CN115055126A - 一种微流控制备多孔磁性/温敏微球的方法及其产品和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种微流控制备多孔磁性/温敏微球的方法及其产品和应用，属于多孔磁性微球制备技术领域。本发明公开了一种微流控制备多孔磁性/温敏微球的方法，主要是将分散相溶液和连续相溶液通过聚焦型微流控通道制备单分散的单体液滴，经过紫外灯固化后即可制备得到多孔磁性/温敏微球。本发明的制备方法采用的微流控制备技术可以实现对微球粒径及其分布的控制，所制备的微球粒径分布较均一，从而便于其后续在生物分析等领域的应用。本发明的制备方法不仅可以实现对微球载体粒径、形貌的控制，同时也可实现对高通量微球颗粒的高效、可控合成；此外，该方法通过引入功能性纳米粒子如磁性纳米粒子、及温敏性单体，可以将不同的功能性集于一体，从而在不同的领域如磁分离、靶向运输、药物控制释放等领域具有潜在的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于多孔磁性微球制备技术领域，涉及一种微流控制备多孔磁性/温敏微球的方法及其产品和应用。
背景技术
近年来，各种功能性微球在光电、催化、生物分离、检测、生物医药等领域有着广泛的应用。微球作为功能性载体，其单一颗粒的性质对整体功能的表现有着不可忽视的影响，因此，对微球的形貌、尺寸、粒径分布的单分散性提出了更高的要求。
微米级微球的传统制备方法(如乳化-固定法、喷雾干燥法、悬浮聚合法等)制备得到的微球往往具有形貌难以控制、粒径分布较宽、制备效率低、重复性较差等问题，从而大大限制了微米级微球在实际中的应用，因此亟待开发一种高效、可控的制备微球的方法来解决现有制备方法中存在的问题。
20世纪90年代发展起来的微流控技术，是解决上述问题上的有效方法。该微流控技术采用微反应器将反应空间限制在孔径范围为5～500微米的微通道内部，从而实现对液滴尺寸和形貌的微观调控；另外该技术通过调节微通道内液体的流速可以获得获单分散液滴，并通过热引发、光引发、化学交联或者溶剂挥发即可使单分散液滴固化，进而实现高通量微球颗粒的可控合成。
2000年科学家采用微流控技术首次制备了磷脂微球，近年来，载体微球逐渐向功能性方向发展。通过向固化前的分散相中引入荧光物质(荧光染料或量子点)、纳米颗粒(Fe3O4、Au等)、温敏性单体等可以分别赋予颗粒特殊的荧光性能、磁性能、催化性能、温敏性能等，从而在生物医学领域(如荧光标记和示踪、靶向运输、药物控制释放等)以及化学催化领域具有潜在的应用。目前通过微流控技术制备单一性能的温敏、荧光微球或磁性微球已有报道，然而通过该技术制备多功能、形貌可控且粒径单分散的多功能的微球仍然鲜见报道。
基于以上研究背景，有必要研究将磁性纳米粒子、温敏单体同时引入分散相水溶液中，通过微流控技术制备单分散多功能的多孔磁性/温敏微球。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种微流控制备多孔磁性/温敏微球的方法；本发明的目的之二在于提供一种微流控方法制备得到的多孔温敏/磁性微球；本发明的目的之三在于提供一种微流控方法制备得到的多孔磁性/温敏微球在磁分离、靶向运输和药物控制释放方面的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1.一种微流控制备多孔磁性/温敏微球的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)制备分散相溶液：将水基磁流体、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)、光引发剂溶解于水中，采用微孔膜过滤除杂，过滤后的溶液作为分散相溶液；
(2)制备连续相溶液：将鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇-10/1二甲基硅氧烷(ABIL EM90)溶解于矿物油中形成连续相溶液；
(3)制备微流控制备多孔磁性/温敏微球：将所述分散相溶液和连续相溶液通过聚焦型微流控通道制备单分散的单体液滴，紫外灯固化后即可制备得到多孔磁性/温敏微球。
优选的，步骤(1)中，所述水基磁流体、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)、光引发剂和水的质量比为0.13-0.22:0.6:0.2:0.05-0.06:5。
进一步优选的，所述光引发剂为2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮。
优选的，步骤(1)中，所述微孔膜的孔径为0.8-2μm。
优选的，步骤(2)中，所述鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇-10/1二甲基硅氧烷(ABIL EM90)与矿物油的质量比为3-8:100。
进一步优选的，所述矿物油的粘度为10～50cSt。
优选的，步骤(3)中，所述连续相溶液的流速为10-25μL/min，所述分散相溶液的流速为2-8μL/min。
优选的，步骤(3)中，所述紫外灯固化的时间为0.5-1h。
2.根据上述方法制备得到的多孔磁性/温敏微球。
3.上述多孔磁性/温敏微球在磁分离、靶向运输和药物控制释放方面的应用。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明公开了一种微流控制备多孔磁性/温敏微球的方法，主要是将分散相溶液和连续相溶液通过聚焦型微流控通道制备单分散的单体液滴，经过紫外灯固化后即可制备得到多孔磁性/温敏微球。本发明的制备方法采用的微流控制备技术可以实现对微球粒径及其分布的控制，所制备的微球粒径分布较均一，从而便于其后续在生物分析等领域的应用。
(2)本发明公开了一种微流控制备多孔磁性/温敏微球及其潜在应用，本发明所制备的微球具有多孔性和温敏性能，从而可以作为药物载体，当微球内部包覆药物后能够更好的控制药物在不同温度下的释放行为；另外该多孔磁性/温敏微球可以将不同的功能性集于一体，从而在不同的领域如磁分离、靶向运输、药物控制释放等领域具有潜在的应用前景。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作优选的详细描述，其中：
图1为实施例1制备的单体液滴(a)以及多孔磁性/温敏微球在不同温度的水中分散并溶胀平衡后(其中b为26℃、c为45℃)的光学显微镜图；
图2为实施例1制备的多孔磁性/温敏微球在200倍(a)及5000倍(b)下的扫描电子显微镜图；
图3为实施例1制备的多孔磁性/温敏微球的磁滞回线；
图4为实施例2制备的多孔磁性/温敏微球在不同温度的水中分散并溶胀平衡后(其中a为26℃、b为45℃)的光学显微镜图；
图5为实施例2制备的多孔磁性/温敏微球在200倍(a)及5000倍(b)下的扫描电子显微镜图；
图6为实施例3制备的多孔磁性/温敏微球在300倍(a)及2000倍(b)下的扫描电子显微镜图；
图7为实施例4制备的单体液滴的光学显微镜图。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。需要说明的是，以下实施例中所提供的图示仅以示意方式说明本发明的基本构想，在不冲突的情况下，以下实施例及实施例中的特征可以相互组合。
下述实施例中采用的水基磁流体的制备方法来源于参考文献(Haie Zhu,YaleiShang,Wenhao Wang,et al.Fluorescent Magnetic Fe3O4/Rare Earth ColloidalNanoparticles for Dual-Modality Imaging[J].Small,2013,9(17):2991-3000)中，具体的制备方法如下所述：
(1)制备磁性纳米粒子：将六水合氯化铁(FeCl3·6H2O)与四水合氯化亚铁(FeCl2·4H2O)(质量比为11.5:5.8)溶于水中，在惰性气氛中、40℃的水浴条件下进行搅拌(以750rpm的转速搅拌30min)，滴加氨水(NH3·H2O)(35ml)后继续搅拌并将温度升至70℃继续反应1h，降至室温后用磁铁分离后洗涤(洗涤至中性)即可得到黑色磁性纳米粒子，其中六水合氯化铁(FeCl3·6H2O)、四水合氯化亚铁(FeCl2·4H2O)与氨水的质量体积比为11.5:5.8:35，g:g:ml；
(2)制备油酸改性的磁性纳米粒子(OA/Fe3O4)：将步骤(1)中所述磁性纳米粒子分散于水和无水乙醇的混合溶液中(体积比为1:1)，在氮气气氛下，以750rpm的转速搅搅拌回流，在温度为80℃的水浴条件下加入油酸后继续反应1h，然后用磁铁分离后倒掉上清液，将底部沉淀用无水乙醇洗涤再进行磁分离(此洗涤过程反复进行3次)，即可得到油酸改性的磁性纳米粒子(OA/Fe3O4)；
(3)制备多孔磁性/温敏微球：将步骤(2)中所述油酸改性的磁性纳米粒子(OA/Fe3O4)分散于二氯甲烷中形成固含量为10wt％的油基磁流体，在氮气气氛和搅拌条件下逐滴滴加到十一烯酸钠的水溶液中，在室温下搅拌至二氯甲烷完全挥发，超声即可得到水基磁流体(固含量～8.4％)。
实施例1
一种微流控制备多孔磁性/温敏微球的方法，具体包括如下步骤：
(1)制备分散相溶液：将0.13g水基磁流体、0.6g N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)、0.2gN,N'-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)和0.05g光引发剂(2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮)(Igracure 2959)溶解于5g水中，采用孔径为0.8μm的微孔膜过滤除杂，过滤后的溶液作为分散相溶液；
(2)制备连续相溶液：将1.3g鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇-10/1二甲基硅氧烷(ABILEM90)溶解于22.1g矿物油中(mABIL EM90/m矿物油＝5.9％，其中矿物油粘度为25cSt)，得到的溶液超声分散均匀后作为连续相溶液；
(3)制备微流控制备多孔磁性/温敏微球：将流速为15μL/min的连续相溶液和流速为5μL/min的分散相溶液通过聚焦型微流控通道，制备得到单分散的单体液滴，通过紫外灯固化0.5h，采用正己烷洗涤除去微球表面的油渍，最终制备得到单分散的多孔磁性/温敏微球。
图1为实施例1制备的单体液滴(a)以及多孔磁性/温敏微球在不同温度的水中分散并溶胀平衡后(其中b为26℃、c为45℃)的光学显微镜图。从图1中a可以看出，通过微流控技术制备的单分散的单体液滴粒径较为均一，大小约为120μm；从图1中b可以看出，单体液滴经过紫外灯固化0.5h后制备的多孔磁性/温敏微球重新分散于水中(水温～26℃)达到溶胀平衡后，其粒径约为120μm，基本和固化前的单体液滴粒径一致；从图1中c可以看出，单体液滴经过紫外灯固化0.5h后制备的多孔磁性/温敏微球重新分散于水中(通过热台控制水温～45℃)，并在此温度下溶胀平衡后其粒径约为90μm。对比图1中b和c可以发现，制备的单分散多孔磁性/温敏微球在水中达到溶胀平衡时，随着温度从26℃增加到45℃，微球粒径明显减小了30μm，表明制备的多孔磁性/温敏微球具有良好的温敏性能。
图2为实施例1制备的多孔磁性/温敏微球在200倍(a)及5000倍(b)下的扫描电子显微镜图。从图2中a中可以看出，固化后的微球粒径较均一；从图2中b中可以看出，微球表面具有多孔的结构。
图3为实施例1制备的多孔磁性/温敏微球的磁滞回线，可以看出，实施例1制备的多孔磁性/温敏微球具有超顺磁性能，饱和磁化强度为0.42emu/g。
实施例2
一种微流控制备多孔磁性/温敏微球的方法，具体包括如下步骤：
(1)制备分散相溶液：将0.13g水基磁流体、0.6g N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)、0.2gN,N'-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)和0.05g光引发剂(2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮)(Igracure 2959)溶解于5g水中，采用孔径为0.8μm的微孔膜过滤除杂，过滤后的溶液作为分散相溶液；
(2)制备连续相溶液：将1.3g鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇-10/1二甲基硅氧烷(ABILEM90)溶解于22.1g矿物油中(mABIL EM90/m矿物油＝5.9％，其中矿物油粘度为25cSt)，得到的溶液超声分散均匀后作为连续相溶液；
(3)制备微流控制备多孔磁性/温敏微球：将流速为20μL/min的连续相溶液和流速为5μL/min的分散相溶液通过聚焦型微流控通道，制备得到单分散的单体液滴，通过紫外灯固化0.83h，采用正己烷洗涤除去微球表面的油渍，最终制备得到单分散的多孔磁性/温敏微球。
图4为实施例2制备的多孔磁性/温敏微球在不同温度的水中分散并溶胀平衡后(其中a为26℃、b为45℃)的光学显微镜图。从图4中a可以看出，单体液滴经过紫外灯固化0.83h后制备的多孔磁性/温敏微球重新分散于水中(水温～26℃)达到溶胀平衡后，其粒径约为110μm；从图4中b可以看出，单体液滴经过紫外灯固化0.83h后制备的多孔磁性/温敏微球重新分散于水中(通过热台控制水温～45℃)，并在此温度下溶胀平衡后的图像，其粒径约为80μm。对比图4中a和b可以发现，实施例2制备的单分散多孔磁性/温敏微球在水中达到溶胀平衡时，随着温度从26℃增加到45℃，微球粒径明显减小了30μm，表明制备的多孔磁性/温敏微球具有良好的温敏性能。
图5为实施例2制备的多孔磁性/温敏微球在200倍(a)及5000倍(b)下的扫描电子显微镜图。从图5中a中可以看出，固化后的微球粒径较均一；从图5中b中可以看出，微球表面具有多孔的结构。
实施例3
一种微流控制备多孔磁性/温敏微球的方法，具体包括如下步骤：
(1)制备分散相溶液：将0.22g水基磁流体、0.6g N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)、0.2gN,N'-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)和0.05g光引发剂(2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮)(Igracure 2959)溶解于5g水中，采用孔径为0.8μm的微孔膜过滤除杂，过滤后的溶液作为分散相溶液；
(2)制备连续相溶液：将0.47g鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇-10/1二甲基硅氧烷(ABIL EM90)溶解于7.85g矿物油中(mABIL EM90/m矿物油＝6.0％，其中矿物油粘度为25cSt)，得到的溶液超声分散均匀后作为连续相溶液；
(3)制备微流控制备多孔磁性/温敏微球：将流速为15μL/min的连续相溶液和流速为2μL/min的分散相溶液通过聚焦型微流控通道，制备得到单分散的单体液滴，通过紫外灯固化1.0h，采用正己烷洗涤除去微球表面的油渍，最终制备得到单分散的多孔磁性/温敏微球。
图6为实施例3制备的多孔磁性/温敏微球在300倍(a)及2000倍(b)下的扫描电子显微镜图。从图6中a中可以看出，固化后的微球粒径较均一，约为65μm；从图6中b中可以看出，微球表面具有多孔的结构。
实施例4
一种微流控制备多孔磁性/温敏微球的方法，具体包括如下步骤：
(1)制备分散相溶液：将0.47g水基磁流体、0.6g N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)、0.2gN,N'-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)和0.05g光引发剂(2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮)(Igracure 2959)溶解于5g水中，采用孔径为0.8μm的微孔膜过滤除杂，过滤后的溶液作为分散相溶液；
(2)制备连续相溶液：将1.02g鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇-10/1二甲基硅氧烷(ABIL EM90)溶解于16.97g矿物油中(mABIL EM90/m矿物油＝6.0％，其中矿物油粘度为25cSt)，得到的溶液超声分散均匀后作为连续相溶液；
(3)制备微流控制备多孔磁性/温敏微球：将流速为15μL/min的连续相溶液和流速为2μL/min的分散相溶液通过聚焦型微流控通道，制备得到单分散的单体液滴，通过紫外灯固化1.0h，采用正己烷洗涤除去微球表面的油渍，最终制备得到单分散的多孔磁性/温敏微球。
图7为实施例4制备的单体液滴的光学显微镜图，可以看出实施例4中制备的单体液滴粒径不太均一，其中部分小球粒径较均一。其可能的原因是：磁流体含量增加导致分散相中表面活性剂(十一烯酸钠)增多，从而影响微通道中液滴的稳定剪切，使得液滴变得不太均匀。
本发明微流控制备的多孔磁性/温敏微球同时具有多孔性、磁性、温敏性能等优点，当其位于外加磁场中时，该多孔磁性/温敏微球会随着磁场的移动而移动，从而使其可以应用于磁分离和靶向运输；同时该微球具有的多孔性、温敏性能使其便于在孔隙内部装载药物，当微球所处的环境温度升高至其临界转变温度(简称LCST)以上时微球疏水性增强、粒径收缩，可以使其内部包覆的药物释放出来，当微球所处的环境温度下降时，其亲水性逐渐增强，微球逐渐吸水膨胀，而此过程药物释放变缓，微球所具有的这种温敏特性使其能很好的通过温度响应来控制药物的释放速率，结合其磁响应性，可以同时实现药物的靶向运输及控制释放。
综上所述，本发明公开了一种微流控制备多孔磁性/温敏微球的方法，主要是将分散相溶液和连续相溶液通过聚焦型微流控通道制备单分散的单体液滴，经过紫外灯固化后即可制备得到多孔磁性/温敏微球。本发明的制备方法采用的微流控制备技术可以实现对微球粒径及其分布的控制，所制备的微球粒径分布较均一，从而便于其后续在生物分析等领域的应用；此外，该方法通过引入功能性纳米粒子如磁性纳米粒子、及温敏性单体，可以将不同的功能性集于一体，从而在不同的领域如磁分离、靶向运输、药物控制释放等领域具有潜在的应用前景。本发明制备得到的多孔磁性/温敏微球，具有多孔性、磁性、温敏性能，可以作为药物载体，并实现靶向给药及药物的控制释放。例如：在治疗癌症方面，为了提高给药效率，可以将抗癌药物包覆于多孔磁性/温敏微球孔隙内部，并通过外加磁场引导载药微球移动至癌灶部位，载药微球在温度的刺激下响应，从而实现药物的控制释放。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种微流控制备多孔磁性/温敏微球的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)制备分散相溶液：将水基磁流体、N-异丙基丙烯酰胺、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、光引发剂溶解于水中，采用微孔膜过滤除杂，过滤后的溶液作为分散相溶液；
(2)制备连续相溶液：将鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇-10/1二甲基硅氧烷溶解于矿物油中形成连续相溶液；
(3)制备微流控制备多孔磁性/温敏微球：将所述分散相溶液和连续相溶液通过聚焦型微流控通道制备单分散的单体液滴，紫外灯固化后即可制备得到多孔磁性/温敏微球。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述水基磁流体、N-异丙基丙烯酰胺、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、光引发剂和水的质量比为0.13-0.22:0.6:0.2:0.05-0.06:5。
3.根据权利要求2所述的的方法，其特征在于，所述光引发剂为2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述微孔膜的孔径为0.8-2μm。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇-10/1二甲基硅氧烷与矿物油的质量比为3-8:100。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述矿物油的粘度为10～50cSt。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述连续相溶液的流速为10-25μL/min，所述分散相溶液的流速为2-8μL/min。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述紫外灯固化的时间为0.5-1h。
9.根据权利要求1-8任一项所述方法制备得到的多孔磁性/温敏微球。
10.权利要求9所述多孔磁性/温敏微球在磁分离、靶向运输和药物控制释放方面的应用。
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