CN115120863B - 微针贴片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种微针贴片及其制备方法，微针贴片包括针体部和基体部，所述基体部为片状基体，所述针体部由多个呈阵列排布并固定在基体部其中一面上的针体组成，针体内负载有递送材料，所述基体部为高分子基体，组成针体部的针体为冰针；针体通过与其一一对应的连接部固定在基体部上。本发明利用冰针作为针体部的针体来负载药物或其他负载物，冰针在刺入人体皮肤后能够自行溶解，使得冰针上负载的负载物能够全部被递送至人体皮肤内，负载物不会残留在针体内，从而有效避免了负载物的浪费。

Description

微针贴片及其制备方法

技术领域

本发明涉及医疗器械技术领域，尤其是一种微针贴片以及一种微针贴片的制备方法。

背景技术

微针贴片作为一种新型的透皮给药技术，由于其能够进行无痛、无创、便捷高效的给药工作，目前在医疗、医美及其他相关领域受到广泛关注并发挥着重要作用。

微针贴片本质上是一个贴片，在贴片上由微米大小的针体组成阵列，针体的长度大于人体皮肤角质层的厚度。相较于其他头皮给药方式，微针贴片能够在不干扰皮肤神经末梢的情况下输送更大尺寸的分子，从而最大限度地减少或者完全避免患者受到的疼痛。当微针贴片上的针体插入人体皮肤后，针体可通过穿刺角质层将针体内装载的负载物直接输送到表皮内，负载物被微血管和淋巴管吸收并进入人体循环系统。由于微针贴片不会在人体皮肤中留下有害物质，也不会产生尖锐的针头废物，因而具有独特的送药优势。

公开号为CN 109328086B的中国专利文献公开了微针贴片及其包装体，提供一种即使从粘贴在皮肤上的部分也能够获得美容效果的微针贴片和这种微针贴片的包装体。微针贴片构成为包括油凝胶片材和形成于油凝胶片材的除了周边部以外的区域的多个微小针。包装体构成为包括上述微针贴片和收纳片，该收纳片覆盖油凝胶片材的周边部并具有形成有多个微小凹部而收纳有多个微小针的收纳部。另外，包装体构成为包括微针贴片和收纳片，该微针贴片包括：油凝胶片材；形成于油凝胶片材的除了周边部以外的区域的粘接层；以与粘接层相同形状而形成于其上的片状基体；以及形成于该片状基体上的多个微小针，该收纳片覆盖油凝胶片材的周边部，并具有形成有多个微小凹部而收纳有多个微小针的收纳部。

公开号为CN 114643669A的中国专利文献公开了一种金属微针阵列及高分子微针贴片的制备方法，金属微针阵列通过PG光学研磨或金属探针焊接的方法制备得到，采用PG光学研磨制备金属微针阵列的深宽比高，金属微针重复性、精度及平均度、均一性较佳，同时摆脱了磨削单个微针而需要较宽的针间距等问题，具备速度快、效率高、易于实现金属微针阵列的批量化生产等优点；采用金属探针焊接的方法制备微针主模板，可以方便地改变每个微针的长度、形态及阵列整体形状。采用模具组合的方案制备高分子微针贴片模板，可在不修改金属阵列形状的基础上实现多种形状的微针制备和成型，具有成本低、效率高、灵活性高等优点。

公开号为CN 114652672A的中国专利文献公开了基于金属有机骨架(MOF)的微针的制备和应用，该发明提出了一种MOF微针制备方法，可用于多种MOF微针的制备。首先，该发明对微针母模的形貌、尺寸、分布密度等进行设计，并据此制备微针倒模。随后，基体材料与MOF混合，通过翻模法与层层组装法相结合的工艺制备具有核壳结构的微针阵列，解决了MOF脆性高、机械强度差的难题。上述MOF微针可穿透皮肤组织，能够用于皮下传感、递药等。该制备方法具有成本低廉、操作便捷、可批量生产等优势。由于MOF材料具有超高的比表面积和天然的孔道结构，能够识别、吸附、封装客体分子，因此MOF微针在透皮递药、分子识别、生物传感、活体成像等领域具有很高的商业应用前景。

上述专利所公开的技术方案中，微针贴片的针体在进行负载物递送的过程中，负载物无法全部被递送到人体皮肤内，在针体内可能会存在负载物残留，并且在拔出针体的过程中也可能将负载物带出，从而造成负载物的浪费。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种可有效避免递送过程中负载物浪费的微针贴片。

为解决上述技术问题本发明所采用的技术方案是：微针贴片，包括针体部和基体部，所述基体部为片状基体，所述针体部由多个呈阵列排布并固定在基体部其中一面上的针体组成，针体内负载有递送材料，所述基体部为高分子基体，组成针体部的针体为冰针；针体通过与其一一对应的连接部固定在基体部上。

进一步的是：所述连接部为固定在基体部与针体部相连接一面上的凸起结构；所述针体部的针体与连接部之间通过嵌合连接结构实现对针体的固定。

进一步的是：所述连接部与针体相连接的一端设有连接孔或连接槽，所述连接孔或连接槽在连接部的端头处轴向内凹；所述针体与连接部相连接的一端设有与连接孔或连接槽嵌合配合的连接块；所述连接块在针体的端头处轴向外凸。

进一步的是：所述连接部为空心圆柱结构，所述针体上的连接块为与空心圆柱结构的圆孔嵌合配合的圆柱结构。

进一步的是：所述连接部与基体为一体成型结构。

进一步的是：所述基体部上设有多个从基体部的厚度方向上贯通基体部的导热孔，所述导热孔分布在针体部各个针体之间的间隙处以及基体部未设置连接部的四周边部。

进一步的是：所述高分子基体的材料为光固化高分子材料或非光固化高分子材料。

进一步的是：所述光固化高分子材料为光敏树脂；所述非光固化高分子材料为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或透明质酸钠。

进一步的是：所述冰针的基质材料为水或/和二甲亚砜；

或所述冰针的基质材料为水或/和二甲亚砜，还包含蔗糖、甘油、乙二醇、果糖、海藻糖、半乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、琼脂糖、海藻酸盐、壳聚糖、纤维素、羧甲基纤维素、胶原蛋白、甲壳素、葡聚糖、肝素、泊洛沙姆和软骨素中的至少一种或多种的组合作为辅料；

所述冰针内负载的递送材料为生物材料、细胞、细菌、病毒、疫苗、肽、核酸、蛋白、药物或微纳米材料。

本发明还公开了制备上述微针贴片的方法，包括以下步骤：

步骤一、制备模具

采用DLP 3D打印技术制备模板微针，控制打印光束的曝光时间在打印材料层内通过一次曝光直接成型需要的针状结构，将模板微针翻模制得相应的模具；

步骤二、制备基体部

采用光固化高分子材料通过DLP 3D打印技术层层曝光打印微针贴片的基体部，或采用非光固化高分子材料通过模具成型微针贴片的基体部；

步骤三、制备微针贴片

将包含递送材料的基质材料倒入步骤一中所制得的模具中，将步骤二所制得的基体部盖到模具中，低温冷冻使基体部与基质材料结合并保存即可得到微针贴片成品。

本发明的有益效果是：

1、本发明采用冰作为针体的制造材料，利用冰针作为针体部的针体来负载药物或其他负载物，冰针在刺入人体皮肤后能够自行溶解，使得冰针上负载的负载物能够全部被递送至人体皮肤内，负载物不会残留在针体内，从而有效避免了负载物的浪费；

2、本发明采用高分子材料作为基体部的制造材料，使得基体部具有良好的形变能力，在进行负载物递送时能够更好的与具有起伏曲面的人体皮肤相贴合，确保针体能够完全刺入人体皮肤内，提高针体的负载物递送效果；

3、本发明通过高分子材料作为基体部的制造材料，使得基体部具有较低的比热容，基体部贴合在人体皮肤上后不会冻伤皮肤，降低用户的不适感，提升用户的医疗体验；

4、本发明在基体部和针体部之间设置连接部作为各个针体的安装和固定基础，实现了柔性基体和刚性针体之间的连接固定，降低了基体和针体之间的结合难度，便于生产成型；

5、本发明通过设置连接部为针体提供刺入余量补偿，能够避免针体刺入人体皮肤后因人体皮肤的弹性而造成针体尾部暴露在皮肤表面之外，从而使针体负载的负载物能够尽量递送到人体皮肤内，进一步避免造成负载物的浪费；

6、本发明通过设置连接部在柔性的基体部上为针体提供刚性安装部位，便于操作者对针体施力，能够有效提高针体刺入人体皮肤时的稳定性，避免因柔性的基体部无法很好地受力而造成针体在刺入过程中发生偏移或晃动；

7、本发明在基体部上设置多个导热孔使基体部上存在较多间隙，在采用冰针进行负载物递送时人体皮肤能够通过导热孔与外界环境进行热量传递，使外界空气能够通过导热孔与人体皮肤直接进行热交换，从而避免人体皮肤上发生冻伤，提高用户的使用体验；

8、本发明的连接部与针体之间采用嵌合配合的方式进行连接，在生产时便于利用模具进行成型，不需要再额外设置其他连接结构，有利于降低生产成本、提高生产效率。

附图说明

图1为本发明的结构示意图；

图2为本发明的结构爆炸图；

图3为本发明与现有微针贴片刺入皮肤时的暴露量对比图；

图4为本发明与现有微针贴片的载药量对比图；

图5为本发明与现有微针贴片的药物利用率对比图；

图6为采用本发明对离体猪皮进行穿刺实验的效果图；

图7为采用本发明对离体猪皮进行穿刺实验的切片HE染色图；

图8为采用罗丹明B作为本发明的负载物进行体外释放实验时释放率随时间变化的曲线图；

图9为本发明的制备过程中模具的制备流程图；

图10为本发明的制备过程中采用光固化高分子材料制备基体部的制备流程图；

图11为本发明的制备过程中采用非光固化高分子材料制备基体部的制备流程图；

图12为本发明的制备过程中基体部和针体的结合流程图；

图中标记为：100-针体部、110-针体、200-基体部、210-连接部、220-导热孔。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面结合附图及实施例对本发明进行进一步的说明。

在本发明的描述中，需要说明的是，术语“前”、“后”、“左”、“右”、“上”、“下”、“内”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述，而不是指示或暗示所指的装置或部件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。

如图1和图2所示，本发明所公开的微针贴片由针体部100、基体部200和连接部210组成。其中，基体部200采用片状形状的基体，基体部200的具体设置面积可根据需要进行设定，以能够最大程度覆盖患处皮肤为尺寸底限；针体部100由多个针体110组成，针体110内负载由递送材料；针体110的形状为顶部带有尖刺部的针体结构，针体110的具体结果不做限制，包括但不限于圆锥形针体、棱锥形针体、圆柱形针体等结构；针体110呈阵列排布并固定在基体部200的同一面上。本发明中基体部200所采用的材料为高分子材料，进一步的，可采用柔性高分子材料作为优选方案，使得基体部200成为具有良好形变性的柔性基体。本发明中针体110采用由基质材料冷凝而成的冰针，基质材料可采用水或二甲亚砜，或基质材料采用水和二甲亚砜的混合物；进一步的，可选择在基质材料种添加辅料，辅料为蔗糖、甘油、乙二醇、果糖、海藻糖、半乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、琼脂糖、海藻酸盐、壳聚糖、纤维素、羧甲基纤维素、胶原蛋白、甲壳素、葡聚糖、肝素、泊洛沙姆和软骨素中的至少一种或多种的组合，也可不添加辅料。本发明中针体110内负载的递送材料包括细胞、细菌、病毒、疫苗、肽、核酸、蛋白、药物或微纳米材料。

采用冰针作为针体110能够使针体110具有较高的硬度，也可同时采用冰作为基体部200的材质，同时采用冰作为基体部200和针体110能够使用模具一次成型，制备方法简单。但由于冰的比热容较大，且冷凝后基体部的硬度过高，采用冰作为材质的一体结构微针贴片存在容易冻伤人体皮肤、与人体皮肤的贴合度不高的缺点；同时由于采用一体成型的生产方法，冰针中负载的递送材料会同时分布在基体和针体中，而基体中的递送材料无法完成递送，从而造成材料的浪费。本发明中考虑到上述问题，在采用高分子材料作为基体部200的制备材料、单独采用冰针作为针体110；具体的基体部200的高分子材料可采用光固化高分子材料或非光固化高分子材料；例如光固化高分子材料可采用光敏树脂，非光固化高分子材料可采用聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或透明质酸钠。同时，在基体部200上增加了连接部210以作为针体110的安装固定和推进基础。

相较于在基体部200上设定凹槽类结构作为连接部210，申请人发现采用凸起结构的连接部210能够对本发明的递送材料的效果起到良好的促进作用，因此本发明中采用固定在基体部200与针体部100相连接一面上的凸起结构作为连接部210，为了便于进行连接部210与针体110之间的连接固定，本发明中采用嵌合连接结构来实现针体110与相对应连接部210之间的连接。如图1和图2所示，本发明中所采用的嵌合连接结构包括设置在连接部210上的连接孔或连接槽之类的槽孔结构以及设置在针体110上的连接块，连接块或连接槽与连接孔嵌合配合以完成连接部210与相对应针体110之间的连接固定。连接孔或连接槽设置在连接部210与针体110相连接的一端上并顺着连接部210的轴向方向内凹，连接块设置在针体110与连接部210相连接的一端上并顺着针体110的轴向方向外凸。根据实际需要，也可在上述嵌合连接结构上增加其他类似卡钩的结构来进一步提高针体110与连接部210的连接固定效果。

本发明中不对连接部210的具体结构做过多限制，无论是圆形、矩形、棱形、三角形、梯形还是其他异形的凸起结构都可作为连接部210使用，只要在连接部210上设置连接孔或连接槽之类的槽孔结构来实现与针体110上连接块的嵌合配合即可。本发明中为了使连接部210的形状能够与针体110的形状相对应，采用了圆柱结构作为连接部210使用，同时在连接部210上开设通孔使其成为空心圆柱结构，相应的，在针体110上设置的连接块采用与空心圆柱结构的圆孔相配合的圆柱结构；连接部210的圆柱外径尺寸最好与针体110的大端直径相匹配，以使二者连接处平滑过渡而不会存在台阶。由于连接部210为设置在基体200上的凸起结构，相当于增加了针体110与基体200之间连接处的厚度和硬度，虽然基体200采用高分子材料而使得基体200本身具有良好的形变性，但设置连接部210后能够对针体110与基体200之间的连接处起到加强作用，从而为针体110提供更为稳定的安装部位，以便于操作者对针体110施力，避免因柔性的基体部200无法很好地受力而造成针体110在刺入过程中发生偏移或晃动，有效提高针体110刺入人体皮肤时的稳定性；同时，采用连接部210还实现了柔性的基体200与刚性的针体110之间的连接固定，降低了基体200与针体110之间的结合难度，便于生产成型。在生产时，连接部210可采用与基体部200同样的材料，通过模具来实现连接部210与基体部200之间的一体成型生产。

采用上述连接部210后，本发明相较于传统的微针贴片，无论是载药量还是药物利用率都能够得到有效的提升。如图4所示，本发明采用凸起结构的连接部210后，载药量达到了80μg以上，而传统的微针贴片的载药量只有50μg左右，本发明所能实现的载药量为现有微针贴片载药量的1.67倍。从药物利用率上进行对比，即对实际使用药物含量与载药量的比值进行对比；如图5所示，本发明采用凸起结构的连接部210后，对药物的利用率达到了68％，而传统的微针贴片对药物的利用率仅有4％。出现上述差异的具体原因在于：传统的微针贴片在制备时其针体与基体之间结合程度较差，采用模具进行生产针体脱模不彻底，以至于大部分针体的材料会残留在模具内；另外，如图3所示，传统的微针贴片在刺入人体皮肤时，由于人体皮肤具有弹性且人体皮肤具有一定厚度，导致其针体无法完全刺入人体皮肤内，针体的尾端会暴露在皮肤表面之外，这一段针体内负载的药物则无法被送入人体皮肤内，操作者难以把控给药量并且会造成药物的浪费，最终结果就体现在对药物的利用率较低。而本发明在基体200与针体110之间采用连接部210作为连接基础后，首先一方面能够提高针体110与基体200之间的结合度，采用模具进行生产制备时，能够轻松对微针贴片进行脱模，不会出现材料残留的情况；并且采用本发明所述的微针贴片刺入人体皮肤时，由于在针体110与基体200之间增加了连接部210，如图3所示，能够促使针体110全部刺入人体皮肤内，针体110尾部不会暴露在皮肤表面外，针体110内负载的药物能够全部送入人体皮肤内，最终结果体现在本发明能够实现较高的药物利用率。

如图6和图7所示，采用本发明所公开的微针贴片对离体猪皮进行穿刺实验，实验结构表明本发明穿刺效果良好，离体猪皮上呈现与本发明上针体110一一对应的针孔，表明本发明对皮肤的穿刺率能够达到100％，且针孔分布均匀、孔径一致性程度高。如图8所示，采用罗丹明B作为负载药物进行体外释放实验，在5小时左右药物的释放率就能够攀升到顶点，最终能够释放92.45％的药物。

在采用微针贴片进行药物递送时，微针贴片的基体部200会长时间贴合在人体皮肤上，若基体部200同样采用并作为材料，冰的比热容为2100J/(kg·℃)，若长时间与人体皮肤直接基础，很容易造成皮肤的冻伤。本发明通过对基体部200的材料进行改进，采用高分子材料来制备基体部200，在提高了基体部200与人体皮肤的贴合度的同时，由于高分子材料具有较低的比热容，例如作为光固化高分子材料的光敏树脂在-75℃时的比热容为1134J/(kg·℃)，例如作为非光固化高分子材料的透明质酸钠-75℃时的比热容为976J/(kg·℃)；上述两种材料的比热容都远远低于冰的比热容，作为基体部200的材料时，即使长时间与人体皮肤直接接触也不易冻伤皮肤。进一步的，如图1和图2所示，本发明还对基体部200的结构进行优化改进，在基体部200上设置了多个导热孔220，导热孔220从基体部200的厚度方向上贯通基体部200，导热孔220分布在针体部100各个针体110之间的间隙处以及基体部200未设置连接部210的四周边部。通过设置导热孔220，使得基体部200形成具有较多空隙的多孔结构，提升基体200的形变性；在基体部200与人体皮肤贴合时，外界环境中的空气能够通过导热孔220与人体皮肤直接接触进行热交换，从而进一步避免人体皮肤上发生冻伤，还能够加快冰针的溶解速度，提升负载药物的释放效率。

本发明所公开的制备上述微针贴片的方法按照以下步骤进行：

步骤一、制备模具

如图9所示，根据病灶部位设计相大小、形状、高度相符合的模板微针，通过PS软件绘制微针阵列图片，其中白色区域为曝光区域、黑色区域为非曝光区域，导入打印机软件；采用光敏树脂作为打印墨水倒入打印机液槽中，盖上载玻片；光源经DMD芯片调节成数字光，经高倍微缩镜调控以提高打印精度；数字光透过载玻片射入光敏材料中；通过每束打印光束在投射入打印材料层内以后发生的投射、散射和折射作用，形成的位于同一横截面上光强由打印光束的中心向周围逐渐减弱，同一纵截面上光强由靠近光源端向远离光源端逐渐减弱的光强等势线分；光敏材料聚合形成微针阵列；将微针阵列上残留的光敏材料去除并清洗干净，放置于紫外固化箱中进行二次固化，得到模板微针；将模板微针放置于底面平整的容器中，喷上脱模剂，在容器中倒入PDMS直至淹没模板微针，抽真空后进行高温干燥，最终脱模得到冰针的PDMS模具。

步骤二、制备基体部

根据所采用基体部材料的不同选用不同的制备方法。

如图10所采，采用光固化高分子材料制备基体部时，利用三维制图软件绘制3D基体部，通过切片软件切片后导入DLP 34打印系统的投影装置，将光敏树脂作为打印墨水，通过层层曝光得到光固化高分子材料的基体部。

如图11所采，采用非光固化高分子材料制备基体部时，先以光敏树脂制备模板，然后将模板放入底面平整的容器中，喷上脱模剂，在容器中倒入PDMS直至淹没模板，抽真空后进行高温干燥，经过脱模得到PDMS模具；将非光固化高分子材料配置成溶液，倒入PDMS模具中，抽真空后干燥得到非光固化高分子材料的基体部。

步骤三、制备微针贴片

如图12所示，将包含递送材料的基质材料倒入步骤一中所制得的模具中，抽真空或进行离心操作后，将步骤二所制得的基体部盖到模具中，在-20℃温度下进行低温冷冻使基体部与基质材料结合并保存即可得到微针贴片成品。

Claims (9)

1.微针贴片，包括针体部(100)和基体部(200)，所述基体部(200)为片状基体，所述针体部(100)由多个呈阵列排布并固定在基体部(200)其中一面上的针体(110)组成，针体(110)内负载有递送材料，其特征在于：所述基体部(200)为高分子基体，组成针体部(100)的针体(110)为冰针；针体(110)通过与其一一对应的连接部(210)固定在基体部(200)上；所述连接部(210)为固定在基体部(200)与针体部(100)相连接一面上的凸起结构；所述针体部(100)的针体(110)与连接部(210)之间通过嵌合连接结构实现对针体(110)的固定。

2.如权利要求1所述的微针贴片，其特征在于：所述连接部(210)与针体(110)相连接的一端设有连接孔或连接槽，所述连接孔或连接槽在连接部(210)的端头处轴向内凹；所述针体(110)与连接部(210)相连接的一端设有与连接孔或连接槽嵌合配合的连接块；所述连接块在针体(110)的端头处轴向外凸。

3.如权利要求2所述的微针贴片，其特征在于：所述连接部(210)为空心圆柱结构，所述针体(110)上的连接块为与空心圆柱结构的圆孔嵌合配合的圆柱结构。

4.如权利要求1所述的微针贴片，其特征在于：所述连接部(210)与基体部(200)为一体成型结构。

5.如权利要求1所述的微针贴片，其特征在于：所述基体部(200)上设有多个从基体部(200)的厚度方向上贯通基体部(200)的导热孔(220)，所述导热孔(220)分布在针体部(100)各个针体(110)之间的间隙处以及基体部(200)未设置连接部(210)的四周边部。

6.如权利要求1所述的微针贴片，其特征在于：所述高分子基体的材料为光固化高分子材料或非光固化高分子材料。

7.如权利要求6所述的微针贴片，其特征在于：所述光固化高分子材料为光敏树脂；所述非光固化高分子材料为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或透明质酸钠。

8.如权利要求1所述的微针贴片，其特征在于：

所述冰针的基质材料为水或/和二甲亚砜；

或所述冰针的基质材料为水或/和二甲亚砜，还包含蔗糖、甘油、乙二醇、果糖、海藻糖、半乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、琼脂糖、海藻酸盐、壳聚糖、纤维素、羧甲基纤维素、胶原蛋白、甲壳素、葡聚糖、肝素、泊洛沙姆和软骨素中的至少一种或多种的组合作为辅料；

所述冰针内负载的递送材料为生物材料、细胞、细菌、病毒、疫苗、肽、核酸、蛋白、药物或微纳米材料。

9.制备如权利要求1至8任意一项所述微针贴片的方法，其特征在于：包括以下步骤：

步骤一、制备模具

采用DLP 3D打印技术制备模板微针，控制打印光束的曝光时间在打印材料层内通过一次曝光直接成型需要的针状结构，将模板微针翻模制得相应的模具；

步骤二、制备基体部

采用光固化高分子材料通过DLP 3D打印技术层层曝光打印微针贴片的基体部，或采用非光固化高分子材料通过模具成型微针贴片的基体部；

步骤三、制备微针贴片

将包含递送材料的基质材料倒入步骤一中所制得的模具中，将步骤二所制得的基体部盖到模具中，低温冷冻使基体部与基质材料结合并保存即可得到微针贴片成品。

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