CN115025216B - 一种用于癌症治疗的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于癌症治疗的组合物，所述癌症为肺腺癌，所述组合物由下述组成：1)肿瘤靶向标志物，所述标志物为H2AFX和CBX3，所述的组合物1为H2AFX和CBX3基因的抑制剂，所述的H2AFX和CBX3基因的抑制剂为siRNA；2)所述的组合物2为H2AFX和CBX3蛋白的抑制剂，所述的H2AFX和CBX3蛋白的抑制剂为能同时特异性结合H2AFX和CBX3蛋白的单克隆抗体或其缀合物。本发明联合基因治疗的方法，设计并合成了能显著抑制H2AFX和CBX3表达的siRNA；同时将单克隆抗体与博来霉素偶联，制备靶向H2AFX和CBX3蛋白功能的药物；在此基础上，联合用药形成组合物。使用该组合物对肺腺癌具有良好的治疗作用，且比单独使用一种组分的治疗效果更好。

Description

一种用于癌症治疗的组合物和方法
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种用于癌症治疗的组合物和方法。
背景技术
肺腺癌(lung adenocarcinoma，LUAD)是非小细胞肺癌的一种，是肺癌中最常见的组织学类型。在世界范围内，肺癌的发病率和死亡率已居恶性肿瘤之首，且在不断上升。非小细胞肺癌组织学形态以腺癌和鳞癌最为常见，且腺癌已经超过了鳞状癌，是最常见的原发性肺癌。临床上，肺腺癌发病较隐匿，大多数患者就诊时已发生了癌细胞的侵袭或转移，严重影响肺腺癌患者的年存活率。目前，肺腺癌的治疗主要有手术、化疗和放疗。
H2A组蛋白家族成员X(H2A histone family,member X，H2AFX)的磷酸化形式γ-H2AFX通过重组染色质并防止DNA断裂末端的分离来调节DNA修复机制，在维持染色质结构和遗传稳定性方面具有极其重要的作用。有研究指出，H2AFX在乳腺癌、胃癌、肝细胞癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤、转移性肾上腺皮质癌等的发生发展中发挥了重要作用。也有文献报道(曹灵杰等，H2AFX基因在肺腺癌中的表达及对预后的影响。华西医学，2022年2月第37卷第2期)，H2AFX在肺腺癌中高表达，其可成为肺腺癌新的分子标志物以及治疗的靶点之一。
染色体盒3(chromobox 3，CBX3)基因编码的蛋白是异染色质蛋白1(heterochromatin protein 1，HP1)家族中的一员，参与癌细胞的多种信号转导通路，在许多恶性肿瘤中发挥着重要的调控作用，其被认为在转录激活或抑制、表观遗传修饰和细胞生长与分化中发挥重要作用。也有文献报道(侯清华等，CBX3在肺腺癌中的表达、预后相关性及对癌细胞生物学行为的影响。《中国癌症杂志》2022年第32卷第2期)，CBX3在肺腺癌中高表达，其可成为肺腺癌新的分子标志物以及治疗的靶点之一。
发明内容
为了弥补现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种肺腺癌治疗的组合物及其方法。
因此，本发明一方面公开了一种用于癌症治疗的组合物，所述癌症为肺腺癌，所述组合物由下述组成：1)肿瘤靶向标志物，所述标志物为H2AFX和CBX3，所述的组合物1为H2AFX和CBX3基因的抑制剂，所述的H2AFX和CBX3基因的抑制剂为siRNA；2)所述的组合物2为靶向H2AFX和CBX3蛋白的抑制剂，所述的靶向H2AFX和CBX3蛋白的抑制剂为能同时特异性结合H2AFX和CBX3蛋白的单克隆抗体或其缀合物。
优选地，本发明所述的H2AFX和CBX3基因的siRNA的序列为：
si-H2AFX：F 5’-aaauuaguccaucuaaaacuc-3’；R 5’-guuuuagauggacuaauuuua-3’；
si-CBX3：F 5’-uuauugcagacuugaagagcu-3’；R 5’-cucuucaagucugcaauaaaa-3’。
优选地，本发明所述的能同时特异性结合H2AFX和CBX3蛋白的单克隆抗体的重链可变区和轻链可变区的序列如SEQ ID NO.1和SEQ ID NO.2所示。
优选地，本发明所述的单克隆抗体在H2AFX蛋白中的抗原位点为SGRGKTGGKARA；所述的单克隆抗体在CBX3蛋白中的抗原位点为AGKEKDGTKRKS。
优选地，本发明所述的能同时特异性结合H2AFX和CBX3蛋白的单克隆抗体的缀合物为单克隆抗体与博来霉素的偶联物。
优选地，本发明所述的组合物1的给药方式为静脉注射；所述的组合物2的给药方式为腹腔注射。
优选地，本发明所述的组合物2的剂量为5mg/kg。
再一方面，本发明还公开了一种所述的组合物在制备肺腺癌药物中的应用。
本发明通过对H2AFX和CBX3在肺腺癌中表达研究以及对其蛋白序列的分析的基础上，筛选了一株能同时结合H2AFX和CBX3蛋白的单克隆抗体。在前述研究的基础上，本发明联合基因治疗的方法，设计并合成了能显著抑制H2AFX和CBX3表达的siRNA；同时将单克隆抗体与博来霉素偶联，制备靶向H2AFX和CBX3蛋白功能的药物；在此基础上，联合用药形成组合物。使用该组合物对肺腺癌具有良好的治疗作用，且比单独使用一种组分的治疗效果更好。本发明提供的组合物对肺腺癌的治疗有良好的参考作用。
附图说明
图1肺腺癌H2AFX和CBX3检测结果。
图2H2AFX蛋白和CBX3蛋白氨基酸序列比对结果。
图3RT-qPCR检测siRNA干扰后的A549细胞中H2AFX和CBX3的表达情况。
图4CCK8分析siRNA干扰后的A549细胞的抑制情况。
具体实施方式
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1：肺腺癌中H2AFX和CBX3的检测
从广东某医院获得8对新鲜肺腺癌组织和相应癌旁组织。这项研究符合《赫尔辛基宣言》的规定，通过审查委员会批准。所有研究参与者均获得书面知情同意书。
对肺腺癌组织和相应癌旁组织，使用Trizol试剂提取总的RNA，采用ReverTra AceqPCR RT试剂盒进行反转录，采用SYBR Green Realtime PCR Master Mix和RTFQ-PCR仪(罗氏LightCycler 480)进行相对定量分析。反应条件：95℃1min，95℃15s，60℃30s，循环40次，数据结果采用2－△△CT法进行分析。引物序列如表1所示。结果显示(图1)，H2AFX和CBX3在癌组织中高表达。
表1引物序列
基因名称 引物序列
H2AFX F 5’-gaggctttggtgggagagac-3’；R 5’-agttcagaagccaacggagg-3’
CBX3 F 5’-gccgcgaacgtaatagctct-3’；R 5’-gcaccaagtctgcctcatct-3’
β-actin F 5’-tcctccctggagaagagcta-3’；R 5’-gtacttgcgctcaggaggag-3’
实施例2：单克隆抗体的制备
将H2AFX蛋白(UniProtKB-P16104)和CBX3蛋白(UniProtKB-Q13185)的氨基酸序列进行并对，结果如图2所示，两条蛋白有部分序列有一定的同源性。选择两条多肽作为后续制备单克隆抗体的免疫原，具体多肽为：
H2AFX多肽：SGRGKTGGKARA；CBX3多肽AGKEKDGTKRKS。
选择人工合成的方式合成两条多肽，将两条多肽按照1:1的质量比混合后与佐剂(一般为弗氏佐剂)乳化制备疫苗(0.5mg/ml)，免疫小鼠，采用常规的杂交瘤细胞技术分别制备单克隆抗体(参见中国发明专利2022100242306实施例2和实施例3)。经过制备和检测，共筛选了1株较好的杂交瘤细胞和单克隆抗体，所述的单克隆抗体的重链可变区和轻链可变区的序列如SEQ ID NO.1和SEQ ID NO.2所示。
常规ELISA方法简述为：分别使用合成的两条多肽(与BSA偶联，偶联步骤为常规的蛋白与多肽偶联方法)分别包被酶标板(1μg/ml)，每孔0.1ml，4度包被过夜；洗涤后，使用5％脱脂奶封闭，每孔0.3ml，37℃2h；洗涤后，加入10倍系列稀释的单克隆抗体(均调整浓度为1mg/ml后稀释)，每孔0.1ml，37℃1h；洗涤后每孔加入HRP标记羊抗鼠IgG二抗(5000倍稀释)；37℃0.5h；洗涤后，加入显色液，每孔0.1ml，37℃10min；加入终止液(2M硫酸)，每孔0.1ml，检测OD450nm值；当P/N值(样品OD值/空白对照OD值)＞2.1时判为阳性。按此方法检测筛选的单克隆抗体的效价，结果显示，该单克隆抗体与H2AFX多肽的效价为1:103，与CBX3多肽的效价为1:104。虽然该单克隆抗体与H2AFX蛋白和CBX3蛋白的结合效率不是最高的，但是该单克隆抗体能同时结合H2AFX蛋白和CBX3蛋白，因此，在后续药物的开发中有较好的优势(减少单克隆抗体的使用)。
实施例3：肺腺癌的治疗研究
3.1siRNA的设计、合成以及验证
根据前期的研究，我们设计针对H2AFX和CBX3的抑制剂，以用于肺腺癌的治疗。我们首先设计并合成了H2AFX和CBX3的siRNA，以从基因水平上抑制H2AFX和CBX3的转录和表达，所述的H2AFX和CBX3的siRNA的序列如表2所示。
表2 H2AFX和CBX3的siRNA的序列
名称 siRNA序列
si-H2AFX F 5’-aaauuaguccaucuaaaacuc-3’；R 5’-guuuuagauggacuaauuuua-3’
si-CBX3 F 5’-uuauugcagacuugaagagcu-3’；R 5’-cucuucaagucugcaauaaaa-3’
我们将设计合成的siRNA分别通过lipo2000转入A549细胞中(分为si-H2AFX组、si-CBX3组、si-H2AFX+si-CBX3组和对照组)，转染4～6h后更换新鲜培养基，在培养箱中培养48～72h。提取细胞RNA，使用实施例1的方法检测siRNA的抑制效率。同时使用CCK8分析(将各组细胞胰酶消化后计数，接种1000个细胞至96孔板，将培养板置37℃、5％CO2培养箱中培养0、24、48和72h，每孔加入10μl CCK-8溶液后在细胞培养箱内继续温育0.5h，用酶标仪在450nm测定D值)对肺腺癌细胞的抑制作用。RT-qPCR检测结果显示(图3)，si-H2AFX对H2AFX有良好的抑制作用，si-CBX3对CBX3有良好的抑制作用，但是不能交叉抑制。CCK8分析结果显示(图4)，相较于对照组，其他3组均有良好的抑制作用，且si-H2AFX+si-CBX3组较si-H2AFX组和si-CBX3组的抑制效果更好，说明联合2个靶点治疗具有比单个靶点的效果更好。
3.2单克隆抗体的偶联
接下来，我们在实施例2制备的单克隆抗体的基础上，连接上肿瘤细胞的小分子抑制剂，以靶向H2AFX和CBX3，起到抑制肿瘤细胞生长的作用，从而起到靶向治疗肺腺癌的目的。我们从众多的抗癌药物中选择博来霉素作为抑制H2AFX和CBX3的抑制剂，将博来霉素偶联到单克隆抗体Fc端，具体偶联方法简述为：用SPDP(3-(2-吡啶二巯基)丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯)为连接剂，单克隆抗体与SPDP的克分子比为1:12，博来霉素与SPDP的克分子比为1:1，将巯基化的抗体与巯基化的博来霉素混合后加入DTT(二硫苏糖醇)，通过SephadexG 25柱层析收集偶联物部分，用BCA方法检测蛋白含量，并保存于-70℃以下备用。利用紫外-可见分光光度法和质谱法检测偶联物，通过测定，偶联物中抗体与博来霉素的摩尔比为1:3～4。
3.3小鼠模型的建立与治疗
收集培养的A549细胞，用胰酶消化后，用PBS分别配制成1×107/ml浓度的单细胞悬液，在无菌条件下皮下注射接种于裸小鼠背侧近右腋窝处，每只0.2ml。在皮下接种A549细胞的第7天，挑取肿瘤直径≥5mm的鼠30只，按照完全随机化分组的方法将小鼠分为6组(具体分组、用药和最终结果见表3所示)，用药24d后，处死小鼠，计算抑瘤率，其中单抗和单抗+博来霉素偶联的为腹腔注射给药，si-H2AFX+si-CBX3为尾静脉注射给药。结果显示(表3)，组5(联合用药)取得的治疗效果最好(比单独用药的抑瘤率更高)，且单抗与博来霉素偶联组(组3)的效果要比单独的单抗(组2)的效果要好。
表3小鼠分组、用药及其结果比较
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
序列表
<110> 广州乐康生物医药科技有限公司
<120> 一种用于癌症治疗的组合物和方法
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 396
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
atggaaagga ccgaggtgca gcttgtagag tctggaggag gtttggtgca acctgggggg 60
tggctcagag caagctgtgc tgatagcatc cggttcacct gtagtgatta tgagatgaat 120
tgggtgagat ctgctcctgg gaaaggactg gagtgggtgt cctatatcag catgagcggc 180
agcactatat attatgtaga ctccgtgaag ggtcgattca ccatcagtag ggaccacgca 240
aagaactctc tcatgctgca gatgaatagc ctggacgccg aggatactgc agtgtattac 300
tgcgctaccg agtgggatgg gggatacagt ggctacgact ccggggattg gtatttcgat 360
ctttggggcc gaggaactct gatgactgtg agtatg 396
<210> 2
<211> 345
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
atgtccgaac ggacaagtta cgaactgaca aagcagccat cctactccgt gtctcccggt 60
cagaccgccc ggatcacctg catgggcgat gcactcccca aggagcagta tgcttactgg 120
taccagcaaa agccgggcca agctcccgtg cttgtgattt ataaagactc atggtgcatg 180
agtgggatcc ctgagcgatt tagcggcagt tccagcggga acaccgtgac cctgactatc 240
tcaggagtgg gagctgagga ccacgccgac tactgcgacc agtccatgga cagctctggg 300
tactactctt tggtgtttgg ttgcggcacc aagttgaccg tgctt 345

Claims (6)

1.一种用于癌症治疗的组合物，所述癌症为肺腺癌，其特征在于，所述组合物由下述组成：
1）肿瘤靶向标志物，所述标志物为H2AFX和CBX3，所述的组合物1为H2AFX和CBX3基因的抑制剂，所述的H2AFX和CBX3基因的抑制剂为siRNA；
所述的H2AFX和CBX3基因的siRNA的序列为：
si-H2AFX：F 5’-aaauuaguccaucuaaaacuc-3’；R 5’-guuuuagauggacuaauuuua-3’；
si-CBX3：F 5’-uuauugcagacuugaagagcu-3’；R 5’-cucuucaagucugcaauaaaa-3’；
2）所述的组合物2为靶向H2AFX和CBX3蛋白的抑制剂，所述的靶向H2AFX和CBX3蛋白的抑制剂为能同时特异性结合H2AFX和CBX3蛋白的单克隆抗体或其缀合物；
所述的编码能同时特异性结合H2AFX和CBX3蛋白的单克隆抗体的重链可变区和轻链可变区的序列如SEQ ID NO.1和SEQ ID NO.2所示。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的单克隆抗体在H2AFX蛋白中的抗原位点为SGRGKTGGKARA；所述的单克隆抗体在CBX3蛋白中的抗原位点为AGKEKDGTKRKS。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的能同时特异性结合H2AFX和CBX3蛋白的单克隆抗体的缀合物为单克隆抗体与博来霉素的偶联物。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的组合物1的给药方式为静脉注射；所述的组合物2的给药方式为腹腔注射。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述的组合物2的剂量为5mg/kg。
6.一种如权利要求1所述的组合物在制备肺腺癌药物中的应用。
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