CN115103892A - 发光颗粒 - Google Patents

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Abstract

一种发光颗粒，其包含芯部以及与所述芯部接触并包围所述芯部的壳层，所述芯部包含基质材料和含聚合物的发光系统，所述壳层包含无机氧化物。

Description

发光颗粒
技术领域
本公开的实施方案涉及发光颗粒；形成所述发光颗粒的方法；及其作为发光标记物的用途。
背景技术
发光聚合物已被公开作为标记或测定试剂。
Geng等人描述了具有“SiO2@CP@SiO2”结构的氧化硅缀合的聚合物(CP)纳米颗粒：“A general approach to prepare conjugated polymer dot embedded silicananoparticles with a SiO2@CP@SiO2 structure for targeted HER2-positivecellular imaging”，Nanoscale,2013,vol.5,pp 8593-8601。
Tansub等人公开了含有三(2,2’-联吡啶)二氯钌(II)六水合物的荧光染料的氧化硅纳米颗粒：“Synthesis of Antibodies-Conjugated Fluorescent Dye-Doped SilicaNanoparticles for a Rapid Single Step Detection of Campylobacter jejuni inLive Poultry”Journal of Nanomaterials,Volume 2012,Article ID 865186。公开了用琥珀酸酐对胺官能化纳米颗粒进行羧基改性。
发明内容
根据一些实施方案，本公开提供了一种发光颗粒，其包含芯部以及与所述芯部接触并包围所述芯部的壳层，所述芯部包含基质材料和含聚合物的发光系统，所述壳层包含无机氧化物。
任选地，所述无机氧化物是氧化硅。
任选地，所述壳层具有至少2nm的厚度。
任选地，所述壳层具有不超过100nm的厚度。
任选地，所述聚合物为发光聚合物。
任选地，所述聚合物在20℃的水或C1-8醇中的溶解度为至少0.01mg/ml。
任选地，所述基质材料是氧化硅。
任选地，所述颗粒是直径小于1000nm的纳米颗粒。
任选地，表面基团与壳层结合。
任选地，表面基团包括羧酸基团或其盐或酯。
任选地，表面基团包括聚醚链。
根据一些实施方案，本公开提供了包含如本文所述的发光颗粒的粉末。
根据一些实施方案，本公开提供了包含分散在液体中的如本文所述的发光颗粒的分散体。
任选地，所述液体是缓冲溶液。
根据一些实施方案，本公开提供了一种形成如本文所述的发光颗粒的方法，其中芯部的形成包括在聚合物存在下使用于形成基质的单体聚合。
任选地，所述聚合物为溶解形式。
任选地，所述壳包含氧化硅，并且所述壳的形成包括在芯部存在下使用于形成氧化硅的单体聚合。
根据一些实施方案，本公开提供一种标记生物分子的方法，所述方法包括将生物分子结合至如本文所述的发光标记物颗粒的步骤。
根据一些实施方案，本公开提供了一种用于靶标分析物的测定方法，该方法包括使样品与本文所述的发光标记物颗粒接触，并确定靶标分析物与发光标记物的任何结合。
在一些实施方案中，通过流式细胞术来分析与发光标记物颗粒接触的样品。任选地，确定结合至发光标记物颗粒的靶标分析物的量。任选地，所述样品包含细胞的混合物，并且对结合至发光标记物的一种或多种不同类型的靶标细胞进行鉴定和/或量化。
在一些实施方案中，将结合至发光颗粒的靶标分析物与未结合至发光颗粒的靶标分析物分离。
在一些实施方案中，本公开提供了一种对核酸进行测序的方法，该方法包括：
使引发的模板核酸分子与聚合酶和测试核苷酸接触；
仅当所述测试核苷酸包含与模板链的下一个碱基互补的碱基时，将所述测试核苷酸纳入引发模板的引发链中；
照射引发链；和
根据引发链的亮度确定测试核苷酸是否已纳入引发链中；
其中将照射过的引发链的测试核苷酸结合至本文所述的发光颗粒。
在一些实施方案中，与聚合酶和核酸分子接触的测试核苷酸被结合至发光颗粒。
在一些实施方案中，在使测试核苷酸纳入引发链中之后将发光标记物与测试核苷酸结合。
附图说明
所公开的技术和附图描述了所公开技术的一些实施方式。
图1是根据一些实施方案的颗粒的示意图；
图2是根据一些实施方案的形成颗粒的方法的示意图；以及
图3是颗粒直径相对于添加到颗粒芯部的TEOS成壳剂的坐标图。
附图未按比例绘制并且具有各种视角和角度。附图是一些实施方式和示例。另外，出于讨论所公开技术的一些实施方案的目的，一些部件和/或操作可以被分成不同的块或结合成单个块。此外，尽管该技术可以进行各种修改和替代形式，但是在附图中通过示例的方式示出了具体的实施方案，并且在下面对所述具体实施方案进行详细描述。然而，并不意图将该技术限于所描述的特定实施方式。相反，该技术旨在覆盖落入由所附权利要求书限定的技术范围内的所有修改、等同形式和替代形式。
具体实施方式
除非上下文清楚地另外要求，否则在整个说明书和权利要求书中，词语“包括”、“包含”等应被解释为包含性意义，而不是排他性或穷举性含义；也就是说，为“包括但不限于”的意义。本文中所使用的术语“连接”、“偶联”或其任何变体是指两个或更多个要素之间的任何连接或偶联，要么直接的要么间接的；要素之间的偶联或连接可以是物理的、逻辑的、电磁的或其组合。另外，当在本申请中使用时，词语“本文”、“上文”，“下文”和类似含义的词语是指本申请整体，而不是本申请的任何特定部分。在上下文允许的情况下，详细描述中的使用单数或复数的词语也可以分别包括复数或单数。涉及两个或更多个项目的列表中的词语“或”涵盖该单词的所有以下解释：列表中的任何项目、列表中的所有项目以及列表中项目的任何组合。对原子的提及包括该原子的任何同位素，除非另有明确说明。
本文提供的技术的教导可以应用于其它系统，不一定是下面描述的系统。可以将下面描述的各个实施方案的要素和动作进行组合以提供该技术的其它实施方式。该技术的一些替代实施方式不仅可以包括下文提到的那些实施方式的额外要素，而且可以包括更少的要素。
可以根据以下详细描述对该技术进行这些和其它改变。尽管说明书描述了该技术的某些实施方案，并且描述了所考虑的最佳模式，但是无论该描述有多么详细，该技术都可以按许多方式来实践。该系统的细节在其具体实施方式中可能显著变化，而仍被本文公开的技术所涵盖。如上文所述，在描述该技术的某些特征或方面时使用的特定术语不应被认为暗示该术语在本文中被重新定义为限于与该术语相关联的技术的任何具体的特性、特征或方面。通常，不应将以下权利要求书中使用的术语解释为将该技术限制为说明书中公开的具体实例，除非详细描述章节明确定义了这些术语。因此，该技术的实际范围不仅涵盖所公开的实例，而且还包括实践或实施权利要求书下的技术的所有等效方式。
为了减少权利要求的数目，以下以某些权利要求的形式呈现该技术的某些方面，但是申请人以任何数目的权利要求形式设想该技术的各个方面。
在下面的描述中，出于解释的目的，阐述了许多具体细节以便提供对所公开技术的实施方式的透彻理解。然而，本领域技术人员将清楚可以在没有这些具体细节中的一些的情况下实践所公开技术的实施方案。
图1示意性地说明了根据本公开一些实施方案的发光颗粒。
发光颗粒具有复合芯部101，该复合芯部含有基质材料和包括聚合物105的发光系统。聚合物分布在复合芯部内。聚合物链可以延伸跨越一些或全部的芯部厚度。聚合物链可包含在芯部之内或者可突出穿过芯部的表面。在一些实施方案中，一个或多个聚合物链可被布置在芯部表面上。
在一些实施方案中，聚合物105是发光系统的发光聚合物，在使用中，在用该聚合物的吸收波长照射时其发射光。根据这些实施方案，所述发光系统可包含发光聚合物或由发光聚合物组成。
在一些实施方案中，聚合物105是发光系统的主体聚合物，发光系统还包含能够从所述聚合物接收能量的发光材料。在这些实施方案中，在使用中，可存在极少或不存在来自主体聚合物的发射。
基质材料可以是无机氧化物，任选为氧化硅、铁氧化物或氧化铝，优选氧化硅。
本发明人已经发现，在芯部中具有聚合物的发光颗粒(例如，发光聚合物或用于独立发光材料的聚合物主体)可具有附聚的趋势和/或可具有难以官能化的表面。如果该聚合物对颗粒芯部的表面具有亲和力，例如亲水性氧化硅颗粒芯部的表面处的亲水聚合物，从而导致颗粒芯部表面和聚合物之间的结合(例如范德华键)，则这种效应可能特别显著。本发明人已发现，提供包围该聚合物的壳体可以克服这些问题。
图2示出了根据一些实施方案的形成发光颗粒的方法。
可以通过任何合适的方法形成包含基质材料且所述基质材料中分布有发光聚合物的复合芯部101。在氧化硅基质材料的情况下，可以在所述聚合物存在下使用于形成氧化硅的单体聚合。优选地，在溶解的聚合物存在下使氧化硅聚合。
可以通过本领域技术人员已知的任何方法用壳103包封所述芯部。在氧化硅壳的情况下，可以在芯部101的存在下使用于形成氧化硅的单体聚合。
在形成壳103时，设置在芯部101表面上的任何聚合物链105或从芯部表面突出的任何聚合物链可被壳覆盖。
在一些实施方案中，在形成壳之后，可以处理壳的表面以提供表面基团107，例如在壳表面处提供官能团或者增强颗粒在溶剂(例如水)中的分散。壳表面处的官能团可以结合至生物分子基团。
复合芯部中的基质:有机发光系统的重量比可以在99:1-50:50的范围内，优选为99:1-90:10。
聚合物可以均匀地分布在复合芯部层的整个厚度内。
在一些实施方案中，复合芯部中的至少一些聚合物与基质共价结合或非共价结合。
在一些实施方案中，没有发光聚合物链与基质结合。
聚合物的各个发光聚合物链可以各自独立地在复合芯部内具有任何构造，包括但不限于折叠或未折叠的构造。发光聚合物链的构造可能受到复合芯部形成方法和条件的影响。
在一些实施方案中，壳中不存在发光材料。
任选地，所述颗粒为纳米颗粒。
优选地，所述颗粒具有不大于60微米的数均直径。优选地，所述颗粒具有至少10nm的数均直径。
优选地，所述芯部具有不大于50微米的数均直径。优选地，所述芯部具有至少2nm的数均直径。
优选地，所述壳具有不超过1微米的平均厚度。优选地，所述壳具有至少2nm的厚度。可通过选择壳厚度来至少部分地控制颗粒亮度。
通过Malvern Zetasizer Nano ZS测量本文提供的数均直径。
本文提供的平均壳厚度由(数均颗粒直径-数均芯部直径)/2给出。
本文所述的颗粒可以按粉末形式提供。在一些实施方案中，颗粒可以按干燥形式(任选冻干)储存。颗粒可以按冷冻形式储存。
本文所述的颗粒可以按胶体悬浮液提供，所述胶体悬浮液包含悬浮在液体中的颗粒。优选地，所述液体选自水、C1-8醇和它们的混合物。优选地，所述颗粒在液体中形成均匀的(非附聚的)胶体。所述液体可以是包含溶解于溶解其中的盐的溶液，任选为缓冲溶液。
任选地，当被能量源(例如光源)激发时，本文所述的发光颗粒发射在电磁波谱的可见光范围内的光。
来自发光颗粒的发射可具有在350-1000nm范围内的峰值波长。可见光范围内的发射可包含以下或由以下组成：红光、绿光或蓝光或其混合物。
蓝色发光颗粒可具有峰值不超过500nm、优选地在400-500nm范围内、任选地在400-490nm范围内的光致发光光谱。
绿色发光颗粒可具有峰值大于500nm直至580nm、任选为大于500nm直至540nm的光致发光光谱。
红色发光颗粒可以具有峰值大于580nm直至630nm、任选地为585nm直至625nm的光致发光光谱。
可以使用Ocean Optics 2000+光谱仪测量本文所述的发光颗粒的光致发光光谱。
任选地，在用峰值波长在220-1800nm范围内的光源照射时观察到来自发光颗粒的光发射。可使用Cary 5000UV-vis-IR光谱仪来测量本文所述的发光颗粒的紫外/可见吸收光谱。
发光聚合物可以具有在10-850nm范围内的斯托克斯位移。
聚合物
如本文所述的发光系统的聚合物可以是荧光或磷光发光聚合物。
如本文所述的发光系统的聚合物可以是主体聚合物，所述发光系统还包含发光材料。示例性的发光材料包括但不限于：荧光或磷光有机材料和量子点。
所述发光系统的聚合物在水或C1-8醇中在20℃下的溶解度可以为至少0.01mg/ml，任选地至少0.1、1、5或10mg/ml。任选地，溶解度在0.01-10mg/ml的范围内。
所述聚合物在C1-4醇(优选甲醇)中在20℃下的溶解度可以为至少0.01mg/ml，任选为至少0.1、1、5或10mg/ml。
可以通过如下方式确定溶解度：在搅拌下在60℃热板上加热溶剂和发光聚合物的混合物30分钟并使溶液冷却到20℃之后，在白光和/或紫外光下进行视觉观察。
本文所述聚合物的通过凝胶渗透色谱法测量的聚苯乙烯当量数均分子量(Mn)可以在约1×103至1×108的范围内，并且优选为1×104至5×106。本文所述发光聚合物的聚苯乙烯当量重均分子量(Mw)可以为1×103至1×108，且优选为1×104至1×107。
本文所述的聚合物可以是共轭聚合物或非共轭聚合物。本文所用的“共轭聚合物”是指聚合物的主链含有芳族、杂芳族或亚乙烯基基团，所述基团直接共轭到相邻重复单元的芳族、杂芳族或亚乙烯基基团。主链可以沿其整个长度共轭。主链可以包含彼此不共轭的多个共轭段。
如本文所述的共轭聚合物可以含有：一个或多个亚芳基重复单元；杂亚芳基重复单元；和芳胺重复单元，其中每个可以是未取代的或者取代有一个或多个取代基。
取代基可选自：非极性取代基，例如C1-30烃基取代基；和极性取代基。极性取代基可以是离子的或非离子的。极性取代基可赋予发光聚合物如下溶解度：在20℃下在C1-8醇中的溶解度为至少0.1mg/ml，任选地至少0.2、03或0.5mg/ml。
非极性取代基包括但不限于C1-30烃基取代基，例如C1-20烷基、未取代的苯基以及取代有一个或多个C1-20烷基的苯基。
示例性的非离子极性基团具有式-O(R3O)q-R4，其中R3在每次出现时是C1-10亚烷基，任选C1-5亚烷基，其中该亚烷基的一个或多个不相邻的非末端C原子可以被O替代，R4是H或C1-5烷基，并且q是至少1，任选1-10。优选地，q为至少2。更优选地，q为2至5。在式-O(R3O)q-R4的所有极性基团中q的值可以相同。在相同聚合物的非离子极性基团之间q的值可以不同。
本文中关于R3使用的“C1-5亚烷基”是指式-(CH2)f-的基团，其中f为1-5。
任选地，该聚合物包含式-O(CH2CH2O)qR4的非离子极性基团，其中q为至少1，任选1-10，并且R4为C1-5烷基，优选甲基。优选地，q为至少2。更优选地，q为2至5，最优选q为3。
离子取代基可以是阴离子的或阳离子的。
示例性的阴离子基团是-COO-，磺酸根基团；氢氧根；硫酸根；磷酸根；次膦酸根；或膦酸根。阴离子基团的抗衡阳离子可以选自金属阳离子，任选Li+、Na+、K+、Cs+，优选Cs+，以及有机阳离子，任选为铵，例如四烷基铵，乙基甲基咪唑鎓或吡啶鎓。
示例性的阳离子基团是–N(R5)3 +，其中R5在每次出现时是H或C1-12烃基。优选地，每个R5是C1-12烃基，例如C1-12烷基、未取代的苯基以及取代有一个或多个C1-6烷基的苯基。阳离子基团的抗衡阴离子可以是卤离子；磺酸根基团，任选甲磺酸根或甲苯磺酸根；氢氧根；羧酸根；硫酸根；磷酸根；次膦酸根；膦酸根；或硼酸根。
极性取代基可以具有式-Sp-(R1)n，其中Sp是间隔基团；n为至少1，任选地为1、2、3或4；并且R1在每次出现时独立地是离子或非离子极性基团。
优选地，Sp选自如下：
-C1-20亚烷基或亚苯基-C1-20亚烷基，其中一个或多个不相邻的C原子可被O、S、N或C＝O替代；
-C6-20亚芳基或5-20元杂亚芳基，更优选亚苯基，其除了所述一个或多个取代基R1之外可以是未取代的或者取代有一个或多个非极性取代基，任选地一个或多个C1-20烷基。
本文所用的“亚烷基”是指支化或直链的二价烷基链。
任选地，共轭发光聚合物包含一个或多个亚芳基重复单元，其选自C6-20亚芳基重复单元，例如亚苯基、芴、茚并芴、苯并芴、二氢菲、菲、萘和蒽重复单元。
任选地，所述聚合物包含选自式(III)-(VI)的一个或多个亚芳基重复单元：
Figure BDA0003801439080000101
其中R13在每次出现时独立地是取代基并且两个R13基团可以连接形成环；c为0、1、2、3或4，优选为1或2；每个d独立地为0、1、2或3，优选为0或1；并且e为0、1或2，优选为2。
当存在时，每个R13基团可选自本文所述的非极性或极性取代基。
在一些实施方案中，两个R13基团可以连接从而形成6元环或7元环。任选地，两个R13基团连接形成环，其中连接的R13基团形成C4-或C5-亚烷基链，其中亚烷基链的一个或多个非相邻C原子可以被O、S、NR10或Si(R10)2替代，其中R10在每次出现时独立地为C1-20烃基。
其中两个R13基团连接的示例性重复单元具有式(IVb):
Figure BDA0003801439080000111
其中每个R12独立地为H或R13，优选H。
在一些实施方案中，没有R13基团彼此连接。
优选的亚芳基重复单元具有式(IVa):
Figure BDA0003801439080000112
示例性的式(IVa)重复单元是:
Figure BDA0003801439080000113
在聚合物主链中的包含一个或多个未取代或取代的5-20元杂亚芳基或由其组成的重复单元包括但不限于：噻吩重复单元、联噻吩重复单元、苯并噻二唑重复单元以及它们的组合。示例性的杂亚芳基重复单元包括式(VIII)-(XI)的重复单元：
Figure BDA0003801439080000121
其中R11在每次出现时独立地为C1-20烃基；Z在每次出现时独立地为取代基，优选F或C1-20烃基；f为0、1或2，并且R12、R13和d如上所述。
如本文任何地方所述的C1-20烃基任选地选自C1-20烷基、未取代的苯基以及取代有一个或多个C1-12烷基的苯基。
每个R13可以独立地选自上文所述的极性取代基和非极性取代基。
芳胺重复单元可以具有式(XII)：
Figure BDA0003801439080000122
其中Ar8、Ar9和Ar10在每次出现时独立地选自取代或未取代的芳基或杂芳基，g为0、1或2，优选0或1，R13在每次出现时独立地为取代基，并且x、y和z各自独立地为1、2或3。
R9在每次出现时可以相同或不同，当g为1或2时，R9优选地选自烷基(任选为C1-20烷基)、Ar11以及Ar11基团的支化链或直链，其中Ar11在每次出现时独立地是取代或未取代的芳基或杂芳基。
直接结合到相同N原子的选自Ar8、Ar9和(如果存在时的)Ar10和Ar11的任意两个芳族或杂芳族基团可以通过直接键或二价连接原子或基团连接。优选的二价连接原子和基团包括O、S、取代的N、和取代的C。
Ar8和Ar10优选为C6-20芳基，更优选为苯基，其可以是未取代的或者取代有一个或多个取代基。
在g＝0的情形中，Ar9优选为C6-20芳基，更优选苯基，其可以是未取代的或者取代有一个或多个取代基。
在g＝1的情形中，Ar9优选为C6-20芳基，更优选苯基或多环芳族基团，例如萘、苝、蒽或芴，其可以是未取代的或者取代有一个或多个取代基。当g＝1时，特别优选Ar9为蒽。
R9优选是Ar11或者是Ar11基团的支化链或直链。Ar11在每次出现时优选为苯基，该苯基可以是未取代的或者取代有一个或多个取代基。
示例性的基团R9包括以下，它们各自可以是未取代的或者取代有一个或多个取代基，并且其中*表示与N的连接点：
Figure BDA0003801439080000131
x，y和z优选各自为1。
Ar8、Ar9和(如果存在时的)Ar10和Ar11各自独立地是未取代的或取代有一个或多个(任选1、2、3或4个)取代基。
取代基可独立地选自本文所述的非极性或极性取代基。
Ar8、Ar9和(如果存在时的)Ar10和Ar11的优选取代基是C1-40烃基，优选C1-20烷基。
优选的式(XII)重复单元包括式(XII-1)、(XII-2)和(XII-3)的未取代单元或取代单元：
Figure BDA0003801439080000141
可以通过使包含离去基团的单体聚合而形成本文所述的共轭聚合物，所述离去基团在单体聚合时离去从而形成共轭重复单元。示例性的聚合方法包括但不限于：Yamamoto聚合，例如下述文献中所述：T.Yamamoto,"Electrically Conducting And ThermallyStable pi-Conjugated Poly(arylene)s Prepared by Organometallic Processes",Progress in Polymer Science 1993,17,1153-1205，通过引用将其内容并入本文；以及Suzuki聚合，例如WO 00/53656、WO 2003/035796和US 5777070中所述，通过引用将其内容并入本文。
本文所述聚合物的通过凝胶渗透色谱法测量的聚苯乙烯当量数均分子量(Mn)可以在约1×103至1×108的范围内，并且优选为1×104至5×106。本文所述聚合物的聚苯乙烯当量重均分子量(Mw)可以为1×103至1×108，且优选为1×104至1×107。
复合芯部的形成
在氧化硅基质的情况下，可通过如下方式形成复合芯部：在聚合物存在下，在有待纳入复合芯部中的溶解聚合物的存在下，使用于形成氧化硅的单体反应。
任选地，氧化硅单体是烷氧基硅烷，优选为三烷氧基硅烷或四烷氧基硅烷，任选为C1-12三烷氧基硅烷或四烷氧基硅烷，例如原硅酸四乙酯。氧化硅单体可仅取代有烷氧基基团或者可取代有一种或多种基团。
任选地，在包含离子溶剂或质子溶剂或者由离子溶剂或质子溶剂组成的液体中使氧化硅单体聚合，所述溶剂优选为选自水、醇和其混合物的溶剂。示例性的醇包括但不限于甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇以及它们的混合物。优选地，溶剂体系不包含除水以外的非醇溶剂。优选地，聚合物溶解在液体中。
可在碱存在下进行聚合，例如金属氢氧化物，优选碱金属氢氧化物、氢氧化铵或四烷基氢氧化铵。
在氧化硅壳的情况下，可以在芯部的存在下通过氧化硅单体的聚合来进行壳的形成，所述氧化硅单体可以如关于芯部所述。
优选地，在芯部的存在下并且当不存在发光系统的任何游离聚合物(即不是芯部的一部分的聚合物)时形成壳。
在一些实施方案中，在第一步骤中形成包含氧化硅基质的芯部，并且在第二步骤中形成包含氧化硅的壳，而不首先将芯部与形成其的反应混合物分离。优选地，在第一步骤之后，发光系统中的聚合物不会保留在溶液中。这可以通过例如测试从第一步骤中形成的芯部分离的溶液的残余荧光来验证。
可以在形成壳之后分离颗粒，并且将颗粒再悬浮于水性溶剂、有机溶剂或其混合物中。可通过离心从反应混合物中分离复合颗粒。
表面基团
一个或多个表面基团可以与壳的外表面结合，例如共价结合。
在一些实施方案中，官能团结合至壳。官能团可以直接结合至壳表面或者通过表面结合基团结合。
在一些实施方案中，官能团包括羧酸基团或其盐、酯或酰氯。该官能羧酸基团可以与宽范围的基团反应，包括但不限于醇(例如二醇如聚乙二醇)和叠氮化物。
在一些实施方案中，酸官能团可用于将生物分子结合到颗粒(例如生物素)的表面，所述颗粒进而可用于在测定中结合至靶标生物分子。
在一些实施方案中，酸基团可用于测定中以直接结合到靶标生物分子，例如靶标抗体、蛋白质或寡核苷酸的氨基。
壳表面可带有反应性基团，例如羟基，其可反应以将官能团结合至颗粒。
在一些实施方案中，反应性材料直接与反应性表面基团反应。
在一些实施方案中，反应性表面基团在官能团与其结合之前被改性。在一些实施方案中，在颗粒的表面处形成氨基。任选地，羟基反应性表面基团可与氨基硅烷反应，例如式(I)的化合物：
(R1O)3Si-R2-N(R3)2 (I)
其中R1在每次出现时为C1-20烃基，优选C1-12烷基；R2为C1-20亚烃基，优选C1-20亚烷基；并且R3在每次出现时为H或C1-20烃基，优选H。
颗粒表面处的氨基反应性基团可与反应性材料反应以形成官能团。
反应性材料可包含官能团或其衍生物以及用于与反应性表面基团反应的反应性基团。
反应性材料可以含有羧基或其衍生物，例如酰氯、酸酐或酯，包括但不限于NHS酯，用于与反应性表面基团反应。
在一些实施方案中，反应性材料具有式(II):
HOOC-(C2H5O)n-COOH (II)
其中n为至少1，任选为1-100。
在一些实施方案中，反应性材料是酸酐(例如琥珀酸酐)，其在与颗粒表面反应时形成结合至颗粒表面的第一羧酸衍生物和第二游离羧酸官能团。
发光颗粒可包含两种或更多种不同的表面基团。任选地，一种表面基团包含官能团，另一种表面基团不包含官能团。所述或每个表面基团可包含聚醚链。如本文所用，“聚醚链”是指包含多个醚基团的二价链，例如聚乙二醇链。
应用
如本文所述的发光颗粒可用作免疫测定如侧向流动或固态免疫测定中的发光探针。任选地，发光颗粒用于：荧光显微术，流式细胞术，核酸测序方法例如下一代测序，体内成像，或使配置为结合至靶标分析物的发光标记物与待分析样品接触的任何其他应用。这些应用可以是医疗、兽医、农业或环境应用，无论是涉及患者(当适用时)还是用于研究目的。
在用作发光标记物颗粒时，可以用发光聚合物的吸收波长或者用(如果存在时的)配置为将能量转移到发光聚合物的材料的吸收波长照射发光颗粒，并且可以检测来自发光聚合物的发射。在一些实施方案中，通过流式细胞术分析与颗粒接触后的样品。在流式细胞术中，用至少一种波长的光、任选地两种或更多种不同波长的光照射颗粒，例如一种或多种波长包括355、405、488、530、562和640nm±10nm中的至少一种。颗粒发射的光可被一个或多个检测器收集。检测器可以选自但不限于：光电倍增管和光电二极管。为了提供用于计算染色指数的背景信号，可以对与不结合至颗粒的细胞混合的颗粒进行测量。
在一些实施方案中，在靶标分析物结合到颗粒之前或之后，可以使靶标分析物固定在携带能够结合至靶标分析物的基团的表面。然后可以将结合至固定在该表面上的靶标分析物的颗粒与未结合至靶标分析物的任何发光颗粒分离。
发光颗粒可以被配置为结合到靶标生物分子，包括但不限于DNA、RNA、肽、碳水化合物、抗体、抗原、酶、蛋白质和激素。在一些实施方案中，靶标生物分子是细胞表面处的生物分子(例如蛋白质)。
应当理解，可以根据靶标生物分子在颗粒的表面上提供生物分子结合基团。
在一些优选实施方案中，颗粒包含直接结合靶标分析物的生物素(biotin)。
在一些实施方案中，第一生物素基团结合至颗粒，所述颗粒进而结合到具有多个生物素结合位点的蛋白质，优选为链霉亲和素、中性亲和素、亲和素或它们的重组变体或衍生物，并且具有第二生物素基团的生物素化生物分子结合至相同蛋白质。可以根据靶标分析物选择生物素化的生物分子。生物素化的生物分子可以包含抗原结合片段，例如抗体，可以根据靶标抗原来选择所述抗原结合片段。
在发光颗粒用于核酸测序方法的情况下，发光颗粒的表面可以携带能够与核苷酸结合以形成测试核苷酸的基团。例如，可以用生物素官能化所述测试核苷酸和发光颗粒中的一者，并且可以用亲和素、链霉亲和素、中性亲和素或其重组变体官能化所述测试核苷酸和缀合聚合物中的另一者。
实施例
实施例1无壳的氧化硅-LEP纳米颗粒的合成
将发光聚合物1(LEP1)以1mg/mL的浓度溶解在无水甲醇中，将溶液加热至60℃持续15分钟，然后冷却至室温。向10mL琥珀色小瓶中的0.5mL该LEP溶液中加入：0.83mL无水甲醇、0.66mL辛醇和0.13mL氢氧化铵(28-30％水溶液)。用具有隔膜的严密配合的盖子封闭小瓶，并且在搅拌的同时将反应混合物加热至60℃。在5分钟之后，将原硅酸四乙酯(TEOS，0.025mL)、甲醇(0.33mL)和辛醇(0.17mL)的溶液快速注入反应混合物中，并在60℃下继续搅拌另外1小时。在冷却到室温之后，将反应混合物转移到2×1.5mL微量离心管中，并以14000rpm离心4分钟，倾去上清液。通过关闭微量离心管并浸入配备有超声变幅杆的水浴中(振幅20％，5×5s脉冲)，将造粒的纳米颗粒再分散于甲醇(总体积＝2.5mL)中。通过进一步离心、倾析和超声处理重复2次清洗，每次清洗使用2.5mL的新鲜甲醇。将纳米颗粒再次悬浮于2.5mL甲醇中以便储存，并且使用Malvern Zetasizer Nano S通过DLS测量它们的尺寸。
Figure BDA0003801439080000191
实施例2氧化硅-LEP纳米颗粒的氧化硅包壳
将通过实施例1所述的方法形成的1mL纳米颗粒悬浮液转移到1.5mL微量离心管中并以14000rpm离心4分钟以便分离固体，并通过倾析除去上清液。然后通过浸入配备有超声变幅杆的水浴中(振幅20％，5×5s脉冲)，将造粒的纳米颗粒再次悬浮于1mL的甲醇和辛醇的2:1混合物中。将氢氧化铵(0.075mL，28-30％水溶液)与该反应混合物混合，然后混合0.003mL或0.005mL的TEOS。然后在室温下通过在滚筒上留置1小时来混合分散体，随后通过离心、倾析和再次悬浮于1mL甲醇中进行3次清洗，如实施例1所述。使纳米颗粒最终再次悬浮于1mL甲醇中以便DLS分析和储存。
参考表1，将TEOS添加到颗粒显示了Z平均值和数均(N平均值)直径的增加，如通过DLS在甲醇中所测量的。在成壳反应之后，多分散性(PdI)保持非常低(＜0.1)。
表1
无壳的 +0.003mL TEOS +0.005mL TEOS
Z平均值/nm 121 136.1 149.4
PdI 0.009 0.025 0.056
N平均值/nm 102.0 116.8 120.3
跨较宽范围的TEOS量研究了TEOS的量对壳厚度的影响，以及因此对颗粒直径的影响。图3中列出的结果示出了TEOS量和颗粒直径之间的清楚关系。
实施例3氧化硅-LEP纳米颗粒的氨基表面改性
无壳的氧化硅-LEP纳米颗粒(使用实施例1的方法形成)或包壳的氧化硅-LEP纳米颗粒(使用实施例2的方法形成)进一步如下改性。向1mL在甲醇中的纳米颗粒分散体中添加(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷(0.04mL)。然后在室温下通过在滚筒上留置1小时来混合分散体，随后通过离心、倾析和再次悬浮于1mL甲醇中进行3次清洗，如实施例1所述。最后将胺化的纳米颗粒再次悬浮于1mL甲醇中以便储存。
实施例4通过与琥珀酸酐反应的胺化氧化硅-LEP纳米颗粒的羧基官能化
将在甲醇(1mL)中的胺化纳米颗粒(如实施例3中那样形成)转移到1.5mL微量离心管中，以14000rpm离心4分钟，并通过倾析除去上清液。向造粒的纳米颗粒中添加琥珀酸酐在二甲基甲酰胺中的5重量％溶液1mL，并通过浸入配备有超声变幅杆的水浴中(振幅20％，5×5s脉冲)将颗粒再次悬浮于该溶液中。然后在室温下通过在滚筒上留置1小时来混合分散体，随后通过离心、倾析和再次悬浮于1mL甲醇中进行3次清洗，如实施例1所述。使胺化纳米颗粒最终再次悬浮于1mL甲醇中以便储存。
实施例5羧基官能化的氧化硅-LEP纳米颗粒在磷酸盐缓冲盐水中的稳定性
通过以下方式确定羧基改性的纳米颗粒在甲醇中的固体含量：离心0.2mL等分试样(14000rpm，4分钟)，倾析上清液，在空气中留置干燥16小时，然后称重残余固体。在该测量之后，通过离心和倾析上清液分离含有1mg固体的一定量的纳米颗粒。然后通过浸入配备有超声变幅杆的水浴中(振幅为20％，5×5s脉冲)将固体纳米颗粒再次悬浮于1mL磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)中。再次悬浮之后并且在表2所示的时间间隔之后立即进行DLS测量。
表2
Figure BDA0003801439080000211
n/a＝无法得到
如表2所示，含有氧化硅芯部和LEP1的带壳纳米颗粒比无壳纳米颗粒具有小得多的附聚倾向。
为了比较，将这些纳米颗粒的稳定性与具有仅由氧化硅组成的芯部的无壳纳米颗粒进行比较。如表3所示，这样的纳米颗粒显示出比具有氧化硅和LEP1的芯部的无壳纳米颗粒显著更大的稳定性。在表3中，稳定期是通过动态光散射测量的Z平均直径增加10％所用的时间。
表3
Figure BDA0003801439080000212
实施例6带壳氧化硅-LEP纳米颗粒的一锅法形成
向LEP1的无水甲醇溶液中(2.5mL，如实施例1所述形成)加入无水甲醇(5.33mL)、辛醇(4.17mL)和氢氧化铵(28-30％，水溶液)。将溶液紧密封盖在具有隔膜的20mL琥珀色小瓶中，并且在搅拌下加热至60℃。在5分钟之后，将TEOS(0.125mL)在甲醇(0.5mL)中的溶液快速注入反应混合物中并继续搅拌另外1小时。在此时之后，将反应混合物冷却到室温并添加另外的TEOS(19μL)，然后在室温下搅拌1小时。然后使用实施例1中所述的工序清洗纳米颗粒。用于再次悬浮纳米颗粒以便储存的甲醇的最终体积为11mL。为了比较，通过相同的方法制备无壳的纳米颗粒，但在1小时之后不添加另外的19μL的TEOS。
如实施例3和4中所述进行氨基改性和与琥珀酸酐的反应。为了比较，通过相同的方法制造无壳的纳米颗粒，但在1小时之后不添加另外的19μL的TEOS。在该方法的每个阶段之后的纳米颗粒的DLS数据示于表5中。
表5
Figure BDA0003801439080000221

Claims (24)

1.一种发光颗粒，其包含：复合芯部，所述芯部包含基质材料和含聚合物的发光系统，其中所述聚合物分布在芯部内；以及与所述芯部接触并包围所述芯部的壳层，所述壳层包含无机氧化物。
2.根据权利要求1所述的发光颗粒，其中所述无机氧化物是氧化硅。
3.根据权利要求1或2所述的发光颗粒，其中所述壳层具有至少2nm的厚度。
4.根据前述权利要求任一项所述的发光颗粒，其中所述壳层具有不超过100nm的厚度。
5.根据前述权利要求任一项所述的发光颗粒，其中所述聚合物为发光聚合物。
6.根据前述权利要求任一项所述的发光颗粒，其中所述聚合物在20℃的水或C1-8醇中的溶解度为至少0.01mg/ml。
7.根据前述权利要求任一项所述的发光颗粒，其中所述基质材料是氧化硅。
8.根据前述权利要求任一项所述的发光颗粒，其中所述颗粒是直径小于1000nm的纳米颗粒。
9.根据前述权利要求任一项所述的发光颗粒，其中表面基团与壳层结合。
10.根据权利要求9所述的发光颗粒，其中所述表面基团包括羧酸基团或其盐或酯。
11.根据权利要求9或10所述的发光颗粒，其中所述表面基团包括聚醚链。
12.一种粉末，其包含如前述权利要求任一项所述的发光颗粒。
13.一种分散体，其包含分散在液体中的如权利要求1-11任一项所述的发光颗粒。
14.根据权利要求13所述的分散体，其中所述液体是缓冲溶液。
15.一种形成如权利要求1-11任一项所述的发光颗粒的方法，其中芯部的形成包括在所述聚合物存在下将用于形成基质的单体聚合。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述聚合物为溶解形式。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述壳包含氧化硅，并且所述壳的形成包括在芯部存在下将用于形成氧化硅的单体聚合。
18.一种标记生物分子的方法，所述方法包括将生物分子结合到如权利要求1-11任一项所述的发光颗粒的步骤。
19.一种用于靶标分析物的测定方法，该方法包括使样品与权利要求1-11任一项所述的发光颗粒接触，并确定靶标分析物与发光标记物的任何结合。
20.根据权利要求19所述的测定方法，其中通过流式细胞术来分析与发光颗粒接触的样品。
21.根据权利要求20所述的测定方法，其中确定结合至发光颗粒的靶标分析物的量。
22.根据权利要求20或21所述的测定方法，其中所述样品包含细胞的混合物，并且对结合至发光颗粒的一种或多种不同类型的靶标细胞进行鉴定和/或量化。
23.根据权利要求19所述的测定方法，其中将结合至发光颗粒的靶标分析物与未结合至发光颗粒的靶标分析物分离。
24.一种对核酸进行测序的方法，该方法包括：
使引发的模板核酸分子与聚合酶和测试核苷酸接触；
仅当所述测试核苷酸包含与模板链的下一个碱基互补的碱基时，将所述测试核苷酸纳入引发模板的引发链中；
照射引发链；和
根据引发链的亮度确定所述测试核苷酸是否已纳入引发链中；
其中将照射过的引发链的测试核苷酸结合至如权利要求1-11任一项所述的发光颗粒。
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