CN115057905B - L-薄荷醇与胆固醇的共晶、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种L‑薄荷醇与胆固醇的共晶，其制备方法和应用。在所述共晶中，L‑薄荷醇和胆固醇的摩尔比为1:2。本申请通过X‑射线衍射、热重分析、差示扫描量热分析等手段对所述共晶进行了全面的表征。本发明的共晶制备方法简单、成本低廉、可重复放大，制备的共晶具有结晶度高、流动性好，储存稳定性高等的优点。

Description

L-薄荷醇与胆固醇的共晶、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及化学与结晶工艺技术领域，具体地，涉及L-薄荷醇与胆固醇的共晶及制备方法和应用。
背景技术
L-薄荷醇(L-Menthol)化学名为：(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇，分子式为C10H20O。结构如下：
L-薄荷醇是我国规定允许使用的食用香料，具有特殊的清凉香味或香气，能够发挥镇痛、止痒、杀菌的作用，被广泛应用于医药、烟草、食品、日化工业。其可以从唇形科植物薄荷中天然提取得到，同时人工合成薄荷醇的市场也在逐年增长。L-薄荷醇为无色针状结晶，挥发性高(25℃下蒸气压为5.48Pa)且熔点低(41-43℃)，生产储存过程易损失，影响产品质量。目前主要采用微胶囊技术或包埋法以提高L-薄荷醇的稳定性，如CN111885920采用环糊精包埋；CN101296627采用聚乙酸乙烯酯、CN111992153采用改性淀粉和脂质进行包封。但上述方法在载量和包埋率方面有待提高，且适用范围有限：如环糊精包合物40℃左右出现一定程度的逸出，而水溶性包材(如麦芽糊精、阿拉伯胶、变性淀粉等)包埋产品在湿度大于50％相对湿度条件下稳定性迅速降低。而CN104152267所报道的吸附以及CN101677926报道共熔物在质量控制方面存在一定困难。
胆固醇(Cholesterol)化学名为：(3β)-胆甾-5-烯-3-醇，分子式为C27H46O。结构如下：
胆固醇是广泛存在于动物体内的一种甾体类化合物，它不仅参与形成细胞膜，同时也是合成胆汁酸、维生素D以及甾体激素的原料。胆固醇在一些动物性食品中天然存在；自2015年起，一些膳食胆固醇的摄入限量已经取消(《2015-2020美国居民膳食指南》)。
药物共晶是指药物活性成分(API，active pharmaceutical ingredient)与其他生理上可接受的配体(Cocrystal Coformer,CCF)，如酸、碱、盐、非离子化合物分子等以氢键、π-π堆积作用、范德华力和其他非共价键相连而结合在同一晶格中。基于分子间相互作用力的分子自组装设计，可以实现药物的理化性质(如稳定性、溶出性能、生物利用度、机械性能等)的改善。其中氢键是目前晶体工程中研究最多、应用范围最为广泛的一种相互作用方式。对于没有离子化中心的L-薄荷醇和胆固醇分子来说，基于环己醇氢键超分子合成子进行共晶设计是一种改善其理化性质的有效手段。
发明内容
本发明目的之一在于提供一种L-薄荷醇与胆固醇的共晶。
本发明的另一目的在于提供所述L-薄荷醇与胆固醇的共晶的制备方法。
本发明的又一目的在于提供所述L-薄荷醇与胆固醇的共晶的用途。
为了实现上述目的，一方面，本发明提供一种L-薄荷醇与胆固醇的共晶，在所述共晶中，胆固醇和L-薄荷醇摩尔比为2:1，其中，所述L-薄荷醇与胆固醇的共晶的X-射线粉末衍射图谱在2θ衍射角为4.6±0.2°，5.6±0.2°，7.0±0.2°，8.8±0.2°，10.2±0.2°，15.5±0.2°，16.8±0.2°，17.3±0.2°，19.5±0.2°处具有特征峰。
进一步地，所述L-薄荷醇与胆固醇的共晶的X-射线粉末衍射图谱在2θ衍射角为4.6±0.2°，5.6±0.2°，7.0±0.2°，8.8±0.2°，10.2±0.2°，15.2±0.2°，15.5±0.2°，16.0±0.2°，16.8±0.2°，17.3±0.2°，19.5±0.2°处具有特征峰。
进一步地，所述共晶的X-射线粉末衍射图谱在2θ衍射角为4.6±0.2°，5.6±0.2°，7.0±0.2°，8.8±0.2°，10.2±0.2°，15.2±0.2°，15.5±0.2°，16.0±0.2°，16.8±0.2°，17.3±0.2°，17.7±0.2°，18.4±0.2°，19.5±0.2°处具有特征峰。
在具体实施方式中，所述L-薄荷醇与胆固醇的共晶的X-射线粉末衍射图谱在2θ衍射角为4.6±0.2°，5.6±0.2°，7.0±0.2°，8.8±0.2°，9.3±0.2°，10.2±0.2°，11.8±0.2°，12.6±0.2°，13.1±0.2°，13.4±0.2°，14.9±0.2，15.2±0.2°，15.5±0.2°，16.0±0.2°，16.8±0.°，17.3±0.2°，17.7±0.2°，18.4±0.2°，19.5±0.2°，20.2±0.2°，21.7±0.2°，22.6±0.2°，22.9±0.2°处具有特征峰。
在具体实施方式中，所述L-薄荷醇与胆固醇的共晶具有基本上如图2所示的X-射线粉末衍射图谱。由于测量条件的不同，XRPD衍射图上各峰2θ角和相对强度会有所变动，一般2θ衍射角在±0.2°以内，但也能稍溢出该范围，本领域技术人员应理解，衍射的相对强度可取决于，例如，样品制剂或所用设备。
在具体实施方式中，所述L-薄荷醇与胆固醇的共晶在以10℃/min升温速率加热至400℃过程中加热至67.5±0.2℃时开始失重，至157.5±0.2℃时失重17.0％；加热至340±0.2℃时失重83.0％。
在具体实施方式中，所述L-薄荷醇与胆固醇的共晶具有基本上如图3所示的热重分析(TGA)图谱。
在具体实施方式中，所述L-薄荷醇与胆固醇的共晶的差示扫描量热分析(DSC)图谱在约76.8～89.7℃具有吸热峰，其峰值温度为83.1℃。
在具体实施方式中，所述L-薄荷醇与胆固醇的共晶具有基本上如图4所示的差示扫描量热分析(DSC)图谱。
在具体实施方式中，所述L-薄荷醇与胆固醇的共晶为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为： α＝90°；β＝90°；γ＝90°；晶胞体积为/>
另一方面，本发明提供一种上述L-薄荷醇与胆固醇的共晶的制备方法，所述方法为以下方法之一：
方法一：
方法一包括以下步骤：
(a)分别称取胆固醇和L-薄荷醇的粉末；
(b)将步骤(a)中的粉末以及辅助溶剂加入粉碎设备通过机械力使其充分接触，全部反应后，得到L-薄荷醇与胆固醇的共晶；
方法二：
方法二包括以下步骤：
(c)分别称取胆固醇和L-薄荷醇的粉末；
(d)将步骤(c)中的粉末溶于有机溶剂，形成胆固醇和L-薄荷醇的不饱和溶液；
(e)将步骤(d)得到的不饱和溶液缓慢挥发至固体析出；
(f)分离步骤(e)中的固体，即得到L-薄荷醇与胆固醇的共晶。
在具体实施方式中，在步骤(a)和(c)中，所述胆固醇和L-薄荷醇的摩尔比在一定的范围内波动对共晶的质量无影响，优选地，所述胆固醇与L-薄荷醇的摩尔比为1:2～2:1，优选为2:1。
在具体实施方式中，在步骤(b)中，所述辅助溶剂可选自甲乙酮、丙酮、甲基异丁基酮、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异戊醇中的一种或几种。
在具体实施方式中，在步骤(b)中，所述粉碎设备选自球磨机、粉碎机、混料机或其他机械搅拌器，优选地，所述粉碎设备为球磨机，其震荡频率为5～60Hz，优选40Hz，震荡时间为10～180分钟，优选为30～180分钟。
在具体实施方式中，在步骤(d)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异戊醇、丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、乙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。
在具体实施方式中，在步骤(e)中，在2～10℃温度条件下，优选4℃温度条件下进行挥发。
在具体实施方式中，在步骤(f)中，所述分离包括：
(f1)通过过滤，从而得到L-薄荷醇与胆固醇的共晶。
任选地，在步骤(f1)之后，还包括步骤(f2)：蒸发去除(f1)步骤中分离得到的液体中的溶剂，从而得到L-薄荷醇与胆固醇的共晶。
又一方面，本发明提供一种组合物，其包含上述L-薄荷醇与胆固醇的共晶以及可接受的载体，例如药学上或食品学上可接受的载体。
在具体实施方式中，所述组合物为食品、化妆品、药品、药用辅料、保健品或饲料。
再一方面，本发明提供一种上述L-薄荷醇与胆固醇的共晶或上述组合物在制备保健品、食品、化妆品、药品、药用辅料或饲料中的应用。
有益效果
本发明针对L-薄荷醇熔点低、易挥发、生产储存过程中容易损失、加工干燥过程难以进行质量控制等的问题提供一种新的解决方案：将L-薄荷醇和胆固醇通过共晶的技术手段合成L-薄荷醇和胆固醇摩尔比为1:2的复合物，达到了有效提高熔点、有效降低挥发性、提高储存稳定性的效果。L-薄荷醇与胆固醇的共晶结晶度高、流动性好，制备方法简单、成本低廉、可重复放大。本发明验证了，相较于L-薄荷醇原料而言，本发明的共晶的熔点从43℃提高至77℃；在不同温度条件下饱和蒸气压均显著降低。释放量测试和稳定性试验结果表明，相较于L-薄荷醇原料、市售微胶囊产品、L-薄荷醇与胆固醇共晶在减少L-薄荷醇释放、提高储存稳定性方面有明显优势。此外，即便在低含量(1.2％)配方的稳定性考察中，本发明提供的这种L-薄荷醇与胆固醇的共晶的稳定性优势仍能保持。
附图说明
图1示出了本发明实施例4的L-薄荷醇与胆固醇共晶的单晶结构(SC-XRD)图；
图2示出了本发明实施例1的L-薄荷醇与胆固醇共晶的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图3示出了本发明实施例1的L-薄荷醇与胆固醇共晶的热重分析(TGA)图；
图4示出了本发明实施例1的L-薄荷醇与胆固醇共晶的差示扫描量热分析(DSC)图；
图5示出了恒温热重分析过程中L-薄荷醇原料以及本发明实施例1的L-薄荷醇与胆固醇共晶的重量损失曲线(25℃)；
图6示出了恒温热重分析过程中L-薄荷醇原料以及本发明实施例1的L-薄荷醇与胆固醇共晶的重量损失曲线(40℃)；
图7示出了L-薄荷醇原料、L-薄荷醇市售微胶囊以及实施例1的L-薄荷醇与胆固醇共晶中L-薄荷醇的累积释放量(40℃)；
图8示出了L-薄荷醇原料、L-薄荷醇市售微胶囊以及实施例1的L-薄荷醇与胆固醇共晶中L-薄荷醇的累积释放量(60℃)；
图9示出了L-薄荷醇原料、L-薄荷醇市售微胶囊以及实施例1的L-薄荷醇与胆固醇共晶在25℃、60％相对湿度、双层PE包装条件下储存1个月和3个月的L-薄荷醇保留率；
图10示出了L-薄荷醇原料、L-薄荷醇市售微胶囊以及实施例1的L-薄荷醇与胆固醇共晶在40℃、75％相对湿度、铝塑包装条件下储存1个月和3个月的L-薄荷醇保留率；
图11示出了L-薄荷醇原料以及实施例1的L-薄荷醇与胆固醇共晶的配方组合物(L-薄荷醇初始含量为1.2％)在25℃、60％相对湿度、铝塑包装条件下储存1个月、3个月、6个月的L-薄荷醇保留率；
图12示出了L-薄荷醇原料以及实施例1的L-薄荷醇与胆固醇共晶的配方组合物(L-薄荷醇初始含量为1.2％)在40℃、75％相对湿度、铝塑包装条件下储存1个月、3个月、6个月的L-薄荷醇保留率。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
术语：
在本申请中，如没有额外说明，则本申请中的术语“共晶”指代L-薄荷醇与胆固醇的共晶。
检测仪器及方法：
X射线粉末衍射(XRPD)所使用的仪器为Bruker D8 Advance diffractometer，采用Cu–Kα射线电压为40千伏，电流为40毫安。仪器在使用前用仪器自带的标准样品校正峰位。采集软件使用Diffrac Plus XRD Commander，分析软件使用MDI Jade6.0。样品置于玻片上，室温下测试，把需详细检测条件如下：2θ角度范围：3～40°；步长：0.02°；速度：0.1秒/步。
X射线单晶衍射(SCXRD)所使用的仪器为Bruker D8 VENTURE型X射线单晶衍射仪，采用Mo–Kα射线电压为50千伏，电流为30毫安。单晶结构数据的还原及结构解析由SAINT-5.0和SHELX–2014两个程序完成，SADABS程序完成吸收校正。差值函数法和最小二乘法求出非氢原子坐标，通过理论计算将氢原子加在合适的位置。
热重分析(TGA)数据采自于德国耐驰科学仪器有限公司TG20F3型，仪器控制软件使用NETZSCH-Proteus-6，分析软件使用Proteus Analysis。以10℃/min的升温速度在50mL/min流速的干燥氮气的保护下将样品从室温升至400℃，样品在升温过程中的重量变化由软件记录。
差示扫描量热分析(DSC)数据采自于美国TA仪器公司DSC Q2000差示扫描量热仪，仪器控制软件使用Thermal Advantage，分析软件使用Universal Analysis。以10℃/min的升温速度在50mL/min流速的干燥氮气的保护下将样品从室温升至120℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。
气相色谱仪(GC)和顶空气相色谱分析(HS-GC)数据均由安捷伦科技有限公司Agilent 7890B GC&7697A Headspace Sampler气相色谱仪测定。
L-薄荷醇购买自阿拉丁试剂公司，纯度大于99％；胆固醇原料购买自浙江花园药业，纯度大于99％。市售L-薄荷醇包埋产品(L-薄荷醇微胶囊)购自安徽芬美科技有限公司，包材为麦芽糊精，测定含量为14％。所有温度以℃(摄氏度)表示，室温是指20～25℃。甲醇等试剂均为分析纯，由国药集团化学试剂有限公司提供，所用试剂和溶剂除特别说明外，均未经过特别处理。
所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1
分别称取胆固醇粉末(2.32g，6mmol)和L-薄荷醇粉末(0.47g，3mmol)加入50mL球磨罐中，加入90μL甲乙酮作为辅助溶剂，震荡频率为40Hz，研磨180分钟后，得到流动性良好的白色结晶性粉末，为L-薄荷醇与胆固醇共晶。
对制得的胆固醇与L-薄荷醇的共晶采用X-射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TGA)以及差示扫描量热分析(DSC)进行了表征。
所述共晶的X-射线粉末衍射图谱见图2，图中的特征性XRPD峰的位置、相对强度、峰高和半峰全宽总结在下表1中；热重分析结果见图3；差示扫描量热分析结果见图4。
表1.L-薄荷醇和胆固醇摩尔比为1:2形成的共晶的特征性XRPD峰(Cu–Kα)
实施例2
分别称取胆固醇粉末(193mg，0.5mmol)和L-薄荷醇粉末(39mg，0.25mmol)加入4mL球磨罐中，加入20μL正己烷为辅助溶剂，震荡频率为40Hz，研磨30分钟后，得到流动性良好的白色结晶性粉末，为L-薄荷醇与胆固醇共晶。其X-射线粉末衍射图谱与图2相似。
实施例3
分别称取胆固醇粉末(193mg，0.5mmol)和L-薄荷醇粉末(39mg，0.25mmol)加入4mL球磨罐中，加入20μL丙酮为辅助溶剂，震荡频率为40Hz，研磨30分钟后，得到白色结晶性粉末，为L-薄荷醇与胆固醇共晶。其X-射线粉末衍射图谱与图2相似。
实施例4
分别称取胆固醇粉末(38.6mg，0.1mmol)和L-薄荷醇粉末(15.6mg，0.1mmol)加入2mL球磨罐中，加入10μL正己烷为辅助溶剂，震荡频率为40Hz，研磨10分钟后，再次加入10μL正己烷为辅助溶剂，继续研磨10分钟后，得到白色结晶性粉末，为L-薄荷醇与胆固醇共晶。其X-射线粉末衍射图谱与图2相似。
实施例5
分别称取胆固醇粉末(38.6mg，0.1mmol)和L-薄荷醇粉末(15.6mg，0.1mmol)加入2mL球磨罐中，加入10μL甲乙酮为辅助溶剂，震荡频率为40Hz，研磨10分钟后，再次加入10μL甲乙酮为辅助溶剂，继续研磨10分钟后，得到白色结晶性粉末，为L-薄荷醇与胆固醇共晶。其X-射线粉末衍射图谱与图2相似。
实施例6
在室温条件下，分别称取胆固醇粉末(38.6mg，0.1mmol)和L-薄荷醇粉末(7.8mg，0.05mmol)，完全溶解于2mL甲乙酮中，得澄清溶液。4℃条件下缓慢挥发，3天后得针状晶体，为L-薄荷醇与胆固醇共晶。其X-射线粉末衍射图谱与图2相似。
L-薄荷醇与胆固醇共晶的X射线单晶衍射(SCXRD)测试解析结果见图1。
实施例7
在室温条件下，分别称取胆固醇粉末(38.6mg，0.1mmol)和L-薄荷醇粉末(7.8mg，0.05mmol)，完全溶解于1mL乙醚中，得澄清溶液。4℃条件下缓慢挥发，1天后得针状晶体，为L-薄荷醇与胆固醇共晶。其X-射线粉末衍射图谱与图2相似。
实施例8
在室温条件下，分别称取胆固醇粉末(77.2mg，0.2mmol)和L-薄荷醇粉末(62.4mg，0.4mmol)，完全溶解于4mL乙醚中，得澄清溶液。4℃条件下缓慢挥发，4天后得针状晶体，为L-薄荷醇与胆固醇共晶。其X-射线粉末衍射图谱与图2相似。
测试例1
L-薄荷醇原料以及L-薄荷醇与胆固醇共晶的重量损失曲线和蒸气压比较(25℃/40℃)
受试样品来源：购买于阿拉丁试剂的L-薄荷醇原料、实施例1中制备得到的L-薄荷醇与胆固醇共晶。
实验方法如下：
将L-薄荷醇原料以及L-薄荷醇与胆固醇共晶研磨后，过60目筛。称取适量粉末样品置于内径5mm的铝盘中进行恒温热重分析：分别在25℃和40℃恒温条件下的记录样品随时间的重量变化。
根据公式：
P＝α-1(dm/dt)(2πRT/M)1/2
其中，其中-dm/dt是单位面积的失重率，P是饱和蒸气压，α是汽化常数，T是绝对温度，R是气体常数，M是蒸发物质的分子质量，在真空条件下α值为1，在保护气存在条件下，α可被认为是常数。固体在缓慢升华的过程中，样品皿内样品的暴露面积基本保持不变。根据已知蒸气压的L-薄荷醇热重数据可以计算出相同实验条件下L-薄荷醇和胆固醇共晶的饱和蒸气压数值。
实验结果：
蒸气压越低表示挥发性越小，由表2可知L-薄荷醇和胆固醇共晶相较于L-薄荷醇原料质量损失速率呈数量级减少，在25℃和40℃下的蒸气压均有明显降低。由此表明，共晶手段可以有效降低挥发性，从而提高加工和储存过程中的稳定性。以初始物料重量为100％计，恒温热重分析过程中L-薄荷醇原料以及L-薄荷醇与胆固醇共晶的重量变化百分比如图5(25℃)和图6(40℃)所示，25℃条件下放置10小时，L-薄荷醇升华损失后，重量仅为初始重量的94.9％，而L-薄荷醇和胆固醇共晶保持在99.8％；40℃条件下放置6小时后，L-薄荷醇重量仅为初始重量的82％，而L-薄荷醇和胆固醇共晶保持在98.8％。
表2恒温热重分析质量损失率和饱和蒸气压
测试例2
L-薄荷醇原料、市售微胶囊产品以及L-薄荷醇与胆固醇共晶在40℃/60℃条件下L-薄荷醇累积释放量比较
受试样品来源：购买于阿拉丁试剂的L-薄荷醇原料、购买于安徽芬美科技有限公司的L-薄荷醇微胶囊产品(麦芽糊精包埋)、实施例1中制备得到的L-薄荷醇与胆固醇共晶。
实验方法如下：
顶空气相色谱分析：
仪器：Agilent 7890B GC&7697A Headspace Sampler气相色谱仪
色谱柱：Agilent DB-WAXetr GC column(30m×0.32mm i.d.,film thickness0.25μm)
40℃平衡顶空进样：定量环体积1mL，顶空瓶体积20mL，样品量以L-薄荷醇含量8.5mg计，样品瓶振摇250次/分钟；加热箱温度40℃，定量环温度50℃，传输线温度60℃；进样瓶平衡时间分别为5,10,15,30,45,60,90,120min。
60℃平衡顶空进样：加热箱温度60℃，定量环温度70℃，传输线温度80℃；进样瓶平衡时间分别为5,10,15,30,45min。其余测试条件同40℃平衡顶空进样。
气相色谱测定条件：
检测器：氢离子火焰化检测器(FID)
进样口温度：250℃；恒压8psi；分流比10:1
柱箱温度：120℃；
检测器：250℃
氢气流量30mL/min；空气流量400mL/min；尾吹气(氮气)30mL/min。
实验结果：
以L-薄荷醇原料在顶空气相瓶内平衡时所达浓度为100％累积释放率计算，L-薄荷醇原料、市售微胶囊产品、以及L-薄荷醇与胆固醇共晶在40℃条件下L-薄荷醇累积释放率随时间变化曲线见图7，60℃条件下L-薄荷醇累积释放率随时间变化曲线见图8。结果表明，在40℃条件下，L-薄荷醇10分钟后释放率达80％，90分钟完全释放。在60℃条件下，L-薄荷醇5分钟后释放率达96％，30分钟内完全释放。市售微胶囊产品40℃条件下释放率略低于原料(90％)，60℃条件下加热15分钟后，释放曲线和L-薄荷醇原料基本重合。而共晶与上述两组相比，L-薄荷醇的累积释放量最低，在40℃下加热120分钟，释放量仅33％，在60℃下加热30分钟，释放量为34％。上述实验结果进一步表明，所得共晶可以有效降低L-薄荷醇的释放，降低储存和热处理过程的挥发损失，其效果优于市售微胶囊产品。
测试例3
L-薄荷醇原料、L-薄荷醇市售微胶囊以及实施例1的L-薄荷醇与胆固醇共晶在25℃/60％相对湿度下的稳定性比较
受试样品来源：购买于阿拉丁试剂的L-薄荷醇原料、购买于安徽芬美科技有限公司的L-薄荷醇微胶囊产品(麦芽糊精包埋)、实施例1中制备得到的L-薄荷醇与胆固醇共晶。
实验方法如下：
将L-薄荷醇原料、L-薄荷醇市售微胶囊以及L-薄荷醇与胆固醇共晶样品过60目筛。分别称取约400mg样品，双层PE袋包装。放入加速稳定性试验箱(25℃/60％相对湿度)，储存一段时间后对样品进行取样，用气相色谱方法检测各样品组L-薄荷醇的含量(扣除水分含量)，以初始含量为100％计，得各组L-薄荷醇保留率。
标准溶液：精密称量25mg L-薄荷醇于25mL容量瓶中，以无水乙醇定容。
气相色谱测定条件同测试例2。
实验结果：
L-薄荷醇原料、L-薄荷醇市售微胶囊以及实施例1的L-薄荷醇与胆固醇共晶在25℃、60％相对湿度、双层PE包装条件下储存1个月和3个月L-薄荷醇的保留率(剩余百分含量)见图9。
如表3所示，本发明制备得到的L-薄荷醇与胆固醇共晶与L-薄荷醇原料相比，在25℃/60％相对湿度条件下稳定性方面有显著提高：储存3月后，L-薄荷醇原料仅为初始含量的0.2％，而共晶组L-薄荷醇保留率达92.2％。在该储存条件下，以实施例1所述研磨法制备得到的L-薄荷醇与胆固醇共晶与市售微胶囊相比，储存稳定性相当。
表3L-薄荷醇稳定性实验结果(保留率)
测试例4
L-薄荷醇原料、L-薄荷醇市售微胶囊以及实施例1的L-薄荷醇与胆固醇共晶在40℃/75％相对湿度下的稳定性比较
受试样品来源：购买于阿拉丁试剂的L-薄荷醇原料、购买于安徽芬美科技有限公司的L-薄荷醇微胶囊产品(麦芽糊精包埋)、实施例1中制备得到的L-薄荷醇与胆固醇共晶。
实验方法如下：
将L-薄荷醇原料、L-薄荷醇市售微胶囊以及L-薄荷醇与胆固醇共晶样品过60目筛。分别称取约400mg样品，铝塑包装。放入加速稳定性试验箱(40℃/75％相对湿度)，储存一段时间后对样品进行取样，用气相色谱方法检测各样品组L-薄荷醇的含量(扣除水分含量)，以初始含量为100％计，得各组L-薄荷醇保留率。
标准溶液：精密称量25mg L-薄荷醇于25mL容量瓶中，以无水乙醇定容。
气相色谱测定条件同测试例2。
实验结果：
L-薄荷醇原料、L-薄荷醇市售微胶囊以及实施例1的L-薄荷醇与胆固醇共晶在40℃、75％相对湿度，铝塑包装条件下储存1个月和3个月时L-薄荷醇的保留率(剩余百分含量)见图10。
如表4所示，本发明制备得到的L-薄荷醇与胆固醇共晶与L-薄荷醇原料相比，在40℃/75％相对湿度、铝塑包装的条件下仍保持显著的稳定性优势：储存3个月后，L-薄荷醇原料仅为初始含量的14.6％，而共晶组L-薄荷醇的保留率达94.0％；此外，在该储存条件下，共晶的稳定性明显优于市售微胶囊(3个月后微胶囊产品中L-薄荷醇保留率仅为74.5％)。因此，共晶为测试组中储存稳定性表现最好的固体形态。
表4 L-薄荷醇稳定性实验结果(保留率)
测试例5
L-薄荷醇原料和L-薄荷醇与胆固醇共晶的配方储存稳定性试验
受试样品来源：购买于阿拉丁试剂的L-薄荷醇原料、实施例1中制备得到的L-薄荷醇与胆固醇共晶；使用辅料山梨糖醇作为稀释剂将原料组和共晶组样品稀释至L-薄荷醇初始含量为1.2％。
实验方法如下：
将L-薄荷醇原料配方样品(L-薄荷醇初始含量为1.2％)和L-薄荷醇与胆固醇共晶配方样品(L-薄荷醇初始含量为1.2％)过60目筛。每个时间点留样约400mg样品，铝塑包装，放入加速稳定性试验箱(40℃/75％相对湿度)和长期稳定性试验箱(25℃/60％相对湿度)。取样后，用气相色谱方法检测两组L-薄荷醇的含量，以初始含量为100％计，得每组L-薄荷醇保留率。
标准溶液：精密称量25mg L-薄荷醇于25mL容量瓶中，以无水乙醇定容。
气相色谱测定条件同测试例2。
实验结果：
L-薄荷醇原料以及实施例1的L-薄荷醇与胆固醇共晶的稀释配方(L-薄荷醇初始含量为1.2％)在25℃、60％相对湿度，铝塑包装条件下储存1个月、3个月、6个月的L-薄荷醇保留率见图11；在40℃、75％相对湿度，铝塑包装条件下储存1个月、3个月、6个月的L-薄荷醇保留率见图12。
如表5和表6所示，本发明制备得到的L-薄荷醇与胆固醇共晶的配方样品与L-薄荷醇原料的配方样品相比，在25℃、60％相对湿度和40℃、75％相对湿度两种条件下的储存稳定性均表现更优，且在40℃、75％相对湿度条件下具有更加明显的储存稳定性优势(L-薄荷醇配方组在6个月后L-薄荷醇保留率为45.8％，而共晶配方组在6个月后L-薄荷醇保留率为78.1％)。
表5 L-薄荷醇配方稳定性实验结果(保留率)
表6 L-薄荷醇配方稳定性实验结果(保留率)
结论：由上述实验结果可以看出，本发明的共晶的熔点从L-薄荷醇的43℃提高至77℃；在不同温度条件下饱和蒸气压均显著降低。释放量测试和稳定性试验结果表明，相较于L-薄荷醇原料和市售微胶囊产品，L-薄荷醇与胆固醇共晶在减少L-薄荷醇释放、提高储存稳定性方面有明显优势。此外，即便在低含量(1.2％)配方的稳定性考察中，本发明提供的这种L-薄荷醇与胆固醇的共晶的稳定性优势仍能保持。
以上所述仅为本发明的最佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (22)

1.一种L-薄荷醇与胆固醇的共晶，在所述共晶中，胆固醇和L-薄荷醇摩尔比为2:1，其中，所述共晶的X-射线粉末衍射图谱在2θ衍射角为4.6±0.2°，5.6±0.2°，7.0±0.2°，8.8±0.2°，10.2±0.2°，15.5±0.2°，16.8±0.2°，17.3±0.2°，19.5±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的共晶，其中，所述共晶的X-射线粉末衍射图谱在2θ衍射角为4.6±0.2°，5.6±0.2°，7.0±0.2°，8.8±0.2°，10.2±0.2°，15.2±0.2°，15.5±0.2°，16.0±0.2°，16.8±0.2°，17.3±0.2°，19.5±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的共晶，其中，所述共晶的X-射线粉末衍射图谱在2θ衍射角为4.6±0.2°，5.6±0.2°，7.0±0.2°，8.8±0.2°，10.2±0.2°，15.2±0.2°，15.5±0.2°，16.0±0.2°，16.8±0.2°，17.3±0.2°，17.7±0.2°，18.4±0.2°，19.5±0.2°处具有特征峰。
4.根据权利要求1所述的共晶，其中，所述共晶的X-射线粉末衍射图谱在2θ衍射角为4.6±0.2°，5.6±0.2°，7.0±0.2°，8.8±0.2°，9.3±0.2°，10.2±0.2°，11.8±0.2°，12.6±0.2°，13.1±0.2°，13.4±0.2°，14.9±0.2，15.2±0.2°，15.5±0.2°，16.0±0.2°，16.8±0.°，17.3±0.2°，17.7±0.2°，18.4±0.2°，19.5±0.2°，20.2±0.2°，21.7±0.2°，22.6±0.2°，22.9±0.2°处具有特征峰。
5.根据权利要求1所述的共晶，其中，所述共晶具有基本上如图2所示的X-射线粉末衍射图谱。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的共晶，其中，所述共晶在以10℃/min升温速率加热至400℃过程中加热至67.5±0.2℃时开始失重，至157.5±0.2℃时失重17.0％；加热至340±0.2℃时失重83.0％。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的共晶，其中，所述共晶具有基本上如图3所示的热重分析图谱。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的共晶，其中，所述共晶的差示扫描量热分析图谱在76.8～89.7℃具有吸热峰，其峰值温度为83.1℃。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的共晶，其中，所述共晶具有基本上如图4所示的差示扫描量热分析(DSC)图谱。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的共晶，其中，所述共晶为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为： α＝90°；β＝90°；γ＝90°；晶胞体积为/>
11.一种如权利要求1至10中任一项所述的L-薄荷醇与胆固醇的共晶的制备方法，所述方法为以下方法之一：
方法一：
方法一包括以下步骤：
(a)分别称取胆固醇和L-薄荷醇的粉末；
(b)将步骤(a)中的粉末以及辅助溶剂加入粉碎设备通过机械力使其充分接触，全部反应后，得到L-薄荷醇与胆固醇的共晶；其中，所述辅助溶剂选自甲乙酮、丙酮、甲基异丁基酮、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异戊醇中的一种或几种；
方法二：
方法二包括以下步骤：
(c)分别称取胆固醇和L-薄荷醇的粉末；
(d)将步骤(c)中的粉末溶于有机溶剂，形成胆固醇和L-薄荷醇的不饱和溶液；其中，所述有机溶剂选自甲乙酮、丙酮、甲基异丁基酮、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异戊醇中的一种或几种；
(e)将步骤(d)得到的不饱和溶液缓慢挥发至固体析出；
(f)分离步骤(e)中的固体，即得到L-薄荷醇与胆固醇的共晶。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，
在步骤(a)和(c)中，所述胆固醇与L-薄荷醇的摩尔比为1:2～2:1。
13.根据权利要求11所述的方法，其中，在步骤(a)和(c)中，所述胆固醇与L-薄荷醇的摩尔比为2:1。
14.根据权利要求11所述的方法，其中，在步骤(b)中，所述粉碎设备选自球磨机、粉碎机和混料机。
15.根据权利要求11所述的方法，其中，在步骤(b)中，所述粉碎设备为球磨机，其震荡频率为5～60Hz，震荡时间为10～180分钟。
16.根据权利要求11所述的方法，其中，在步骤(e)中，在2～10℃温度条件下进行挥发。
17.根据权利要求11所述的方法，其中，在步骤(e)中，在4℃温度条件下进行挥发。
18.根据权利要求11所述的方法，其中，在步骤(f)中，所述分离包括：
(f1)通过过滤，从而得到L-薄荷醇与胆固醇的共晶。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，在步骤(f1)之后，还包括步骤(f2)：蒸发去除(f1)步骤中分离得到的液体中的溶剂，从而得到L-薄荷醇与胆固醇的共晶。
20.一种组合物，其包含如权利要求1至10中任一项所述的L-薄荷醇与胆固醇的共晶以及药学上或食品学上可接受的载体。
21.根据权利要求20所述的组合物，其为食品、化妆品、药品、药用辅料、保健品或饲料。
22.一种如权利要求1至10中任一项所述的L-薄荷醇与胆固醇的共晶或如权利要求20所述的组合物在制备保健品、食品、化妆品、药品、药用辅料或饲料中的应用。
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