CN115137732A - Gpr120受体激动剂及熊去氧胆酸的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及熊去氧胆酸的药物用途，属于医药技术领域。本发明所决的具体问题为涉及熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多形物或药物组合物作为治疗特别是作为游离脂肪酸GPR120受体激动剂用途。本发明所要解决的技术问题要点是对该化合物的GPR120受体激动性的测定。

Description

GPR120受体激动剂及熊去氧胆酸的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体为GPR120激动剂领域，涉及熊去氧胆酸作用靶点的发现。所述的靶点为GPR120受体；所述的应用为制备GPR120受体激动剂药物中的应用。
技术背景
GPR120为一种G蛋白偶联受体，属于脂肪酸类受体家族中的一员，也叫做游离脂肪酸受体4(FFA4)。其内源性配体为长链脂肪酸，如ALA(α-亚麻酸)、EPA(二十碳五烯酸)、DHA(二十二碳六烯酸)等。它在脂肪、胰腺、肺以及结肠细胞中表达。其中，人类结肠癌细胞HT-29中高度表达该受体。
GPR120受体激动剂在哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝病、炎症性疾病、骨质酥松、胃肠疾病等疾病有潜在治疗作用(Prihandoko R,Kaur D,WiegmanCH,et al.Pathophysiological regulation of lung function by the free fattyacid receptor FFA4.Sci Transl Med[J].2020 12(557):eaaw9009.Bartoszek A,Moo EV,Binienda A,et al.Free Fatty Acid Receptors as new potential therapeutictarget in Inflammatory Bowel Diseases[J].Pharmacological Research,2019,152:104604.)。目前还未有特异性的GPR120激动剂进行临床应用，所发现的GPR120激动剂存在结构多样性、活性及选择性不足的问题。
因此本领域仍然需要结构新颖、活性强和选择性的GPR120激动剂以满足临床治疗的需求，而目前关于熊去氧胆酸作为GPR120受体激动剂的研究未见报道。
发明内容
本发明涉及熊去氧胆酸作用靶点的发现，涉及的作用靶点为GPR120受体，涉及的药学上的应用可能为制备GPR120受体激动剂药物中的应用。
所述的GPR120受体激动剂为熊去氧胆酸对应药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或药物组合物；
本发明所述的熊去氧胆酸结构如下：
Figure BDA0002997378230000021
所述的对应药学上可接受的盐是指对活生物体基本无毒的本发明化合物的盐，例如与氢氧化钠、氢氧化钾等碱形成的盐中的一种或二种以上。
所述的溶剂化物是指通过溶剂化作用形成的本发明化合物与溶剂分子的组合，例如化合物与水的组合形成水合物。
所述的多晶形物是指以不同的晶格形式存在的本发明化合物。
一种药物组合物，包括上文所述的GPR120受体激动剂，其中还可添加药学上可接受的载体或赋形剂，对载体或赋形剂的选择不做限制，如：淀粉、氯化钠、微晶纤维素、山梨酸和/或甘露醇等中的一种或二种以上。该组合物的给药方式可以是但不限于经静脉注射、口服、肌肉、皮下、皮肤表面或局部注射等方式给药，其剂型可以但不限于是注射液、冻干粉针剂、注射微球、脂质体、片剂、双层/多层片、口含片、舌下片、胶囊剂、水剂、散剂、糊剂、喷雾剂、颗粒剂、软胶囊、滴丸剂、凝胶剂、贴片或膏剂等，其中优选注射液、冻干粉针剂、片剂或胶囊剂。
所述的GPR120受体激动剂在制备GPR120受体激动剂药物中的应用。
本发明的技术方案为：利用无标记整合药理学技术测试所述物质的GPR120靶点活性。
本发明的有益效果：
体外细胞靶点测试实验表明，本发明的熊去氧胆酸作用于GPR120受体，因此可以拓展此类物质在相关疾病的临床应用范围。
附图说明
图1为实施例1熊去氧胆酸在CHO-GPR120细胞上的动态质量重置(DMR)响应；
其中，图1a分别为50μM熊去氧胆酸、1μM TUG891(一种商业的GPR120激动剂)、50μM熊去氧胆酸处理CHO-GPR120细胞1h后1μM TUG891在CHO-GPR120上在60min内的最大DMR响应；图1b为不同浓度的熊去氧胆酸在CHO-GPR120细胞上的实时DMR响应曲线。
图2为实施例1中熊去氧胆酸在CHO-GPR120细胞上的DMR剂量响应曲线。
其中，图2a分别为熊去氧胆酸在CHO-GPR120细胞上的剂量响应曲线，以及熊去氧胆酸预处理CHO-GPR120细胞1h后1μM的TUG891在CHO-GPR120细胞上的剂量响应曲线；图2b为AH7614(一种商业化的GPR120拮抗剂)预处理CHO-GPR120细胞1h后，熊去氧胆酸在CHO-GPR120细胞上的DMR剂量响应曲线。
图3为实施例2熊去氧胆酸在HT-29细胞上的DMR响应；
其中，图3a分别为100μM熊去氧胆酸、1μM TUG891、100μM熊去氧胆酸预处理HT-29细胞1h后1μM TUG891在HT-29细胞上在60min内的最大DMR响应；图3b为不同浓度的熊去氧胆酸在HT-29细胞上的实时DMR响应曲线。
图4为实施例2中熊去氧胆酸在HT-29细胞上的DMR剂量响应曲线。
其中，图4a为熊去氧胆酸在HT-29细胞的剂量响应曲线、熊去氧胆酸预处理HT-29细胞1h后1μM的TUG891在HT-29细胞上的剂量响应曲线；图4b为不同浓的AH7614预处理HT-29细胞1h后，50μM熊去氧胆酸在HT-29细胞上的DMR剂量响应曲线。
具体实施方式
现结合实例，对本发明做进一步说明，实例仅限于说明本发明，而非对本发明的限定。
实施例1：在转染细胞CHO-GPR120上(转染方法参照文献RSC Adv.,2019,9,15073)，熊去氧胆酸作用于GPR120靶点的发现。
胎牛血清(FBS)、Ham's F-12K培养基、脂质体2000(Lipo2000)、博莱霉素(zeocin)、Hanks balanced salt solution(HBSS)和Hepes缓冲液均购于美国ThermoFisher Scientific公司。
转染细胞CHO-GPR120的转染过程：首先将CHO-K1细胞平铺到直径10cm培养皿中，细胞培养于添加体积浓度10％FBS的Ham'sF-12K培养液中，在体积浓度5％CO2的空气和37℃培养18-24h，然后进行转染操作，即将8μg的hGPR120-Gα16/pcDNA5/FRT质粒(质粒制备过程同Naunyn-Schmied Arch Pharmacol(2009)380:247–255)和24μL的转染试剂Lipo2000混匀后加入CHO-K1细胞中，然后继续在体积浓度5％CO2的空气和37℃培养24h，之后将培养液换成含有600μg/mL zeocin的添加10％FBS的Ham's F-12K，每隔2-3天(在此为2天)换液(液体为含有600μg/mL zeocin的添加体积浓度10％FBS的Ham's F-12K)，持续时间1个月。
探针分子TUG891和AH7614购买于美国TOCRIS公司。熊去氧胆酸来自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。检测平台为康宁第三代Epic成像仪，检测的信号为细胞动态质量重置(DMR)引起的波长位移。
将处于对数生长期的CHO-GPR120细胞接种到Epic配套的384微孔板中，每孔的细胞悬液体积为40μL，接种的密度为1.5×104个/孔，然后将接种好的384板置于细胞培养箱，在体积浓度5％CO2的空气和37℃培养18-24h(在此为20h)，当细胞融合度达到95％以上时，进行以下①②③④步骤的熊去氧胆酸、TUG891和AH7614的Epic上机DMR信号检测实验。在进行Epic上机检测前，弃掉384微孔板中的培养基，然后换上30μL测试缓冲液(1×HBSS，10mMHepes,pH＝7.4)。
①于每孔中分别加入10μL熊去氧胆酸至其终浓度为50μM以及10μL TUG891至其终浓度为1μM，分别实时监测50μM熊去氧胆酸和1μM TUG891在CHO-GPR120细胞上引起的DMR信号1h，然后在加入过50μM熊去氧胆酸对应的384孔中继续加入10μL TUG891至其终浓度为1μM，继续监测DMR信号1h,以所检测的1h内最大响应的DMR信号作图，如图1a。TUG891为已报道的高活性的GPR120激动剂，在此作为阳性对照比较熊去氧胆酸的激动活性。结果表明，1μMTUG891在加入过50μM熊去氧胆酸的细胞孔中引起的最大DMR信号为细胞孔中单独加1μMTUG891处理时的2％，说明TUG891能使熊去氧胆酸的信号脱敏。综合表明熊去氧胆酸和TUG891可能作用于同一受体(GPR120受体)，因此进一步对熊去氧胆酸的激动活性进行了量效关系考察以及受体活性验证实验。
②激动活性量效分析：分别将10μL不同终浓度的熊去氧胆酸(50μM，25μM，12.5μM，6.25μM，3.13μM，1.56μM，0.78μM)直接加入孔中，在Epic仪器上监测信号1h，得到熊去氧胆酸的实时DMR响应曲线(图1b)。结果表明熊去氧胆酸引起的DMR响应呈剂量依赖关系。熊去氧胆酸的激动剂量曲线，取每个浓度(50μM，25μM，12.5μM，6.25μM，3.13μM，1.56μM，0.78μM)的熊去氧胆酸在CHO-GPR120细胞引起的最大响应值为纵坐标，log[浓度]为横坐标(浓度以10为底，取对数)，拟合做出剂量曲线，其剂量响应曲线如图2a，得到它的EC50＝10.44±0.72μM(表1)。
表1
Figure BDA0002997378230000041
受体活性验证实验：通过脱敏分析和拮抗分析，验证了熊去氧胆酸对GPR120的激动活性。
③脱敏分析：分别将10μL不同终浓度的熊去氧胆酸加入(50μM，25μM，12.5μM，6.25μM，3.13μM，1.56μM，0.78μM)直接加入孔中，在Epic仪器上监测1h后，然后继续加入10μLTUG891至其终浓度为1μM，再次监测DMR信号1h。以log[熊去氧胆酸浓度]为横坐标(浓度以10为底，取对数)，以1μM的TUG891的DMR响应为纵坐标作图，如图2a，从图可以看出，用熊去氧胆酸单独处理时引起剂量依赖的DMR响应，当继续加入恒定浓度的TUG891处理时，GPR120受体对TUG891的敏感性降低，即呈现脱敏，而且熊去氧胆酸浓度越高脱敏越明显，即有剂量依赖关系，其IC50＝16.71±4.58μM，这表明熊去氧胆酸和TUG891作用与同一靶点(即GPR120)。
④拮抗分析：目的为了进一步证明熊去氧胆酸作用于GPR120靶点。分别将10μL不同终浓度的GPR120拮抗剂AH7614(50μM，25μM，12.5μM，6.25μM，3.13μM，1.56μM，0.78μM，0.39μM，0.19μM，0.10μM，0.049μM，0.024μM，0.012μM，0.006μM)直接加入孔中1h，然后继续加入10μL熊去氧胆酸至其终浓度为16μM并监测DMR信号1h，结果如图2b所示，用AH7614预处理后，AH7614能剂量依赖地降低熊去氧胆酸的DMR信号，其IC50＝30.49±6.51nM。这进一步说明熊去氧胆酸作用于GPR120靶点。
实施例2；除了转染细胞，还在内源表达GPR120的HT-29细胞上进行熊去氧胆酸GPR120靶点的验证实验。
HT-29细胞购于中国科学院上海细胞库；探针分子激动剂拮抗剂，仍然使用TUG891和AH7614，购买于美国TOCRIS公司。熊去氧胆酸来自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。检测平台为康宁第三代Epic成像仪，检测的信号为细胞动态质量重置(DMR)引起的波长位移。
将处于对数生长期的HT-29细胞接种到Epic配套的384微孔板中，每孔的细胞悬液体积为40μL，接种的密度为3.2×104个/孔，然后将接种好的384板置于细胞培养箱，在体积浓度5％CO2的空气和37℃培养18-24h，当细胞融合度达到95％以上时，进行以下①②③④步骤的熊去氧胆酸、TUG891和AH7614的Epic上机DMR信号检测实验。在进行Epic上机检测前，弃掉384微孔板中的培养基，然后换上30μL测试缓冲液(1×HBSS，10mM Hepes,pH＝7.4)。
①于每孔中分别加入10μL熊去氧胆酸至其终浓度为100μM以及10μLTUG891至其终浓度为1μM，分别实时监测100μM熊去氧胆酸和1μMTUG891在HT-29细胞上引起的DMR信号，监测1h之后，然后在100μM熊去氧胆酸对应的384孔中加入10μL TUG891至其终浓度为1μM，继续监测DMR信号1h,以所检测的1h内最大响应的DMR信号作图，如图3a。TUG891为已报道的高活性的GPR120激动剂，在此作为阳性对照比较熊去氧胆酸的激动活性。结果表明，1μMTUG891在加入过100μM熊去氧胆酸的细胞孔中引起的最大DMR信号为细胞孔中单独加1μMTUG891处理时的-0.94％％，说明TUG891能使熊去氧胆酸脱敏。综合表明熊去氧胆酸和TUG891可能作用于同一受体(GPR120受体)，因此也进一步对熊去氧胆酸的激动活性进行了量效关系考察以及受体活性验证实验。
②激动活性量效分析：将10μL不同终浓度的熊去氧胆酸(100μM，50μM，25μM，12.5μM，6.25μM，3.13μM，1.56μM)直接加入孔中，在Epic仪器上监测DMR信号1h，得到熊去氧胆酸的实时DMR响应曲线(图3b)。结果表明熊去氧胆酸引起的DMR响应呈剂量依赖关系。
受体活性验证实验：通过脱敏分析和拮抗分析，验证了熊去氧胆酸对GPR120的激动活性。
③脱敏分析：将10μL不同终浓度的熊去氧胆酸(100μM，50μM，25μM，12.5μM，6.25μM，3.13μM，1.56μM)直接加入孔中，在Epic仪器上监测DMR信号1h后，然后继续加入10μLTUG891至其终浓度为1μM，再次监测DMR信号1h。以log[熊去氧胆酸浓度]为横坐标(浓度以10为底，取对数)，以1μM的TUG891的DMR响应为纵坐标作图，如图4a，从图可以看出，用熊去氧胆酸单独处理时引起剂量依赖的DMR响应，当继续加入1μM浓度的TUG891处理时，GPR120受体对TUG891的敏感性降低，即呈现脱敏，而且熊去氧胆酸浓度越高脱敏越明显，即有剂量依赖关系，这表明熊去氧胆酸和TUG891作用于同一靶点(即GPR120)。
④拮抗分析：目的为了进一步证明熊去氧胆酸作用于GPR120靶点。分别将一组10μL不同终浓度的GPR120拮抗剂AH7614(25μM,8.33μM,2.78μM,0.93μM,0.31μM,0.011μM,0.0038μM,0.0013μM,0.00042μM,0.00014μM,0.000047μM,0.000016μM)直接加入孔中1h，然后全部孔中加入10μL熊去氧胆酸至其终浓度为50μM并继续监测DMR信号1h，结果如图4b所示，AH7614能剂量依赖地降低熊去氧胆酸的DMR信号。这进一步说明熊去氧胆酸作用于GPR120靶点。

Claims (4)

1.一种GPR120受体激动剂，其特征在于：所述的GPR120受体激动剂为熊去氧胆酸和/或其对应药学上可接受的盐、其对应药学上可接受的溶剂化物、其对应药学上可接受的多晶形物或药物组合物中的一种或二种以上。
2.根据权利要求1所述的GPR120受体激动剂，其特征在于：所述药物组合物包含添加有药学上可接受的载体或赋形剂中的一种或二种以上，以及作为活性成份的熊去氧胆酸或其对应药学上可接受的盐、其对应药学上可接受的溶剂化物、其对应药学上可接受的多晶形物中的一种或二种以上。
3.熊去氧胆酸或其对应药学上可接受的盐、其对应药学上可接受的溶剂化物、其对应药学上可接受的多晶形物中的一种或二种以上在制备GPR120受体激动剂药物中的应用。
4.熊去氧胆酸或其对应药学上可接受的盐、其对应药学上可接受的溶剂化物、其对应药学上可接受的多晶形物中的一种或二种以上在制备预防和/或治疗哮喘和/或慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。
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