CN1150584A

CN1150584A - 制备柠康酸酐的方法

Info

Publication number: CN1150584A
Application number: CN96112258A
Authority: CN
Inventors: M·阿拉斯
Original assignee: Rhone Poulenc Chimie SA
Current assignee: Rhodia Chimie SAS
Priority date: 1995-06-21
Filing date: 1996-06-21
Publication date: 1997-05-28
Anticipated expiration: 2016-06-21
Also published as: FR2735775B1; JPH09132572A; JP2742909B2; DE69621376D1; US5824820A; JPH09117296A; CN1077563C; DE69621376T2; EP0749952A1; JP2966359B2; EP0749952B1; FR2735775A1

Abstract

本发明涉及新的制备柠康酐的方法。更详细地说，本发明涉及由含衣康酸原料制备柠康酐的方法。制备柠康酐的方法可以从衣康酸开始连续进行，或直接从衣康酸的发酵肉汤或从生产衣康酸的副产物的发酵肉汤开始以连续或分批量方式进行。

Description

制备柠康酐的方法

本发明涉及新的制备柠康酐方法。更确切地说，本发明涉及由含有衣康酸的起始物料制备柠康酐的方法。

在本发明方案中，柠康酐直接由衣康酸的发酵肉汤或由生产衣康酸的副产物直接制备。

柠康酐在工业中是需求日增的产品。人们用了数十年进行大量研究以便找到其最经济的生产方法。

最有利的途径是使用衣康酸，其通常通过发酵得到，由可再生原料(各种糖，淀粉等)，进行酸酐形成反应及异构化反应。

美国专利US-A827638因此提到从衣康酸的制备方法，在减压和155℃至185℃之间温度下以间歇方式进行脱水/异构化反应。

为了改善反应产率，人们提出使用催化剂以加速异构化反应。因此，例如，美国专利US-A2966498描述了从衣康酸，使用基于碱金属硫酸盐和磷酸二氢盐的催化剂生产柠康酐的方法。

上述方法是有利的，因为仅用一步即可得到柠康酸，但该方法有几个缺陷。其温度难于控制，在反应中生成的少量水难以除去和水的蒸馏也夹带柠康酸，因此导致得到的产物的损失。

由于催化剂的化学性质可以引起各种问题，即稳定性和溶解性问题，已在寻找可以以最低可能含量使用的其他高性能催化剂系统，以便不引起任何降解和减少技术上的问题。

因此，Galanti等人已经报告了使用碱作为催化剂将衣康酸酐异构化成柠康酐的优点[J.Org.Chem.47，1572-1574，(1982)]。该合成的缺陷是用两个步骤，因为衣康酸酐必须首先由衣康酸制备。此外人所周知胺能够激发柠康酐的强烈聚合，从总的安全性考虑胺在工业上被认为是生产柠康酐的有害物质。

为了改善产率和减小使用胺引起的风险，本申请人在法国专利申请No.94/00938中已经提出了新的催化系统，即具有PKa在4至10之间的酸-碱催化剂。

在其后续研究中，申请人已经改进了制备衣康酸的方法。

本发明的第一个主题是以连续方法制备衣康酸。

更精确地说，本发明的主题是连续制备柠康酐的方法，其特征在于其由下列过程组成，即将衣康酸或含有衣康酸的原料和任选的催化剂连续地导入反应介质中，该反应介质的温度保持在使衣康酸为液体的温度条件。

当涉及到生产大量的柠康酐时这种连续制备方法是非常优越的。实际上，进行相同生产的连续反应器的尺寸要比在批量条件下进行相同生产的反应器小得多。

此外，反应连续进行对产率是有利的，其结果是节省了生产费用，和尤其是得到了质量稳定的产品(减少了副产物生成)。

根据本发明的方法，其使用的原料是纯的衣康酸或任何其他衣康酸源，其性质将在以下说明。

由衣康酸得到柠康酐的脱水/异构化反应可以在无任何溶剂下或在溶剂存在下进行。

因此，原料以固体形式或以在水或有机溶剂中的溶液形式被连续引入反应介质中。

根据溶解原料衣康酸的能力选择确定溶剂。

而且，溶剂在反应条件下必须是惰性的。

优选用与水形成二元共沸液并且该共沸液的沸点至少为130℃的液体作为有机溶剂。所说有机溶剂被如此选择以致于其与水形成的二元共沸液的沸点低于：

—柠康酐的沸点，

—柠康酐或者与水或者与有机溶剂本身能够形成的二元共沸液的沸点。

最后，有机溶剂优选如此选择是因为不致于使它与柠康酸和水形成三元共沸液，以便限制所述酸酐的损失。

可以用于本发明方法过程中的有机溶剂优选具有110℃至200℃的沸点，优选130℃至170℃。

非限定性的溶剂实例可以是：

脂肪烃和更优选的是链烷烃如，尤其是，辛烷，异辛烷，壬烷，癸烷，十一碳烷和十四碳烷；芳烃如，尤其是，甲苯，二甲苯，乙苯，二乙苯，三甲苯，枯烯，假枯烯和由烷基苯混合物组成的石油馏分，尤其是Solvesso^R型馏分。

氯化脂肪烃，例如，1，1，2-三氯乙烷，五氯乙烷，1-碘-2-甲基丙烷，1-氯己烷和1-氯-2-乙基己烷；氯代芳烃和更优选的是氯苯和氯代甲苯。

醚类和更优选的是脂肪醚如丁基醚，异丁基醚，乙基己基醚，1-丁氧基-2-甲氧基乙烷，1，1-二乙氧基丁烷，戊基醚，异戊基醚和二丙氧基甲烷；芳醚如苯基丙基醚和基化氧。

硝基化合物如硝基丙烷和硝基苯。

脂族的，环脂族的或，优选的芳族酮，如甲乙酮，甲基异丁基酮，二异丁基酮，甲基正戊基酮，甲基异戊基酮，环己酮，甲基环己酮和双丙酮醇。

可以使用有机溶剂的混合物。

在上述溶剂中，芳烃是优选的，更优选的是枯烯和假枯烯。

在反应混合物中(衣康酸+反应溶剂)对衣康酸浓度要求不苛刻。通常，该酸以反应溶剂重量的10％至100％，优选10％至50％使用。

根据本发明方案，异构化/脱水反应在催化剂存在下进行。

优选至少部分PKa在4至10之间的有机酸-碱催化剂被用于脱水/异构化反应中，该催化剂构成法国专利申请94/00938的主题。

选择催化剂使得可以直接从衣康酸得到柠康酐。

选择催化剂首先要求其是PKa在4至10，优选5至9的盐，该PKa被定义为在水介质中在25℃所测定的酸的解离常数的余对数。

用于本发明方法的催化剂的另一特征是其在反应物质中可以被熔融或熔化。重要的是其熔点优选低于200℃，更优选低于或等于180℃。

如上所述，催化剂是酸和碱的结合，其中两者中至少有一个是有机化合物。

催化剂可以是由酸和碱反应生成的盐，其可以在使用时制备。

化学计算量的酸和碱通常被用于生成盐。

该催化剂也可以是就地制备的盐，通过加入酸和碱制备或仅加入碱，由衣康酸反应剂与碱反应得到盐。

因此催化剂由无机或有机酸和碱的反应得到。

这种酸的非限定性实例可以是卤代酸如盐酸，氢溴酸和氢氟酸；含氧酸，其可以是或不是卤代的，如硫酸，焦硫酸，高氯酸和磷酸；磺酸，其可以是或不是卤代的，如氟代磺酸，氯代磺酸，三氟甲基磺酸，甲磺酸，乙磺酸，乙二磺酸，苯磺酸，苯二磺酸，甲苯磺酸，萘磺酸和萘二磺酸。

在这些酸中，优选使用硫酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，三氟甲基磺酸，对甲苯磺酸和甲磺酸。

衣康酸在制备催化剂或在反应条件下呈非挥发性的羧酸时也被涉及到。

至于碱，其是电子对供体化合物。可以使用伯，仲或叔含氮碱，尤其是氨；

伯胺如正丙胺，异丙胺，异丁胺，正丁胺，叔丁胺，正戊胺，2-甲基丁胺，3-甲基丁胺，正己胺，2-乙基己胺，苯胺，月桂基胺，环己胺，环戊胺，苄胺，胍，乙脒，乙醇胺，乙二胺，六亚甲基二胺，N-氨基乙单吡咯烷，吡唑啉，N-氨基吗啉，N-氨基哌啶和四亚乙基五胺：

仲胺如二丁胺，二丙胺，甲基丙胺，甲基丁胺，甲基异丁胺，甲基叔丁胺，甲基苄胺，二叔丁胺，二乙醇胺，1-甲基环戊胺，1-甲基环己胺，二环己胺，吗啉，咪唑，吡咯烷，咪唑烷，哌嗪和吲哚。

叔胺如三乙胺，三丁胺，二甲基苯胺，吡啶，吡嗪，三乙醇胺，三(3，6-二氧杂庚烷基)胺和1，8-二氮杂(5.4.0)二环-7-十一碳烯。

在所有上述含氮化合物中，优选饱和或不饱和含氮杂环叔碱，优选吡啶或吡嗪。也可以使用其取代衍生物(α-甲基吡啶，β-甲基吡啶)。

适用于本发明方法的另一类碱由膦组成。

优选使用三烷基和三芳基膦。尤其可以被提到的是三甲基膦，三乙基膦，三正丙基膦，三正丁基膦，三环己基膦，三苯基膦和三甲苯基膦。

完全适合进行本发明的催化剂的实例如下：

甲苯磺酸吡啶鎓，

衣康酸铵，

衣康酸吡啶鎓，

盐酸吡啶鎓，

氢溴酸吡啶鎓。

用于本发明方法的催化剂的量为衣康酸重量的0.1％至30％，优选1％至4％。

根据本发明的方法，催化剂可以在固体形式的衣康酸被加入的同时以固体形式加入。

如果在反应条件下催化剂是可溶的，它在被加入之前应该先熔解。

也可以使用分别溶于水或如上所述的那些有机溶剂中的催化剂。

进行反应的温度是衣康酸在介质中是液体的温度。温度至少为约130℃。

优选的温度范围选在130℃至180℃，更优选150℃至170℃。

反应优选在大气压下进行。

在有机溶剂的沸点过低的情况下，本发明的方法可以在加压下进行。

相反地，在有机溶剂的沸点过高的情况下，本发明的方法可以在减压下，优选在100mmHg(13300Pa)至500mmHg(46500Pa)压力下进行。

根据本发明方法的优选方案，本发明的方法在被控制的惰性气体氛围下进行。可以使用稀有气体，优选氩气，但更经济的是使用氮气。

从实际的观点来看反应是容易进行的。

第一实施方案是在搅拌反应器或在串联的反应器中进行本发明的方法。

将以固体形式或溶液中的衣康酸源在保持其在反应介质中是液体的温度下连续引入反应介质中。

提供衣康酸使得其在反应介质中的停留时间为0.5至5小时。

如上所述，催化剂可以以固体形式与衣康酸一起加入，或者是以在水或溶剂中的溶液形式被加入，但要以分离方式加入。

当由反应生成的水用共沸蒸馏除去时，这种除去被连续进行。

生成的柠康酸通过公知的方法，尤其是通过溢流被连续转移出去。

本发明的另一实施方案由在蒸馏柱中进行本发明的方法组成。

衣康酸源和催化剂在柱顶经塔板被引入。

塔板数和每块塔板的体积必须使得衣康酸的停留时间在0.3至3小时。在柱底加热以便在顶部回收与溶剂形成共沸混合物的反应生成的水。该水经放置后分离并被不断除去。

在柱底，柠康酐在溶剂中的溶液被转移以便保持恒定的液面。

水/有机溶剂二元共沸液在循环之前其中的水或者可以通过将所说的共沸液通过吸收水份的固体，例如分子筛除去，或者可以通过经放置出现分层后分离除去。

柠康酐通过用于本技术领域的常规方法，优选通过蒸馏或提取被回收。

本发明的另一主题是关于不使用纯的或半纯的衣康酸而是使用在生产衣康酸中的衣康酸或其副产物的发酵汤，尤其是其废水作为衣康酸的来源。

该方法的可行性被明显改进。其原因是衣康酸的价格是生产柠康酐费用的决定因素。

如所指出的那样，衣康酸通过使用通常属于曲霉属的真菌经糖溶液的发酵得到。

为了从发酵汤中分离衣康酸，需要经过滤除去真菌，然后经本领域技术人员公知的方法提纯，以便得到纯的衣康酸。

这些提纯是复杂的，需要相当的设备装置以便顺利进行。此外，其收率并不好。所有这些因素说明为什么纯衣康酸的价格非常高，并且明显证明了由生产衣康酸的残余物作为起始原料的本发明方法所具有的经济实惠，因为在该情况中原料是免费的并且通过将残余物升级到有价值的产品减少了污染量。

根据本发明，可以使用发酵汤作为原料而不用纯的或半纯的衣康酸生产柠康酐。

通过含有碳氢化合物源，氮源和微量元素的营养介质的有氧发酵，通过能够产生衣康酸的属于曲霉菌菌株的微生物得到衣康酸。

使用的碳氢化合物可以有各种来源。它们通常是碳水化合物，其中使用最多的包括单糖和双糖如葡萄糖，蔗糖，果糖，淀粉，只要淀粉是可以被微生物同化的形式，和甜菜糖蜜。

根据FR-A-2702492，甘油也可以用作碳氢化合物源。

在淀粉用作碳源的情况下，如EP-A-0341112中所述，优选加入糖化过程淀粉分解酶。

对于相应营养介质的组成，根据本发明，优选使用用每单位体积基物中的重量表示的碳培养基的浓度范围是50至200g/l。

氮源尤其可以选自可新陈代谢的有机或无机化合物，如可溶的玉米提取物(＂玉米浆″)和/或大豆提取物，尿素，硫酸铵，氯化铵，磷酸铵，硝酸铵等等和它们的混合物。

该介质也可以含有无机盐如Ca、Mg、Na、K、Fe、Ni、Co、Cu、Mn或Zn的硫酸盐、盐酸盐或磷酸盐以及其他常用添加剂如pH控制剂和消泡剂。

作为本发明可以使用的微生物，最特别被提到的是土曲霉菌和曲霉菌itaconicus类。

更特别的微生物是土曲霉菌，优选在专利EP-A-341112中定义的菌株NRRL1960。

微生物以常规方式，使用培养液或中间体培养物被引入发酵介质中。

发酵在pH大约在1.8至5的酸性范围内在约20℃至约40℃的温度范围内进行；理想的条件取决于使用的微生物的具体菌株。

将发酵汤在上面选择的温度范围内搅拌和通气3至7天。

含有5％至20％(重量)衣康酸的发酵汤被回收。

本发明由下列步骤组成：

从含有衣康酸的发酵汤中除去菌丝体，

如果需要，通过酸处理使衣康酸呈游离酸形式，

任意地浓缩发酵汤并用适当溶剂提取之，

如所描述的那样进行脱水/异构化步骤，

回收得到的柠康酸。

在第一步中，用标准的固/液分离技术，优选过滤或离心从发酵汤中除去菌丝体。

当通过发酵产生有机酸时，其至少部分以结合状态存在，尤其以盐的形式。其可以通过用酸处理而容易地被游离出来。

最后，加入强酸，优选硫酸，盐酸，硝酸或磷酸。

加入的酸量使得pH值降低至低于或等于约5，优选在1.5至5，甚至更优选在2至2.5。

浓缩发酵汤是必要的。

为了做到这一点，通过加热浓缩发酵汤，加热温度为50℃至110℃，压力为大气压或为减压优选压力为100mmHg(1300Pa)至500mmHg(46500Pa)。

得到的肉汤的衣康酸浓度为20％至80％(重量)，优选30％至50％(重量)。

然后加入少量溶于水和与水形成共沸液的溶剂，优选与催化剂一起加入，并继续进行脱水/异构化。

上面的描述可能涉及到例如本方法的优选催化剂，溶剂和条件。

得到的是衣康酸酐在溶剂中的溶液。

然后将该溶液蒸馏以便回收溶剂以进行循环和回收柠康酐。

不具有衣康酸或柠康酸结构的和在起始肉汤中存在的各种杂质在回收柠康酐之后保留下来。杂质经煅烧除去。

在其中含有衣康酸的肉汤质量差的情况下(也就是说肉汤含有大量的无机或有机杂质如，例如盐和糖)，为了减少在最后的柠康酐蒸馏中与消除重馏份有关的技术问题，优选，但不是绝对需要，用适当的溶剂或溶剂混合物提取衣康酸。

使用常见的溶剂提取有机酸。可以提及的实例是下列溶剂，它们可以单独或混合使用：酮如甲乙酮，甲基异丁基酮，二异丁酮，甲基正戊基酮，甲基异戊基酮，环己酮，甲基环己基酮和二丙酮醇；氯代脂肪烃如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳和二氯乙烷；醚例如丙醚或，优选异丙醚及其与酮的混合物。

有机溶剂的体积通常是含有被提取的化合物的体积的0.5至4倍。

如上所述将得到的有机层浓缩以便回收溶剂，如上所指出的那样进行脱水/异构化。

进行本发明的另一方案由直接在有机层中进行脱水/异构化反应和然后浓缩得到的柠康酐溶液组成。

后一种方案是一种由衣康酸提纯的副产物的剩余水生产柠康酐的优选被采用的方案。

它们的组成显然是可变的，可以指出的是，例如，它们通常含有10％至50％(重量)的固体，该固体具有下列组成：

5％至30％的非可发酵残余物或碳氢化合物源，

1％至10％的无机盐，

5％至20％的焦油和各种重馏分，

5％至25％的衣康酸。

所有上述操作使用发酵肉汤或生产残余物肉汤作为衣康酸的来源，它们可以以分批量方式或连续方式进行。尽管分批量方法是适应性强的并且广泛用于小或中等规模生产，但当大规模生产时其性能要差得多，因此连续方式是优选的。

下列实施例是为了说明而不是限制本发明。

除非另有说明，在下列实施例中百分比是重量百分比。实施例实施例1：由浓缩的肉汤简单生产

称取经高性能液相色谱测量的衣康酸滴定度为9.1％的无菌丝体的肉汤2000Kg。

在108℃进行浓缩，蒸除所有生成的水。

将等重量的假枯烯溶剂和5g催化剂(吡啶鎓磷酸盐)加入到得到的液体中。

在大气压下蒸馏直到不再有水蒸出。

经高性能液相色谱测量，得到含28.2g柠康酐的有机溶液。

基于在起始肉汤中测量的衣康酸的柠康酐的产率是18％。实施例2

在反应之前使用强酸

进行如实施例1中的方法，加入相应于测定的衣康酸数量的3％的浓硫酸到肉汤中，其他操作条件相同。

经高性能液相色谱测定，得到含119g柠康酐的有机溶液。

基于在起始肉汤中测量的衣康酸的柠康酐的产率是76％。实施例3用环己酮溶剂进行与实施例2相同的操作

称取2000kg无菌丝体的肉汤(经高性能液相色谱测定的衣康酸滴定度是9.1％)。

将相应于衣康酸的3％的硫酸加入，接着在108℃浓缩，蒸除所有生成的水。

用3小时向得到的保持在90-98℃的液体提供相同数量的环己酮溶剂和5g催化剂(吡啶鎓磷酸盐)。

在大气压下蒸馏直到不再有水蒸出。

经高性能液相色谱测定得到含117g柠康酐的有机溶液。

基于在起始肉汤中测量的衣康酸的柠康酸产率是75％。实施例4用纯衣康酸连续生产

将200kg/小时的纯熔化的衣康酸，200kg/小时的假枯烯和1kg/小时的吡啶鎓对甲苯磺酸盐催化剂供入装有塔板柱的被加热搅拌的1m³体积反应器中。

在循环有机层的同时反应生成的水在顶部被蒸出。

在底部，将假枯烯/柠康酐导出以便保持在反应器中的液面恒定。

在稳定条件下，经高性能液相色谱测量从反应器底部得到的溶液，得到1.43kg/小时柠康酸，其相应于所提供的衣康酸的产率是83％。实施例5用更轻的溶剂进行实施例4

进行如实施例4中的方法，用二甲苯代替假枯烯溶剂引入反应器中，以便保持主体温度在160℃至170℃范围。

相应于所提供的纯的衣康酸，所得到的柠康酸的产率是84％。实施例6用残余物连续生产

衣康酸提纯残余物具有下列组成：

10％衣康酸，

14％各种糖，

10％各种重馏分，

5％无机盐，

其余的至100％的是水。

将所说的残余物以220kg/小时的速率供入液/液提取柱中，该柱也以600升/小时的计数流量被供入体积比为80/20的甲乙酮/异丙醚混合液。

回收有机溶液，其在蒸馏柱中被不断浓缩并供给水，在柱底回收得到含30％衣康酸的水/衣康酸混合物(温度为108℃，流速为20.9kg/小时的100％的酸)。

将溶液在降膜式蒸发器上连续浓缩，得到含60％衣康酸的溶液。

将该溶液(34.8kg/小时)连续供入搅拌着的装有蒸馏装置的反应器中(100升体积)。

同时向其中供入21kg/小时的假枯烯溶剂和0.8kg/小时的催化剂(吡啶鎓对甲苯磺酸盐)。

反应生成的水和由反应物引入的水在顶部被除去，在溶剂中的柠康酐溶液在底部被导出。

高性能液相色谱测量显示，在稳定的条件下，生产得到14.4kg/小时的柠康酐，其相应于在起始残余物中的所测定酸的产率是76％。实施例7用发酵肉汤作原料进行实施例6

进行如实施例6的方法，用经高性能液相色谱测量的含9.1衣康酸的无菌丝体肉汤替代生产残余物作为原料(流速为220kg/小时)。

在所建立的条件下，得到13.4kg/小时衣康酸酐，其相应的产率是78％。实施例8用浓缩的发酵肉汤作原料

将含10.1％衣康酸的发酵肉汤除去菌丝体，然后在大气压下浓缩至33％酸含量(用高性能液相色谱测定)。

将该溶液以200kg/小时的速率供入液/液提取柱中，该柱也以500升/小时的计数流量被供入体积比为80/20的甲乙酮/异丙醚混合液中。

回收有机溶液，其在蒸馏柱中被不断浓缩并供给水，在柱底回收得到含33％衣康酸的水/衣康酸混合液(温度为109℃，流速为65kg/小时的100％的酸)。

将该溶液在降膜式蒸发器上连续浓缩，以便得到含60％衣康酸的溶液。将该溶液(108kg/小时)连续供入搅拌着的装有蒸馏装置的反应器中。

同时向其中供入49kg/小时的假枯烯溶剂和0.4kg/小时的催化剂(吡啶对甲苯磺酸盐)。

高性能液相色谱测量显示，在稳定的条件下，生产得到45.3kg/小时的柠康酐，其相应于在起始残余物中的所测定酸的产率是81％。实施例9用残余物作原料，只用甲乙酮提取

进行如实施例6中的方法，使用纯甲乙酮代替甲乙酮/异丙醚混合液。

用高性能液相色谱测定的柠康酐的产率是48％。实施例10用事先没有浓缩的原料生产

将经高性能液相色谱测定的衣康酸滴定度为9.1％的经过滤的衣康酸肉汤以200kg/小时供入相当于2.9理论塔板数的液/液提取柱中。

同时，将112kg/小时环己酮/异丙醚混合物在底部供入(10％异丙醚含量)。

在顶部回收得到经高性能液相色谱测定的含18.0kg衣康酸的有机溶剂。

将0.2kg/小时催化剂(含50％三乙醇胺磷酸盐的水溶液)连续加入该溶液中。

将该溶液供入带塔板的柱子的顶部，该柱的直径为0.2米，含5块锥体孔塔板和一沸腾容器，后者的体积为25升。

该柱经一蛇形管由12巴的蒸汽提供加热。

在柱顶出现的蒸汽被冷凝，液体经放置分层后分离(水层和有机层，环己酮和异丙醚混合液)。

在柱底收集到柠康酐在环己酮中的溶液，以便保持液面稳定，收集的流速为23.2kg/小时，柠康酐的滴定度为50.0％。

相应于在肉汤中测定的酸，柠康酐的产率是75％。

Claims

1.连续制备柠康酐的方法，其特征在于该方法由在反应介质保持在使得衣康酸是液体的温度下的反应条件下，将衣康酸或含有衣康酸的原料和任选的催化剂连续引入反应介质中组成。

2.连续或以分批方式制备柠康酐的方法，其特征在于衣康酸的来源是发酵肉汤。

3.根据权利要求2的方法，其特征在于发酵肉汤由含有碳氢化合物源，氮源和微量元素的营养介质，使用属于曲霉菌的菌株，优选土曲霉菌和曲霉菌itaconicns的微生物经发酵得到。

4.根据权利要求2的方法，其特征在于发酵肉汤通过固/液分离操作，优选通过过滤除去菌丝体。

5.根据权利要求2至4之一的方法，其特征在于通过加入强无机酸处理发酵肉汤，该无机酸优选盐酸或硫酸，该酸的加入量使得PH值低于或等于5，优选在1.5至5，更优选在2至2.5。

6.根据权利要求2至5之一的方法，其特征在于将发酵肉汤浓缩至衣康酸浓度在20％至80％(重量)，优选在30％至50％(重量)。

7.以连续或批量方式制备柠康酐的方法，其特征在于衣康酸源是含有衣康酸的任何生产残余物，优选生产衣康酸的残余水液。

8.根据权利要求7的方法，其特征在于含有10％至50％(重量)的固体的残余水液具有下列组成：

5％至30％的非可发酵残余物或碳氢化合物源，

1％至10％的无机盐，

5％至20％的焦油和各种重馏分，

5％至25％的衣康酸。

9.根据权利要求2至8之一的方法，其特征在于使用有机溶剂事先进行提取衣康酸。

10.根据权利要求9的方法，其特征在于提取衣康酸的溶剂选自：酮，优选甲乙酮，甲基异丁基酮，二异丁酮，甲基正戊基酮，甲基异戊基酮，环己酮，甲基环己酮和双丙酮醇；优选氯代脂肪烃，如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳和二氯乙烷；优选醚类，如丙醚或异丙醚，优选其与酮的混合物。

11.根据权利要求1至10之一的方法，其特征在于在催化剂存在下进行。

12.根据权利要求11的方法，其特征在于催化剂至少部分是pH值在4至10的有机酸-碱催化剂。

13.根据权利要求11和12中之一的方法，其特征在于催化剂是具有PKa在5至9之间的盐。

14.根据权利要求11至13之一的方法，其特征在于催化剂的熔点低于200℃，优选低于或等于180℃。

15.根据权利要求11至14之一的方法，其特征在于催化剂是由酸或碱的反应在使用时就地制备得到的盐。

16.根据权利11至15之一的方法，其特征在于催化剂是由衣康酸与碱反应就地制备的盐。

17.根据权利要求11至15之一的方法，其特征在于催化剂由选自下列的酸制备：卤代酸如盐酸，氢溴酸和氢氟酸；可以是卤代的或非卤代的含氧酸如硫酸，焦硫酸，高氯酸和磷酸；可以是卤代的或非卤代的磺酸，如氟代磺酸，氯磺酸，三氟甲磺酸，甲磺酸，乙磺酸，乙二磺酸，苯磺酸，苯二磺酸，甲苯磺酸，萘磺酸和萘二磺酸；羧酸，优选衣康酸。

18.根据权利要求17的方法，其特征在于酸是盐酸，氢溴酸，硫酸，三氟甲磺酸，磷酸，对甲苯磺酸，磷酸，甲磺酸或衣康酸。

19.根据权利要求11至18之一的方法，其特征在于催化剂由选自下列的碱制备：

氨；

伯胺如正丙胺，异丙胺，异丁胺，正丁胺，叔丁胺，正戊胺，2-甲基丁胺，3-甲基丁胺，正己胺，2-乙基己胺，苯胺，月桂胺，环己胺环戊胺，苄胺，胍，乙脒，乙醇胺，乙二胺，六亚甲基二胺，N-氨基乙基吡咯烷，吡唑啉，N-氨基吗啉，N-氨基哌啶和四亚乙基五胺；

仲胺如二丁胺，二丙胺，甲基丙胺，甲基丁胺，甲基异丁胺，甲基叔丁胺，甲基苄胺，二叔丁胺，1-甲基环戊胺，1-甲基环己胺，二乙醇胺，二环己胺，吗啉，咪唑，吡咯烷，咪唑烷，哌嗪和吲哚；

叔胺如三乙胺，三丁胺，二甲基苯胺，吡啶，吡嗪，三乙醇胺，三(3，6-二氧杂庚基)胺和1，8-二氮杂(5.4.0)二环-7-十一碳烯；

三烷基和三芳基膦，如三甲基膦，三乙基膦，三正丙基膦，三正丁基膦，三环己基膦，三苯基膦和三甲苯基膦。

20.根据权利要求19的方法，其特征在于碱是饱和的或未饱和的可以任意被取代的含氮杂环，优选吡咯或吡嗪。

21.根据权利要求11至20的方法，其特征在于催化剂选自：

吡啶翁甲苯磺酸盐，

衣康酸铵，

吡啶鎓衣康酸盐，

吡啶鎓盐酸盐，

膦鎓氢溴酸盐。

22.根据权利要求11至21的方法，其特征在于催化剂的量为衣康酸重量的0.1％至30％(重量)，优选0.5％至4％(重量)。

23.根据权利要求11至22的方法，其特征在于反应在有机溶剂中进行，有机溶剂的沸点为110℃至200℃，优选130℃至170℃。

24.根据权利要求23的方法，其特征在于有机溶剂选自：

脂肪烃和链烷烃如，辛烷，异辛烷，壬烷，癸烷，十一碳烷和十四碳烷；芳烃如，尤其是甲苯，二甲苯，乙苯，二乙苯，三甲苯，枯烯，假枯烯和由烷基苯，尤其是由Solvesso^R型馏分的混合物组成的石油馏分，

氯代脂肪烃如，1，1，2-三氯乙烷，五氯乙烷，1-碘-2-甲基丙烷，1-氯己烷和1-氯-2-乙基己烷；氯代芳烃和更优选的氯苯和氯甲苯，

醚和更优选的脂肪醚如丁醚，异丁醚，乙基己基醚，1-丁氧基-2-甲氧基乙烷，1，1-二乙氧基丁烷，戊醚，异戊醚和二丙氧基甲烷；芳醚如苯基丙基醚和苯基氧化物，

硝基化合物如硝基丙烷和硝基苯，

脂肪族，脂环族或，优选的芳族酮，如甲乙酮，甲基异丁基酮，二异丁酮，甲基正戊基酮，甲基异戊基酮，环己酮，甲基环己酮和双丙酮醇。

25.根据权利要求24的方法，其特征在于有机溶剂是芳烃，优选枯烯或假枯烯。

26.根据权利要求11至25的方法，其特征在于脱水/异构化反应的温度至少是130℃，优选130℃至180℃，更优选150℃至170℃。