CN115109027A - 用于光动力治疗的可降解型荧光分子、制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于抗肿瘤药物技术领域，具体公开了一种用于光动力治疗的可降解型荧光分子、制备方法与应用。本发明荧光分子的化学结构如式(Ⅰ)所示：
式中，R为碳原子数为1‑30的直链或支链烷基，R1为氢或碳原子数为1‑30的直链或支链烷基，R1取对位。本发明的荧光分子LM由于硫原子的重原子效应，能提高耦合常数，有利于激子的系间窜越，提高荧光分子LM生成活性氧的产率，光动力治疗效果好。荧光分子LM骨架含有碳碳双烯键，基于荧光分子LM的纳米粒子用于光动力治疗后，可被HClO降解，排出体外，减少其在生物体的残留。本发明的荧光分子的制备方法原料易得、合成条件温和，制备方法简单，提纯便捷，易于实现，极具应用前景。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物技术领域，具体涉及一种用于光动力治疗的可降解型荧光分子、制备方法与应用。
背景技术
现在的癌症治疗方法主要以传统的手术切除为主，辅以化学药物治疗和放射治疗。传统治疗方法有一定的效果，但也存在局限性，例如复发可能性大、药物毒副作用大等。光动力治疗在一定程度上与传统方法互补。例如，光动力治疗具有组织选择性好、非侵入性、见效快、抗耐药性及全身副作用少，能进行反复治疗等优势，并且能够与其他治疗方法协同作用。作为一种新兴的癌症治疗方法，受到研究者们广泛的关注。光动力治疗是将激发态光敏剂通过单线态-三线态光转化，基态氧气获得能量或通过光氧化，形成单线态氧(singlet oxygen,Type II机理)，或与其他生物分子反应形成众多的活性氧物种(reactive oxygen species，ROS，Type I机理)，用于杀伤癌细胞，机理示意图见图5(雅布隆斯基示意图)。
有机荧光分子具有紫外可见波段吸收强、生物相容性好、结构易于功能化、体内代谢时间短等优点。相对其他类型的光敏剂材料，如卟啉类，二氧化硅类等，有机荧光分子类的光敏剂为肿瘤光动力治疗提供更多选择。但光敏剂的生物安全性是其用于肿瘤治疗的重要考虑因素。分子量越大的光敏剂越难于排除体外，因此，利用生物体内复杂多样的特异性生物分子，合理设计分子结构，引入特定基团，解决光敏剂体内残留的问题，提高其生物安全性。这种光敏剂的开发具有重要的现实意义。
发明内容
为了克服上述现有技术中存在的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种用于光动力治疗的可降解型荧光分子。
本发明的另一目的在于提供上述用于光动力治疗的可降解型荧光分子的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述荧光分子在制备肿瘤光动力治疗光敏剂中的应用。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种用于光动力治疗的可降解型荧光分子，命名为LM，其化学结构如式(Ⅰ)所示：
式中，R为碳原子数为1-30的直链或支链烷基，R1为氢(H)或碳原子数为1-30的直链或支链烷基，R1取对位。
优选的，R为碳原子数为1～8的直链或支链烷基，R1为氢或碳原子数为1～4的直链或支链烷基，R1取对位。
更优选的，R为正辛基、正丁基或2-乙基己烷，R1为氢、甲基或叔丁基，对应LM的结构式如下：
更优选的，R为2-乙基己烷或正辛基，R1为氢。
上述用于光动力治疗的可降解型荧光分子LM的制备方法，包括如下步骤：
(1)4-溴-2-氟-1-碘苯与乙硫醇在N,N-二甲基甲酰胺溶剂和碳酸钾的碱性环境下，80-120℃反应12-24h，纯化得到化合物5-溴-2-碘-乙巯基苯(1)；
(2)5-溴-2-碘-乙巯基苯(1)与30wt％的过氧化氢在乙酸溶剂中发生氧化反应，室温反应6-10小时，纯化得到化合物5-溴-2-碘-乙基亚砜基苯(2)；
(3)5-溴-2-碘-乙基亚砜基苯(2)与2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-9,9-二R烷基芴(其中，R为碳原子数为1-30的直链或支链烷基；优选为碳原子数为1～8的直链或支链烷基；更优选为2-乙基己烷、正丁基或正辛基)在催化剂四(三苯基膦)钯和碱碳酸钾作用下发生suzuki偶联反应，在40-80℃下反应18-30小时，纯化后得到化合物2-(4-溴-2-(乙基亚砜基)苯基)-9,9-二R烷基芴(3)；
(4)2-(4-溴-2-(乙基亚砜基)苯基)-9,9-二R烷基芴(3)和三氟甲烷磺酸在五氧化二磷作用下，反应20-28小时；后处理得到的黄色固体与吡啶发生反应，在100-140℃下反应12-24小时，纯化后得到3-溴-11,11-二R烷基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩(4)；
(5)3-溴-11,11-二R烷基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩(4)在二氯甲烷溶剂中被间氯过氧苯甲酸氧化，常温反应16-24小时，纯化后得到化合物3-溴-11,11-二R烷基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物(5)；
(6)3-溴-11,11-二R烷基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物(5)在三氯甲烷和三氟乙酸的混合液中，与N-溴代丁二酰亚胺发生溴化反应，40-80℃反应3-8小时；纯化后得到化合物3,9-二溴-11,11-二R烷基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物(BTOF-Br)；
(7)对溴苯乙烯与R1烷基二苯胺(其中，R1为氢(H)或碳原子数为1-30的直链或支链烷基；优选为氢或碳原子数为1～4的直链或支链烷基；更优选为氢)溶在甲苯溶剂中，在催化剂醋酸钯和三叔丁基膦体系和碱叔丁基醇钾作用下，发生C-N偶联反应，60-100℃反应8-14小时，纯化后得到化合物R1烷基-N,N-二苯基-4-乙烯基苯胺(8)；
(8)3,9-二溴-11,11-二R烷基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物(BTOF-Br)与R1烷基-N,N-二苯基-4-乙烯基苯胺(8)在催化剂醋酸钯和三(邻甲基苯基)磷体系、碱醋酸钠作用下发生Heck偶联反应，在60-100℃下反应12-24小时，纯化后得到化合物2-(4-溴-2-(乙基亚砜基)苯基)-9,9-二R烷基芴(LM)。
进一步地，步骤(1)中，4-溴-2-氟-1-碘苯、乙硫醇、碳酸钾的摩尔比为1:(0.9～1.2):(1～4)，优选为1:1:2，4-溴-2-氟-1-碘苯的摩尔量与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1mmol:(1～4)mL，优选为1:2.5，单位为mol/L；
进一步地，步骤(2)中，5-溴-2-碘-乙巯基苯、30wt％的过氧化氢的摩尔比为1:(0.9～1.2)，优选为1:1，5-溴-2-碘-乙巯基苯的摩尔量与冰乙酸的体积比为1mmol:(2～5)mL，优选为1:3.47，单位为mol/L；
进一步地，步骤(3)中，2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-9,9-二R烷基芴、5-溴-2-碘-乙基亚砜基苯、四(三苯基膦)钯、四丁基溴化铵、碳酸钾的摩尔比为1:(1～1.5):(0.005～0.2):(0.01～0.4):(2～8)，优选为1:1.1:0.05:0.1:5.49，5-溴-2-碘-乙基亚砜基苯的摩尔量与甲苯的体积比为1mmol:(5～15)mL，优选为1:7.5，单位为mol/L；
进一步地，步骤(4)中，2-(4-溴-2-(乙基亚砜基)苯基)-9,9-二R烷基芴、五氧化二磷的摩尔量比为1:(4～8)，优选为1:5，2-(4-溴-2-(乙基亚砜基)苯基)-9,9-二R烷基芴的摩尔量、三氟甲烷磺酸的体积与吡啶的体积比为1mmol:(2～6)mL:(4～12)mL，优选为1:4:10，单位为mol/L/L；
进一步地，步骤(5)中，3-溴-11,11-二R烷基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩、间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:(5～15)，优选为1:10，3-溴-11,11-二R烷基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩的摩尔量与二氯甲烷的体积比为1mmol:(15～25)mL，优选为1:20，单位为mol/L；
进一步地，步骤(6)中，3-溴-11,11-二R烷基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物、N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(1～1.5)，优选为1:1.24；3-溴-11,11-二R烷基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物的摩尔量与三氯甲烷的体积、三氟乙酸的体积比为1mmol:(0.8～1.5)mL:(1.6～3.0)mL，优选为1mmol:0.91mL:1.82mL；
进一步地，步骤(7)中，对溴苯乙烯、R1-烷基二苯胺、叔丁基醇钾、三叔丁基膦和醋酸钯的摩尔比为1:(1～1.5):(6～12):(0.2～0.8):(0.2～0.8)，优选为1:1.1:10:0.5:0.5，对溴苯乙烯的摩尔量与甲苯的体积比为1mmol:(10～20)mL，优选为1mmol:16mL；
进一步地，步骤(8)中，3,9-二溴-11,11-二辛基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物、R1烷基-N,N-二苯基-4-乙烯基苯胺、醋酸钯、三(邻甲基苯基)磷、醋酸钠的摩尔比为1:(2～3):(0.02～0.2):(0.02～0.2):(5～10)，优选为1:2.5:0.05:0.05:8，3,9-二溴-11,11-二辛基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物的摩尔量与甲苯的体积比为1mmol:(15～30)mL，优选为1mmol:20mL。
荧光分子LM的具体制备路线如下：
上述合成的可降解型荧光分子LM在制备肿瘤光动力治疗光敏剂中的应用。
具体应用时，将所述可降解型荧光分子LM和两亲性聚合物溶解于有机溶剂中，再向体系中加入超纯水，超声，使体系分散均匀，然后去除有机溶剂，得水溶性荧光分子纳米颗粒，所述水溶性荧光分子纳米颗粒的表观浓度≥20μg/mL。
进一步，所述有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种。优选四氢呋喃。
进一步，所述两亲性聚合物为F127(乙氧基-丙氧基形成的两性三嵌段聚合物)、DSPE-mPEG2000(二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000)或DSPE-mPEG5000(二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇5000)。
进一步，所述肿瘤为皮下瘤。
本发明用于光动力治疗的可降解型荧光分子LM，由于硫原子的重原子效应，可扩大单重态和三重态之间的自旋轨道耦合常数，有利于激子的系间窜越，提高荧光分子LM生成活性氧的产率，光动力治疗效果好。生物体内存在髓过氧化物酶(MPO)，在过氧化物和氯离子存在的生物环境中能产生具有强氧化性的次氯酸(HClO)，使碳碳双键发生氧化断裂，化合物的分子量减小。荧光分子LM骨架含有碳碳双烯键，基于荧光分子LM的纳米粒子用于光动力治疗后，可被HClO降解，排出体外，减少其在生物体的残留；本发明的荧光分子的制备方法原料易得、合成条件温和，制备方法简单，提纯便捷，易于实现，极具应用前景。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
1、本发明的荧光分子LM是一种能用于肿瘤光动力治疗的光敏剂，在正常培育环境下对癌细胞无毒性，生物相容性好；在氙灯光照作用(波长范围为300-780nm)下对癌细胞具有高损伤效果的特点；所述细胞为癌细胞，尤其是Hela细胞。
2、本发明荧光分子LM含砜基的稠环结构，由于硫原子的重原子效应，能扩大单重态和三重态之间的自旋轨道耦合常数，有利于激子的系间窜越，提高荧光分子LM生成活性氧的产率，光动力治疗效果好。
3、生物体内存在髓过氧化物酶(MPO)，在过氧化物和氯离子存在的生物环境中能产生具有强氧化性的次氯酸(HClO)，使碳碳双键发生氧化断裂，降低分子量。本发明的荧光分子LM骨架含有碳碳双烯键，其纳米粒子用于光动力治疗后，可被HClO降解，排出体外，减少其在生物体的残留。
4、本发明的荧光分子LM的制备方法原料易得、合成条件温和，制备方法简单，提纯便捷。
附图说明
图1：在LM1纳米颗粒和光照条件下ABDA的紫外可见吸收光谱图。
图2：荧光分子LM1纳米颗粒对Hela细胞的光动力治疗测试结果图。
图3：经HClO处理前后，荧光分子LM1纳米颗粒的紫外可见吸收光谱图。
图4：经MPO处理后，荧光分子LM1纳米颗粒的紫外可见吸收光谱图。
图5：雅布隆斯基示意图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例一、化合物LM1的制备
(1)5-溴-2-碘-乙巯基苯(1)的合成
将4-溴-2-氟-1-碘苯(30.09g，100mmol)，碳酸钾(27.60g，200mmol)，乙硫醇(7.2mL，100mmol)和250mLN,N-二甲基甲酰胺加入到500mL的两口瓶中。氮气保护下，加热至90℃反应过夜。停止搅拌并冷却至室温，用二氯甲烷萃取，水洗，以石油醚为淋洗剂，过硅胶柱提纯，得无色液体31.2g，产率91％。MS(APCI)(C8H8BrIS):341.86。MS结果表明所得到的化合物为目标产物，制备过程化学反应方程式：
(2)5-溴-2-碘-乙基亚砜基苯(2)的合成
在250mL的单口瓶中将5-溴-2-碘-乙巯基苯(14.81g，43.2mmol)溶于150mL乙酸中，冰浴(0～5℃)，缓慢加入用10mL乙酸稀释的质量分数为30％的过氧化氢水溶液(4.4mL，43.2mmol)，自然升至室温反应8小时。停止反应后，用二氯甲烷萃取，水洗3次，蒸去有机溶剂，用硅胶柱提纯(淋洗剂为石油醚：乙酸乙酯＝6:1)，得到白色固体10.86g，产率70％。MS(APCI)(C8H8BrIOS):357.85。MS结果表明所得到的化合物为目标产物，制备过程化学反应方程式：
(3)2-(4-溴-2-(乙基亚砜基)苯基)-9,9-二辛基芴(3)的合成
将5-溴-2-碘-乙基亚砜基苯(7.18g，20mmol)，150mL甲苯和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-9,9-二辛基芴(9.38g，18.2mmol，商业化商品，购于东莞伏安光电科技有限公司)加入到250mL的两口瓶中，搅拌溶解，氮气保护下，再加入四丁基溴化铵(0.64g，1.82mmol)，2mol·L-1的碳酸钾水溶液(50mL，100mmol)和四(三苯基膦)钯(1.05g，0.91mmol)，在60℃下反应24小时。停止反应并冷却至室温，二氯甲烷萃取，水洗，石油醚：二氯甲烷＝6:1过硅胶柱提纯，得黄色油状液体7.47g，产率66％。MS(APCI)(C37H49BrOS):620.27。MS结果表明所得到的化合物为目标产物，制备过程化学反应方程式：
(4)3-溴-11,11-二辛基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩(4)的合成
将2-(4-溴-2-(乙基亚砜基)苯基)-9,9-二辛基芴(6.22g，10mmol)和三氟甲烷磺酸(40mL)加入到150mL的单口瓶中，在搅拌中将五氧化二磷(7.10g，50mmol)加入反应液中，反应液会剧烈放热，然后搅拌反应24小时后。缓慢滴入冰水中，溶液会大量放热，快速搅拌并析出黄色固体，过滤，将固体和100mL吡啶加入150mL的两口瓶中，氮气保护下，加热至120℃反应过夜。冷却至室温后，缓慢加入稀盐酸中和吡啶，再用二氯甲烷萃取，多次水洗，用石油醚进行柱层析提纯，得白色固体4.38g，产率76％。MS(APCI)(C35H43BrS):547.23。MS结果表明所得到的化合物为目标产物，制备过程化学反应方程式：
(5)3-溴-11,11-二辛基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物(5)的合成将3-溴-11,11-二辛基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩(2.88g，5mmol)和间氯过氧苯甲酸(8.6g，50mmol)加入到150mL的单口瓶中，用100mL二氯甲烷搅拌溶解，常温下搅拌反应过夜，然后加入10％的氢氧化钠水溶液除去过量的间氯过氧苯甲酸。用二氯甲烷萃取，水洗，用石油醚：二氯甲烷＝6:1过硅胶柱纯化，得到白色固体2.73g，产率90％。MS(APCI)(C35H42Br2O2S):606.32。MS结果表明所得到的化合物为目标产物，制备过程化学反应方程式：
(6)3,9-二溴-11,11-二辛基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物(BTOF-Br)的合成
将3-溴-11,11-二辛基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物(2.0g，3.3mmol)加入到100mL的两口瓶中，用3mL三氯甲烷和6mL三氟乙酸的混合液搅拌溶解。然后将N-溴代丁二酰亚胺(0.73g，4.1mmol)溶解在2mL三氯甲烷中并滴加入混合液中，加热至60℃反应5小时。冷却至室温后，用二氯甲烷萃取，水洗，用石油醚：二氯甲烷＝6:1过硅胶柱纯化得到白色固体2.04g，产率90％，再用四氢呋喃和乙醇重结晶提纯白色晶体。MS(APCI)(C35H42Br2O2S):684.13。MS结果表明所得到的化合物为目标产物，制备过程化学反应方程式：
(7)N,N-二苯基-4-乙烯基苯胺的制备
在氩气气氛下，将对溴苯乙烯(0.91g，5.0mmol)，二苯胺(0.93g，5.5mmol)，叔丁基醇钾(5.6g，50mmol)，三叔丁基膦(0.51g，2.5mmol)，醋酸钯(0.56g，2.5mmol)溶于体积为80mL的甲苯溶液中，85℃反应12小时，停止反应后，用水淬灭反应，用二氯甲烷进行萃取并用无水硫酸镁进行干燥，溶液浓缩后得土黄色液体，通过硅胶柱层析提纯，石油醚和二氯甲烷混合溶剂(体积比1:2)为淋洗剂，得到白色固体(N,N-二苯基-4-乙烯基苯胺)，产率82％。MS(APCI)(C20H17N):271.14。MS结果表明所得到的化合物为目标产物，制备过程化学反应方程式：
(8)荧光分子(LM1)的制备
在氩气气氛下，向150mL两口烧瓶中，加入3,9-二溴-11,11-二辛基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物(1.77g，3mmol)，N,N-二苯基-4-乙烯基苯胺(2.17g，7.5mmol)，醋酸钯(Pd(OAc)2，33.7mg，0.15mmol)，三(邻甲基苯基)磷(45mg，0.15mmol)、醋酸钠(1.97g，24mmol)，60mL甲苯，加热至80℃，反应12小时。停止反应后，用水淬灭反应，再用二氯甲烷进行萃取并用无水硫酸镁进行干燥，溶液浓缩后，再通过硅胶柱层析提纯，石油醚和二氯甲烷混合溶剂(石油醚与二氯甲烷体积比为1:1)为淋洗剂，干燥，得到化合物LM1，产率69％。MS和元素分析结果表明所得到的化合物为目标产物，制备过程化学反应方程式如下所示：
LM1(化学结构式为C75H74N2O2S)理论分子量为1066.55，采用基质辅助激光解析串联飞行时间质谱仪(MALDI-TOF)测试结果为1067.55[M+H+]。采用PerkinElmer元素分析仪(型号为EA-2400II)测试LM1中C、H、N元素的含量，理论值为C:84.39％；H:6.99％；N:2.62％；S:3.00％。测量值为C:84.31％；H:7.01％；N:2.56％；S:3.02％。质谱和元素分析测试结果与理论值接近，证明所合成的产物即为目标产物。
(9)纳米颗粒的制备
为了适应生物体内复杂的水环境，将10mg油溶性光敏剂LM1和100mg两亲性聚合物F127(乙氧基-丙氧基形成的两性三嵌段聚合物)完全溶解在1.5mL四氢呋喃溶液中，在超声的情况下，将混合体系快速加入20mL超纯水中，并继续超声10min让体系分散均匀，然后向样品中鼓入氮气去除四氢呋喃，最后存放在4℃冰箱备用。
所制备的水溶性LM1纳米颗粒(LM1 NPs)的表观浓度为500μg/mL。采用马尔文激光粒度仪(型号为Mastersizer3000)测试LM1 NPs的尺寸，结果表明其粒径为83nm，多分散系数PDI为0.18。
实施例二、化合物LM2的制备
(1)2-(4-溴-2-(乙基亚砜基)苯基)-9,9-二(2-乙基己基)-9H-芴(9)的合成
将5-溴-2-碘-乙基亚砜基苯(7.18g，20mmol)，150mL甲苯和2-(9,9-二(2-乙基己基)-9H-芴基-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(9.38g，18.2mmol，商业化商品，购于东莞伏安光电科技有限公司)加入到250mL的两口瓶中，搅拌溶解，氮气保护下，再加入四丁基溴化铵(0.64g，1.82mmol)，2mol·L-1的碳酸钾水溶液(50mL，100mmol)和四(三苯基膦)钯(1.05g，0.91mmol)，在60℃下反应24小时。停止反应并冷却至室温，二氯甲烷萃取，水洗，石油醚：二氯甲烷＝6:1过硅胶柱提纯，得到化合物9，产率73％。MS(APCI)(C37H49BrOS):620.27。MS结果表明所得到的化合物为目标产物，制备过程化学反应方程式：
(2)3-溴-11,11-二(2-乙基己基)基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩(10)的合成
将2-(4-溴-2-(乙基亚砜基)苯基)-9,9-二(2-乙基己基)-9H-芴(6.22g，10mmol)和三氟甲烷磺酸(40mL)加入到150mL的单口瓶中，在搅拌中将五氧化二磷(7.10g，50mmol)加入反应液中，反应液会剧烈放热，然后搅拌反应24小时后。缓慢滴入冰水中，溶液会大量放热，快速搅拌并析出黄色固体，过滤，将固体和100mL吡啶加入150mL的两口瓶中，氮气保护下，加热至回流反应过夜。冷却至室温后，缓慢加入稀盐酸中和吡啶，再用二氯甲烷萃取，多次水洗，用石油醚进行柱层析提纯，得到化合物10，产率79％。MS(APCI)(C35H43BrS):547.23。MS结果表明所得到的化合物为目标产物，制备过程化学反应方程式：
(3)3-溴-11,11-二(2-乙基己基)基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物(11)的合成
将3-溴-11,11-二(2-乙基己基)基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩(2.88g，5mmol)和间氯过氧苯甲酸(8.6g，50mmol)加入到150mL的单口瓶中，用100mL二氯甲烷搅拌溶解，常温下搅拌反应过夜，然后加入10％的氢氧化钠水溶液除去过量的间氯过氧苯甲酸。用二氯甲烷萃取，水洗，用石油醚：二氯甲烷＝6:1过硅胶柱纯化，得到化合物11，产率85％。MS(APCI)(C35H42Br2O2S):606.22。MS结果表明所得到的化合物为目标产物，制备过程化学反应方程式：
(4)3,9-二溴-11,11-二(2-乙基己基)基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物(12)的合成
将3-溴-11,11-二(2-乙基己基)基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物(2.0g，3.3mmol)加入到100mL的两口瓶中，用3mL三氯甲烷和6mL三氟乙酸的混合液搅拌溶解。然后将N-溴代丁二酰亚胺(0.73g，4.1mmol)溶解在2mL三氯甲烷中并滴加入混合液中，加热至60℃反应5小时。冷却至室温后，用二氯甲烷萃取，水洗，用石油醚：二氯甲烷＝6:1过硅胶柱纯化得到化合物12，产率87％，再用四氢呋喃和乙醇重结晶提纯白色晶体。MS(APCI)(C35H42Br2O2S):684.12。MS结果表明所得到的化合物为目标产物，制备过程化学反应方程式：
(5)荧光分子(LM7)的制备
在氩气气氛下，向150mL两口烧瓶中，加入3,9-二溴-11,11-二(2-乙基己基)基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物(1.77g，3mmol)，N,N-二苯基-4-乙烯基苯胺(2.17g，7.5mmol)，醋酸钯(Pd(OAc)2，33.7mg，0.15mmol)，三(邻甲基苯基)磷(45mg，0.15mmol)、醋酸钠(1.97g，24mmol)，60mL甲苯，加热至80℃，反应12小时。停止反应后，用水淬灭反应，再用二氯甲烷进行萃取并用无水硫酸镁进行干燥，溶液浓缩后，再通过硅胶柱层析提纯，石油醚和二氯甲烷混合溶剂(石油醚与二氯甲烷体积比为1:1)为淋洗剂，干燥，得到化合物LM7，产率73％。MS和元素分析结果表明所得到的化合物为目标产物，制备过程化学反应方程式如下所示：
LM7(化学结构式为C75H74N2O2S)理论分子量为1066.55，采用基质辅助激光解析串联飞行时间质谱仪(MALDI-TOF)测试结果为1067.78[M+H+]。采用PerkinElmer元素分析仪(型号为EA-2400II)测试LM1中C、H、N元素的含量，理论值为C:84.39％；H:6.99％；N:2.62％；S:3.00％。测量值为C:84.36％；H:7.00％；N:2.58％；S:3.03％。质谱和元素分析测试结果与理论值接近，证明所合成的产物即为目标产物。
(6)纳米颗粒的制备
为了适应生物体内复杂的水环境，将10mg油溶性光敏剂LM7和100mg两亲性聚合物F127(乙氧基-丙氧基形成的两性三嵌段聚合物)完全溶解在1.0mL四氢呋喃溶液中，在超声的情况下，将混合体系快速加入20mL超纯水中，并继续超声10min让体系分散均匀，然后向样品中鼓入氮气去除四氢呋喃，最后存放在4℃冰箱备用。
所制备的水溶性LM7纳米颗粒(LM7 NPs)的表观浓度为500μg/mL。采用马尔文激光粒度仪(型号为Mastersizer3000)测试LM7 NPs的尺寸，结果表明其粒径为71nm，多分散系数PDI为0.19。
对比荧光分子LM1和LM7，二者共轭骨架相同，其光物理性能相同，侧链烷基链不同，在碳原子数相同的情况下，化合物含支链烷基链比直链烷基链溶解性更好，因此导致LM1和LM7溶解性不同，制备纳米颗粒的过程中工艺略不同，具体体现在溶解荧光分子所用溶剂的体积不同。
LM1纳米颗粒的光动力性能通过活性氧的产量来衡量。9,10-蒽二基-二(亚甲基)二丙二酸(ABDA)是一种常用的单线态氧(活性氧的一种)探针，LM1纳米颗粒在光照条件下产生单线态氧，能氧化ABDA。因此，体系中ABDA的量被消耗，吸光度也随之降低。若LM1 NPs在光照条件下不能产生单线态氧，则ABDA的吸光度保持不变。配测试样品3mL，其中LM1NPs的浓度为60μg/mL，ABDA的浓度为50μmol/L。图1是LM1 NPs在光照条件(氙灯)下ABDA的紫外可见吸收光谱，其中光照波长为300～780nm，光照功率为50mW cm-2。从图中可知，随着光照时间的变化，ABDA在378nm处特征峰的吸光度逐渐下降，表现出时间依赖性。经过300s的光照后，未光照时0.746的吸光度下降到0.260，降幅为65％，说明荧光分子LM1经光照能高效的产生活性氧，能用于光动力治疗。
通过CCK-8法检测LM1的细胞毒性和对Hela细胞的光动力治疗效果，具体实验步骤如下：
1)用完全培养基(DMEM，含10％胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/mL链霉素)将浓度为500μg/mL的纳米颗粒母液稀释至浓度为20μg/mL、40μg/mL、60μg/mL、80μg/mL、100μg/mL。
2)将处于对数生长期的Hela细胞(人宫颈癌细胞，ATCC)用0.25％胰蛋白酶进行消化，并将细胞均匀稀释到浓度为5×104个细胞/mL。
3)将细胞溶液加入96孔板中，每孔100μL，轻微摇晃均匀后，放入37℃、5％CO2的培育箱中，培育24h。
4)将含有不同浓度的LM1纳米颗粒的完全培养基加入96孔板中，每孔100μL，每个浓度均设置10个孔，每5孔为一组，共2组，即光照组和不光照组。其中设置0μg/mL为对照组。并将96孔板放入培育箱中孵育12h。
5)取出光照组96孔板，用波长范围为300-780nm的氙灯(50mW cm-2)照射5.0min后，放入培育箱继续培育12h。不光照组96孔板无需接受光照处理。直接培养24h。
6)洗除光照组和不光照组的96孔板中的培养基废液，每孔加入100μL含10％CCK-8的完全培养基，再放回培育箱培养1h。
7)将光照组和不光照组96孔板放入酶标仪中，测试每孔在450nm处的吸收峰的吸光度，将每组5个孔的吸光度求平均值及标准差，计算癌细胞存活率。其CCK-8测试结果见图2。
从图2中可知，不同浓度的LM1 NPs在无光照的条件下，Hela细胞存活率均可以维持94％以上。说明LM1 NPs在无氙灯光照条件下表现出优异的生物相容性。而在光照条件下，细胞的存活率与LM1 NPs的浓度有关，LM1 NPs的浓度越大，细胞存活率越低，即在氙灯光照的情况下，对细胞的杀伤力越强。在20μg/mL浓度下，LM1 NPs可以杀死13.9％的Hela细胞；在40μg/mL浓度下，LM1 NPs可以杀死27.8％的Hela细胞；在60μg/mL浓度下，LM1NPs可以杀死35.6％的Hela细胞；在80μg/mL浓度下，LM1 NPs可以杀死54.0％的Hela细胞；在100μg/mL浓度下，LM1 NPs可以杀死69.8％的Hela细胞；说明LM1 NPs对Hela细胞具有优异的光动力治疗效果。
采用上述同样的方法评估LM7 NPs的光动力治疗效果，不同的是将步骤4)中含不同浓度的LM1NPs的完全培养基换成含不同浓度的LM7 NPs的完全培养基。结果表明不同浓度的LM7 NPs在无光照的条件下，Hela细胞存活率均可以维持90％以上。说明LM7NPs在无光照条件下没有细胞毒性，生物相容性好。而在光照条件下，细胞的存活率同样与LM7 NPs的浓度有关，LM7 NPs的浓度越大，细胞存活率越低，即在氙灯光照的情况下，对细胞的杀伤力越强。在20μg/mL浓度下，LM7 NPs可以杀死13.8％的Hela细胞；在40μg/mL浓度下，LM7NPs可以杀死27.9％的Hela细胞；在60μg/mL浓度下，LM7 NPs可以杀死35.8％的Hela细胞；在80μg/mL浓度下，LM7NPs可以杀死53.9％的Hela细胞；在100μg/mL浓度下，LM7NPs可以杀死69.7％的Hela细胞；说明LM7 NPs同样对Hela细胞具有优异的光动力治疗效果，且与LM1NPs的光动力治疗效果相当。
为了验证HClO对LM1 NPs的氧化降解性能，向体积为3.0mL、浓度为40μg/mL的LM1NPs溶液中加入100μL的HClO，并利用紫外可见吸收光谱仪对样品进行测试，具体的紫外可见吸收光谱图见图3。从图中可知，未向体系内加入HClO前，LM1 NPs的吸收主峰位于406nm，归属于荧光分子LM1共轭骨架的吸收。HClO的加入使荧光分子LM1的烯双键氧化断裂，生成片段
(简称P1)和
(简称P2)，此共混体系的紫外可见吸收光谱与荧光分子LM1完全不同，且吸收峰位于302nm处。并通过质谱表征分解产物的分子量。具体结果为：MS(APCI)(C37H44OS):584.30；MS(APCI)(C19H15NO):273.12。此测试结果与理论值相近，表明HClO对LM1 NPs具有氧化降解的性能。
为了验证髓过氧化物酶(MPO)对LM1 NPs的影响，向LM1 NPs(40μg/mL)、Cl-(100mmol/mL)、H2O2(300mmol/mL)的混合溶液中加入240ng的MPO酶，置于37℃的恒温振荡器中10min，随后利用紫外可见吸收光谱仪对样品进行测试，具体的紫外可见吸收光谱图见图4。从图中可知，此共混体系的紫外可见吸收光谱与图3中LM1 NPs的吸收光谱图完全不同，吸收峰位于302nm处。且对混合体系进行质谱表征，出现分子量为584.30和273.12的峰值，与
和
的分子量匹配。表明髓过氧化物酶(MPO)在过氧化物和氯离子作用下，产生了次氯酸(HClO)，使碳碳双键发生氧化断裂。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于光动力治疗的可降解型荧光分子，其特征在于：所述荧光分子命名为LM，其化学结构如式(Ⅰ)所示：
式中，R为碳原子数为1-30的直链或支链烷基，R1为氢或碳原子数为1-30的直链或支链烷基，R1取对位。
2.根据权利要求1所述的用于光动力治疗的可降解型荧光分子，其特征在于：式(Ⅰ)中R为碳原子数为1～8的直链或支链烷基，R1为氢或碳原子数为1～4的直链或支链烷基，R1取对位。
3.根据权利要求1所述的用于光动力治疗的可降解型荧光分子，其特征在于：式(Ⅰ)中R为正辛基、正丁基或2-乙基己烷，R1为氢、甲基或叔丁基，对应LM的结构式为：
4.权利要求1-3任一所述的用于光动力治疗的可降解型荧光分子LM的制备方法，其特征在于，所述荧光分子LM的具体制备路线如下：
5.根据权利要求4所述的用于光动力治疗的可降解型荧光分子LM的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)4-溴-2-氟-1-碘苯与乙硫醇在N,N-二甲基甲酰胺溶剂和碳酸钾的碱性环境下，80-120℃反应12-24h，纯化得到化合物5-溴-2-碘-乙巯基苯；
(2)5-溴-2-碘-乙巯基苯与30wt％的过氧化氢在乙酸溶剂中发生氧化反应，室温反应6-10小时，纯化得到化合物5-溴-2-碘-乙基亚砜基苯；
(3)5-溴-2-碘-乙基亚砜基苯与2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-9,9-二R烷基芴在催化剂四(三苯基膦)钯和碱碳酸钾作用下发生suzuki偶联反应，在40-80℃下反应18-30小时，纯化后得到化合物2-(4-溴-2-(乙基亚砜基)苯基)-9,9-二R烷基芴；其中，R为碳原子数为1-30的直链或支链烷基；
(4)2-(4-溴-2-(乙基亚砜基)苯基)-9,9-二R烷基芴和三氟甲烷磺酸在五氧化二磷作用下，反应20-28小时；后处理得到的黄色固体与吡啶发生反应，在100-140℃下反应12-24小时，纯化后得到3-溴-11,11-二R烷基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩；
(5)3-溴-11,11-二R烷基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩在二氯甲烷溶剂中被间氯过氧苯甲酸氧化，常温反应16-24小时，纯化后得到化合物3-溴-11,11-二R烷基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物；
(6)3-溴-11,11-二R烷基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物(6)在三氯甲烷和三氟乙酸的混合液中，与N-溴代丁二酰亚胺发生溴化反应，40-80℃反应3-8小时；纯化后得到化合物3,9-二溴-11,11-二R烷基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物；
(7)对溴苯乙烯与R1烷基二苯胺溶在甲苯溶剂中，在催化剂醋酸钯和三叔丁基膦体系和碱叔丁基醇钾作用下，发生C-N偶联反应，60-100℃反应8-14小时，纯化后得到化合物R1烷基-N,N-二苯基-4-乙烯基苯胺；其中，R1为氢或碳原子数为1-30的直链或支链烷基，R1取对位；
(8)3,9-二溴-11,11-二R烷基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物与R1烷基-N,N-二苯基-4-乙烯基苯胺在催化剂醋酸钯和三(邻甲基苯基)磷体系、碱醋酸钠作用下发生Heck偶联反应，在60-100℃下反应12-24小时，纯化后得到化合物2-(4-溴-2-(乙基亚砜基)苯基)-9,9-二R烷基芴。
6.根据权利要求5所述的用于光动力治疗的可降解型荧光分子LM的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，4-溴-2-氟-1-碘苯、乙硫醇、碳酸钾的摩尔比为1:0.9～1.2:1～4，4-溴-2-氟-1-碘苯的摩尔量与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1mmol:(1～4)mL；
步骤(2)中，5-溴-2-碘-乙巯基苯、30wt％的过氧化氢的摩尔比为1:0.9～1.2，5-溴-2-碘-乙巯基苯的摩尔量与冰乙酸的体积比为1mmol:(2～5)mL；
步骤(3)中，2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-9,9-二R烷基芴、5-溴-2-碘-乙基亚砜基苯、四(三苯基膦)钯、四丁基溴化铵、碳酸钾的摩尔比为1:1～1.5:0.005～0.2:0.01～0.4:0.01～0.4:2～8；5-溴-2-碘-乙基亚砜基苯的摩尔量与甲苯的体积比为1mmol:(5～15)mL；
步骤(4)中，2-(4-溴-2-(乙基亚砜基)苯基)-9,9-二R烷基芴、五氧化二磷的摩尔量比为1:4～8；2-(4-溴-2-(乙基亚砜基)苯基)-9,9-二R烷基芴的摩尔量、三氟甲烷磺酸的体积与吡啶的体积比为1mmol:(2～6)mL:(4～12)mL；
步骤(5)中，3-溴-11,11-二R烷基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩、间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:5～15；3-溴-11,11-二R烷基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩的摩尔量与二氯甲烷的体积比为1mmol:(15～25)mL；
步骤(6)中，3-溴-11,11-二R烷基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物、N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1～1.5；3-溴-11,11-二R烷基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物的摩尔量与三氯甲烷、三氟乙酸的体积比为1mmol:(0.8～1.5)mL:(1.6～3.0)mL；
步骤(7)中，对溴苯乙烯、R1-烷基二苯胺、叔丁基醇钾、三叔丁基膦和醋酸钯的摩尔比为1:1～1.5:0.2～0.8:0.2～0.8，对溴苯乙烯的摩尔量与甲苯的体积比为1mmol:(10～20)mL；
步骤(8)中，3,9-二溴-11,11-二辛基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物、R1烷基-N,N-二苯基-4-乙烯基苯胺、醋酸钯、三(邻甲基苯基)磷、醋酸钠的摩尔比为1:2～3:0.02～0.2:0.02～0.2:5～10，3,9-二溴-11,11-二辛基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物的摩尔量与甲苯的体积比为1mmol:(15～30)mL。
7.根据权利要求6所述的用于光动力治疗的可降解型荧光分子的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，4-溴-2-氟-1-碘苯、乙硫醇、碳酸钾的摩尔比为1:1:2，4-溴-2-氟-1-碘苯的摩尔量与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:2.5，单位为mol/L；
步骤(2)中，5-溴-2-碘-乙巯基苯、30wt％的过氧化氢的摩尔比为1:1，5-溴-2-碘-乙巯基苯的摩尔量与冰乙酸的体积比为1:3.47，单位为mol/L；
步骤(3)中，2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-9,9-二R烷基芴、5-溴-2-碘-乙基亚砜基苯、四(三苯基膦)钯、四丁基溴化铵、碳酸钾的摩尔比为1:1.1:0.05:0.1:5.49，5-溴-2-碘-乙基亚砜基苯的摩尔量与甲苯的体积比为1:7.5，单位为mol/L；
步骤(4)中，2-(4-溴-2-(乙基亚砜基)苯基)-9,9-二R烷基芴、五氧化二磷的摩尔量比为1:5，2-(4-溴-2-(乙基亚砜基)苯基)-9,9-二R烷基芴的摩尔量、三氟甲烷磺酸的体积与吡啶的体积比为1:4:10，单位为mol/L/L；
步骤(5)中，3-溴-11,11-二R烷基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩、间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:10，3-溴-11,11-二R烷基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩的摩尔量与二氯甲烷的体积比为1:20，单位为mol/L；
步骤(6)中，3-溴-11,11-二R烷基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物、N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.24，单位为mol/L；3-溴-11,11-二R烷基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物的摩尔量与三氯甲烷的体积、三氟乙酸的体积比为1mmol:0.91mL:1.82mL；
步骤(7)中，对溴苯乙烯、R1-烷基二苯胺、叔丁基醇钾、三叔丁基膦和醋酸钯的摩尔比为1:1.1:10:0.5:0.5，对溴苯乙烯的摩尔量与甲苯的体积比为1mmol:16mL；
步骤(8)中，3,9-二溴-11,11-二辛基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物、R1烷基-N,N-二苯基-4-乙烯基苯胺、醋酸钯、三(邻甲基苯基)磷、醋酸钠的摩尔比为1:2.5:0.05:0.05:8，3,9-二溴-11,11-二辛基-11H-苯并[b]芴基[2,3-d]噻吩5,5-二氧化物的摩尔量与甲苯的体积比为1mmol:20mL。
8.权利要求1-3任一所述的荧光分子或权利要求4-7任一制备方法制得的荧光分子在制备肿瘤光动力治疗光敏剂中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为皮下瘤。
10.根据权利要求8或9所述的应用，其特征在于，将所述荧光分子和两亲性聚合物溶解于有机溶剂中，再向体系中加入超纯水，超声，使体系分散均匀，然后去除有机溶剂，得水溶性荧光分子纳米颗粒，所述水溶性荧光分子纳米颗粒的表观浓度≥20μg/mL；
根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种；
根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述两亲性聚合物为乙氧基-丙氧基形成的两性三嵌段聚合物、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇5000。
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| CN110330508A (zh) * | 2019-07-15 | 2019-10-15 | 常州大学 | 一类基于大环单元的发光小分子材料及其制备方法与应用 |
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| CN112194787A (zh) * | 2020-09-11 | 2021-01-08 | 中国科学院化学研究所 | 具有近红外二区光响应性可降解共聚物制备方法与应用 |
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| LIWEN HU 等: "In Vivo Bioimaging and Photodynamic Therapy Based on Two-Photon Fluorescent Conjugated Polymers Containing Dibenzothiophene‑S,S‑dioxide Derivatives", 《ACS APPL. MATER. INTERFACES》, vol. 12, pages 572891 - 57289 * |
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