CN115040648B - 一种基于硫化氢促进钙超载协同光热特异性治疗肿瘤的纳米粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种基于硫化氢促进钙超载协同光热特异性治疗肿瘤的纳米粒及其制备方法。本发明的纳米粒为先由硫化钙纳米颗粒与光热转换剂混合，再通过聚乳酸‑羟基乙酸共聚物‑聚乙二醇进行表面修饰及包裹后制备得到。本发明的纳米粒粒径均一，具有良好的生物相容性和光热性能，制备方法简单，易于操作，且该纳米粒可生物降解，能在酸性肿瘤微环境中局部释放H2S和钙离子，不仅能抑制过氧化氢酶活性，还能与释放的Ca2+协同促进钙超载，从而损伤线粒体，抑制ATP合成，并使热休克蛋白的表达下调，最终克服肿瘤细胞的耐热性，通过硫化氢促进钙超载协同光热疗法用于治疗肿瘤。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种基于硫化氢促进钙超载协同光热特异性治疗肿瘤的纳米粒及其制备方法。
背景技术
目前，肿瘤的临床治疗手段主要包括手术治疗、化疗和放疗等。其中，化疗是肿瘤治疗的最基本手段，而用于化疗的药物主要是小分子药物。但传统小分子药物的肿瘤特异性不高，且大多为难溶的疏水性药物，治疗效率低。
纳米递药系统可以提高药物的靶向性，并在递送疏水性药物中发挥独特的优势。其中，无机纳米递药系统的化学性质稳定且价廉，在实现靶向性给药，控释和缓释药物以及肿瘤靶向治疗等方面表现出良好的应用前景，而集成像、靶向给药和肿瘤治疗功能于一身的多功能无机纳米递药载体比常规化疗药物载体具有更明显的优势。然而，无机纳米递药载体存在生物相容性低、不易降解、容易在体内滞留不易代谢、排泄困难等问题，进而限制了其发展和应用。因此，如何利用无机纳米递药系统安全而又有效地抑制肿瘤增殖，是目前肿瘤治疗需要迫切解决的关键科学问题之一。
硫化氢(H2S)是一种无色气体，具有臭鸡蛋般的独特气味，与一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)一起被并称为生物气体传递分子。由于这些气体很容易在细胞膜上扩散，从而参与了广泛的细胞功能以及生理和病理过程。与NO和CO类似，低浓度H2S通常具有细胞保护、抗炎和抗氧化功能，比如调节神经元兴奋、改善心肌收缩和舒张功能障碍、减少梗死心肌损伤或延缓动脉粥样硬化等。但高浓度的H2S会导致促氧化和DNA损伤效应，因为过量产生的H2S会抑制线粒体复合物IV的活性，并阻止线粒体电子传递和三磷酸腺苷(ATP)的合成。此外，这种气体介质可以调节酶活性和穿过质膜离子通道的离子流。例如，H2S气体可有效抑制肿瘤细胞的过氧化氢酶(CAT)活性，或促进Fe3+还原为 Fe2+，从而可以通过提高细胞内的H2O2水平进而破坏氧化还原稳态来提高化疗(CDT) 的效率。H2S还可以打开ATP敏感的钾通道，激活电压依赖性钾通道和L形钙通道，使膜电位去极化和钙内流。钙离子(Ca2+)是一种多功能的细胞内信使，控制多种细胞活动和功能。最近的研究发现，细胞内过多的Ca2+滞留可促进线粒体功能障碍和氧化应激升高，形成钙超载现象，最终导致线粒体功能障碍，干扰细胞代谢并诱导固有的细胞凋亡。但通过H2S促进钙超载参与的肿瘤特异性治疗目前少有研究。此外，单一治疗手段治疗效果有限，难以根除肿瘤，因此多种手段协同治疗将是肿瘤治疗的发展趋势。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种纳米粒，该纳米粒能基于硫化氢促进钙超载，并协同光热效应特异性治疗肿瘤，具有显著的抗肿瘤活性和良好的pH 响应生物降解性。
为实现上述目的，本发明是通过以下技术方案来实现的：
本发明提供了一种纳米粒，所述纳米粒为以聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇(PLGA-PEG)作为外壳，硫化钙纳米粒和光热转换剂作为内核的核壳式纳米粒。所述纳米粒的粒径为20～500nm。
优选地，所述光热转换剂包括吲哚菁绿(ICG)。
本发明还提供了所述纳米粒的制备方法，所述纳米粒为通过将聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇、硫化钙纳米粒和光热转换剂在水中共沉淀自组装，进而由聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇表面修饰并包裹光热转换剂和硫化钙纳米粒而得到。
优选地，所述纳米粒的制备方法包括以下步骤：
S1、首先通过高温合成法制备硫化钙纳米粒，然后将其与聚乳酸-羟基乙酸共聚物- 聚乙二醇以及光热转换剂溶解在有机溶剂中制成混合溶液；
S2、将步骤S1的混合溶液加入水中，经搅拌、离心分离后即得纳米粒。
优选地，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇、光热转换剂、硫化钙纳米粒的质量比为(5～200):(1～10):(1～10)。更优选地，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇、光热转换剂、硫化钙纳米粒的质量比为(5～200):(1～5):(1～5)。具体地，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇、光热转换剂、硫化钙纳米粒的质量比为5:1:1。
本发明首先通过高温合成法化学合成硫化钙纳米颗粒(CaS NPs)，然后将其与吲哚菁绿(ICG)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇(PLGA-PEG)混合，最后通过纳米沉淀法以聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇(PLGA-PEG)对吲哚菁绿和硫化钙纳米颗粒进行包裹及表面修饰，制备得到I-CaS@PP纳米颗粒，该纳米颗粒为通过H2S增强钙超载协同光热特异性治疗肿瘤的纳米颗粒。该纳米粒释放的H2S不仅可以抑制过氧化氢酶(CAT) 活性，还可以促进钙内流，从而协同损伤线粒体并放大氧化应激。而线粒体功能障碍会减少细胞内的能量供应，降低热休克蛋白的表达，从而显著逆转肿瘤的耐热性，增强ICG 诱导的光热性能。以该纳米粒作为协同级联平台，可通过增加细胞内氧化应激和抑制肿瘤耐热性来实现有效的抗肿瘤效果。
优选地，步骤S1所述有机溶剂包括四氢呋喃、甲醇中的至少一种。
优选地，步骤S2中，混合溶液与水的体积比为1：(1～200)。更优选地，混合溶液与水的体积比为1：(2～100)。
具体地，步骤S2中，混合溶液与水的体积比为1：4。
优选地，所述硫化钙纳米粒的制备方法为：将醋酸钙水溶液与油酸、油胺以及三辛胺混匀，先在惰性气体流下加热至115-125℃搅拌除去残余水和氧，再加热至150-170℃搅拌形成澄清溶液，澄清溶液冷却至室温后再加入N-N-二苯基硫脲的乙醇溶液，在75-85℃下搅拌除去乙醇后，在惰性气体流下加热至300-350℃进行剧烈搅拌处理，经冷却后收集沉淀即得。
优选地，步骤S2中，所述离心的转速为10000～20000rpm，离心时间为10～90分钟。更优选地，所述离心的转速为15000～20000rpm，时间为20～60分钟。
本发明还提供了所述纳米粒在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
本发明的纳米粒为基于硫化氢促进钙超载协同光热特异性治疗肿瘤的纳米粒，所述硫化钙纳米粒作为肿瘤内释放硫化氢和钙离子的生成器，所述PLGA-PEG为提高纳米粒生物相容性和稳定性的试剂，本发明的纳米粒可在肿瘤微环境中可控释放Ca2+和H2S。所述纳米粒可通过静脉注射进入体内并在肿瘤部位蓄积，经过肿瘤酸性降解和激光照射激发后，生成的H2S一方面可以抑制CAT活性，提高细胞内氧化应激，另一方面促进Ca2+内流，促进线粒体功能障碍，抑制ATP合成，从而下调热休克蛋白(HSPs)的表达，协同增强 ICG的光热治疗效果，最终实现协同治疗肿瘤的目的。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明首先通过高温合成法化学合成硫化钙纳米颗粒(CaS NPs)，然后将其与吲哚菁绿(ICG)混合，并通过聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇(PLGA-PEG)对吲哚菁绿和硫化钙纳米颗粒进行包裹及表面修饰，制备得到一种基于硫化氢促进钙超载协同光热特异性治疗肿瘤的纳米粒。该纳米粒粒径均一，具有良好的生物相容性和光热性能，且制备方法简单，易于操作，与之前不稳定且不可控的H2S供体或H2S递送剂相比，本发明提供的纳米粒可生物降解，能在酸性肿瘤微环境中局部释放H2S和钙离子，不仅能抑制过氧化氢酶(CAT)活性，还能与释放的Ca2+协同促进钙超载，从而抑制ATP合成，并使热休克蛋白(HSPs)的表达下调，最终克服肿瘤细胞的耐热性，通过硫化氢促进钙超载协同光热疗法用于治疗肿瘤。
附图说明
图1为硫化钙纳米粒(CaS NPs)的透射电镜图；
图2为硫化钙纳米粒(CaS NPs)的元素能量色散谱(EDS)图；
图3为聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇表面修饰的吲哚菁绿-硫化钙纳米粒(I-CaS@PP)的透射电镜图；
图4为聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇表面修饰的吲哚菁绿-硫化钙纳米粒(I-CaS@PP)的元素mapping图；
图5为聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇表面修饰的吲哚菁绿-硫化钙纳米粒(I-CaS@PP)降解性实验对应的透射电镜图；
图6为聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇表面修饰的吲哚菁绿-硫化钙纳米粒(I-CaS@PP)在不同条件下的硫化氢释放曲线图；
图7为聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇表面修饰的吲哚菁绿-硫化钙纳米粒(I-CaS@PP)在不同条件下的钙离子释放量图；
图8为聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇表面修饰的吲哚菁绿-硫化钙纳米粒(I-CaS@PP)在不同浓度下的光热性能研究结果；
图9为聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇表面修饰的吲哚菁绿-硫化钙纳米粒(I-CaS@PP)在不同激光功率密度照射下的光热性能研究结果；
图10为聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇表面修饰的吲哚菁绿-硫化钙纳米粒(I-CaS@PP)的光热稳定性研究结果；
图11为游离吲哚菁绿的光热稳定性能研究结果；
图12为聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇表面修饰的吲哚菁绿-硫化钙纳米粒(I-CaS@PP)的细胞毒性实验结果(L为激光照射)。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到。
实施例1硫化钙纳米粒(CaS NPs)的制备方法
将1mL醋酸钙【Ca(CH3COO)2·H2O】水溶液(0.9993mmol)与2mL OA(油酸)、 12mLOAm(油胺)和6mLTOA(三辛胺)在50mL三颈圆底烧瓶中混合。将所得混合物在氮气流下加热至120℃，持续搅拌30分钟以除去残余水和氧，然后加热至160℃并再搅拌30分钟以形成澄清溶液。冷却至室温后，再加入10mL含3mmol DPTU(N-N-二苯基硫脲)的乙醇溶液，在80℃下搅拌30分钟以除去乙醇。乙醇蒸发后，在氮气流下将所得溶液加热至320℃，500rpm转速搅拌60分钟，然后冷却至室温。再添加30mL无水乙醇沉淀所得的纳米粒，离心收集沉淀后用无水乙醇洗涤三次，最后再分散于环己烷中，得到硫化钙纳米粒(CaS NPs)。
将CaS NPs用透射电镜观察其形态并进行元素分析。由图1的透射电镜测试结果可看出该纳米粒呈正六边形，并具有明显的晶格，粒径均一，粒径在20-30nm左右。图2 的EDS图指示CaS NPs中含有Ca、S、O元素。
实施例2聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇表面修饰的吲哚菁绿-硫化钙纳米粒(I-CaS@PP)的制备方法
将10mg CaS、10mg ICG和50mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇(PLGA-PEG) 溶解在1mL四氢呋喃-甲醇混合溶液中，并将所得溶液超声处理5分钟。然后在室温条件下将所获得的溶液滴入4mL水中，500rpm转速搅拌5分钟，再将获得的溶液在20000rpm 下离心20分钟，并重复该步骤三次，分离沉淀物后获得I-CaS@PP。
由图3的透射电镜测试结果可以看出，该纳米粒有明显的球形和晶格，粒径均一，粒径在180nm左右。图4的mapping图指示I-CaS@PP中含有Ca、S、C、O、N元素。
实施例3聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇表面修饰的吲哚菁绿-硫化钙纳米粒(I-CaS@PP)的降解性实验
在37℃，100rpm振摇下，将1mg I-CaS@PP分散于pH值为7.4或5.5的磷酸盐缓冲溶液(PBS，10mL)中。在2h，6h，12h时，分别取0.1mL离心，并将所得沉淀重悬于纯水中，然后进行透射电镜观察。
如图5所示，在生理条件(pH＝7.4)下，I-CaS@PP结构和形态基本不变，而在模拟肿瘤酸性微环境(pH＝5.5)中，I-CaS@PP显著降解，12小时基本完全降解。
实施例4聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇表面修饰的吲哚菁绿-硫化钙纳米粒(I-CaS@PP)的硫化氢生成和钙离子释放实验
(1)将I-CaS@PP置于不同pH值(7.4、6.5或5.5)的缓冲溶液(浓度为1.5mg/mL) 中，然后置于37℃，100rpm振摇，并分别于0.2、0.5、1、2、4、8、12、24和48小时时取出部分溶液，同时补充相同体积的新缓冲溶液，20000rpm离心20分钟收集上清液，使用硫化氢含量检测试剂盒测定生成的硫化氢浓度。
如图6所示，在生理条件(pH＝7.4)下，I-CaS@PP仅产生少量的硫化氢气体，而在酸性溶液(pH＝6.5)中硫化氢的生成量显著升高，当pH降至5.5时，释放的硫化氢可高达150μM。
(2)将I-CaS@PP置于不同pH值(7.4、6.5或5.5)的缓冲溶液(浓度为1.5mg/mL) 中，然后置于37℃，100rpm振摇，并分别在0.5小时和1小时通过离心(20000rpm， 20min)收集上清液。最后通过钙比色分析试剂盒测定钙离子的浓度。
如图7所示，钙离子的释放与硫化氢的生成呈现出相同的pH和时间依赖性趋势，此外，激光照射也会显著促进钙离子的释放。
实施例5聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇表面修饰的吲哚菁绿-硫化钙纳米粒(I-CaS@PP)的光热性能研究(808nm)
在808nm激发光条件下，利用热成像仪测量不同浓度(5μg/mL、10μg/mL、20μg/mL、30μg/mL、40μg/mL)的聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇表面修饰的吲哚菁绿-硫化钙纳米粒(I-CsS@PP)在1.2W/cm2功率密度照射下的光热性能，以及其在20μg/mL浓度、不同激光功率密度(1.2W/cm2、1.0W/cm2、0.5W/cm2)照射下的光热性能(以吲哚菁绿为对照)。
结果(图8-11)表明，聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇表面修饰的吲哚菁绿-硫化钙纳米粒具有良好的近红外I区光热响应能力，纳米粒浓度越高，激光功率密度越大，获得的热能越多。此外，经过五个周期的开/关激光照射后，游离ICG的光热转换性能显著下降，而I-CaS@PP保持稳定良好的光热转换性能。
实施例6聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇表面修饰的吲哚菁绿-硫化钙纳米粒(I-CaS@PP)的细胞毒性实验
细胞模型选用4T1乳腺癌细胞，利用CCK-8法测试不同浓度聚乳酸-羟基乙酸共聚物 -聚乙二醇表面修饰的硫化钙纳米粒(CaS@PP，制备方法同I-CaS@PP，不同之处在于不添加ICG)和聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇表面修饰的吲哚菁绿-硫化钙纳米粒(I-CaS@PP)对细胞存活率的影响。
结果如图12所示，随着给药浓度增加，在硫化氢增强钙超载与光热治疗协同作用下， I-CaS@PP可有效抑制肿瘤细胞的增殖。
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。
Claims (9)
1.一种纳米粒，其特征在于，所述纳米粒为以聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇作为外壳，硫化钙纳米粒和光热转换剂作为内核的核壳式纳米粒，所述光热转换剂为吲哚菁绿。
2.权利要求1所述的纳米粒的制备方法，其特征在于，所述纳米粒为通过将聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇、硫化钙纳米粒和光热转换剂在水中共沉淀自组装，进而由聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇表面修饰并包裹光热转换剂和硫化钙纳米粒而得到。
3.根据权利要求2所述的纳米粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、首先通过高温合成法制备硫化钙纳米粒，然后将其与聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇以及光热转换剂溶解在有机溶剂中制成混合溶液；
S2、将步骤S1的混合溶液加入到水中，经搅拌、离心分离后即得纳米粒。
4.根据权利要求3所述的纳米粒的制备方法，其特征在于，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇、光热转换剂、硫化钙纳米粒的质量比为(5～200):(1～10):(1～10)。
5.根据权利要求3所述的纳米粒的制备方法，其特征在于，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇、光热转换剂、硫化钙纳米粒的质量比为(5～200):(1～5):(1～5)。
6.根据权利要求3所述的纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤S2中，混合溶液与水的体积比为1：(1～200)。
7.根据权利要求3所述的纳米粒的制备方法，其特征在于，所述硫化钙纳米粒的制备方法为：将醋酸钙水溶液与油酸、油胺以及三辛胺混匀，先在惰性气体流下加热至115-125℃搅拌除去残余水和氧，再加热至150-170℃搅拌形成澄清溶液，澄清溶液冷却至室温后再加入N-N-二苯基硫脲的乙醇溶液，在75-85℃下搅拌除去乙醇后，在惰性气体流下加热至300-350℃进行剧烈搅拌处理，经冷却后收集沉淀即得。
8.根据权利要求3所述的纳米粒的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括四氢呋喃、甲醇中的至少一种。
9.权利要求1所述的纳米粒在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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