CN115053117A - 具有阻抗信号处理功能的医学分析设备 - Google Patents
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Abstract
一种具有细胞阻抗信号处理功能的医学分析设备，所述医学分析设备包括布置为接收脉冲数据集的存储器(4)，每个脉冲数据集包括每次与时间标记相关联的阻抗值数据，这些数据共同表示当细胞通过极化开口时测得的细胞阻抗值曲线。该设备进一步包括分类器(6)，该分类器(6)包括接收脉冲数据集作为输入的卷积神经网络，并且所述卷积神经网络设有至少一个卷积层，所述卷积层具有大于或等于3的深度，以及至少两个全连接层，还有呈现细胞分类的输出层，脉冲数据集从所述输出层导出。
Description
本发明涉及血液学领域，并且特别是涉及细胞计数和分类设备。
自20世纪50年代以来，已根据称为库尔特原理(Principle Coulter)的方法通过测量阻抗来进行血液学分析仪中各种血细胞的计数和体积测定。该方法包括使悬浮在导电液体中的细胞通过极化的微开口，以及检测由于颗粒通过孔口所引起的电阻变化(或阻抗变化)。如此产生的不同脉冲的检测允许元件计数。
已经开发了不同的解决方案以考虑与孔口中的流通相关的问题(由于边缘或流体动力学效应、双重掩蔽(masquage de doublets)引起的旋转等)。由于这些解决方案都不能令人满意，因此开发了流体动力聚焦技术或水动力聚焦技术。该解决方案包括执行待分析细胞流的流体动力学护套，这可以将细胞流居中在孔口中并限制与在边缘处通过相关的影响。然而，该技术实施起来非常复杂并且特别昂贵。
最近，申请人开发了一种解决方案，该解决方案能够提供非常令人满意的结果，同时仍克服(affranchissant)水动力聚焦。他们在专利申请FR 1904410中对该解决方案进行了保护。在此开发过程中，申请人意识到，他们的研究也可用于根据细胞的阻抗信号来表征细胞，从而返回有关正常或异常的信息或表征这些细胞的形态。
用于测量红细胞变形能力的现有技术的最新技术揭示了两个主要家族。
第一家族涉及精确但实施时间长且复杂的测量技术。对于其中一些，分析模型可以追溯到流变参数，例如弹性和膜粘度模量等。在这些方法中，可以提及通过微量移液器的抽吸，其原理是通过施加已知的低压来抽吸移液器中的一部分红细胞。通过测量与抽吸后红细胞形态相关的某些量，可以推断出剪切模量或剪切粘度(参见例如E.A.Evans的文章《应用于分析流体剪切和微量移液器变形红细胞的新膜概念(New membrane conceptapplied to the analysis of fluid shear and micropipette deformed red bloodcells)》，生物物理杂志(Biophysical Journal)，1973)。诸如以下方法的其他方法包括使用光学激光拉伸血细胞以及观察其形状：例如“光镊(optical tweezer)”方法(参见例如Brandao等人的文章《用于测量红细胞弹性的光镊：在镰状细胞病药物反应研究中的应用(Optical tweezers for measuring red blood cell elasticity:application to thestudy of drug response in sickle cell disease)》，欧洲血液病学杂志(EuropeanJournal of Haematology)，70:207-211，2003)或“光学展宽器(optical stretcher)”方法(例如参见Guck等人的文章《光学展宽器：一种用于显微操作细胞的新型激光工具(Theoptical stretcher:a novel laser tool to micromanipulate cells)》，生物物理杂志(Biophysical Journal),81:767-784，2001)。
第二家族包括可以更快、更自主地处理大量细胞的技术，从而对样本红细胞的变形能力具有统计学的概念。这类技术使用称为变形指数(DI)的形状参数来研究红细胞的变形，它实际上是红细胞经受已知机械应力后的拉伸的测量值。变形指数结合了红细胞的机械参数和形态参数：因此研究起来更简单，但不能提供精确的流变学信息。在这些技术中，可以保留Cha等人的文章《利用粘弹性粒子聚焦的细胞拉伸测量》(分析化学(Analyticalchemistry)，2012)中介绍的技术，其中红细胞在拉伸流中在链中拉伸，并使用相机观察。基于相同的原理，但通过在剪切流中对红细胞施加应力，Dobbe等人的文章《分析红细胞变形能力分布(Analyzing red blood cell-deformability distributions)》(血细胞(BloodCells,Molecules,and Diseases)，28:373-384，2002)中描述的方法使得可以显示某些病症对红细胞的变形指数分布的影响。Mohandas等人的文章《对调节红细胞变形能力的因素的分析(Analysis of factors regulating erythrocyte deformability)》(临床研究杂志(Journal of Clinical Investigations)，66:563-57，1980)描述了一种激光衍射法(ektacytomètre)，其中在剪切流中向红细胞施加应力，并观察针对它的光衍射光谱以测量变形指数。通过研究变形指数随悬浮介质的渗透压变化的曲线(参见例如Clark等人的文章“渗透梯度激光衍射法：红细胞体积和表面维持的综合表征”，Blood，61:899-910,1983)，表明可以测量某些流变学和/或形态学参数。
虽然信息更丰富，但第一家族的方法无法进行高速血液学分析。实际上，它们实施起来太长且太复杂，并且需要专门的操纵器的干预。另一方面，第二家族的方法虽然更容易实施，但在医学分析实验室的范围内使其工业化仍然很复杂，尽管对它们所提供的关于变形指数的更为全局的响应的研究使得分离病理性红细胞亚群成为可能。
本文上述所有方法都需要光学采集系统或视频显微镜。这实施起来显然比阻抗测量系统更复杂且更昂贵。但是，在库尔特原理下运行的计数器无法确定变形指数或变形指数的简化版本。
因此，需要提供一种简单的测量设备，使其能够根据细胞群的形态特征来区分它们。
本发明改善了这种情况。为此，本发明提出了一种具有细胞阻抗信号处理功能的医学分析设备，该设备包括布置为接收脉冲数据集的存储器，每个脉冲数据集包括每次与时间标记相关联的阻抗值数据，这些数据共同表示当细胞通过极化开口时测得的细胞阻抗值曲线。该设备进一步包括分类器，该分类器包括接收脉冲数据集作为输入的卷积神经网络；并且该卷积神经网络设有至少一个卷积层，所述卷积层具有大于或等于3的深度，和至少两个全连接层，以及呈现细胞分类的输出层，脉冲数据集从该输出层导出。
该设备特别有利，因为它可以使用简单的测量设备基于在库尔特原理血细胞计数器中的细胞阻抗测量值来进行细胞分类。此外，可以对现有的血细胞计数器进行改造以整合本发明的优点，从而避免购买新设备的需要。
根据各种实施方案，本发明可以具有以下特征中的一个或多个：
-卷积神经网络包括两个卷积层，其中一个连接到接收脉冲数据集的输入层。
-全连接层包括4层神经元，
-分类器的所有层的激活函数均是sigmoid函数，
-存储器中接收的脉冲数据集是从红细胞通过极化开口时测得的阻抗测量值获得的，
-输出层返回一个值，该值指示与给定脉冲相关联的细胞是正常还是异常，
-输出层返回一个三元组(triplet)，该三元组指示细胞的形态特征，
-输出层返回一个值，该值指示与给定脉冲相关联的细胞是否指示疾病(例如疟疾或镰状细胞病)的存在，以及
-输出层返回一个值，该值指示与从中导出脉冲数据集的样本随时间推移发生的变化有关的信息。
本发明还涉及一种血液样本分类的方法，该方法包括以下操作：
a)接收脉冲数据集，每个脉冲数据集包括每次与时间标记相关联的阻抗值数据，这些数据共同表示当细胞通过极化开口时测得的细胞阻抗值曲线，其中细胞来自血液样本。
b)对于每个脉冲数据集
b1.确定脉冲数据集的最大阻抗值，
b2.通过将最大阻抗值乘以在[0.7；0.95]范围内选定的上系数，通过在脉冲数据集中确定脉冲数据集中的相关阻抗值等于上阻抗值的时间标记，以及通过计算对应于这些时间标记之间的最大持续时间的上持续时间，而计算上阻抗值；并且通过将最大阻抗值乘以在[0.1；0.6]范围内选定的下系数，通过在脉冲数据集中确定脉冲数据集中的相关阻抗值等于下阻抗值的时间标记，以及通过计算对应于这些时间标记之间的最大持续时间的下持续时间，而计算下阻抗值
b3.计算峰值位置值，该峰值位置值等于在最大阻抗值相关联的时刻与对应于下阻抗值的第一时刻之间的差值除以下持续时间，并且可选地，计算旋转值，该旋转值等于上持续时间除以下持续时间，
c)根据下持续时间/峰值位置值对或旋转值/峰值位置值对确定脉冲数据集的统计分布，其中统计数据针对所述对的值的一组范围建立，
d)通过将操作c)的分布与健康血液样本的参考分布进行比较，从而对血液样本进行分类。
阅读下文的描述时，本发明的其他特征和优点将更好地呈现，这些描述提取自出于信息目的而以非限制性方式给出的示例，提取自附图，其中所述附图为：
-图1示出了本发明范围内的测量孔口的顶视图，以及细胞在其中可以采取的轨迹，
-图2示出了针对图1的轨迹测得的脉冲测量值，
-图3和图4示出了用图1的布置测得的红细胞阻抗脉冲的特征图，
-图5示出了感兴趣的区的特征图，
-图6至图9示出了图5的一些感兴趣的区中的脉冲比例，
-图10示出了根据本发明的设备的一个实施方案的图，
-图11示出了在图10的实施方案中实施的神经网络的图，
-图12示出了在本发明的另一个实施方案中实施的神经网络的图，
-图13示出了感兴趣的区的特征图，
-图14至16示出了图13的一些感兴趣的区中的脉冲种群统计数据的示意图，以及
-图17示出了11天期间内对两个健康血液样本的分析，以及
-图18示出了图17的测量值随时间推移的统计变化，其对应于图5的方格3'。
下文中的附图和描述基本上包含具有确定性质的要素。因此，它们不仅可以用于使本发明被更好地理解，而且在适用的情况下也有助于对其进行定义。
图1示出了本发明范围内的测量孔口的顶视图，以及细胞在其中可以采取的轨迹。孔口具有以虚线表示的壁，横坐标和纵坐标以μm表示。
图2示出了针对图1中的每一个轨迹测得的阻抗脉冲(从对应于由于细胞在微孔中通过而引起的系统阻抗变化的信号中提取)。横坐标以μs表示，而纵坐标以欧姆(ohm)表示。可以看出，细胞的入射轨迹越靠近孔口的其中一个壁，测量值越无序，并且是导致引言中所述误差的原因。
在申请FR 1904410中公开的申请人的研究已经使他们开发出表示阻抗脉冲的新数值。该数值称为WR，是两个脉冲宽度之比。这些宽度可以指示脉冲中峰值的存在，或者相反地指示钟形脉冲的存在。
为此，首先确定脉冲数据集中的最大脉冲高度。所述最大高度用于计算上阻抗值和下阻抗值。
通过将最大阻抗值(其对应于最大高度)乘以上系数来获得上阻抗值。该上系数用于确定两个时刻，这通常使能够准确地估计脉冲阻抗峰值的宽度。为此，上系数在范围[0.7；0.95]中选定，优选[0.8；0.9]，其确保至少具有两个时刻，并且这些时刻实际上对应于脉冲的峰值(以限制存在多个峰值的情况)。
因此，上阻抗值小于最大阻抗值并且大于最大阻抗值的70％。申请人的研究表明，该范围使能够准确捕获所产生的脉冲的峰值。申请人发现，0.875的值特别有利并且产生最优结果：使能够以尽可能准确的方式估计脉冲峰值。实际上，最大高度附近的峰值通常相当窄。
通过将最大阻抗值乘以下系数来获得下阻抗值。该上系数用于确定两个时刻，通常，这使能够准确地估计阻抗脉冲的宽度。为此，下系数在范围[0.1；0.6]中选定，且优选[0.3；0.6]，其确保具有两个时刻，并且这些时刻对应于脉冲的通常宽度。
因此，下阻抗值包括在最大阻抗值的30％至60％之间。申请人的研究表明，该范围使能够通过去除噪声来准确捕获所产生的脉冲的宽度。申请人已发现，0.5的值特别有利并且产生最优结果：低于最大高度的50％的脉冲的斜率非常陡峭，并且该值使能够避免任何噪声测量风险。
一旦确定了上阻抗值和下阻抗值，便确定了脉冲数据集的两个时刻之间的持续时间，这两个时刻在时间上彼此相距最远，并且分别具有上阻抗值或下阻抗值。与上阻抗值相关联的持续时间称为上持续时间，与下阻抗值相关联的持续时间称为下持续时间。直觉上，似乎上持续时间基本上对应于脉冲数据集阻抗峰值的宽度，而下持续时间基本上对应于脉冲宽度。最后，通过获得上持续时间和下持续时间之比来确定数值WR。
第二个数值称为PP，与脉冲的峰值相关联。为此，通过获得脉冲最大的时刻与对应于下阻抗的第一时刻之间的差值和下持续时间之比，来计算该数值。该结果是一个百分比，表示后者中最大脉冲的位置。
申请人已经对脉冲的表示进行了研究，特别是通过建立典型图表(PP；WR)。实际上，申请人已经发现，此类图表允许他们识别感兴趣的性能，特别是对于已经成为旋转对象的细胞的脉冲特性。
为了验证他们的假设，申请人通过在电解溶液中添加特定分子来改变红细胞的形态。
在稀释试剂中加入不同浓度的戊二醛和N-十二烷基-N,N-二甲基-3-铵基-1-丙烷磺酸盐(也称为磺基甜菜碱3-12，以下简称SB3-12)，然后测定加入这些溶液的健康血液的红细胞的阻抗。更准确地说，一方面制备了含有浓度介于0％和0.5％之间的戊二醛的制剂，并且另一方面制备了含有浓度介于0mg/L和90mg/L之间的SB3-12的溶液。这些制剂单独进行制备，即，它们各自仅包含戊二醛添加物或SB3-12添加物。
众所周知，戊二醛的使用具有固定作用，并且可以使红细胞硬化，同时仍保持其盘状细胞形状。事实上，众所周知，使用SB3-12会使细胞呈球形。
将来自健康患者的血液样本(其经验证没有异常，以下称为“健康血液”)在SB3-12中以不同浓度进行分析，另一份样本在戊二醛中以所有的所述不同浓度进行分析。每次采集都进行两次，以初步评估所提议的开发的可重复性。
最后，申请人计算了每个制剂所产生的脉冲的图表(PP；WR)。图3示出了针对结合SB3-12的制剂所获得的图表，而图4示出了针对结合戊二醛的制剂所获得的图表。
这些图表验证了申请人的直觉，即它们包含关于红细胞形态特征的信息。因此，申请人已经建立了在来自健康血液的图表(PP；WR)中待研究的脉冲区(方格1'至方格6')，如图5所示。选择图5的脉冲区以强调戊二醛采集与SB3-12采集之间的差异(见图3和图4)。
在图5中，脉冲区定义如下，每个区表示范围PP(最小；最大)和WR(最小；最大)：
方格1':(25；60)-(58；76)
方格2':(60；83)-(65；76)
方格3':(25,85)-(76,86)
方格4':(5,20)-(5,70)
方格5':(5,25)-(70,85)
方格6':(20,85)-(10,58)
在图5的每个区中，申请人计算了脉冲的比例，以及数值PP和WR的平均值。因此，对于给定的样本，总共有18个参数(6个区中的每个区有3个参数)。
然后，示出了区方格3'和区方格5'中的脉冲比例随着在SB3-12中的浓度(分别在图6和图7中)以及随着在戊二醛中的浓度(分别在图8和图9中)的变化。
在图6至图9中的每一个中，正常性(normalité)由水平线表示。误差幅度由虚线表示，并且定义为等于标准偏差的两倍。虚线之间的实线代表对22份健康血液进行评估的平均值，其对正常性进行了定义。
对图6至9的分析表明，当在SB3-12或戊二醛中的浓度增加时，所计算的参数超出正常性之外。这些数字清楚地示出了SB3-12和戊二醛对红细胞的影响，以及SB3-12和戊二醛如何显著改变红细胞在脉冲中的形态特征。
通过假设在戊二醛中的浓度和在SB3-12中的浓度分别与红细胞的刚性和球形度相关，似乎可以对这些参数进行测量。事实上，通过在图表上结合脉冲的比例参数和区3'的数值PP的平均值，可以定量地区分已与戊二醛制剂混合的红细胞和已与SB3-12的制剂混合的红细胞。
所有这些要素使得能够通过经验验证阻抗脉冲包含与红细胞形态特征相关的信息这一事实，但似乎并不存在可以测量红细胞正常性或在适用的情况下精确表征其形态异常的简单功能。
因此，申请人的理念是开发一种使用第一经过训练的神经网络并配置为基于细胞的阻抗脉冲指示细胞的正常性或异常性的设备，以及一种使用第二经过训练的神经网络并配置为通过以下方式对细胞进行分类的设备：指示细胞是否具有正常形态特征、刚性细胞形态特征或球形细胞形态特征。
图10示出了该设备的通用图。该设备包括存储器4和分类器6。
存储器4可以是能够接收数值数据的任何类型的数据存储：硬盘、闪存硬盘(SSD)、任何形式的闪存、随机存取存储器、磁盘、本地或云端分布的存储等。设备计算出的数据可以存储在与存储器4类似的任何类型的存储器上，或存储在存储器4上。在设备执行其任务或保存后，可删除该数据。
在本文描述的示例中，存储器4接收脉冲数据集。脉冲数据集代表可用于表示图2中所示阻抗脉冲的所有数据。因此，这是一组数据对(测得的阻抗值；时间标记)，它们共同限定如图2中的曲线。在实践中，脉冲数据集通常是孔口的输出检测的采样。脉冲数据集也可以是连续曲线，在这种情况下，计算器6将进行相应调整。
分类器6是直接或间接访问存储器4的元件。其可以以在一个或多个处理器上执行的合适计算机代码的形式来实施。术语“处理器”是指适用于下述计算的任何处理器。这样的处理器可以以任何已知方式以以下形式实施：用于个人计算机的微处理器、现场可编程门阵列(FPGA)或片上系统(SoC)类型的专用芯片、网格或云计算资源、微控制器或者能够提供实现下文所述内容所需的计算能力的任何其他形式。这些元件中的一个或多个也可以以专用电子电路(例如专用集成电路(ASIC))的形式实现。还可以考虑处理器和电子电路的组合。
应该注意的是，根据本发明的设备能够有利地集成在血液学分析设备中，或者与血液学分析设备分离(déporté)。因此，其可以完全集成在血液学分析设备中，或者例如作为网络服务，血液学分析设备在必要或需要时与该网络服务连接。
如上所述，分类器6是神经网络。实际上，可以将脉冲同化为图像，并且申请人认为，通过适当的训练，神经网络对于将脉冲分类至旋转脉冲数据集组和无旋转脉冲数据集组中可为特别有效的。
更具体地，申请人已经确定卷积神经网络是最适合的。因此，第一神经网络的架构如图11中所示，而第二神经网络的架构如图12中所示。
在这两种情况下，神经网络都是包含两个卷积层的卷积神经网络。因此，由提取6个特征的第一卷积层110对脉冲数据集100(由50个变量组成)进行处理，然后第二卷积层120从层110提取3个特征。
第一卷积层110的滤波器(或卷积核)的大小为8，第二卷积层120的滤波器(或卷积核)的大小为3。
卷积层120连接到神经网络的全连接层130，该全连接层130包括一连串的4层神经元，所述4层神经元分别包括80、40、20和最后10个神经元。
在第一神经网络的情况下，全连接层130在输出层中返回值140。在本文描述的示例中，如果细胞正常，则值140为1，如果细胞异常，则值140为0。
对于构成模型各个层的所有神经元，保留的激活函数是sigmoid函数。
对于该第一神经网络，使用来自以下数据进行训练：定义正常性的健康血液的采集，在SB3-12中的浓度介于50mg/L和90mg/L之间的采集，以及在戊二醛中的浓度介于0.3％和0.5％之间的采集。因此，对神经网络进行训练以检测高度受影响的细胞。每次，如果相关联的细胞正常，则训练脉冲标记为值1，如果相关联的细胞异常，则训练脉冲标记为值0。
通过从训练中获取某些数据并将其引入经过训练的神经网络来验证训练的相关性。结果非常好，并且输出层上的阈值为0.5(即，如果输出层返回的值大于0.5，则返回值1，否则返回值0)，验证脉冲集的假阳性率为4.3％并且假阴性率为3.1％。
在第二神经网络的情况下，全连接层130在输出层中返回一个三元组150。在本文描述的示例中，三元组的三个分量的值为0或1。
对于该第二神经网络，以类似于第一神经网络的方式进行训练，不同之处在于用三元组标记训练脉冲，该三元组指示给定脉冲是否正常([1；0；0])，其中球形化形态特征为([0；1；0])或刚性形态特征为([0；0；1])。
通过从训练中获取某些数据并将其引入经过训练的神经网络来验证训练的相关性。结果非常好，将输出层上的每个要素都简化其最大分量，即[0.92；0.02；0.06]返回三元组[1；0；0]，[0.01；0.99；0]返回三元组[0；1；0]，并且[0.05；0.25；0.7]返回三元组[0；0；1]。在这些条件下，在验证脉冲集上，分类为正常的细胞的假阳性率为4％，分类为球形形态特征的细胞为7.5％，分类为刚性形态特征的细胞为8.2％。
这些结果非常好，并且证明了根据本发明的设备的相关性，这使得可以通过简单的阻抗测量来获得极其精确的结果，无需水动力聚焦。
申请人的研究使他们能够确定：一个唯一的卷积层以及一个仅包含两个或更少个层的全连接层可能是足够的。
可替代地，申请人认为可以使用多层感知器(MLP)来代替上文所述的卷积神经网络。事实上，尽管此类神经网络提供的结果在参数数量相等的情况下并不那么精确(通常具有5％到8％的额外假阳性)，然而，其构成了可靠的替代方案。
这些结果为检测具有改变红细胞或其他细胞的形态特征的病症(例如疟疾或镰状细胞病)打开了大门。每次，对健康血液和患病血液进行测试以标记相应的脉冲，并用该数据训练图11或图12的神经网络就足够了。
例如，通过对所有红细胞都被疟疾寄生的培养标本进行分析，获得了一系列标记有该病症的特征，并且可以生成特定于这种感染的分类器。
此外，申请人已经确定，下持续时间与数值PP的配对、或数值WR与数值PP的配对使得可以在统计基础上对正常细胞和异常细胞进行简单区分。这使得可以例如在不使用下文描述的神经网络的情况下实施本发明。
因此，基于对健康血液的一组测量值，申请人建立了图13。在该图中，申请人已经将从脉冲中提取的所有数值聚集在一起，这允许它们对脉冲区方格1至方格8进行定义。
在图13中，脉冲区定义如下，每对表示范围PP(最小；最大)和WR(最小；最大)：
方格1:(70；80)-(15,5；18)
方格2:(69；79)-(18,5；21)
方格3:(50,58)-(19,24)
方格4:(36,42)-(20,27)
方格5:(26,32)-(22,32)
方格6:(8,22)-(26,32)
方格7:(8；22)-(32；38)
方格8:(8；22)-(38；44)
然后，申请人对图3和图4中所示的脉冲数据集重复相同的操作，并且通过比较每个脉冲区的种群统计数据来建立两个正常性标准，一方面针对健康血液，另一方面针对图3和图4的血液。事实上，比较种群统计数据可以确定每个脉冲区的显著差异。
因此，在图14中，申请人一方面示出了健康血液的每个脉冲区的种群统计分布(以实线表示，用纯色限定一个区)，并且另一方面以虚线表示健康血液的值。
在图15(图16各自)中，申请人一方面再现了健康血液的每个脉冲区的种群统计分布(以实线表示，用实色限定一个区，与图14相同)，另一方面，以虚线表示了这些分布相同但是在包含戊二醛(SB3-12各自)的血液上获得的脉冲。
图14至图16清楚地表明，针对从血液样本中提取的脉冲编制种群统计数据并将它们与图14所定义的正常性包络线(enveloppe)(并在图15和图16中再现)进行比较，足以确定样本是否健康或具有球形化或刚性化的倾向。
因此，通过分析样本的足够部分(例如约10,000个细胞，所分析的血液量取决于计数条件)，可以快速返回“健康血液样本”或“异常血液样本”类型的信息，而不使用神经网络。
可替代地，代替图表(下持续时间；PP)，图表(WR；PP)可用于建立可以定义正常性标准的脉冲区。
图17示出了在11天的时间内对两份健康血液样本的分析(每次分析重复运行)。该图示出了图表WR/PP上的脉冲数据集的分布随着样本的年龄而变化。
对于每次分析，根据WPP和WR/PP对计算了脉冲数据集的统计分布，该统计数据是相对于图5和图13中所示的度量范围集建立的。
在图18中，为简洁起见，仅提供与方格3'相关的结果。该附图示出了与图5的方格3'相关联的脉冲随时间的统计变化，根据样本的年龄，时间起始为从患者身上采集样本的日期。
该附图显示，血液样本保持“正常”(不改变)7天，然后变为“异常”，即统计标记开始显著偏离。
因此，本发明可用于对血液样本中随时间推移的变化进行监测。该附图与该领域的科学出版物相一致：当样本老化时，样本中存在的红细胞的生物力学特征会下降。特别是，众所周知，红血球的弹性随时间推移而降低。样本随时间推移的变化可能会受到储存持续时间、储存条件等的影响。在任何情况下，图17和图18显示，根据本发明的布置使得可以得出与样本随时间推移的变化有关的信息，该信息表明例如该样本的有效性。
虽然上述主要是指对红细胞的研究，但本发明也适用于其形态特征能够改变的任何其他类型的细胞，例如血小板。
Claims (10)
1.具有细胞阻抗信号处理功能的医学分析设备，所述医学分析设备包括存储器(4)，所述存储器(4)布置为接收脉冲数据集，每个脉冲数据集包括每次与时间标记相关联的阻抗值数据，这些数据共同表示当细胞通过极化开口时测得的细胞阻抗值曲线，其特征在于，所述设备包括分类器(6)，所述分类器(6)包括接收脉冲数据集作为输入(100)的卷积神经网络，并且所述卷积神经网络设有至少一个卷积层(110、120)，所述卷积层具有大于或等于3的深度，和至少两个全连接层(130)，以及呈现细胞分类的输出层(140、150)，脉冲数据集从所述输出层(140、150)导出。
2.根据权利要求1所述的设备，其中，所述卷积神经网络(6)包括两个卷积层(110、120)，其中一个(110)连接到接收所述脉冲数据集的输入层。
3.根据权利要求1或2所述的设备，其中，所述全连接层包括4层神经元。
4.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述分类器(6)的所有层的激活函数均是sigmoid函数。
5.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，在所述存储器(4)中接收的所述脉冲数据集是从红细胞通过极化开口时测得的阻抗测量值获得的。
6.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述输出层返回指示与给定脉冲相关联的细胞是正常还是异常的值。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的设备，其中，所述输出层返回指示细胞的形态特征的三元组。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的设备，其中，所述输出层返回指示与给定脉冲相关联的细胞是否指示疾病、例如疟疾或镰状细胞病的存在的值。
9.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述输出层返回指示与从中导出脉冲数据集的样本随时间推移发生的变化有关的信息的值。
10.血液样本分类的方法，所述方法包括以下操作：
a)接收脉冲数据集，每个脉冲数据集包括每次与时间标记相关联的阻抗值数据，这些数据共同表示当细胞通过极化开口时测得的细胞阻抗值曲线，其中所述细胞来自所述血液样本。
b)对于每个脉冲数据集
b1.确定所述脉冲数据集的最大阻抗值，
b2.通过将所述最大阻抗值乘以在[0.7；0.95]范围内选定的上系数，并且通过在所述脉冲数据集中确定所述脉冲数据集中的相关阻抗值等于所述上阻抗值的时间标记，以及通过计算对应于这些时间标记之间的最大持续时间的上持续时间，而计算上阻抗值；并且通过将所述最大阻抗值乘以在[0.1；0.6]范围内选定的下系数，通过在所述脉冲数据集中确定所述脉冲数据集中的相关阻抗值等于所述下阻抗值的时间标记，并且通过计算对应于这些时间标记之间的最大持续时间的下持续时间，而计算下阻抗值，
b3.计算峰值位置值(PP)，所述峰值位置值(PP)等于在所述最大阻抗值相关联的时刻与对应于所述下阻抗值的第一时刻之间的差值除以所述下持续时间，并且可选地，计算旋转值(WR)，所述旋转值(WR)等于所述上持续时间除以所述下持续时间，
c)根据下持续时间/峰值位置值(PP)对或旋转值/峰值位置值(WR)对确定所述脉冲数据集的统计分布，其中所述统计数据针对所述对的值的一组范围(方格1、方格2、方格3、方格4、方格5、方格6、方格7、方格8、方格1'、方格2'、方格3'、方格4'、方格5'、方格6')建立，
d)通过将操作c)的所述分布与健康血液样本的参考分布进行比较，从而对所述血液样本进行分类。
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