CN115105608A - 一种泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法、制品及应用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法、制品及应用方法,制备方法包括以下步骤:将脂质溶于有机溶剂,得到有机相;将泊洛沙姆加入有机相,并进行旋转蒸发处理将有机相去除,得到一层脂质薄膜,加入一定量的丝素纳米药物水溶液,通过水浴超声处理得到含有脂质丝素纳米粒子的混合体系,将混合体系进行超声处理、高速冷冻离心处理,沉淀后加入PBS缓冲液,进行洗涤处理,将得到的脂质丝素纳米粒子重新分散在含海藻糖的PBS溶液中,混合液冷冻干燥处理;利用植物提取的脂质和商用脂质作为丝素纳米药物壳结构,同时引入具有吸收促进剂作用的泊洛沙姆,这种含有泊洛沙姆的脂质载体能有效改善药物在胃肠道稳定性差、吸收差、易被分解等缺陷。
Description
技术领域
本发明涉及纳米药物载体技术领域,更具体地说,涉及一种泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法、制品及应用方法。
背景技术
丝蛋白属两亲性生物高聚物,其具备了优化药物传递系统所必需的生物相容性、生物可降解性和药物控释等主要性质。来源于蜘蛛和昆虫的丝蛋白,特别是家蚕丝素蛋白(Bombyx mori silk fibroin,BmSF),已经被广泛应用于药物控释载体材料创制及药物递送研究。据报道,BmSF已经被成功制成直径为数微米、载药效率最高可达21%的丝素微球,而且药物的封装效率可以通过权衡粒子直径从100至440毫米而提高至100%,但是这些BmSF粒子的制备过程往往高度复杂,粒子制备技术缺乏可扩展性。此外,BmSF可被胃蛋白酶等物质分解,因此SFNPs不能直接口服治疗肠道疾病。
脂质纳米药物是以生物相容的脂质材料作为载体,将药物分子溶解或包裹于脂质核内或者是通过吸附、附着于纳米粒子表面的新型纳米药物递送系统。脂质纳米药物不仅能够改善机体对药物吸收、改变药物体内过程,而且还具有药物缓释、控释、提高药物稳定性、增强疗效降低毒副作用等方面的优越性。现已广泛应用于基因药物、抗肿瘤药、蛋白质和多肽等药物的载体系统。现已有脂质体、脂质纳米药物、胶束等体系供临床使用。
脂质纳米药物载体主要包括如脂肪酸甘油酯类(三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、Witepsol W 35、Witepsol H35、Witepsol H 42、单硬脂酸甘油酯)及脂肪酸类(如硬脂酸、棕榈酸),胆固醇,磷脂等。
植物来源的纳米结构和纳米颗粒在许多学科得到应用如保健、食品、饲料、化妆品、生物医学、能源科学、药物基因传递、环境健康等领域。在绿色纳米技术中,天然植物纳米粒子作为一种经济高效,可持续和可再生的理想来源,可帮助消除或减少合成纳米材料时产生的有害物质。研究发现植物中含有各种各样的囊泡,这些可食性植物来源囊泡每天在与人们的肠道接触。而且这些植物囊泡还参与健康受试者的肠道组织更新过程,调节肠道微生物群,并且对炎症性疾病(如结肠炎,肝脂肪变性)具有重要的生物学功能。此外,研究数据表明植物来源的纳米囊泡是治疗剂(如siRNA,抗癌药)或者难溶性天然化合物(如姜黄素,喜树碱)递送的极佳载体,因为它们能很好的穿越哺乳动物屏障系统而不引起炎症反应或细胞坏死。植物来源的纳米粒子似乎在物种间交流中发挥着作用,并被假定具有抗炎及癌症的作用。从生姜、胡萝卜、葡萄、葡萄柚、柠檬、苹果、西蓝花等中分离并鉴定了可食性植物来源的纳米颗粒,这些纳米颗粒在大小和结构上与哺乳动物衍生的外泌体相似。它们含有蛋白质、脂质、miRNA,可被肠道巨噬细胞和干细胞所吸收,而达到对相应疾病的治疗。
泊洛沙姆作为一种聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯构成的非离子式三嵌段共聚物,具有粘液穿透能力,被用于口服纳米药物递送中克服粘液对口服药物吸收的障碍。天然植物脂质中含有一些天然靶向分子如半乳糖、磷脂酰丝氨酸等可以实现对细胞的天然靶向性。脂质作为药物载体具有良好的生物相容性和生物降解性等生物医学方面的性能,已经被FDA批准可应用于临床医学。
现有的脂质作为药物载体的药物存在胃肠道稳定性差、吸收差、易被分解等缺点,需要进行改进。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于,针对现有技术的上述缺陷,提供一种泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法、制品及应用方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:
构造一种泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法,其中,包括以下步骤:
第一步:将脂质溶于有机溶剂,得到有机相;
第二步:将泊洛沙姆加入第一步获得的有机相,并进行旋转蒸发处理将有机相去除,得到一层脂质薄膜;
第三步:将第二步中得到的脂质薄膜加入一定量的丝素纳米药物水溶液,通过水浴超声处理得到含有脂质丝素纳米粒子的混合体系;
第四步:将第三步得到的混合体系进行超声处理;
第五步:将第四步得到的混合体系进行高速冷冻离心处理;
第六步:将第五步得到的混合体系沉淀后加入PBS缓冲液,进行洗涤处理;
第七步:将第六步得到的脂质丝素纳米粒子重新分散在含海藻糖的PBS溶液中;
第八步:将第七步中得到的混合液冷冻干燥处理。
本发明所述的泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法,其中,所述第一步中,脂质为植物提取的脂质或商业购买的脂质。
本发明所述的泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法,其中,所述植物提取的脂质提取方法为:
取一定量的植物与PBS溶液进行混合,榨汁;
混合液通过转速逐渐提高的多阶段离心处理后,取上清液;
将含一定量蛋白的上清液,加入一定体积比的甲醇/氯仿混合体系中,涡旋处理后,加入一定量的氯仿;
再次涡旋处理后,加入一定量的二次水,涡旋处理;
离心处理后,取有机相,得到从植物中提取的脂质;
所述的植物为枸杞,桑叶,桑葚,茶叶,生姜中的一种或几种。
本发明所述的泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法,其中,所述商业购买的脂质包括三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、Witepsol W 35、Witepsol H 35、Witepsol H 42、单硬脂酸甘油酯、磷脂中的一种或几种。
本发明所述的泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法,其中,所述泊洛沙姆包括泊洛沙姆108、泊洛沙姆124、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆215、泊洛沙姆235、泊洛沙姆237、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、泊洛沙姆408中的一种或多种。
本发明所述的泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法,其中,所述丝素纳米药物水溶液中丝素纳米包裹药物为表没食子儿茶素没食子酸酯、喜树碱、盐酸阿霉素、姜黄素、地塞米松中的一种或多种。
本发明所述的泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法,其中:
所述第一步中,将脂质溶于无水乙醇的质量浓度比为2:3w/v。
本发明所述的泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法,其中:
所述第三步中丝素纳米药物水溶液通过将丝素纳米药物溶于二次水中制成,丝素纳米药物与二次水的质量浓度比为(30~50):(3~4)w/v。
一种泊洛沙姆修饰的脂质体制品,其中,所述泊洛沙姆修饰的脂质体制品由如上述的泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法制成。
一种泊洛沙姆修饰的脂质体的应用方法,基于上述的泊洛沙姆修饰的脂质体制品,其中,所述泊洛沙姆修饰的脂质体制品在口服药物递送中的应用。
本发明的有益效果在于:应用本发明的方法,利用植物提取的脂质和商用脂质作为丝素纳米药物壳结构,同时引入具有吸收促进剂作用的泊洛沙姆,这种含有泊洛沙姆的脂质载体能有效改善药物在胃肠道稳定性差、吸收差、易被分解等缺陷,同时也解决了一些合成纳米颗粒在体内潜在毒性、大规模经济生产有关的问题及其临床应用存在的问题。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明,下面描述中的附图仅仅是本发明的部分实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他附图:
图1是本发明较佳实施例的泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法流程图;
图2是本发明含有泊洛沙姆的包裹丝素纳米粒子植物脂质体在胃肠道模拟液中的稳定性测定图;
图3是本发明含有泊洛沙姆的包裹丝素纳米粒子商用脂质体在胃肠道模拟液中的稳定性测定图。
具体实施方式
为了使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述,显然,所描述的实施例是本发明的部分实施例,而不是全部实施例。基于本发明的实施例,本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明的保护范围。
本发明较佳实施例的泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法,如图1所示,包括泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法,其中,包括以下步骤:
S01:将脂质溶于有机溶剂,得到有机相;
S02:将泊洛沙姆加入第一步获得的有机相,并进行旋转蒸发处理将有机相去除,得到一层脂质薄膜;
S03:将第二步中得到的脂质薄膜加入一定量的丝素纳米药物水溶液,通过水浴超声处理得到含有脂质丝素纳米粒子的混合体系;
S04:将第三步得到的混合体系进行超声处理;
S05:将第四步得到的混合体系进行高速冷冻离心处理;
S06:将第五步得到的混合体系沉淀后加入PBS缓冲液,进行洗涤处理;
S07:将第六步得到的脂质丝素纳米粒子重新分散在含海藻糖的PBS溶液中;
S08:将第七步中得到的混合液冷冻干燥处理;
应用本发明的方法,利用植物提取的脂质和商用脂质作为丝素纳米药物壳结构,同时引入具有吸收促进剂作用的泊洛沙姆,这种含有泊洛沙姆的脂质载体能有效改善药物在胃肠道稳定性差、吸收差、易被分解等缺陷,同时也解决了一些合成纳米颗粒在体内潜在毒性、大规模经济生产有关的问题及其临床应用存在的问题。
优选的,第一步中,脂质为植物提取的脂质或商业购买的脂质。
植物提取的脂质提取方法为:
取一定量的植物与PBS溶液进行混合,榨汁;
混合液通过转速逐渐提高的多阶段离心处理后,取上清液;
将含一定量蛋白的上清液,加入一定体积比的甲醇/氯仿混合体系中,涡旋处理后,加入一定量的氯仿;
再次涡旋处理后,加入一定量的二次水,涡旋处理;
离心处理后,取有机相,得到从植物中提取的脂质;
的植物为枸杞,桑叶,桑葚,茶叶,生姜中的一种或几种;
例如采用:将500g植物与1L PBS进行混合,榨汁;混合液通过3000RPM/min离心10min,6000RPM/min离心20min,10000RPM/min离心30min,取上清液;将含蛋白160mg的上清液,加入30mL体积比为2:1的甲醇/氯仿混合体系中,涡旋1min后,加入相10mL的氯仿;再次涡旋1min后,加入3mL的二次水,涡旋1min;3000RPM/min离心5min后,取有机相,得到从植物中提取的脂质。
商业购买的脂质,包括三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、Witepsol W 35、Witepsol H 35、Witepsol H 42、单硬脂酸甘油酯、磷脂中的一种或几种。
优选的,泊洛沙姆包括泊洛沙姆108、泊洛沙姆124、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆215、泊洛沙姆235、泊洛沙姆237、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、泊洛沙姆408中的一种或多种。
优选的,丝素纳米药物水溶液中丝素纳米包裹药物为表没食子儿茶素没食子酸酯、喜树碱、盐酸阿霉素、姜黄素、地塞米松中的一种或多种。
一种泊洛沙姆修饰的脂质体制品,其中,泊洛沙姆修饰的脂质体制品由如上述的泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法制成。
一种泊洛沙姆修饰的脂质体的应用方法,基于上述的泊洛沙姆修饰的脂质体制品,其中,泊洛沙姆修饰的脂质体制品在口服药物递送中的应用。
实验验证数据:
实验一:含有泊洛沙姆407的载药茶叶脂质体在胃肠道模拟液稳定性的检测;
(1)将500g茶叶与1L PBS进行混合,榨汁;混合液通过3000RPM/min离心10min,6000RPM/min离心20min,10000RPM/min离心30min,取上清;上清液蛋白含量为160mg加入30mL甲醇/氯仿(2:1)混合体系中,涡旋1min后,加入相10mL的氯仿;再次涡旋1min后,加入3mL的二次水,涡旋1min;3000RPM/min离心5min后,取有机相。得到从植物中提取的脂质。
(2)取40mg植物提取脂质加入到60mL无水乙醇中,得到有机相。
(3)将3~6mg泊洛沙姆407加入步骤(2)中的有机相,在旋转蒸发仪中将有机相除去得到一层脂质薄膜。
(4)将步骤(3)的得到脂质薄膜中,加入30mg/mL丝素包裹盐酸阿霉素纳米粒子水溶液,通过水浴超声得到粒子。
(5)将步骤(4)的得到的混合体系,通过探头超声仪100W超声2min。
(6)将步骤(5)混合体系通过高速冷冻离心机12000RPM/min离心30min。
(7)将步骤(6)沉淀重新加入PBS缓冲液中进行洗涤三次。
(8)将步骤(7)得到的脂质体重新分散在1mL含海藻糖的PBS溶液中,PBS和海藻糖溶液体积比为1:1。
(9)将步骤(8)的混合液冷冻干燥,将脂质丝素纳米粒子存于-20℃冰箱备用。
取1mg粒子,分别加入2mL胃、小肠、结肠模拟液中混匀,随后用DLS粒径分析仪去测定粒径及电势。
实验二:含有泊洛沙姆407的载药商用脂质体(磷脂)在胃肠道模拟液稳定性的检测。
(1)提供商用脂质(磷脂)。
(2)取40mg商用脂质(磷脂)加入到60mL无水乙醇中,得到有机相。
(3)将6mg泊洛沙姆407加入步骤(2)中的有机相,在旋转蒸发仪中将有机相除去得到一层脂质薄膜。
(4)将步骤(3)的得到脂质薄膜中,加入30mg/mL丝素包裹盐酸阿霉素纳米粒子水溶液,通过水浴超声得到粒子。
(5)将步骤(4)的得到的混合体系,通过探头超声仪100W超声2min。
(6)将步骤(5)混合体系通过高速冷冻离心机12000RPM/min离心30min。
(7)将步骤(6)沉淀重新加入PBS缓冲液中进行洗涤三次。
(8)将步骤(7)得到的脂质粒子重新分散在1mL含海藻糖的PBS溶液中,PBS和海藻糖溶液体积比为1:1。
(9)将步骤(8)的混合液冷冻干燥,将脂质体子存于-20℃冰箱备用。
取1mg粒子,分别加入2mL胃、小肠、结肠模拟液中混匀,随后用DLS粒径分析仪去测定粒径及电势。
图2为植物载药脂质体的粒径电势分布图。
图2a是不含有泊洛沙姆407的包裹丝素纳米粒子的植物脂质体在胃模拟液中的测定;
图2b是含有泊洛沙姆407的包裹丝素纳米粒子的植物脂质体在胃模拟液中的测定;
图2c是含有泊洛沙姆407的包裹丝素纳米粒子的植物脂质体在小肠模拟液中的测定;
图2d是含有泊洛沙姆407的包裹丝素纳米粒子的植物脂质体在结肠模拟液中的测定。
从图中可以看出,引入泊洛沙姆对载药脂质体的稳定性具有很大的作用。
图3为商用载药脂质体的粒径电势分布图。
图3a是不含有泊洛沙姆407的包裹丝素纳米粒子的商用脂质体在胃模拟液中的测定;
图3b是含有泊洛沙姆407的包裹丝素纳米粒子的商用脂质体在胃模拟液中的测定;
图3c是含有泊洛沙姆407的包裹丝素纳米粒子的商用脂质体在小肠模拟液中的测定;
图3d是含有泊洛沙姆407的包裹丝素纳米粒子的商用脂质体在结肠模拟液中的测定。
从图中可以看出,引入泊洛沙姆对商用包裹丝素纳米粒子的脂质体的稳定性具有很大的作用。
应当理解的是,对本领域普通技术人员来说,可以根据上述说明加以改进或变换,而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
第一步:将脂质溶于有机溶剂,得到有机相;
第二步:将泊洛沙姆加入第一步获得的有机相,并进行旋转蒸发处理将有机相去除,得到一层脂质薄膜;
第三步:将第二步中得到的脂质薄膜加入一定量的丝素纳米药物水溶液,通过水浴超声处理得到含有脂质丝素纳米粒子的混合体系;
第四步:将第三步得到的混合体系进行超声处理;
第五步:将第四步得到的混合体系进行高速冷冻离心处理;
第六步:将第五步得到的混合体系沉淀后加入PBS缓冲液,进行洗涤处理;
第七步:将第六步得到的脂质丝素纳米粒子重新分散在含海藻糖的PBS溶液中;
第八步:将第七步中得到的混合液冷冻干燥处理。
2.根据权利要求1所述的泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法,其特征在于,所述第一步中,脂质为植物提取的脂质或商业购买的脂质。
3.根据权利要求2所述的泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法,其特征在于,所述植物提取的脂质提取方法为:
取一定量的植物与PBS溶液进行混合,榨汁;
混合液通过转速逐渐提高的多阶段离心处理后,取上清液;
将含一定量蛋白的上清液,加入一定体积比的甲醇/氯仿混合体系中,涡旋处理后,加入一定量的氯仿;
再次涡旋处理后,加入一定量的二次水,涡旋处理;
离心处理后,取有机相,得到从植物中提取的脂质;
所述的植物为枸杞,桑叶,桑葚,茶叶,生姜中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法,其特征在于,所述商业购买的脂质包括三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、WitepsolW 35、WitepsolH 35、Witepsol H 42、单硬脂酸甘油酯、磷脂中的一种或几种。
5.根据权利要求1-4任一所述的泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法,其特征在于,所述泊洛沙姆包括泊洛沙姆108、泊洛沙姆124、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆215、泊洛沙姆235、泊洛沙姆237、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、泊洛沙姆408中的一种或多种。
6.根据权利要求1-4任一所述的泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法,其特征在于,所述丝素纳米药物水溶液中丝素纳米包裹药物为表没食子儿茶素没食子酸酯、喜树碱、盐酸阿霉素、姜黄素、地塞米松中的一种或多种。
7.根据权利要求1-4任一所述的泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法,其特征在于:
所述第一步中,将脂质溶于无水乙醇的质量浓度比为2:3w/v。
8.根据权利要求1-4任一所述的泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法,其特征在于:
所述第三步中丝素纳米药物水溶液通过将丝素纳米药物溶于二次水中制成,丝素纳米药物与二次水的质量浓度比为(30~50):(3~4)w/v。
9.一种泊洛沙姆修饰的脂质体制品,其特征在于,所述泊洛沙姆修饰的脂质体制品由如权利要求1-8任一所述的泊洛沙姆修饰的脂质体的制备方法制成。
10.一种泊洛沙姆修饰的脂质体的应用方法,基于权利要求9所述的泊洛沙姆修饰的脂质体制品,其特征在于,所述泊洛沙姆修饰的脂质体制品在口服药物递送中的应用。
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CN110279674A (zh) * | 2019-08-12 | 2019-09-27 | 西南大学 | 一种柞蚕丝素纳米粒子的制备方法及其应用 |
CN113384705A (zh) * | 2021-06-28 | 2021-09-14 | 西南大学 | 泊洛沙姆修饰的脂质体的制备及在口服药物递送中的应用 |
-
2022
- 2022-07-13 CN CN202210825001.4A patent/CN115105608A/zh active Pending
Patent Citations (2)
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CN110279674A (zh) * | 2019-08-12 | 2019-09-27 | 西南大学 | 一种柞蚕丝素纳米粒子的制备方法及其应用 |
CN113384705A (zh) * | 2021-06-28 | 2021-09-14 | 西南大学 | 泊洛沙姆修饰的脂质体的制备及在口服药物递送中的应用 |
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