CN115078320A - 一种降低微腔核酸探测极限的方法及探测装置 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种降低微腔核酸探测极限的方法及探测装置，其方法包括对微腔内壁进行清洗；将食人鱼溶液通入微腔中并封存进行一次静置，对微腔内壁进行羟基化处理；在一次静置过程中，微腔温控于70℃；在一次静置后，对微腔内壁进行清洗；将多聚赖氨酸溶液通入微腔中并进行二次静置，使得多聚赖氨酸溶液中的氨基与微腔内壁的羟基进行充分结合；在二次静置后，对微腔内壁进行清洗；将核酸型探针溶液通入微腔中并进行三次静置，使得核酸型探针培植到微腔内壁；在三次静置后，对微腔内壁进行清洗；本发明通过温控表面功能化处理提升核酸型探针在微腔表面结合的数量、效率，降低核酸探测探测极限，从而提升核酸检测的准确性。
Description
技术领域
本发明涉及一种降低微腔核酸探测极限的方法及探测装置，属于核酸传感技术领域。
背景技术
目前预防这种流行病传播的诊断方法是核酸检测。当前，核酸检测有多种方法，如荧光检测、电化学检测和光学检测等；然而这些方法都存在几个重要的问题： (1)探针与传感界面的结合数量有限，(2)探针与传感界面以及探针与目标核酸的结合效率不高。探针与传感界面的结合数量限制了核酸探测的灵敏度的提升，由此限制了核酸检测最低检测极限；同时，结合效率不高会导致探针与目标核酸之间的杂交速率降低，可能导致探针在检测过程易受到外力等影响，难以保证检测分子与表面的稳定吸附从而使得实验结果不可靠，降低了核酸检测的准确性。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种降低微腔核酸探测极限的方法及探测装置，通过温控表面功能化处理提升核酸型探针在微腔表面结合的数量、效率，降低核酸探测探测极限，从而提升核酸检测的准确性。
为达到上述目的，本发明是采用下述技术方案实现的：
第一方面，本发明提供了一种降低微腔核酸探测极限的方法，包括：
通过去离子水对微腔内壁进行一次清洗；
在一次清洗后，将食人鱼溶液通入微腔中并封存进行一次静置，对微腔内壁进行羟基化处理；在一次静置过程中，微腔温控于70℃；
在一次静置后，通过去离子水对微腔内壁进行二次清洗；
在二次清洗后，将多聚赖氨酸溶液通入微腔中并进行二次静置，使得多聚赖氨酸溶液中的氨基与微腔内壁的羟基进行充分结合；
在二次静置后，通过去离子水对微腔内壁进行三次清洗；
在三次清洗后，将核酸型探针溶液通入微腔中并进行三次静置，使得核酸型探针培植到微腔内壁；
在三次静置后，通过去离子水对微腔内壁进行四次清洗。
可选的，所述一次清洗、二次清洗、三次清洗以及四次清洗均包括通过蠕动泵将去离子水泵入微腔中，并持续10min。
可选的，所述一次静置时长为30min，所述二次静置和三次静置时长均为 1h。
可选的，所述食人鱼溶液由浓硫酸和30％过氧化氢的水溶液以体积比3:1 配置而成。
可选的，所述微腔温控于70℃包括将微腔处于温控箱中并将温控箱温度设置为70℃。
可选的，在四次清洗后，通过荧光检测对微腔结合核酸型探针的情况进行表征。
第二方面，本发明提供了一种微腔核酸探测装置，包括闭环且通过光纤熔接方式连接的可调谐窄带激光器、衰减器、偏振控制器、耦合单元、光电探测器以及反馈装置，所述耦合单元包括微纳光纤和微腔，所述微纳光纤和微腔通过耦合并封装形成耦合单元，所述微腔采用如上述的一种降低微腔核酸探测极限的方法进行处理。
可选的，所述微腔为回音壁模式光学微腔。
可选的，所述微纳光纤由光纤熔融拉锥拉制而成。
与现有技术相比，本发明所达到的有益效果：
本发明提供的一种降低微腔核酸探测极限的方法及探测装置，通过温控表面功能化处理提升了核酸型探针在微腔表面结合的数量、效率，降低核酸探测探测极限，从而提升核酸检测的准确性；在生物医学、临床诊断等领域具有重要的应用价值。
附图说明
图1是本发明实施例一提供的一种降低微腔核酸探测极限的方法的流程图；
图2是本发明实施例一提供的降低微腔核酸探测极限过程和目标核酸检测过程示意图；
图3是本发明实施例一提供的微腔与核酸型探针结合表征示意图；
图4是本发明实施例一提供的核酸型探针和微腔结合效率以及核酸型探针和目标核酸结合效率示意图；
图5是本发明实施例二提供的一种微腔核酸探测装置的结构示意图；
图6是本发明实施例二提供的目标核酸浓度检测示意图；
图7是本发明实施例二提供的特异性检测结果示意图；
图中标记为：
1、可调谐窄带激光器；2、衰减器；3、偏振控制器；4、耦合单元；41、微纳光纤；42、微腔；5、光电探测器；6、反馈装置。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例一：
如图1所示，本发明实施例提供了一种降低微腔核酸探测极限的方法，包括以下步骤：
1、通过去离子水对微腔内壁进行一次清洗。
2、在一次清洗后，将食人鱼溶液通入微腔中并封存进行一次静置，对微腔内壁进行羟基化处理；在一次静置过程中，微腔温控于70℃。
食人鱼溶液由浓硫酸和30％过氧化氢的水溶液以体积比3:1配置而成。
微腔温控于70℃包括将微腔处于温控箱中并将温控箱温度设置为70℃。
3、在一次静置后，通过去离子水对微腔内壁进行二次清洗。
4、在二次清洗后，将多聚赖氨酸溶液(PLL)通入微腔中并进行二次静置，使得多聚赖氨酸溶液中的氨基与微腔内壁的羟基进行充分结合。
5、在二次静置后，通过去离子水对微腔内壁进行三次清洗。
6、在三次清洗后，将核酸型探针溶液通入微腔中并进行三次静置，使得核酸型探针培植到微腔内壁。
7、在三次静置后，通过去离子水对微腔内壁进行四次清洗。
其中，一次清洗、二次清洗、三次清洗以及四次清洗均包括通过蠕动泵将去离子水泵入微腔中，并持续10min。一次静置时长为30min，二次静置和三次静置时长均为1h。
如图2所示，①、②、③为微腔内壁的表面功能化过程，④为表面功能化的微腔与核酸型探针结合过程，⑤为核酸型探针与目标核酸分子结合检测过程。
在四次清洗后，通过荧光检测对微腔结合核酸型探针的情况进行表征；
如图3所示，荧光表征图，本实施例中将带有Cy3荧光基团的核酸型探针溶液通入到表面功能化的微腔中避光静置1h，再用去离子水对微腔进行冲洗后排空，通过激光共聚焦荧光显微镜(FV1000MPE)对冲洗后的微腔进行表征，激发波长为517nm，接收光波段为530-630nm；可以看出微腔内壁亮点的分布比较均匀，该温控表面功能化方法能够使核酸型探针和微腔表面很好的结合。
通过荧光分光光度计(RF-6000plus)对核酸型探针与温控功能化微腔内壁结合效率以及微腔内核酸型探针与目标核酸的结合效率测量结果，选择的激发波长为530nm，发射波长范围为540-620nm。(1)对于温控功能化微腔内核酸型探针与目标核酸的结合效率测量方法是：将1μM核酸型探针溶液通入温控功能化微腔中，反应1h后清洗，再通入1μM目标核酸溶液，反应1h，将未结合的荧光溶液进行检测。(2)对于核酸型探针与温控功能化微腔的结合效率测量方法是：对温控功能化微腔通入1μM的带有Cy3的核酸型探针，反应 1h，对未结合的荧光溶液进行检测。
如图4所示，由于荧光检测时比色皿需要的液量较多，将检测的检测液稀释至1/3量进行检测，并且检测同一波长下(572nm)的荧光强度。基准液A，即浓度为300nM的核酸型探针，其572nm下的荧光强度为1267.346a.u.。B为核酸型探针与温控功能化微腔结合后的剩余液，其572nm下的荧光强度为 79.919a.u.。C为微腔内核酸型探针和目标核酸结合后的剩余液，其572nm下的荧光强度为19.302a.u.)，通过结合效率公式((基准-排出)/基准*100％)可得，对于核酸型探针与温控功能化微腔的结合效率为93.69％，而微腔内核酸型探针和目标核酸的结合效率达到了98.47％。相比于现有技术中未进行温控处理的微腔，其表面覆盖率为51％，探针结合效率为50％，覆盖率和结合效率有了显著的提升；核酸型探针可以和温控功能化微腔进行高效的结合，并可以与通入的目标核酸进行高效的连接。
实施例二：
如图5所示，本发明实施例提供了一种微腔核酸探测装置，包括闭环且通过光纤熔接方式连接的可调谐窄带激光器1、衰减器2、偏振控制器3、耦合单元4、光电探测器5以及反馈装置6，耦合单元4包括微纳光纤41和微腔42，微纳光纤41和微腔42通过耦合并封装形成耦合单元4，其中，微腔42为回音壁模式光学微腔且采用如实施例一中记载的一种降低微腔核酸探测极限的方法进行处理。微纳光纤41由光纤熔融拉锥拉制而成。
微腔核酸探测装置的工作原理为：在微腔42内通入PBS缓冲液作为基准谱；之后将待测的目标核酸通入微腔42静置，直到核酸型探针与目标核酸结合完毕；可调谐窄带激光器1发出激光经过衰减器2和偏振控制器3处理后进入耦合单元4的微纳光纤41中，并从微纳光纤41耦合进入微腔42，微腔42中回音壁模式共振，通过光电探测器5接收变化后的激光送入反馈装置6进行分析，从而获取待测的目标核酸的检测结果；在下一次使用时，通过PBS缓冲液对微腔42内壁进行清洗。
如图6所示，不同浓度目标核酸检测结果。在整个实验过程中，通过PBS 缓冲液依次将目标核酸稀释至5个不同的浓度(1pM，10pM，100pM，1nM 和10nM)。实验结果可知，随着目标核酸浓度的增大，所有的峰都在红移；并且通过理论预测可知(图中为Michaelis–Menten拟合)，该探测装置的检测极限约为640fM。相比现有技术中未进行温控处理的微腔(检测极限为1nM)，检测极限提升了约1000倍左右。
如图7所示，为传感特异性识别结果。实验中，检测的特异性核酸是存在 9个失配、2个失配、1个失配和完全匹配的4种结构，核酸浓度为10nM。按照上述检测方法，先将非匹配链通入后记录数据，再通入匹配链。由实验结果可以看出该探测装置能够具有很好的特异性识别能力。
本领域内的技术人员应明白，本申请的实施例可提供为方法、系统、或计算机程序产品。因此，本申请可采用完全硬件实施例、完全软件实施例、或结合软件和硬件方面的实施例的形式。而且，本申请可采用在一个或多个其中包含有计算机可用程序代码的计算机可用存储介质(包括但不限于磁盘存储器、 CD-ROM、光学存储器等)上实施的计算机程序产品的形式。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种降低微腔核酸探测极限的方法，其特征在于，包括：
通过去离子水对微腔内壁进行一次清洗；
在一次清洗后，将食人鱼溶液通入微腔中并封存进行一次静置，对微腔内壁进行羟基化处理；在一次静置过程中，微腔温控于70℃；
在一次静置后，通过去离子水对微腔内壁进行二次清洗；
在二次清洗后，将多聚赖氨酸溶液通入微腔中并进行二次静置，使得多聚赖氨酸溶液中的氨基与微腔内壁的羟基进行充分结合；
在二次静置后，通过去离子水对微腔内壁进行三次清洗；
在三次清洗后，将核酸型探针溶液通入微腔中并进行三次静置，使得核酸型探针培植到微腔内壁；
在三次静置后，通过去离子水对微腔内壁进行四次清洗。
2.根据权利要求1所述的一种降低微腔核酸探测极限的方法，其特征在于，所述一次清洗、二次清洗、三次清洗以及四次清洗均包括通过蠕动泵将去离子水泵入微腔中，并持续10min。
3.根据权利要求1所述的一种降低微腔核酸探测极限的方法，其特征在于，所述一次静置时长为30min，所述二次静置和三次静置时长均为1h。
4.根据权利要求1所述的一种降低微腔核酸探测极限的方法，其特征在于，所述食人鱼溶液由浓硫酸和30％过氧化氢的水溶液以体积比3:1配置而成。
5.根据权利要求1所述的一种降低微腔核酸探测极限的方法，其特征在于，所述微腔温控于70℃包括将微腔处于温控箱中并将温控箱温度设置为70℃。
6.根据权利要求1所述的一种降低微腔核酸探测极限的方法，其特征在于，在四次清洗后，通过荧光检测对微腔结合核酸型探针的情况进行表征。
7.一种微腔核酸探测装置，其特征在于，包括闭环且通过光纤熔接方式连接的可调谐窄带激光器、衰减器、偏振控制器、耦合单元、光电探测器以及反馈装置，所述耦合单元包括微纳光纤和微腔，所述微纳光纤和微腔通过耦合并封装形成耦合单元，所述微腔采用如权利要求1-6中任一项所述的一种降低微腔核酸探测极限的方法进行处理。
8.根据权利要求7所述的一种微腔核酸探测装置，其特征在于，所述微腔为回音壁模式光学微腔。
9.根据权利要求7所述的一种微腔核酸探测装置，其特征在于，所述微纳光纤由光纤熔融拉锥拉制而成。
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