液滴在FETH胶囊的填充孔上，并在28摄氏度和11％湿度下通过吹干空气进行干燥。滴注的修补密封液由26％的有机普鲁兰粉、1％的黄原胶粉、1％的结冷胶粉和72％的水组成。
还参考了使用传统填充方法进行的平行比较填充。填充完成24小时后，测量气泡大小，使用USP方法<701>进行胶囊泄漏检查和崩解时间测量。
结果如下所示。
方法 顶部填充FETH胶囊 传统液体填充
运行速度 每小时120,000个 每小时18,000个
填充体积 0.89ml 0.71ml
气泡大小 0.02ml 0.20ml
泄漏检查 ＜20/10,000 ＜20/10,000
崩解时间 8分钟 8分钟
当NJP-3000封装机以其最高速度的三分之二(每小时120000个胶囊)运行时，它已经超过了任何已知的用于硬壳胶囊的液体填充方法的速度。测试结果表明填充量、后续批次检查中的泄漏物和崩解时间均通过测试。
实施例3：
制造有机FETH胶囊：在经NOP认证的#00号亮聚有机胶囊的盖帽的中心用机械钻钻一个2.2mm的填充孔，然后在胶囊主体的凹槽上涂抹含有99.5％水和0.5％黄原胶的熔融溶液。以伸缩方式将胶囊推入并闭合至锁定位置，然后用干燥空气吹3分钟。
NJP-3000封装机以推荐的高速度运行，每小时160000个胶囊。使用内径为1.07mm的17号注射器填充头填充FETH胶囊。使用经商业途径购买的经认证的有机亚麻籽油填充FETH胶囊。填充后，将修补密封液滴在FETH胶囊的填充孔上，并在28摄氏度和11％湿度下通过吹干空气进行干燥。滴注的修补密封液由26％的有机普鲁兰粉、1％的黄原胶粉、1％的结冷胶粉和72％的水组成。
还参考了使用传统填充方法进行的平行比较填充。填充完成24小时后，测量气泡大小，使用USP方法<701>进行胶囊泄漏检查和崩解时间测量。
结果如下所示。
方法 顶部填充FETH胶囊 传统液体填充
运行速度 每小时160,000个 每小时18,000个
填充体积 0.86ml 0.71ml
气泡大小 0.05ml 0.20ml
泄漏检查 ＜20/10,000 ＜20/10,000
崩解时间 8分钟 9分钟
当NJP-3000封装机以推荐的高速度(每小时160000粒胶囊)运行时，它几乎与目前大多数软胶囊机的速度相同。测试结果表明填充量、后续批次检查中的泄漏物和崩解时间均通过测试。
实施例4：
制造有机FETH胶囊：在经NOP认证的#00号亮聚有机胶囊的盖帽的中心用机械钻钻一个2.2mm的填充孔，然后在胶囊主体的凹槽上涂抹含有99.8％水和0.2％黄原胶的熔融溶液。以伸缩方式将胶囊推入并闭合至锁定位置，然后用干燥空气吹3分钟。
使用内径为1.07mm的17号注射器填充头填充FETH胶囊。使用经商业途径购买的经认证的有机亚麻籽油填充FETH胶囊。填充后，将修补密封液滴在FETH胶囊的填充孔上，并在28摄氏度和11％湿度下通过吹干空气进行干燥。滴注的修补密封液由29％的有机普鲁兰粉、0.6％的黄原胶粉、0.41％的结冷胶粉和70％的水组成。
还参考了使用传统填充方法进行的平行比较填充。填充完成24小时后，测量气泡大小，使用USP方法<701>进行胶囊泄漏检查和崩解时间测量。
结果如下所示
方法 顶部填充FETH胶囊 传统液体填充
运行速度 每小时30,000个 每小时18,000个
填充体积 0.91ml 0.70ml
气泡大小 0.00ml 0.21ml
泄漏检查 ＜20/10,000 ＜20/10,000
崩解时间 8分钟 9分钟
根据以上结果，当降低填充速度以允许对填充和贴片操作进行微调时，本实施例的顶部填充方法完全消除了液体填充硬壳胶囊中的气泡。
实施例5
制造有机FETH胶囊：在经NOP认证的#00号亮聚有机胶囊的盖帽的中心用机械钻钻一个2.2mm的填充孔，然后在胶囊主体的凹槽上涂抹含有95％水和5％有机普鲁兰的熔融溶液。以伸缩方式将胶囊推入并闭合至锁定位置，然后用干燥空气吹5分钟。
使用内径为1.07mm的17号注射器填充头填充FETH胶囊，用于含有30％的总欧米茄3的鱼油的甘油三酯。填充后，将修补密封液滴在填充孔上，并在35摄氏度和5％湿度下通过吹干空气进行干燥。滴注的修补密封液由16％的有机普鲁兰多糖粉、5％的有机淀粉、3％的黄原胶粉、1％的海藻酸钠和75％的水组成。
还参考了使用传统填充方法进行的平行比较填充。填充完成24小时后，测量气泡大小，使用USP方法<701>进行胶囊泄漏检查和崩解时间测量。
结果如下所示
方法 顶部填充FETH胶囊 传统液体填充
运行速度 120,000个每小时 18,000个每小时
填充体积 0.89ml 0.71ml
气泡大小 0.02ml 0.20ml
泄漏检查 ＜20/10,000 ＜20/10,000
崩解时间 9分钟 9分钟
实施例6
纤维素胶囊正广泛用于药物和维生素。以下为本实施例中使用的基于纤维素衍生物的胶囊，即顶部填充FETH胶囊。
羟丙基甲基纤维素(HPMC)FETH胶囊的制造：用机械钻在尺寸为#00的JC Caps GohVeg HPMC胶囊的盖帽中心钻一个2.2mm的填充孔，然后在胶囊主体的凹槽上涂抹含有99.5％水和0.5％黄原胶的熔融溶液。以伸缩方式将胶囊推入并闭合至锁定位置，然后用干燥空气吹5分钟。
使用内径为1.07mm的17号注射器填充头填充FETH胶囊，以用于甘油三酯形式的omega 3鱼油。填充后，将修补密封液滴在FETH胶囊的填充孔上，并在28摄氏度和11％湿度下通过吹干空气进行干燥。滴注的修补密封液由23％的HPMC USP粉末、3％的黄原胶粉末、1％的明胶粉末和73％的水组成。
还参考了使用传统填充方法进行的平行比较填充。填充完成24小时后，测量气泡大小，使用USP方法<701>进行胶囊泄漏检查和崩解时间测量。
结果如下所示
Figure BDA0003653604960000211
Figure BDA0003653604960000221
实施例7
在本实施例的顶部填充FETH胶囊中，使用不同尺寸的纤维素基胶囊来检查填充体积和气泡大小。
HPMC FETH胶囊的制造：用机械钻在尺寸为#00的JC Caps Goh Veg HPMC胶囊的盖帽中心钻一个1.95mm的填充孔，然后在胶囊主体的凹槽上涂抹含有70％的水、29.7％的乙醇食品级和0.3％的HPMC的熔融溶液。以伸缩方式将胶囊推入并闭合至锁定位置，然后用干燥空气吹3分钟。
使用内径为0.84mm的18号注射器填充头填充FETH胶囊，将含有300mg甘油三酯型的omega 3的鱼油填充到FETH胶囊中。填充后，将修补密封液滴在FETH胶囊的填充孔上，并在28摄氏度和10％湿度下通过吹干空气进行干燥。滴注的修补密封液由24％的HPMC USP粉末、3％的黄原胶粉末、1％的卡拉胶粉末和72％的水组成。
还参考了使用传统填充方法进行的平行比较填充。填充完成24小时后，测量气泡大小，使用USP方法<701>进行胶囊泄漏检查和崩解时间测量。
结果如下所示
Figure BDA0003653604960000222
Figure BDA0003653604960000231
结果表明填充体积增加了约30％。
实施例8
明胶胶囊是制药工业的主要胶囊。以下示例在顶部填充FETH胶囊的实施例中使用了牛明胶胶囊。
明胶FETH胶囊的制造：用机械钻在尺寸为#00的JC Caps明胶胶囊的盖帽中心钻一个2.2mm的填充孔，然后在胶囊主体的凹槽上涂抹含有99.5％水和0.5％黄原胶的熔融溶液。以伸缩方式将胶囊推入并闭合至锁定位置，然后在32摄氏度的温度下用干燥空气吹5分钟。
使用内径为1.07mm的17号注射器填充头填充FETH胶囊，以用于甘油三酯形式的omega 3鱼油。填充后，将修补密封液滴在FETH胶囊的填充孔上，并在32摄氏度和10％湿度下通过吹干空气进行干燥。滴注的修补密封液由27％的明胶USP粉末、2％的黄原胶粉末、1％的海藻酸钠粉末和70％的水组成。
还参考了使用传统填充方法进行的平行比较填充。填充完成24小时后，测量气泡大小，使用USP方法<701>进行胶囊泄漏检查和崩解时间测量。
结果如下所示
方法 顶部填充FETH胶囊 传统液体填充
运行速度 120,000个每小时 18,000个每小时
填充体积 0.88ml 0.70ml
气泡大小 0.03ml 0.21ml
泄漏检查 ＜20/10,000 ＜20/10,000
崩解时间 10分钟 9分钟
结果表明，使用本实施例也可以顶部填充明胶胶囊。
实施例9
不透明的、彩色的和印刷的明胶胶囊对于制药行业的差异化至关重要。以下示例在顶部填充FETH胶囊的实施例中使用了不透明的和彩色的牛明胶胶囊。
明胶FETH胶囊的制造：使用机械钻在市售明胶胶囊盖的中心钻一个2.2mm的填充孔，胶囊大小为#00，黄色，颜料成分为0.7％二氧化钛、0.1％D&C黄色10、0.02％FD&C红色40。然后在胶囊主体的凹槽上涂抹含有60％水、36％乙醇和4％明胶的熔融溶液。以伸缩方式将胶囊推入并闭合至锁定位置，然后在32摄氏度的温度下用干燥空气吹4分钟。
使用内径为1.07mm的17号注射器填充头填充FETH胶囊，以用于甘油三酯形式的omega 3鱼油。填充后，将修补密封液滴在FETH胶囊的填充孔上，并在32摄氏度和10％湿度下通过吹干空气进行干燥。滴注的修补密封液由27％的明胶USP粉、2％的黄原胶粉、0.7％的二氧化钛、0.1％的D&C黄10、0.02％的FD&C红40、50.18％的水和20％的食品级乙醇组成。
还参考了使用传统填充方法进行的平行比较填充。填充完成24小时后，测量气泡大小，使用USP方法<701>进行胶囊泄漏检查和崩解时间测量。
结果如下所示
方法 顶部填充FETH胶囊 传统液体填充
运行速度 120,000每小时 18,000每小时
填充体积 0.89ml 0.70ml
气泡大小 0.02ml 0.21ml
泄漏检查 ＜20/10,000 ＜20/10,000
崩解时间 9分钟 9分钟
贴片的颜色基本上与其他彩色胶囊相匹配，由于其厚度略大于胶囊壁的其他部分，因此在仔细检查填充孔时，颜色略偏黄。
实施例10
近几年来，推出了一种即用型、卡扣封闭式耐酸纤维素胶囊，用于输送活微生物以绕过胃酸。耐酸胶囊用于本实施例的顶部填充FETH胶囊，以检查其有效性。
HPMC FETH耐酸胶囊的制造：用机械钻在尺寸为#00的涂有HPMC醋酸盐琥珀酸盐的亮黄色耐酸胶囊的盖帽中心钻一个1.95mm的填充孔，然后在胶囊主体的凹槽上涂抹含有80％乙醇、15％食品级水和5％HPMC醋酸盐琥珀酸盐的熔融溶液。以伸缩方式将胶囊推入并闭合至锁定位置，然后用干燥空气吹3分钟。
使用内径为0.84mm的18号注射器填充头填充FETH胶囊，将含有300mg甘油三酯型的omega 3的鱼油填充到FETH胶囊中。填充后，将修补密封液滴在FETH胶囊的填充孔上，并在28摄氏度和10％湿度下通过吹干空气进行干燥。滴注的修补密封液由65％的食品级乙醇、10％的水、20％的HPMC醋酸盐琥珀酸盐和5％的CMC钠组成。
使用传统填充方法的平行对比填充也在明亮的耐黄原酸胶囊上进行，作为参考。填充完成24小时后，测量气泡大小，使用USP<701>方法进行泄漏胶囊检查，并测量USP模拟胃酸(SGF)中的完整时间和USP模拟肠液(SIF)中的崩解时间。
结果如下所示
Figure BDA0003653604960000261
结果表明，在USP模拟胃酸中，贴片密封效果良好，不会破坏亮黄抗胃胶囊的完整性。
虽然本发明仅结合有限数量的实施例进行了详细描述，但应容易理解，本发明不限于此类公开的实施例。相反，本发明可以被修改为包括迄今为止未描述但与本发明的宗旨和范围相称的任何数量的变化、改变、替换或等效设置。此外，本发明虽然已经描述了各种实施例，但是应当理解，本发明的某一方面可以仅包括所描述的实施例中的一些。因此，本发明不受前述描述的限制。
参考文献：
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4：专利
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WO 2006/070578
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US3159546
SU1393309
FR2477014
EP1,213,004A2
AU700760B2
US4,231,211

Claims (14)

1.一种硬壳胶囊单元，用于容纳用于药物或营养品的液体载荷，包括：
a.细长的主体部；
b.可伸缩到所述主体部并与所述主体部熔融以形成具有载荷腔的熔融的空两件式硬壳胶囊单的盖帽部；以及
c.设置在所述盖帽部或所述主体部的圆顶的中心上并与所述载荷腔连通的填充孔。
2.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述细长的主体部包括设置在其上的第一锁定槽，所述盖帽部包括设置在其上的第二锁定槽，所述第二锁定槽与所述第一锁定槽互补，且其中所述第一锁定槽与所述第二锁定槽互相配合。
3.一种用液体填充包括主体部和盖帽部的两件式可伸缩硬壳胶囊的方法，该方法包括以下步骤：
a.在硬壳胶囊的盖帽部或主体部的圆顶的中心提供填充孔；
b.将盖帽部熔融到主体部以提供熔融的空两件式硬壳(FETH)胶囊单元；
c.调整FETH胶囊的方向，使填充孔位于顶部；
d.将液体从插入填充孔的喷嘴注入到FETH胶囊单元；以及
e.取下喷嘴后密封填充孔。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，将盖帽部熔融到主体部以提供FETH胶囊单元的步骤包括向所述主体部的第一锁定槽添加熔融溶液，将所述主体部套入所述盖帽部进入锁定位置，并快速干燥熔融溶液。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，密封填充孔的步骤包括在填充孔上滴一滴密封溶液，然后使液滴快速干燥。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，通过对液滴施加热、干燥空气、红外辐射、微波辐射和超声辐射中的一种或多种来进行快速干燥。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述密封液包括：
a.至少一种溶剂，选自水和疏油溶剂中的一种或多种；
b.至少一种成膜剂，选自明胶、淀粉或其衍生物、纤维素或其衍生物、普鲁兰多糖或其衍生物、PVA和树胶中的一种或多种；
c.至少一种流变改性剂，选自以下的一种或多种：
i.纤维素衍生物，
ii.淀粉或其衍生物，以及
iii.选自瓜尔胶、阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸盐、角叉菜胶和结冷胶中的一种或多种胶体；
d.可选的润湿剂；
e.根据需要而定的增塑剂、着色剂、脱模改性剂、肠溶包衣剂和表面活性剂，以匹配FETH胶囊的原始成分；以及
f.可选的助滑剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，调整所述密封液的组成，以使：
a.密封液在工作温度下的粘度在500-2500CP/M-1S-1之间，水的百分比≤95％；
b.密封液的液滴与FETH胶囊表面的接触角度在10°～45°范围内；
c.密封液的液滴与FETH胶囊中的液体的接触角度在140°-180°范围内；以及
d.在表面张力下形成的液滴在其最大点的直径比填充孔的直径至少大30％。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，水的百分比≤80％。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述着色剂包括偶氮染料、醌酞酮染料、三苯甲烷染料、蒽染料或靛蓝染料、氧化铁或氢氧化物、二氧化钛、天然染料及它们的组合中的至少一种，以溶液重量计，其范围在0.001％到2％之间。
11.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，肠溶包衣剂包含HPMC醋酸盐琥珀酸盐、HPMC邻苯二甲酸盐、纤维素醋酸盐邻苯二甲酸盐、聚乙烯醇邻苯二甲酸盐、甲基丙烯酸酯以及它们的组合中的至少一种，以溶液重量计，其范围在0.1％到30％之间。
12.一种用于生产硬壳胶囊单元的方法，所述硬壳胶囊单元用于容纳用于药物或营养品的液体载荷，所述方法包括：
a.在FETH胶囊的盖帽部或主体部的圆顶的中心提供填充孔；
b.获得两件式可伸缩硬壳胶囊的封闭单元，所述封闭单元包括可伸缩到主体部的盖帽部；以及
c.将盖帽部熔融到主体部以提供熔融的空两件式硬壳(FETH)胶囊单元。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，提供填充孔的步骤包括在盖帽的制造过程中，在自动浸渍循环期间，使用FETH胶囊销杆形成填充孔。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，FETH胶囊销杆包括常规的浸渍销杆，其尖端的延伸部分为浸渍销杆直径的10-30％，优选为20％，以便在胶囊浸渍制造过程中形成填充孔。
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