CN115038452A - 药物化合物和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及局部使用的药物组合物，其包含皮质类固醇和选自除虫菊酯或合成拟除虫菊酯类杀虫剂的杀虫剂。还描述了使用本发明的组合物用于治疗动物中的过敏性皮炎，特别是昆虫叮咬超敏反应的方法。

Description

药物化合物和使用方法
本申请要求于2019年9月23日提交的名为“药物组合物和使用方法”的澳大利亚临时申请第2019903522号的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及局部使用的药物组合物，其包括皮质类固醇和选自除虫菊酯或合成拟除虫菊酯类杀虫剂的杀虫剂。还描述了使用本发明的组合物用于治疗在动物中的与过敏性皮炎，特别是昆虫叮咬超敏反应相关的损伤和瘙痒的方法。
背景技术
由昆虫叮咬引起的过敏性皮炎是动物中常见的疾病。它发生在世界各地中动物和各自的寄生虫共存的地区并在温暖的气候中特别普遍。昆虫叮咬过敏性皮炎可影响家畜例如绵羊、牛、猪、马和狗。其在马和狗中特别普遍，并且是到目前为止家养马和狗皮肤疾病的最常见原因。
过敏是导致自我伤害的免疫系统的超敏反应或改变状态。在动物群体中，只有少数会受到影响。对过敏原有四种不同类型的免疫反应。最常见的且主要与昆虫叮咬超敏反应临床综合征有关的一种类型是I型IgE介导的免疫反应，尽管也可能发生III型和IV型细胞介导的免疫发病机制。
在I型免疫发病机制中，过敏原特异性IgE与肥大细胞上的抗原结合引发脱颗粒，并随后释放组胺、血清素、嗜酸性粒细胞趋化因子和其它细胞因子。这导致炎症和其它炎症细胞的吸引。对于昆虫叮咬超敏反应，过敏原主要是唾液抗原，有11种库蠓属(Culicoidesspp.)(蠓)唾液腺蛋白被鉴定为马的昆虫叮咬超敏反应(IBH)的过敏原(Schaffartzik等人，Veterinary Immunology and Immunopathology 147(2012)113-126)，以及大量的猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)(猫蚤)唾液腺蛋白被鉴定定为狗的过敏原(Lee等人，Veterinary Immunology and Immunopathology 69(1999)229-237)。
IgE反应的刺激程度取决于受影响个体的抗原特征和遗传因素。昆虫模型展示了免疫系统反应的保护性和潜在的破坏性，昆虫叮咬的刺激可导致宿主做出反应并驱逐或杀死昆虫，并且在正常情况下，免疫反应可能改变，导致无力，即反应性减弱。或者，如果个体有遗传易感性，超敏反应会发展并导致持续的炎症，而摩擦、咀嚼和抓挠造成的自我创伤加剧和延续炎症。此外，组胺和其它炎症因子例如类花生酸的释放导致反应部位的血流量和血管通透性增加，从而导致瘙痒反应和通过自我创伤进一步损害皮肤。这种瘙痒、抓挠、皮肤损伤和进一步瘙痒的循环导致持续的组织损伤和动物痛苦。
在马中异常和持久的超敏反应被认为有基因基础。例如，对捷克共和国温血马的一项研究显示特定种马后代的痛苦率存在显著差异，为10％至75％(Raskova等人，J.Equine Vet.Sci.2013；33(6):427-432)，这支持了基因偏好模型。相反，遗传联系尚未建立，也未确定品种偏好性。(Miller等人，Muller&Kirk’s Small Animal Dermatology,7thed.St.Louis,MO:Elsevier/Mosby,2013；4072013)。
马通常受到库蠓属(叮咬蠓)IBH的折磨。所述疾病在澳大利亚被称为昆士兰瘙痒，在北半球被称为甜瘙痒。虽然库蠓属是最常见的有关寄生虫；虻属(Tabanus spp.)和斑虻属(Chrysops spp.)(马蝇)、螫蝇属(Stomoxys spp.)(螫蝇)、蚋属(Simulium spp.)(黑蝇)和苍蝇属(Musca spp.)(家蝇)，以及蜜蜂和黄蜂都会在马的皮肤上引起损伤和超敏反应。
在狗中，由昆虫引起的过敏性皮炎的最常见形式是跳蚤过敏性皮炎(FAD)。猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)(猫蚤)是主要包括的寄生虫，虽然犬栉首蚤(C.cams)也可以存在。术语“夏季瘙痒”或“夏季湿疹/皮炎”也通俗地被用于马和狗的疾病，因为两者都是夏季季节性的。
动物物种之间的临床症状是不同的，然而在它们的背侧分布和剧烈瘙痒上有相似性。在马中，库蠓属在背侧表面，主要沿着鬃毛和尾部区域，以及在面部和耳部周围觅食。甚至在没有超敏反应的动物中，由于咀嚼口器，库蠓叮咬也会特别痛苦。
在狗中，与FAD相关的临床症状包括臀部、背侧胸(dorsal thorax)、侧翼(flanks)、胸背部(tanks)和会阴区域(perineal area)的丘疹性瘙痒性皮炎。在严重的情况下会出现全面分布。有些狗会发展成严重的急性病变例如在臀部或面部一侧的肢端舔肉芽肿或脓性创伤性皮炎。
刺激发展到超敏反应阶段的马或狗会有从毛发或皮毛变薄、丘疹和风团到脱毛、结痂、擦伤、色素减退和苔藓化的发展迹象。当皮肤继发感染时，瘙痒经常会加重。葡萄球菌分离菌株通常涉及到这些继发感染。
众所周知，IBH和FAD都给全世界受影响的动物造成了严重的痛苦和困扰。许多用于这种疾病的治疗已经被开发出来，取得了不同程度的成功并在一些情况下产生了有害的结果。理论上，消灭所有动物过敏的叮咬昆虫(即环境控制)将解决皮炎，但是在大多数情况下，想要将其实现是困难或不可能的。因此，治疗应包括最小化昆虫叮咬以及管理由过敏反应引起的瘙痒。到目前为止，还没有可以解决这这些需求的单一治疗方法，也没有一个具有实际的和合理的施用间隔的制剂。目前的管理和治疗模式有几个缺点。
库蠓种的环境控制是困难的。人们对其生命周期了解的很少，这使得环境控制面临挑战性。在夏季从卵发育成成虫需要几周。与跳蚤相似，一些幼虫和蛹在受保护的繁殖地过冬并在温暖的天气继续发育。这些蠓在各种栖息地的潮湿条件下繁殖，特别是在潮湿、泥泞的地区以及粪便和植物中繁殖。成年蠓通常存活约20天，根据环境条件它们最多能存活超过90天。成虫成群飞行和交配。就像跳蚤一样，雌性蠓需要血餐来使它们的卵成熟。100到200枚卵通常被产在有着特定湿度和充足有机物的地区。从卵发育成成虫通常要花费约15天，但是在越冬期间会长达7个月。通过除去有机物和对泥泞的区域进行排水来改造这些区域，从而形成库蠓繁育控制策略中重要的一部分，然而，要想实现完全控制仍是困难的。
跳蚤的环境控制更容易，因为所有的繁育阶段都发生在房屋和院子里。跳蚤轰炸和室内除尘，以及治疗所有的家畜，可以提供良好的结果。
防止接触叮咬昆虫是目前治疗方案的基石。例如，在黎明和黄昏将马赶入马厩并且在这些时候使用扇子将减少接近动物的库蠓数量。如果不能使用扇子，封闭的马厩区域的窗户上的防蚊网和周围的门可能是有所帮助的。在夏季，通常需要在下午4点到早上8点之间将马赶入马厩。在温暖的气候中，例如亚热带到热带的澳大利亚，封闭的马厩不像在气候更温和的欧洲那样容易得到，在欧洲，马可能会在马厩待更长时间。许多澳大利亚马常年都被饲养在牧场上，只有遮蔽的树木和其它开放的结构以用作遮蔽。毯子(“厚绒毯”)经常被用来预防和蠓的接触，然而在炎热的夏季条件下毯子是不合适的。此外，由于马与围栏和树木的摩擦对毯子造成了损伤，需要频繁的且昂贵的维修和替换。
完全消灭环境中的昆虫或提供针对跳蚤或蠓的实体保护经常是不切实际的或不可能的。可以尝试使用化学驱虫剂来预防昆虫的叮咬。天然的除虫菊酯类驱虫剂从特定品种的菊花，特别是除虫菊花(Chrysanthemum cinerariifolium)的花中提取。
基于合成拟除虫菊酯类的昆虫控制产品通常因其驱虫活性而被用于狗和马。这些合成拟除虫菊酯类比天然除虫菊酯效果更好、气味更小、持续时间更长并且使用浓度更低(参见，例如，化学观察事实表：https://www.beyondpesticides.org/assets/media/documents/mosquito/documents/SyntheticPyrethr oids.pdf)。
I型拟除虫菊酯类包括烯丙菊酯、联苯菊酯、氯菊酯、苯醚菊酯、苄呋菊酯、七氟菊酯和胺菊酯。II型除虫菊酯包括氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯、甲氰菊酯、氟氰菊酯、氟氯苯菊酯、氟胺氰菊酯、四溴菊酯。
合成拟除虫菊酯类的一项缺点是为了增加稳定性和驱虫效率而对天然除虫菊酯结构进行的化学修饰经常导致该产品潜在的刺激性增加。那些含有氰基的产品刺激性更强。这在第二代拟除虫菊酯类，例如氯菊酯中特别明显。为了避免刺激性，可以降低氯菊酯的浓度，然而这对驱虫效率有负面的影响。减少或避免刺激性的需求的结果是，昆虫控制产品通常不含有足够高浓度的氯菊酯，无法有效用作驱虫剂。或者，使用含有第一代除虫菊酯化合物的产品，其效果比氯菊酯低大概四倍，且稳定性更差。
针对马的常规杀虫处理包括每天使用稀释至2％的40克/升的氯菊酯作为喷雾剂或冲洗液或每周倾倒一次87克/升的氯菊酯。胡椒酰丁醇与氯菊酯的组合可以作为喷雾剂或冲洗机每天两次或每周两次施用于马或狗。这些处理都有缺点，例如频繁使用和/或皮肤刺激。每周一次，将200g/L氰戊菊酯倾倒施用至马会引起刺激。每天对狗和马使用两次89g/L香茅油和51g/L N,N-二乙基-M-甲苯酰胺，对跳蚤和蠓的杀灭效果较差并且效果持续时间短。隔天对狗或马使用氯菊酯/香茅组合喷雾剂或冲洗剂的效果持续时间很短。每天使用苯甲酸苯甲酰/溴硝丙二醇制剂的喷雾剂或冲洗剂两次以用于治疗狗和马的继发皮肤感染。这对跳蚤和蚊子的效果不好；此外已知溴硝丙二醇可以引起过敏性皮炎。
有几种用于治疗狗而非马的产品，可用于确保跳蚤在动物身上快速死亡。这样减少了喂食时间并且因此预防或减少与唾液过敏原的接触。这些产品包括含有氯菊酯、氟虫腈或茚虫威的局部治疗。通常这些可以应用于动物的后颈部，随后通过表皮脂质扩散。这些产品通常被称为“精准”治疗，需要频繁使用，在使用前和使用后的几天内都不能洗澡。在一些情况中随着跳蚤产生抗性这些产品的效果会下降。
用于治疗狗的全身产品也能在市面上买到。这些通常是一个月用量或三个月用量的含有活性成分例如多杀霉素、阿福拉纳(afoxolaner)或氟雷拉纳的咀嚼片剂形式。与局部精准治疗一样，它们不作为驱虫剂而是需要跳蚤以狗作为觅食对象去摄取活性物质然后死亡。然而，杀灭时间相对是快速的。这些产品的缺点是相对昂贵(Pucheu-Haston等人，Practical Parasitology:The Flea Infested Pet:Overview of CurrentProducts.Today’s Vet.Pract.7:90-95)。
为了处理疾病的过敏性成分，将局部和全身的糖皮质激素用于狗。通常，使用局部的多重用药乳膏剂。这些通常包括皮质类固醇、局部麻醉药和抗生素。这些多重用药组合物的缺点是，它们含有可能不需要的抗生素成分，从而导致潜在地不合适的施用，加剧耐药性。
含有例如溶解在乙醇相中的醋丙氢可的松的皮质类固醇激素喷雾剂产品也是可用的。在使用皮质类固醇激素喷雾剂后，载体蒸发把活性成分留在了皮肤上。这会刺痛破损的皮肤，需要谨慎地使用避免进一步使动物痛苦。
当对跳蚤的控制起到效果时，可以让狗口服泼尼松龙。通常的剂量是约1mg/kg/天，然后逐渐减少剂量。口服泼尼松龙常见的副作用包括气喘、嗜睡、口渴和排尿增多以及食欲增加，所有这些都会引起动物和主人的担忧。长期使用口服泼尼松龙能导致皮质醇增多症症状，例如脂肪代谢异常、脱毛和皮肤变薄。
被用于马以解决疾病中的过敏成分的全身性的皮质类固醇包括以每天1mg/kg的剂量口服泼尼松龙的短期(1-2周)疗程。或者，方便的，但是潜在危险的，长效注射皮质类固醇可以和其它疗法组合使用直到瘙痒被阻断或减轻。这些长效注射皮质类固醇，例如曲安奈德、地塞米松和醋丙甲泼尼松龙，通常会引起类固醇副作用增加和垂体下丘脑肾上腺轴的持续抑制。此外，所有的全身性皮质类固醇禁止用于怀孕的母马、有蹄叶炎病史的马、患有马库欣综合征或马代谢疾病的马、和有其它内脏器官并发症的马。
H1-抗组胺药物可以被用于减轻昆虫叮咬过敏性皮炎的症状，然而这些药物并没有真正超过糖皮质激素的优点，因为它们对于减轻瘙痒效果有限。此外，H1-抗组胺药物也会潜在的引起动物轻度镇静以及行为或个性的改变。
已经尝试了治疗的替代形式，例如尝试使用免疫疗法去脱敏，然而这似乎引起马和狗的不良反应。(Ginel等人，Vet.Dermatol.2014；25:29-e 10)。
最近使用阻断类似物或单克隆抗体去灭活细胞因子的方法对马很有前景并且已经证明对狗的跳蚤过敏是有效的(Michaels等人，Vet.Dermatol.2016；27:478-e 129)。昆虫叮咬过敏的真正价值仍有待评估。然而，考虑到所需的研究投入，在马中这预计是一种昂贵的方法因为目前市面上只有用于狗的细胞因子阻断剂。此外，阻断免疫系统通路的长期影响是未知的。
受欢迎的和相对容易获得的手段例如用燕麦片制剂给动物洗头已经被用于提供一些缓解，并建议使用其它“天然的”或可接受的手段例如炉甘石液，虽然它们作为独立治疗都不是有效的并且益处也是极小的。膳食补充剂的使用，例如必要脂肪酸，在最近几年逐渐增加，但是只有有限可获得的数据能支持它的有效性。相似地，传统或天然的手段例如在饮食中补充大蒜已经被建议用于跳蚤的控制和炎症的处理，但是没有充足的数据能支持任何实际的益处。
显而易见，昆虫叮咬过敏性皮炎的复杂性、寄生虫在世界范围内的流行、和受影响的动物由此遭受的痛苦和生活质量的降低、连同主人的担忧和成本使得开发出一种能解决目前可用治疗的一个或多于一个缺点的更有效的治疗成为必要。特别是，需要更有效、易于使用、具有方便的施用间隔、容易获得或成本有效的治疗方法。
发明内容
有利地，发明人发现了包含皮质类固醇与除虫菊酯杀虫剂或拟除虫菊酯类杀虫剂的组合的局部应用的组合物可用于治疗哺乳动物昆虫叮咬过敏性皮炎、或昆虫叮咬超敏反应。在优选的实施方案中，所述组合物还包含一种或多于一种硅酮赋形剂。
所述局部用制剂避免了对全身性皮质类固醇的需求。因此，所述组合物被认为在使用上是安全的，因为它们有极小的全身毒性和副作用。所述制剂使用起来是方便和容易的。此外，所述制剂起效快并且为遭受过敏反应的动物提供快速缓解。
因此，在第一方面，提供了一种用于局部应用的药物组合物，其包含、组成为或基本上组成为皮质类固醇；选自除虫菊酯杀虫剂和拟除虫菊酯类杀虫剂的杀虫剂；和药学上可接受的载体。
优选地，所述组合物用于动物的皮肤和皮毛。在优选的实施方案中，所述组合物还包含一种或多于一种硅酮。
在另一方面，提供了一种用于治疗哺乳动物昆虫叮咬过敏性皮炎的方法，其包括向有需要的哺乳动物局部施用有效量的组合物，该组合物包含、组成为或基本上组成为皮质类固醇和选自除虫菊酯杀虫剂和拟除虫菊酯类杀虫剂的杀虫剂。
在又一方面，提供了一种局部组合物，其包含、组成为或基本上组成为皮质类固醇和选自除虫菊酯杀虫剂和拟除虫菊酯类杀虫剂的杀虫剂，其用于治疗昆虫叮咬过敏性皮炎。
在另一方面，提供了一种局部组合物在制造用于治疗昆虫叮咬过敏性皮炎的药物中的用途，所述药物组合物包含、组成为或基本上组成为皮质类固醇和选自除虫菊酯杀虫剂和拟除虫菊酯类杀虫剂的杀虫剂。
在一些实施方案中，所述皮质类固醇是布地奈德。
在一些实施方案中，所述杀虫剂是氯菊酯。
在一些实施方案中，所述组合物包括含量为约0.2g/L至约1g/L的布地奈德，例如，约0.25g/L；含量为约20g/L至约80g/L的氯菊酯，例如，约40g/L。
优选地组合物以包含一种或多于一种调节赋形剂，例如一种或多于一种硅酮的基质配制。
在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多于一种硅酮，其在组合物中的总含量为约25g/L至约150g/L，例如约75g/L。
在一些实施方案中，所述药物组合物是护毛素、免洗护毛素、洗剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂或倾倒制剂。
在一些实施方案中，所述药物制剂适于通过倾倒或喷雾应用，优选地应用到动物的皮肤、皮毛或毛发上。在一些实施方案中，所述组合物通过涂抹在动物的皮毛上来应用。
在一些实施方案中，所述哺乳动物是马科动物或犬。
在又一方面，提供了一种药物组合物，其被配制用于局部施用，所述组合物包含、组成为或基本上组成为：
含量为约0.025g/L至约1g/L，或0.15g/L至约1g/L的皮质类固醇；
含量为约0.5g/L至约50g/L的除虫菊酯杀虫剂或拟除虫菊酯类杀虫剂；
含量为约25g/L至约150g/L的一种或多于一种硅酮；
至少一种药学上可接受的赋形剂；和
药学上可接受的含水载体。
在又一方面，提供了一种药物组合物，其被配制为免洗护毛素以用于局部施用，所述药物组合物包含、组成或基本上组成为：
含量为约0.25g/L的布地奈德；
含量为约40g/L的氯菊酯；
总含量为约75g/L的一种或多于一种硅酮；
含量为约30g/L的增稠剂；
选自增溶剂、螯合剂、抗氧化剂、和pH调节剂的一种或多于一种药学上可接受的赋形剂；和
药学上可接受的含水载体，优选地是纯化水。
优选地，所述组合物被配制用于、或适用于应用于动物皮肤、皮毛、或毛发。
还提供了一种将本文所述的药物组合物通过局部应用，优选局部应用至哺乳动物的皮肤、皮毛或毛发来治疗哺乳动物昆虫叮咬过敏性皮炎的方法。
附图说明
图1是示出了在使用氯菊酯和布地奈德制剂用于局部治疗遭受库蠓过敏的马的随机、对照临床研究中各治疗组比较平均损伤评分和标准差的图示。所有治疗组的损伤评分在第0天、21天和42天示出。
图2是示出了在使用氯菊酯和布地奈德制剂用于局部治疗遭受库蠓过敏的马的临床研究中各治疗组瘙痒评分的图示。使用瘙痒视觉模拟评分法连续42天每天对所述瘙痒评分进行测定。
图3是对临床研究中每个治疗组的总体治疗反应进行总结的图示。从1(差)到4(优)的4级量表被用作整体改善的衡量标准，由兽医在第21和42天进行评估。
具体实施方式
定义
除另有定义外，本文使用的所有的技术和科学术语与本发明所属领域的本领域技术人员通常理解的含义相同。虽然与本文描述的方法和材料相似或等效的任何方法和材料能用于本发明的实践和测试，但本文描述了优选的方法和材料。对于本发明的目的，以下术语定义如下。
如果要素前无数量词则表示一种或多于一种(即至少一个)。举例来说，“元素”指的是一个元素或多于一个元素。
“约”指的是与参考量、水平、值、数量、频率、百分比、维度、尺寸、含量、重量或长度相比变化为10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的量、水平、值、数量、频率、百分比、维度、尺寸、含量、重量或长度。所述术语“大约”的解释是相似的。
本文用到的术语“重量/重量％”、“重量/体积％”和“体积/体积％”分别指的是重量/重量、重量/体积、和体积/体积的百分比。例如含量单位“g/L”指的是每升组合物中组分的克数。
如本文所用，所述术语“和/或”指代并包含一个或多于一个相关的所列项目的任何和所有可能的组合，以及在解释为替代项(或)时组合的缺失。
在整个说明书和所附的权利要求书中，除非上下文有要求，否则“包含”、“包括”、“含有”一词将被理解为暗示包含整数或步骤或整数或步骤的组合，但不排除任何其它的整数或步骤或整数或步骤的组合。因此，使用术语“包括”等表示列出的整数是必需的或强制的，但其它整数是可选的，可能存在或可能不存在的。“由……组成”和“组成为”意味着包括，并且仅限于在短语“由……组成”和“组成为”后面的任何东西。因此，所述短语“由……组成”和“组成为”表示列出的元素是必需的或强制的，没有其它元素存在。“基本上由……组成”和“基本上组成为”意味着包括短语后面的任何元素，并且仅限于不会干扰或有助于内容中列出的元素指定的活动或行动的其它元素。因此，所述短语“基本上由……组成”和“基本上组成为”表示列出的元素是必需的或强制的，但是根据是否影响列出的元素的活动或行动，其它的元素是可选的，可能或可能不存在。
在本文使用的术语“局部”例如“局部应用”“局部施用”、“局部用药物”、“局部用制剂”等术语指的是将组合物或制剂用于动物身体表面例如皮肤、毛发、皮毛或黏膜。在一些优选的实验方案中，所述身体表面是动物的皮肤、毛发或皮毛。
本文使用的术语“皮质类固醇”指的是类固醇抗炎药物。适当地，所述皮质类固醇适用于局部应用。优选地所述皮质类固醇是糖皮质激素。适当地，所述糖皮质激素是经批准的或注册的适合动物使用的药物，它选自，但是不限于，阿氯米松；安西奈德；倍他米松；布地奈德；氯倍他索；氯倍他松；地奈德；去羟米松；二氟可龙；双氟拉松；氟轻松；氟轻松醋酸酯；氟氢缩松；氟替卡松；氯氟舒松；乌倍他索；卤米松；氢化可的松；莫米松；甲泼尼龙；泼尼松龙；和或一种盐、溶剂和/或其中任何一种衍生物。在一些实施方案中，所述糖皮质激素是氢化可的松或布地奈德。
在一个实施方案中，所述糖皮质激素是双丙酸阿氯米松；安西奈德；双丙酸倍他米松；戊酸倍他米松；布地奈德；丙酸氯倍他索；丁酸氯倍他松；地奈德；去羟米松；戊酸双氟可龙；醋酸双氟拉松；氟轻松；氟轻松醋酸酯；氟氢缩松；丙酸氟替卡松；氯氟舒松；卤倍他索丙酸；卤米松；氢化可的松；醋丙氢可的松；丁酸氢化可的松；氢化可的松-17-丁酸酯；戊酸氢化可的松；糠酸莫米松；醋丙甲泼尼龙；或曲安奈德。在一些实施方案中，所述糖皮质激素是布地奈德。
在本文使用的术语“除虫菊酯”或“除虫菊酯杀虫剂”指的是从特定品种的菊花，特别是除虫菊花的花中提取的天然除虫菊酯化合物。除虫菊酯强效的杀虫活性通过影响昆虫的神经系统来实现。然而，本领域技术人员将理解除虫菊酯杀虫剂的有效性可能是由于其杀虫和/或驱虫性质。除虫菊酯的杀虫和驱虫效果都包含在本文。天然除虫菊酯的实例包括除虫菊酯I、除虫菊酯II、瓜菊酯I、瓜菊酯II、茉莉菊酯I和茉莉菊酯II。天然除虫菊酯可以单独使用或与两种或多于两种的天然除虫菊酯组合使用。
当在本文使用时，术语“拟除虫菊酯类”或“拟除虫菊酯类杀虫剂”指的是合成拟除虫菊酯类化合物。拟除虫菊酯是天然除虫菊酯结构的合成形式，经过了化学修饰从而增加了稳定性和昆虫驱虫剂和/或杀虫剂的效果。拟除虫菊酯化合物包括，但是不限于，烯丙菊酯I、烯丙菊酯II、生物丙烯菊酯、联苯菊酯、氯菊酯、苯醚菊酯、苄呋菊酯、七氟菊酯、和胺菊酯、氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯、甲氰菊酯、氟氰菊酯、氟氯苯菊酯、氟胺氰菊酯、和四溴菊酯。在一些实施方案中，拟除虫菊酯类杀虫剂是氯菊酯。
在本文使用的术语“硅酮赋形剂”或“硅酮”指的是硅氧烷，其包括例如环硅氧烷和聚硅氧烷。硅酮在本领域内是众所周知的并且可以从商业来源例如陶氏化学公司容易地获得。硅酮被广泛用于药物组合物、化妆品和个人护理产品的制剂。硅酮的实例包括，但不限于，至少一种选自环戊硅氧烷和环四硅氧烷的环硅氧烷，或其混合物；以及端羟基聚二甲基硅氧烷。在一些实施方案中，两种或多于两种的硅酮的组合可以掺入到本发明中的组合物中以便将期望的物理性质赋予该组合物。例如端羟基聚二甲基硅氧烷(聚二甲基硅氧烷醇、聚[氧(二甲基硅烯)]，α-氢-ω-羟基-)是拥有润肤性质并能为动物皮毛、毛发或皮肤提供柔软丝滑的感觉和调理作用的高黏度硅氧烷。环硅氧烷，例如环戊硅氧烷和环四硅氧烷的混合物提供扩散和润滑的性质。当用于本文描述的组合物中时，所述硅酮混合物能对动物的皮肤、皮毛或毛发提供调理效果。
所述术语“昆虫叮咬过敏性皮炎”包括由于昆虫唾液中的特定蛋白过敏原引起的动物皮肤对昆虫叮咬的超敏反应。昆虫叮咬过敏性皮炎也指的是昆虫叮咬超敏反应(IBH)。所述症状通常会在温暖地区发现并且能影响许多哺乳动物物种，例如包括狗和马在内的家养哺乳动物。通常昆虫可以是叮咬蠓或跳蚤，但应理解，昆虫的种类并不受此限制。典型的昆虫包括，例如，库蠓属和栉头蚤属，例如猫栉头蚤或犬栉首蚤。其它叮咬昆虫的实例包括铗蠓属，例如台湾铗蠓。应当理解，根据不同的因素例如特定的地理区域或气候叮咬昆虫的种类也会变化。
马科动物的昆虫叮咬过敏性皮炎通常由库蠓属引起，通常为人所知的是库蠓超敏性过敏反应。它也被认为是季节性复发性皮炎、昆士兰瘙痒或甜瘙痒。过敏反应通常发生在动物皮肤上被昆虫进食过的部位，例如鬃毛、尾部和背侧中线(dorsal midline)。腹侧症状也可能发生。耳部、面部和头部周围的皮肤损伤也很常见。
在狗中，昆虫叮咬过敏性皮炎的典型症状包括动物的臀部、背侧胸、侧翼、胸背部或会阴区域的丘疹性瘙痒性皮炎。严重的损伤包括肢端舔肉芽肿或脓性创伤性皮炎。
昆虫叮咬过敏性皮炎的症状包括，但是不限于，皮肤干燥、龟裂或鳞屑；皮疹；变红；瘙痒，包括严重瘙痒；肿胀；烧伤；压痛；敏感；损伤；可伴有渗出或结痂的丘疹或风团；脱毛；擦伤；色素减退；或和苔藓化中的一种或多于一种。对动物来说特别严重的症状是伴有强烈瘙痒的皮肤损伤。这会导致动物经常猛烈地摩擦，由此引起的自我创伤是令人担忧的。这会引起皮毛损伤、出现秃毛块和破损流血的皮肤。继发感染，例如细菌或真菌感染，特别是皮肤感染也会发生。常见的继发性细菌感染包括葡萄球菌感染。
当本文使用时，术语“衍生物”包括对皮质类固醇分子的结构进行的化学修饰。典型的皮质类固醇衍生物包括类固醇羟基取代基的衍生物，例如酯、醚和缩酮，例如环缩酮例如acetonide类。例如氢化可的松可以衍生形成酯例如醋丙氢可的松、丁酸氢化可的松、氢化可的松-17-丁酸酯或戊酸氢化可的松。皮质类固醇分子可以在一个或多于一个位置上衍生。
皮质类固醇的酯衍生物在本领域众所周知。典型的类固醇羟基的酯衍生物，特别是17-或21-羟基，其包括醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、戊酸酯、三甲基乙酸酯、琥珀酸酯、苯酸酯和2-糠酸酯。在皮质类固醇具有两个酯衍生物的情况下，实例包括二乙酸酯、二丙酸酯、二戊酸酯、戊酸醋酸酯、醋酸/丙酸酯(醋丙酸酯)、以及丁酸和丙酸酯(丁丙酸酯)。
环缩酮衍生物，例如丙酮，可以通过类固醇结构上两个相邻的羟基形成，例如16-和17-羟基取代基。
本文使用的术语“盐”和“溶剂化物”包括活性药物成分的药学上可接受的盐或溶剂化物。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。
皮质类固醇的盐包括钠盐，其包括衍生物的钠盐，例如琥珀酸钠。
药学上可接受的溶剂化物在本领域是众所周知的，其包括水合物和乙醇化合物。适当地，药学上可接受的溶剂化物包括水合物，例如一水合物、二水合物和三水合物。
盐、衍生物和溶剂化物可以使用本领域众所周知的方法制备。
根据本发明使用的皮质类固醇或杀虫剂的化学结构可以包含不对称中心，例如不对称碳原子。应当理解，由这种不对称(例如，所有的对映异构体、立体异构体、非对映异构体、旋转异构体或外消旋体)引起的异构体包括在本发明的范围里。在未指定立体化学的情况下，应当理解该结构为旨在包括任何立体异构体和其所有混合物。例如，所述皮质类固醇布地奈德[11β，21-二羟基-16α,17α-(亚丁基双(氧)孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮、或者1β,21-二羟基-16α,17α-[丁烷-1,1-二基双(氧)]孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮]有(22R)-或(22S)-构造。
根据本发明使用的皮质类固醇或杀虫剂的化学结构包括由例如碳碳双键的存在而产生的几何异构体。应当理解除非另有说明，所有的几何异构体，例如顺式/反式几何异构体，都包括在本发明的范围里。如果没有规定立体化学，应当理解该结构为旨在包括任何立体异构体和其所有混合物。氯菊酯作为顺式或反式异构体或其混合物而存在，例如氯菊酯是顺式:反式25:75的混合物。
本文使用的术语“对象”、“个体”、“哺乳动物”或“动物”指的是需要治疗或预防的哺乳动物对象。在特别的实施方案中，所述对象是家养哺乳动物，例如马科动物包括但不限于马、矮种马、驴(donkey)、驴(ass)、骡；骆驼科动物包括，但限于骆驼、美洲鸵、羊驼；狗；绵羊；牛；猪和山羊。优选地，所述哺乳动物选自牛、猪、绵羊、狗或马。在一些实施方案中，所述哺乳动物选自牛、猪、绵羊、山羊、狗或马。在一些实施方案中，所述哺乳动物是狗。在一些实施方案中，所述哺乳动物是马科动物，例如马或矮种马。在一些实施方案中，所述哺乳动物是山羊。
本文使用的术语“减轻”、“治疗”、“抑制”或“处理”涵盖了对昆虫叮咬过敏性皮炎和/或昆虫叮咬过敏性皮炎症状的治疗，其包括抑制病情，例如抑制其发展；缓解症状，例如引起症状消退；或缓解由于没有解决潜在的疾病或症状而由该病症引起的症状。
除非另有明确说明，否则本文所述的每个实施方案将在加以必要的修正后适用于每个实施方案。
本发明的组合物
本发明中所述的组合物用于治疗昆虫叮咬过敏性皮炎或与昆虫叮咬过敏性皮炎有关的症状。
本发明基于令人惊讶的发现，即配制用于局部应用的为昆虫叮咬过敏性皮炎提供有效和方便的治疗的药物组合物，所述药物组合物包括皮质类固醇；选自除虫菊酯或拟除虫菊酯类的杀虫剂；和药学上可接受的载体。
本文描述的药物组合物包括杀虫剂或昆虫驱虫剂与皮质类固醇抗炎药的组合。所述组分是容易获得的并且能为昆虫叮咬过敏性皮炎提供性价比高的治疗。在优选的实施方案中，所述组合物包括局部皮质类固醇，例如氢化可的松或布地奈德。这些局部皮质类固醇主要在皮肤上被代谢，只有0.4到0.7％会全身性代谢，因此极大地减少了任何潜在的全身性副作用例如那些通常由于承受全身性皮质类固醇而引起的副作用。在一些实施方案中，所述局部类固醇是“柔和的”或“解离”的类固醇。这些类固醇是雄烯衍生物类固醇，具有与那些常规皮质类固醇相似的抗炎效果但是没有与常规类固醇相关的潜在的严重的全身性副作用。
在优选的实施方案中，所述皮质类固醇是适用于局部应用的糖皮质激素。在一些实施方案中，糖皮质激素选自当应用于哺乳动物皮肤时基本上不会被全身吸收的糖皮质激素。优选的糖皮质激素基本上在皮肤上代谢，因此减小或极大减小了任何不需要的全身性影响。合适的糖皮质激素实例在本领域是众所周知的。在一些实施方案中，所述糖皮质激素选自阿氯米松；安西奈德；倍他米松；布地奈德；氯倍他索；氯倍他松；地奈德；去羟米松；二氟可龙；双氟拉松；氟轻松；氟轻松醋酸酯；氟氢缩松；氟替卡松；氯氟舒松；乌倍他索；卤米松；氢化可的松；莫米松；甲泼尼龙；泼尼松龙；和或其任何一种盐、溶剂和/或衍生物。在一些实施方案中，所述皮质类固醇是氢化可的松或其盐和/或溶剂和/或衍生物，例如醋丙氢可的松。在一些特定的实施方案中，所述皮质类固醇是布地奈德或其盐和/或溶剂和/或衍生物。
在一些实施方案中，所述杀虫剂是天然除虫菊酯杀虫剂例如除虫菊酯I、除虫菊酯II、瓜菊酯I、瓜菊酯II、茉莉菊酯I或茉莉菊酯II或其两种或多于两种的混合物。除虫菊酯从特定品种的菊花的干燥的花中提取，特别是除虫菊花，已经商业化种植在例如肯尼亚等国。分离的除虫菊酯容易从商业来源获得。
在一些实施方案中，所述杀虫剂是合成拟除虫菊酯类杀虫剂。合成拟除虫菊酯类杀虫剂在本领域是众所周知的并且是商业上可以获得的。应当理解，所述拟除虫菊酯类化合物适用于动物的皮肤。拟除虫菊酯类杀虫剂包括，但是不限于，烯丙菊酯I、烯丙菊酯II、生物丙烯菊酯、联苯菊酯、氯菊酯、苯醚菊酯、苄呋菊酯、七氟菊酯、和胺菊酯、氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯、甲氰菊酯、氟氰菊酯、氟氯苯菊酯、氟胺氰菊酯、和四溴菊酯。在一些实施方案中，所述拟除虫菊酯类杀虫剂是氯菊酯。氯菊酯以顺式和反式几何异构体存在。在本文描述的组合物中，氯菊酯包括单一的几何异构体，或作为混合物包括两种异构体。在一些实施方案中，所述氯菊酯是顺式和反式异构体比例为25:75的混合物。
存在于所述组合物中的皮质类固醇含量将取决于制剂的类型和应用的方式。例如，软膏剂、乳膏剂、洗剂、护毛素、免洗护毛素、倾倒剂或喷雾制剂通常包含含量为约0.025g/L至约0.5g/L或约0.025g/L至约1g/L；约0.05g/L至约0.5g/L或约0.05g/L至约1g/L；或约0.1g/L至约0.5g/L或约0.05g/L至约1g/L；例如约0.05g/L至约0.6或0.8g/L、或约0.1g/L至约0.5g/L；或约0.15g/L至约0.5g/L；约0.1g/L或0.15g/L至约0.4g/L；约0.2g/L至约0.4g/L；约0.1g/L至约0.3g/L；约0.15g/L至约0.5g/L；约0.2g/L至约0.5g/L；约0.15g/L至约0.35g/L；约0.15g/L至约0.45g/L；约0.2g/L至约0.4g/L；约0.25g/L至约0.5g/L；约0.25g/L至约0.4g/L；约0.2g/L至约0.3g/L；特别地约0.25g/L的皮质类固醇。应当理解，如果所述组合物的应用涉及冲洗，例如洗发香波或清洗制剂，则可能需要更高浓度的皮质类固醇。
存在于所述组合物中的杀虫剂的含量将取决于制剂的类型和应用的方式。所述制剂通常包含含量为约0.5g/L至约60g/L、约0.5g/L至约50g/L、或约1g/L至约50g/L；例如约5g/L至约50g/L、约10g/L至约45g/L、约20g/L至约40g/L、约30g/L至约45g/L或约35g/L至约45g/L，特别地约40g/L的除虫菊酯或拟除虫菊酯类杀虫剂。一些实施方案中，所述组合物包含含量高达10、15、20、25、30、35、40或45g/L的除虫菊酯或拟除虫菊酯类杀虫剂。一些实施方案中，所述组合物包含含量至少为5、10、15、20、25、30或35g/L的除虫菊酯或拟除虫菊酯类杀虫剂。应当理解，如果所述组合物的应用涉及冲洗，例如洗发香波或清洗制剂，则可能需要更高浓度的杀虫剂。
一些实施方案中，本发明的组合物中的所述皮质类固醇含量为约0.0025重量/重量％至约0.1重量/重量％。一些实施方案中，所述皮质类固醇的含量为约0.005重量/重量％至约0.1％重量/重量；约0.0075重量/重量％至约0.1重量/重量％；约0.01重量/重量％至约0.075重量/重量％；约0.01重量/重量％至约0.05重量/重量％；约0.02重量/重量％至约0.04重量/重量％；约0.02重量/重量％至约0.3重量/重量％；或约0.025重量/重量％。一些实施方案中，所述皮质类固醇的含量约0.015％重量/重量至约0.05重量/重量％；约0.02重量/重量％至约0.05重量/重量％；约0.015重量/重量％至约0.035重量/重量％；约0.015重量/重量％至约0.045重量/重量％；约0.02重量/重量％至约0.04重量/重量％；约0.025重量/重量％至约0.05重量/重量％；约0.025重量/重量％至约0.04％重量/重量；约0.02重量/重量％至约0.03重量/重量％；特别地约0.025重量/重量％。
一些实施方案中，本发明的组合物中的所述杀虫剂的含量为约0.05重量/重量％至约5.0重量/重量％。一些实施方案中，所述皮质类固醇的含量为约0.1重量/重量％至约4.5重量/重量％；约0.15重量/重量％至约4重量/重量％；约0.2重量/重量％至约4重量/重量％；约0.5重量/重量％至约4.5重量/重量％；约1重量/重量％至约4重量/重量％；约2重量/重量％至约4.5重量/重量％；或约4重量/重量％。
在一些实施方案中，皮质类固醇与除虫菊酯或拟除虫菊酯类杀虫剂的重量比为约1:100至约1:200，例如约1:125至约1:175或约1:140至约1:170。在一些实施方案中，皮质类固醇与除虫菊酯或拟除虫菊酯类杀虫剂的重量比为1:160。
当本发明中的组合物包括一种或多于一种硅酮时，应当理解，硅酮成分的含量将取决于制剂的形式和应用的方式。在本文描述的一些组合物中，例如洗剂或免洗护毛素，API(杀虫剂和皮质类固醇)与硅酮的总含量比为约1:2至2:1或约1:2至3:2，例如约40:70或41:75。
在最简单的形式中，本发明的组合物包含皮质类固醇；选自除虫菊酯杀虫剂和拟除虫菊酯类杀虫剂的杀虫剂；和药学上可接受的载体。本领域技术人员将理解所述组合物还可包含其它药学上可接受的添加剂，例如表面活性剂、乳化剂、流变或黏度调节剂、溶剂或增溶剂、缓冲剂、pH调节剂、稀释剂、分散剂、螯合剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、张度剂、保湿剂、增稠剂和赋形剂。
优选地所述组合物包含作为调节赋形剂的一种或多于一种硅酮。
发明人已经发现本发明中还包含一种或多于一种硅酮的组合物是特别有利的。硅酮为组合物提供了例如成膜性质、抗冲洗和扩散的性质。硅酮还能提供缓解和润肤的性质并且因此能提供对于皮肤的缓解效果、或提供对动物的皮肤、皮毛或毛发起到调节作用。在一些实施方案中，存在于本发明的组合物中的一种或多于一种硅酮提供了润肤效果。这种润肤效果可能是由于在动物皮肤上形成了硅酮的残余层或膜从而形成了疏水的屏障(例如，参见，https://luisafanzani.com/what-is-dimethicone/)。
因此，在另一方面，本发明有利地提供了一种局部应用的药物组合物，其包含、组成为或基本上组成为：
皮质类固醇；
除虫菊酯杀虫剂或拟除虫菊酯类杀虫剂；
一种或多于一种硅酮；和
药学上可接受的含水载体；和可选地
一种或多于一种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，存在于组合物中的一种或多于一种硅酮的含量为约25g/L至约150g/L，例如约50g/L至约100g/L、约60g/L至约90g/L、约70g/L至约80g/L、或约75g/L。
在一些优选的实施方案中，所述含有硅酮的组合物作为护毛素、免洗护毛素或洗剂而被配置。适当地，所述组合物被封装在泵分配器中，所述泵分配器用于在每次启动时释放递送预定量的组合物。在一些实施方案中，本发明的组合物是免洗护毛素制剂，也指的是免洗护毛素，应用于动物的皮肤、皮毛或毛发，其包含一种或多于一种硅酮。
本领域技术人员将理解硅酮的物理性质将根据它们的化学结构而变化并且将能够根据组合物期望的最终性质选择合适的硅酮。合适的硅酮在本领域是众所周知的并且可以选择一种或多于一种硅酮以为组合物赋予例如增大或减小黏度、成膜性质、抗冲洗、扩散、挥发或渗透的性质。存在于本发明的组合物中的所述硅酮的含量和类型将取决于动物的需要而调整并取决于物种，例如狗或马。应当理解，在制作组合物时可以考虑例如动物类型、疾病的状态和持续时间、皮毛长度、皮肤或毛发的油性和一般状态的因素。
在一些实施方案中，所述组合物包括一种或多于一种选自环戊硅氧烷、环四硅氧烷和端羟基聚二甲基硅氧烷的硅酮。在一些实施方案中，两种或多于两种的硅酮可以掺入到本发明的组合物中以便为该组合物赋予期望的物理性质。在一些实例中，所述组合物包括环戊硅氧烷、环四硅氧烷和端羟基聚二甲基硅氧烷。合适的硅酮和硅酮混合物容易从商业来源获得。包括
Figure BDA0003657500250000161
PMX-0344或
Figure BDA0003657500250000162
PMX-1401的实例可以从陶氏化学公司获得。
Figure BDA0003657500250000163
PMX-0344是一种包括环戊硅氧烷和环四硅氧烷的环硅氧烷混合物。这种硅酮混合物可以作为基础液并具有良好的扩散和润滑性质以及独特的挥发特性。
Figure BDA0003657500250000164
PMX-1401是聚二甲基硅氧烷醇(端羟基聚二甲基硅氧烷)在环戊硅氧烷和环四硅氧烷中的共混物的13％溶液。所述端羟基聚二甲基硅氧烷能作为润肤剂并因此能提供对于皮肤柔软的感觉并调节毛发和皮毛。
聚二甲基硅氧烷醇是高黏度的聚硅氧烷硅酮。在本发明的一些实施方案中，存在于本发明的组合物中的聚二甲基硅氧烷醇的含量为约0.5g/L至3g/L；例如约1g/L至2.5g/L；或约2g/L；或约1.95g/L。
存在于组合物中的包括环戊硅氧烷和环四硅氧烷的混合物的环硅氧烷的含量为约25g/L至约125g/L；例如约50g/L至约100g/L；60g/L至约80g/L；或约70g/L至75g/L；例如约73％。
在又一方面，提供了配制用于局部施用的药物组合物，其包含、组成为或基本上组成为：
含量为约0.025g/L至约1g/L的皮质类固醇、
含量为约0.5g/L至约50g/L的除虫菊酯杀虫剂或拟除虫菊酯类杀虫剂；
含量为约25g/L值约150g/L，例如约50g/L至约100g/L的一种或多于一种皮质类固醇。
含量为约1g/L至约3g/L，例如约2g/L的至少一种聚硅氧烷，例如聚二甲基硅氧烷醇。
至少一种药学上可接受的赋形剂；和
药学上可接受的含水载体。
本发明中的局部施用可以通过任何适合将活性成分递送到动物的皮肤或皮毛的制剂进行。局部用制剂在本领域内是众所周知的，在在本文进行描述，例如Ueda等人，Topical and Transdermal Drug Products,Pharmacopeial Forum,Vol.35(3),2009；Buhse等人，Topical Drug Classification,International Journal of Pharmaceutics,2005,295,101-112。合适的制剂包括，但是不限于，液体、气雾剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、摩丝、凝胶剂、洗发香波、护毛素和免洗护毛素。在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体是含水载体，例如水，例如纯化水。
在一些实施方案中，所述组合物是液体例如含水液体或含水溶液。液体可以通过任何合适的方法应用于动物的皮毛或皮肤，例如灌洗、淋湿、浸、喷雾、气雾、倾倒、或backliner。所述液体可以是即用型制剂或可以作为要用含水稀释剂例如水进行稀释的浓溶液提供。所述组合物的浓度取决于施用的目标方法。例如，用于喷雾、浸、淋湿、灌洗或灌浇的组合物比倾倒或喷雾的组合物浓度更低。Backliner可以是即用型液体制剂，通过沿着颈部到尾巴的中线倾倒的方式应用于动物，例如、牛、绵羊、猪或马。在一些实施方案中，所述组合物可以作为用于通过喷雾施用的喷雾剂而被配制，例如通过触发喷雾瓶进行递送。其它合适的应用方式在本领域是众所周知的，例如，湿纱布、拭子、棉花、泡沫、海绵或布。在一些实例中，可以将组合物用手施用于皮肤或皮毛。
在一些实施方案中，本发明的组合物是乳膏剂或洗剂。乳膏剂是含有活性成分的半固体多相的组合物，在本案中活性成分是皮质类固醇和杀虫剂，各自溶解在合适的基质中。乳膏剂包括油包水或水包油的乳剂、或长链脂肪酸或酒精的含水微晶分散剂，通常具有相对柔软、可扩散的特性。
在一些优选的实施方案中，所述组合物是洗剂的形式。洗剂和乳膏剂有许多共同的特性，通常是黏性乳液、溶液或悬浮液。通常它们含有含水载体和超过50％的水以及挥发成分。含水洗剂容易使用且容易除去。它们可以起到润肤作用并且能给动物皮肤留下凉爽或舒缓的感觉。
在一些实施方案中，当所述组合物局部应用于长有毛发的皮肤时，所述组合物是洗发香波或护毛素的形式。护毛素，例如毛发护毛素在毛发护理方面是众所周知的。这种护毛素制剂对于动物身体长有毛发的部分的应用是特别有用的。
发明人发现护毛组合物是本发明组合物的有用的制剂。发明人还发现作为免洗(免冲)护毛素被配置的本发明组合物是特别有利的。免洗护毛素是可以应用于动物毛发、皮肤或皮毛的护毛产品。免洗护毛素通常包括硅酮。这种护毛素制剂基质和赋形剂是众所周知的，并且描述于，例如Barel等人，Handbook of Cosmetic Science and Technology,Third Edition,2009.CRC Press.page 687。
在本发明中的免洗护毛素中存在的硅酮由于通过在动物的皮毛上形成残余膜或屏障而提供疏水性进而提供护毛和润肤的效果。免洗护毛素可以渗透进毛皮并用残留的药物薄膜覆盖毛发。本发明的免洗护毛素与其它局部应用的形式相比表现出了几个优点。例如，喷雾制剂的应用会使已经遭受痛苦的动物，特别是马，惊恐或紧张。半固体形式的制剂例如乳膏剂需要按摩来使药物渗透进皮毛。对敏感皮肤进行按摩通常会遭到动物的反抗而且按摩的动作会造成皮毛打卷也会妨碍乳膏剂适当的扩散和应用。
免洗护毛素制剂比标准护毛素更轻，黏度更小并且能在动物的皮毛、毛发或皮肤上形成一层薄的残留层。以最简单的形式，免洗护毛素能被用于恢复皮肤和毛发失去的水分。在本发明的组合物中，除了治疗IBH的症状外，免洗护毛素由于提供疏水性进而提供护毛和/或润肤的效果。这是有利的，因为皮肤损伤暴露在水中会加重动物遭受的痛苦。所述护毛素可以在任何时候用于动物的皮毛，然而优选地用于刚清洗干净的动物皮毛。所述皮毛可以是干的、潮湿的或湿的，但是优选地动物皮毛是潮湿的。
本发明的免洗护毛素制剂能够容易且快速地应用并且减弱了动物不适和紧张的程度。它们能提供快速缓解。它们是高性价比的和持久的，因此不需要频繁重新应用。
洗剂和免洗护毛素适于从泵式分配器中分配，所述泵分配器适用于分配预定剂量或用量的组合物。在一些实例中，泵在每次启动时会分配约1.6mL或1.5g洗剂或免洗护毛素。
本发明的组合物通过在本领域中众所周知的常规方法被制备。通常所需成分按重量或体积酌情测量，并在合适的容器中使用混合技术例如研磨、共混、剪切混合、或均质化来形成基本均质的混合物。本领域技术人员将能够根据起始材料和最终组合物的批量大小和物理形式确定最合适的混合技术和容器。优选地杀虫剂和皮质类固醇、载体和赋形剂在均质化仪器中组合。如果期望或需要，另外的赋形剂的选择完全属于技术人员的知识范畴，并将取决于例如所需要的组合物的类型和物理形式的考虑因素。
所述组合物被配制成适于或适合于局部施用的组合物。优选地所述药物组合物是含水制剂。应当理解，使用的任何载体和赋形剂必须是“可接受的”，即与组合物的其它成分兼容且对其接受者无害。在一些实施方案中，所述含水载体是纯化水。应当理解，用于局部应用的组合物应该具有生理上可接受的pH。优选地所述组合物的最终pH是3.5至4.5。
本发明的药物组合物，或在本发明的方法中使用的组合物，使用在本领域中众所周知的方法配制和施用。用于制作和施用的技术可以在，例如，Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,Loyd V.Allen,Jr(Ed),The Pharmaceutical Press,London,22nd Edition,September 2012中找到。
应当理解，在组合物中掺入一种或多于一种药学上可接受的赋形剂可能是有用的。用于含水组合物的赋形剂包括，但是不限于，缓冲剂、稳定剂、螯合剂、张度剂、保湿剂、抗氧化剂、增稠剂、增溶剂、黏度调节剂、流变调节剂、和防腐剂。合适的赋形剂在本领域是众所周知的并容易从商业来源中获得。优选地，药品级的赋形剂，例如USP或BP级。药物赋形剂描述于，例如，Handbook of Pharmaceutical Excipients,Paul J.Sheskey等人,ThePharmaceutical Press,London,Eighth Edition,August 2017。应当理解，确定是否需要特定等级的赋形剂，以及选择合适的赋形剂将完全属于本领域技术人员的技能和知识范畴。还将认识到，赋形剂必须相对于组合物中的其他组分是化学惰性的。任何特定的赋形剂浓度根据它的特性而变化并且技术人员将能够在没有过多的负担或创造性投入的情况下容易地选择合适的赋形剂并确定必要的含量。
例如，赋形剂包括一种或多于一种pH调节剂或缓冲剂以便去调节组合物的pH以达到生理上可接受的pH或使组合物的pH保持在生理上可接受的pH上。合适的缓冲剂在本领域是众所周知的。合适的pH调节剂包括酸，例如盐酸；或碱或碱金属，例如氢氧化钠或氢氧化钾。
在一些实施方案中，当制备如本文所述的组合物时，溶解某些组分是有益的。例如，应当理解，在如本文所述的药物组合物的制备过程中，在将非含水溶剂加入含水之前、或与此同时，在非含水溶剂中溶解皮质类固醇或杀虫剂可能是有用的。用于有机API的合适的溶剂、助溶剂或增溶剂，例如皮质类固醇和杀虫剂在本领域是众所周知的。技术人员将能够容易地决定溶剂/增溶剂是否是需要的或必要的。特定的增溶剂或溶剂、或增溶剂或溶剂的等级的选择以及增溶剂或溶剂含量的确定完全属于本领域技术人员的技能和知识范畴。在一些实施方案中，增溶剂包括油酰聚乙二醇甘油酯(oleoyl macrogel-6glycerides)。在一些实施方案中，增溶剂包括N-甲基吡咯烷酮(NMP)、丙二醇、或2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。应当理解，所需增溶剂的含量和选择将取决于皮质类固醇和杀虫剂的溶解特性以及它们在含水组合物中的浓度。本领域技术人员能在没有创造性投入的情况下基于公知常识和本文的实例容易地确定这一点。存在于本发明的组合物中的增溶剂的含量为，例如约100g/L至约200g/L；或约150g/L或约130g/L。
表面活性剂，例如非离子水分散表面活性剂，在药物制剂领域是众所周知的。这些是可溶解的并且增加水溶性差的活性药物成分(皮质类固醇和杀虫剂)的生物利用度。它们还能作为局部用制剂中的助乳化剂以增加乳化剂的稳定性。非离子水分散表面活性剂的实例是作为
Figure BDA0003657500250000201
M 1944的油酸聚乙二醇甘油酯。这种在本发明的组合物中存在的表面活性剂的浓度为约10g/L至约30g/L，例如约20g/L。
本领域技术人员也会认识到增稠剂、流变调节剂或黏度调节剂可以掺入到组合物中去调节黏度或流变性质以用于满足局部应用的需要。合适的增稠剂在本领域是众所周知的，其包括纤维素的衍生物，例如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、天然胶，例如海藻酸钠、黄原胶、琼脂或卡拉胶；果胶；和明胶。如果存在，在本发明的组合物中增稠剂的含量将取决于期望的特性。
用于配制为洗剂或免洗护毛素的产品的增稠剂、稳定剂和乳化剂在本领域是众所周知的。这些赋形剂是有用的，因为它们能为本发明的组合物提供有利的基质，本发明能调节动物皮毛或调节或缓解动物的皮肤。在优选的实施方案中，本发明的组合物包含选自增稠剂、稳定剂和乳化剂的一种或多于一种赋形剂。用于配制为化妆品、毛发护理产品、个人护理产品和药物组合物的赋形剂是众所周知的。一种此类的赋形剂是商业上可获得的增稠剂/稳定剂/乳化剂的组合，其包括作为
Figure BDA0003657500250000202
SC96的商购自BASF的聚季铵盐-37、丙二醇二辛酸酯和PPG-1十三烷醇聚醚-6。在一些优选的实施方案中，所述组合物包含一种或多于一种护毛素赋形剂。在一些实施方案中，所述增稠剂/稳定剂/乳化剂的含量为约10g/L至约60g/L，例如约20g/L至约40g/L，或约30g/L。
在一些实施方案中，所述组合物包含含量为约0.025g/L至约1g/L的皮质类固醇；含量为约0.5g/L至约60g/L的选自除虫菊酯或拟除虫菊酯类中的杀虫剂；和总含量为约10g/L至约60g/L的增稠剂、稳定剂和乳化剂；药学上可接受的载体；和可选地总含量为约25g/L至约150g/L的一种或多于一种硅酮。
在优选的实施方案中，所述组合物包含一种或多于一种硅酮和一种或多于一种增稠剂。在一些实施方案中，硅酮与增稠剂的含量比例为约4:1到3:2，或3:1到2:1；例如约75:30。组合物中增稠剂和硅酮的总含量通常约占制剂总重量的10％至12％。在一些实施方案中，制剂中硅酮和增稠剂的总含量为100g/L至200g/L。
技术人员将认识到本发明的组合物可能容易受到微生物污染或物理或化学降解，因此可以将防腐剂掺入组合物中以减少或避免它的降解或改变。合适的防腐剂和抗氧化剂在本领域使众所周知的，同时特别的防腐剂或抗氧化剂的选择以及所需含量的确定均属于本领域技术人员的技能和知识范畴。在一些实施方案中，抗氧化剂是丁基化羟基甲苯，例如含量为约0.2g/L至约1g/L，例如0.5g/L。防腐剂在本领域是众所周知的，其包括丙二醇、双咪唑烷基脲和尼泊金酯例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯中的一种或多于一种。如本文所述的组合物中防腐剂通常的含量为约5g/L至约15g/L，例如约10g/L。用于药物和个人护理制剂的防腐剂通常是可获得的。一个实例是作为Germaben
Figure BDA0003657500250000211
的商业上可获得的丙二醇、双咪唑烷基脲、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯的混合物。
本发明的组合物还可包含一种或多于一种稳定剂。稳定剂的实例包括螯合剂例如乙二胺四乙酸二钠二水合物。使用的稳定剂的含量将取决于环境，例如，设想为约0.5g/L至到约2g/L的含量，例如约1g/L的含量。
在具体的实施方案中，本发明提供了一种免洗护毛素制剂，其包含、组成为或基本上组成为：
布地奈德：约0.25g/L；
氯菊酯：约40g/L；
硅酮，例如，总含量为约75g/L的环戊硅氧烷、环四硅氧烷和端羟基聚二甲基硅氧烷中的一种或多于一种。
增稠剂，例如含量为约30g/L的聚季铵盐-37/丙二醇二辛酸酯/PPG-1十三烷醇聚醚-6的混合物；
油酸聚乙二醇甘油酯：约20g/L；
N-甲基吡咯烷酮：约50g/L；
丙二醇：约30g/L
2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇：约50g/L。
选自螯合剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂和pH调节剂的一种或多于一种药学上可接受的赋形剂；和
纯化水(补至1000mL)。
在一些优选的实施方案中，所述硅酮包括环硅氧烷，例如，含量为约73g/L的环戊硅氧烷和环四硅氧烷中的一种或多于一种；总含量约为2g/L或1.95g/L的端羟基聚二甲基硅氧烷。
如果需要，本发明的组合物还包括一种或多于一种生理活性剂。优选地，任何另外的生理活性剂可以配制成局部用制剂。另外的治疗活性成分包括抗体。其它的治疗活性成分包括止痛药、抗炎或止痛药。
发明方法
上述组合物用于治疗昆虫叮咬过敏性皮炎。
因此，提供了用于治疗哺乳动物昆虫叮咬过敏性皮炎或其症状的方法，其包括向哺乳动物施用有效量的本发明的组合物。
优选地，所述哺乳动物选自牛、猪、绵羊、狗和马科动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物是狗。在一些实施方案中，所述哺乳动物是马科动物，例如马或矮种马。在一些实施方案中，所述哺乳动物是山羊。
在另一方面，本文提供了用于治疗昆虫叮咬过敏性皮炎或其症状的药物组合物。还提供了用于治疗的如本文所述的药物组合物。如本文所述的药物组合物还可用于制备用于治疗昆虫叮咬过敏性皮炎或其症状的药物。
尽管可以考虑其他施用方式，本发明所述的组合物主要用于对动物皮肤、皮毛或毛发的局部施用。在本文描述的方法或用途中，本发明所述的组合物是局部递送的。
应当理解，当本发明的组合物应用于皮肤，特别是在通常受昆虫叮咬过敏性皮炎影响的区域时，将是最有效的。昆士兰瘙痒损伤与昆虫偏爱进食的部位一致，对于马科动物来说，所述组合物通常根据需要应用于马科动物的背线(backline)、鬃毛区域、尾部区域、耳部、头部、背侧中线或腹侧区域(ventral area)中的一处或多于一处的皮毛或皮肤。在一些实例中，根据需要，所述组合物适当地应用于于背部区域，例如前额、头皮、耳部、颈部、颈脊、鬐甲(withers)、肩部或臀部中的一处或多于一处。对于犬，所述组合物通常应用于狗的臀部、背侧胸、侧翼、胸背部或会阴区。
在一些实例中，本发明所述的组合物是通过手做圆周运动涂抹在动物皮毛上的。
应当理解，如本文描述的组合物如果应用在干净的动物皮毛上可能是更有效的。在使用免洗护毛素、倾倒制剂、喷雾制剂或洗剂时，优选地所述动物的皮毛是新鲜干净的和潮湿的。
应当理解，单一剂量的组合物在动物上扩散的程度是不同的。当本文描述的制剂被涂抹在皮毛上时，在到达皮肤之前会在毛发中分散。根据动物的种类，例如，狗、马这种扩散程度是不同的。扩散程度也取决于毛发长度；皮毛密度；毛发结构(粗糙/优良)；皮肤表面皮脂/鳞的数量和皮毛的油性这些因素。此外，皮毛密度在身体的不同地方是不同的，肩膀处的皮毛更优良而臀部、尾部和鬃毛区域的皮毛密度更高。因此根据不同的情况，应当理解的是，产品可以根据应用方法进行稀释。应当理解，可能有必要调整制剂中存在的赋形剂的含量和类型以及载体的含量去实现最优的皮肤递送效果。例如，喷雾剂可以用水进行稀释。
本发明的组合物可以使用任何对抑制或治疗昆虫叮咬过敏性皮炎有效的量。本文使用的术语“有效量”指的是当根据期望的施用方案施用时，能提供对病症期望的治疗活性的浓度。通常，施用的间隔为小时、天、周或月。每周使用一次本发明所述的组合物被认为是足够的。治疗有效量或处理有效量是组合物的含量，是当根据期望的施用方案施用时，足以至少部分达到期望的治疗效果、或延缓病情的开始或抑制病情的进展、部分或完全使病情的开始或进展停止的浓度。所述组合物的预防浓度是当根据期望的施用方案施用时，足以至少部分预防病情开始的浓度。
所述组合物的给药剂量和频率将取决于需要治疗的特定哺乳动物的需求。合适的剂量和施用方由兽医确定并且可以取决于病情的严重性以及需要治疗的哺乳动物通常的年龄、健康和重量。
在一些实例中，每约1g或约1.5g(约1.5mL，例如1.6mL)根据本发明制作的洗剂或免洗护毛素能覆盖大概0.025到0.03M2的哺乳动物皮肤。在一些实例中，泵在每次启动时会分配约1.6mL的洗剂或免洗护毛素。当用手涂抹在动物皮毛上时，这通常会覆盖0.025M2(约一个手掌)。在本发明的一些实例中，其含有约0.0004g皮质类固醇、0.064g杀虫剂，或约0.0004g皮质类固醇、0.064g杀虫剂和0.12g硅酮。
在本发明的一些实施方案中，所述组合物大概每周应用一次。
本领域技术人员将理解，本文描述的发明易于进行除具体描述的那些之外的变化和修改。应当理解，本发明包括落入该精神和范围内的所有这些变化和修饰。
为了使本发明更容易被理解并且产生实际效果，现在通过下面的非限制性实施例对特别优选的实施方案进行描述。
实施例
本发明的组合物可以使用商业上可获得的活性药物成分、载体和赋形剂来制备。所述组合物可以使用利用常规的混合仪器，例如搅拌机、混合器或匀化器制备药物制剂的常规方法来制备。
实施例1
药物组合物的制备(IVP)
以下商业上可获得的成分在匀化器中被混合。
布地奈德[皮质类固醇；0.25g]；
氯菊酯[杀虫剂；25:75顺式:反式；40g]；
环四硅氧烷/环戊硅氧烷混合物(
Figure BDA0003657500250000241
PMX-0344)[硅酮赋形剂/调节剂；60g]；
环戊硅氧烷和环四硅氧烷中的端羟基聚二甲基硅氧烷的13％溶液(
Figure BDA0003657500250000242
PMX-1401)[黏性硅酮调节剂，15g]；
聚季铵盐-37/丙二醇二辛酸酯/PPG-1十三烷醇聚醚-6(
Figure BDA0003657500250000243
SC96)[增稠剂；30g]；
油酸聚乙二醇甘油酯(
Figure BDA0003657500250000244
M 1944)[增溶剂，表面活性剂；20g]；
乙二胺四乙酸二钠二水合物[螯合剂；1g]；
N-甲基吡咯烷酮[增溶剂；50g]；
丙二醇[增溶剂；30g]；
2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇[增溶剂；50g]；
丁基化羟基甲苯[抗氧化剂；0.5g]；
丙二醇/双咪唑烷基脲/尼泊金甲酯/尼泊金丙酯(Germaben II)[防腐剂，10g]；
纯化水[至1000g]；
pH调节剂(盐酸，氢氧化钠)，调节至pH为3.5-4.5。
被称作CP或实施例1制剂的所配制的组合物适合作为免洗护毛素的制剂。它被加入到泵分配器中，并在每次启动时分配预定体积的组合物。所述泵通常在每次启动时分配1.5g或约1.6mL的组合物。
实施例2
效果研究
通过在遭受昆士兰瘙痒的马上使用实施例1中的制剂来进行临床研究。因此，根据依据2000年6月15日GCP兽药产品注册技术要求国际合作(VICH)指南9'，在良好临床试验标准进行的致盲实验中，对遭受蠓过敏的马进行局部治疗。这项随机的、安慰剂-对照研究研究了实施例1(CP)中含有布地奈德和氯菊酯的免洗护毛素的效率，该护毛素旨在治疗马的库蠓超敏反应(昆士兰瘙痒，甜瘙痒，QI)。CP有两种活性成分，布地奈德(减轻瘙痒和过敏反应的类固醇)和氯菊酯(驱虫剂)。使用商业化产品(CP)、安慰剂(对照，只含赋形剂，PL)和三种有不同水平活性成分的比较产品来治疗马。低含量布地奈德组(LB)比商业化产品的布地奈德含量更低，但是氯菊酯的含量是一样的。仅布地奈德组(BO)和仅氯菊酯组(PO)仅含有与CP含量相同的单一活性成分，以显示单独活性成分的效果。
来自51只天然患有昆士兰瘙痒的马(每组10只马，另外的11仅使用布地奈德)的数据被收集和分析。每周每一只马的皮肤会接受40个剂量(大概60克)的药物，持续6周。兽医在QI通常发生的区域施用每一个剂量，例如面部、头部、颈部、侧翼和背部。兽医在第0天、第21天和第42天对马进行评估并且主人会测定瘙痒评分和生活质量评分。使用GraphPadPrism 8软件进行统计分析。使用非参数单因素方差分析(具有Dunn多重比较的Kruskal-Wallis测试)。
损伤评分：从四个不同的方面，擦伤、鳞屑和结痂、脱毛和丘疹来计算损伤评分。这些是在遭受昆士兰瘙痒的马中最常见的损伤类型。在马中8个不同的部位计算评分。在8个部位中的每一个部位，每种症状的严重性从0(无)到5(严重)进行等级划分。所述总损伤评分通过(严重性)x(症状数)x(位置)来计算，导致可能的最大评分是160。每只马在第0天、第21天和第42天确定评分。图1显示了所有治疗组在第0天、第21天和第42天(本研究的终点)时的损伤评分。
在基线上各组之间的总损伤评分(最大评分为160)是相似的(p＝0.6259)。在第21天仅CP组(p＝0.0012)以及在第42天仅CP组和PO组与安慰剂有显著不同(p值分别为0.0003和0.0366)。多重比较显示治疗组之间没有其它区别。
瘙痒评分：瘙痒评分由主人使用瘙痒视觉模拟评分法连续42天每天进行测定并划分成0-10的等级，即基于马中不同的瘙痒指示信号将瘙痒评分划分为1-10等级。在第0天，治疗组之间没有区别(p＝0.3360)。在第42天，仅CP组在统计学上与安慰剂有显著区别(p＝0.0483)。结果显示在图2中。
总体治疗响应：总体治疗效果评分分为从1(差)到4(优)四个等级，并被用作总体改善的衡量标准，由兽医在第21天和第42天进行评估。在CP组中共有70％的马在第21天和第42天表现出良好的响应。在第21天和第42天，仅CP组与安慰剂对照组在统计学上有显著区别((p＝0.0019)。(图3)
总结：下面的表(表1)显示了主要的测定结果，命名为损伤评分、瘙痒评分、生存质量和总体治疗响应(治疗效果)。
表1
Figure BDA0003657500250000261
这些数据显示了CP是唯一在统计学上与安慰剂相比在测定结果上有显著区别的治疗方法。这些数据表明实施例1(CP)的制剂能明显降低损伤评分、瘙痒评分和总体治疗响应并能提高生存质量。
在马中使用活动追踪器收集睡眠数据来追踪它们的活动。睡眠数据是从马保持静止不动的时候(以分钟计算)开始计算的。可以观察到CP治疗组中的马通常比其它治疗组中的马得到了更多时间的休息。在安慰剂/对照治疗组中的马的时间休息最少。这些数据支持了使用CP组合物治疗的马不再烦躁而且得到了更多的睡眠或休息。
在初始的研究之后，42只马的主人继续进行第二阶段的实验，在需要时，他们使用该产品一年。结果显示大部分主人使用的剂量远低于全剂量且只会偶尔使用。在这些情况下没有发现明显的副作用。
对健康马进行了动物安全性研究，使用1x、3x和5x推荐剂量，持续6周，并且使用1x剂量，持续12周。在使用全剂量或5x全剂量持续6周之后，在血液或皮肤(活组织检查)上没有检测出异常。因此，该产品在使用上是安全的。
这些数据表明本发明所述的制剂可以用来治疗IBH或昆士兰瘙痒的症状。据观察，至少一种症状(包括擦伤、鳞屑和结痂、脱毛和丘疹)的症状迅速减轻，总体治疗效果被认为是有益的。记录的马的瘙痒和痛苦明显减少。经过观察所述受影响动物的健康情况被改善且没有或只有非常小的副作用。其被认为是一种有效的安全治疗方法，可以在合理的时间范围内起作用。它只需要每周使用一次并且没有全身性皮质类固醇常见的并发症。因此，本发明所述的制剂被认为可以用于治疗遭受特别痛苦、疼痛和折磨的IBH的动物。
本文引用的每个专利、专利申请、和出版物的公开内容通过整体引用并入本文。
本文引用的任何参考文献不应解释为承认该参考文献可作为本申请的“现有技术”。
本说明书的目的是为了描述本发明优选的实施方案而不是将本发明限制到任何一个实施方案或具体的特点集合。那些在本领域技术人员将理解，根据本公开内容，可以在不脱离本发明范围的情况下对示例的特定实施方案进行各种修改和变化。所有这类修饰和改变都旨在包括在所附权利要求中。

Claims (25)

1.一种用于局部应用的药物组合物，其包含皮质类固醇；选自除虫菊酯杀虫剂和拟除虫菊酯类杀虫剂的杀虫剂；和药学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的组合物，其还包含硅酮赋形剂。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中硅酮赋形剂选自环戊硅氧烷、环四硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇中的一种或多于一种。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述皮质类固醇是丙酸氯倍他索；双丙酸倍他米松；布地奈德；卤倍他索丙酸；醋酸双氟拉松；氟轻松醋酸酯；氯氟舒松；安西奈德；去羟米松；曲安奈德；糠酸莫米松；丙酸氟替卡松；卤米松；氟轻松；戊酸氢化可的松；丁酸氢化可的松；氟氢缩松；地奈德；双丙酸阿氯米松；氟轻松；氢化可的松；戊酸倍他米松；戊酸双氟可龙；氢化可的松-17-丁酸酯；醋丙甲泼尼松龙；丁酸氯倍他松；或曲安奈德。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述皮质类固醇是布地奈德。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述皮质类固醇是烯丙菊酯、联苯菊酯、氯菊酯、苯醚菊酯、苄呋菊酯、七氟菊酯、胺菊酯、氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯、甲氰菊酯、氟氰菊酯、氟氯苯菊酯、氟胺氰菊酯、或四溴菊酯。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述杀虫剂是氯菊酯。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述皮质类固醇的含量为约0.05g/L至约1g/L，优选地约0.25g/L。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述杀虫剂的含量为约10g/L至约60g/L，优选地约40g/L。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述皮质类固醇与所述杀虫剂的比例为约1:160。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述硅酮的含量为约25g/L至约150g/L，优选地约75g/L。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中所述皮质类固醇与所述杀虫剂的比例为约1:160。
13.根据权利要求1所述的组合物，其被配制用于局部施用，所述组合物包含：
含量为约0.05g/L至约1g/L的布地奈德；
含量为约10g/L至约80g/L的氯菊酯；
含量为约25g/L至约150g/L的一种或多于一种硅酮；和
药学上可接受的含水载体；和可选地
选自增稠剂、增溶剂、螯合剂、抗氧化剂、防腐剂、和pH调节剂的一种或多于一种赋形剂。
14.根据权利要求1所述的组合物，其被配制用于局部施用，所述组合物包含：
含量为约0.25g/L的布地奈德；
含量为约40g/L的氯菊酯；
含量为约75g/L的一种或多于一种硅酮；
含量为约30g/L的增稠剂；
选自增溶剂、螯合剂、抗氧化剂、防腐剂、和pH调节剂的一种或多于一种赋形剂；和
补至1L的纯化水。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述硅酮是环戊硅氧烷、环四硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇中的一种或多于一种。
16.根据权利要求14或权利要求15所述的组合物，其中所述增稠剂是聚季铵盐-37、丙二醇二辛酸酯二癸酸酯和PPG-1十三烷醇聚醚-6的混合物。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配制为护毛素、免洗护毛素、洗剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂或倾倒制剂。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配制为免洗护毛素。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述组合物适用于通过倾倒或喷雾应用。
20.一种治疗哺乳动物昆虫叮咬过敏性皮炎的方法，其包括将根据权利要求1至19中任一项的药物组合物局部应用于有需要的哺乳动物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述哺乳动物选自牛、猪、绵羊、狗或马科动物；优选地哺乳动物是狗或马科动物，例如马。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述组合物应用于马科动物的背线、鬃毛区域、尾部区域、背侧中线、耳部、头部或腹侧区域的皮毛或皮肤。
23.根据权利要求20所述的方法，其中所述组合物应用于狗的臀部、背侧胸、侧翼、胸背部、耳部、头部或会阴区域。
24.一种根据权利要求1至19中任一项所述的局部组合物，其用于治疗昆虫叮咬过敏性皮炎。
25.根据权利要求1至19中任一项所述的局部用组合物在制备用于治疗昆虫叮咬过敏性皮炎的药物中的用途。
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