CN115015412A - 一种与中枢神经损伤修复相关的分子靶标及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种与中枢神经损伤修复相关的分子靶标及其应用。所述分子靶标包括胆固醇脂、磷脂酰丝氨酸、单己糖神经酰胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱、固醇脂、神经酰胺或磷脂酰乙醇胺中任意一种或至少两种的组合。本发明首次发现在创伤性脑损伤小鼠体内注射阿伐麦布可以抑制损伤部位胶质过度活化，促进损伤周围区神经元的存活，并促进小鼠神经功能恢复，而且发现了一系列脂质相关分子靶标，对中枢神经损伤修复具有重要指导意义。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种修复中枢神经损伤的分子靶标及其应用。
背景技术
中枢神经(脑与脊髓组织)损伤的修复是世界医学难题之一。与周围神经系统相比，成年哺乳动物中枢神经系统在损伤后缺乏自我再生修复能力，原因在于损伤部位形成抑制再生的微环境，不仅阻碍了神经轴突生长，而且限制损伤部位的神经发生。
脂质是中枢神经系统微环境的主要组成成分，中枢神经组织中脂肪成分占其干重的50％～60％，脂质代谢对于维持中枢神经系统的功能可能至关重要，在帕金森症、阿尔世海默症等神经退行性疾病及亨廷顿舞蹈症等神经遗传疾病中，均观察到脂质的代谢异常。脂质分包括甘油酯、甘油磷脂、鞘脂、脂肪酰类、糖脂、聚酮化合物、异戊烯醇及固醇类。中枢神经系统是体内固醇含量最高的器官，其中脂质主要以未脂化的形式存在，少部分以甾醇和胆固醇脂形式存在。胆固醇是细胞膜的重要组成成分，可以通过压缩磷脂来降低膜通透性，也可以改变脂肪酰基链的顺序调控膜流动性，可以影响离子通道及递质受体等膜蛋白的功能，影响突触形成、轴突导向等功能。成体中枢系统中，约70％的胆固醇位于少突胶质细胞中，其余存在与星形胶质、小胶质细胞和神经元细胞膜。中枢神经系统血脑屏障阻碍胆固醇通过，因此，中枢神经系统中的胆固醇主要是从头合成，从乙酰辅酶a起始经过20多种酶参与，最终合成胆固醇。胆固醇可以在甾醇O-酰基转移酶1(soat1)作用下进一步酯化为胆固醇脂，胆固醇脂可以在中性胆固醇脂水解酶1(Nceh1)的催化下还原为胆固醇。但是，脂质代谢在中枢神经系统创伤性损伤后的作用仍不清楚。因此，鉴定调控中枢神经损伤修复的关键脂质分子具有重要意义。
综合上述，挖掘与中枢神经损伤修复相关的分子靶标及开发相应药物，对于中枢神经损伤修复领域具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足和实际需求，本发明提供一种与中枢神经损伤修复相关的分子靶标及其应用，本发明首次发现在创伤性脑损伤小鼠体内注射阿伐麦布(Avasimibe)可以抑制损伤部位胶质过度活化，促进损伤周围区神经元的存活，并促进小鼠神经功能恢复，以及阿伐麦布调控体内多种脂质分子的水平发生明显变化，证明了Avasimibe能促进中枢神经损伤修复，而且发现了一系列脂质相关分子靶标，对中枢神经损伤修复具有重要指导意义。
为达上述目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种与中枢神经损伤修复相关的分子靶标，所述分子靶标包括胆固醇脂、磷脂酰丝氨酸、单己糖神经酰胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱、固醇脂、神经酰胺或磷脂酰乙醇胺中任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述分子靶标包括胆固醇脂、磷脂酰丝氨酸(16:0_18:1)(PS(16:0_18:1))、单己糖神经酰胺(t35:1)(Hex1Cer(t35:1))、单己糖神经酰胺(d40:1+O)(Hex1Cer(d40:1+O))、单己糖神经酰胺(d40:1)(Hex1Cer(d40:1))、磷脂酰丝氨酸(22:6_22:6)(PS(22:6_22:6))、磷脂酰胆碱(16:0_14:0)(PC(16:0_14:0))、固醇脂(d36:1)(ST(d36:1))、神经酰胺(d36:2)(Cer(d36:2))或磷脂酰乙醇胺(18:0_22:6)(PE(18:0_22:6))中任意一种或至少两种的组合。
本发明中，磷脂酰丝氨酸(16:0_18:1)的(16:0_18:1)表示该分子有两个长碳链，一个有16个碳上面没有双键，另一个有18个碳，上面有1个双键；己糖神经酰胺(t35:1)的(t35:1)表示该神经酰胺结构中有三个羟基，一共有35个碳原子，有一个双键；单己糖神经酰胺(d40:1+O)的(d40:1+O)表示该分子鞘氨醇链有40个碳原子，有一个双键，并且包含碳链羟基；单己糖神经酰胺(d40:1)中(d40:1)表示该分子鞘氨醇有40个碳原子，有一个双键；磷脂酰丝氨酸(22:6_22:6)中(22:6_22:6)表示有两条碳链，一个有22个碳上面有6个双键；另一个有22个碳，上面有6个双键；磷脂酰胆碱(16:0_14:0)中(16:0_14:0)表示该分子有两条碳链，一个有16个碳上面没有双键，另一个有14个碳，上面没有双键；固醇脂(d36:1)中(d36:1)表示该分子鞘氨醇链有36个碳，有一个双键；神经酰胺(d36:2)中(d36:2)表示该分子鞘氨醇链有36个碳，有2个双键。磷脂酰乙醇胺(18:0_22:6)中(18:0_22:6)表示该分子有两条碳链，一个有18个碳上面没有双键，另一个有22个碳，上面有6个双键。
本发明中，通过脂质组学分析，发现与脑损伤后中枢神经功能恢复较差的小鼠相比，脑损伤后中枢神经功能恢复良好的小鼠脑组织内胆固醇脂、磷脂酰丝氨酸(16:0_18:1)、单己糖神经酰胺(t35:1)、单己糖神经酰胺(d40:1+O)、单己糖神经酰胺(d40:1)、磷脂酰丝氨酸(22:6_22:6)水平下调，磷脂酰胆碱(16:0_14:0)、固醇脂ST(d36:1)、神经酰胺(d36:2)或磷脂酰乙醇胺(18:0_22:6)水平上调，表明这些脂质分子可能参与了脑损伤后神经再生修复，未来可作为中枢神经损伤修复的关键分子靶标应用于疾病治疗中。
第二方面，本发明提供第一方面所述的与中枢神经损伤修复相关的分子靶标在制备修复中枢神经损伤的药物中的应用。
第三方面，本发明提供阿伐麦布在制备修复中枢神经损伤的药物中的应用，所述药物调控第一方面所述的与中枢神经损伤修复相关的分子靶标的水平，所述药物包括阿伐麦布。
阿伐麦布，又名N-(2,6-二异丙基苯氧基)磺酰-2-(2,4,6-三异丙基苯基)乙酰胺，分子式为C29H43NO4S，是一种可口服的酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，可用于前列腺癌的研究。
本发明中，首次发现在创伤性脑损伤小鼠体内注射阿伐麦布后，可以抑制损伤部位胶质过度活化，促进损伤周围区神经元的存活，并促进小鼠神经功能恢复，表明阿伐麦布可应用于中枢神经损伤修复。
本发明首次发现阿伐麦布能够促进小鼠受损中枢神经的修复，为修复中枢神经损伤的药物的开发提供了新思路。
本发明中，通过进一步通过脂质组学分析，发现与未注射阿伐麦布的脑损伤小鼠相比，注射阿伐麦布能够导致体内多种脂质分子水平发生明显变化。
优选地，所述药物下调脑组织中胆固醇脂水平。
优选地，所述药物上调脑组织中磷脂酰胆碱(16:0_14:0)、固醇脂(d36:1)、神经酰胺(d36:2)或磷脂酰乙醇胺(18:0_22:6)水平。
优选地，所述药物下调脑组织中胆固醇脂、磷脂酰丝氨酸(16:0_18:1)、单己糖神经酰胺(t35:1)、单己糖神经酰胺(d40:1+O)、单己糖神经酰胺(d40:1)、磷脂酰丝氨酸(22:6_22:6)水平。
优选地，所述药物的剂型包括混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂、乳剂、溶液剂、滴丸剂、注射剂或栓剂中的任意一种。
优选地，所述药物还包括辅料。
优选地，所述辅料包括药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。
第四方面，本发明提供阿伐麦布在制备胆固醇脂合成抑制剂中的应用。
第五方面，本发明提供一种以非治疗为目的的阿伐麦布在制备胆固醇脂合成抑制剂中的应用。
第六方面，本发明提供阿伐麦布在制备磷脂酰胆碱(16:0_14:0)合成促进剂、固醇脂(d36:1)合成促进剂、神经酰胺(d36:2)合成促进剂或磷脂酰乙醇胺(18:0_22:6)合成促进剂中的应用。
第七方面，本发明提供一种以非治疗为目的的阿伐麦布在制备磷脂酰胆碱(16:0_14:0)合成促进剂、固醇脂(d36:1)合成促进剂、神经酰胺(d36:2)合成促进剂或磷脂酰乙醇胺(18:0_22:6)合成促进剂中的应用。
第八方面，本发明提供阿伐麦布在制备磷脂酰丝氨酸(16:0_18:1)合成抑制剂、单己糖神经酰胺(t35:1)合成抑制剂、单己糖神经酰胺(d40:1+O)合成抑制剂、单己糖神经酰胺(d40:1)合成抑制剂或磷脂酰丝氨酸(22:6_22:6)合成抑制剂中的应用。
第九方面，本发明提供一种以非治疗为目的的阿伐麦布在制备磷脂酰丝氨酸(16:0_18:1)合成抑制剂、单己糖神经酰胺(t35:1)合成抑制剂、单己糖神经酰胺(d40:1+O)合成抑制剂、单己糖神经酰胺(d40:1)合成抑制剂或磷脂酰丝氨酸(22:6_22:6)合成抑制剂中的应用。
本发明中，所述合成抑制剂指能够抑制相关物质合成的试剂，从而降低相应物质代谢水平；所述合成促进剂指能够促进相关物质合成的试剂，从而提高相应物质代谢水平。
本发明中，发现阿伐麦布能够调控体内多种脂质分子代谢水平，如调低胆固醇脂、磷脂酰丝氨酸(16:0_18:1)、单己糖神经酰胺(t35:1)、单己糖神经酰胺(d40:1+O)、单己糖神经酰胺(d40:1)、磷脂酰丝氨酸(22:6_22:6)、磷脂酰胆碱(16:0_14:0)、固醇脂(d36:1)、神经酰胺(d36:2)或磷脂酰乙醇胺(18:0_22:6)，基于此，其可作为合成抑制剂或促进剂，应用于胆固醇脂、磷脂酰丝氨酸(16:0_18:1)、单己糖神经酰胺(t35:1)、单己糖神经酰胺(d40:1+O)、单己糖神经酰胺(d40:1)、磷脂酰丝氨酸(22:6_22:6)、磷脂酰胆碱(16:0_14:0)、固醇脂(d36:1)、神经酰胺(d36:2)或磷脂酰乙醇胺(18:0_22:6)相关行为的基础研究中。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明首次发现在创伤性脑损伤小鼠体内注射阿伐麦布后，阿伐麦布可以抑制损伤部位胶质过度活化，促进损伤周围区神经元的存活，并促进小鼠神经功能恢复，阿伐麦布可能通过抑制脑损伤后损伤部位胆固醇脂的上调促进脑损伤修复，此外，通过分析脂质组学数据，发现阿伐麦布参与调控多个脂质分子，如下调磷脂酰丝氨酸(16:0_18:1)、单己糖神经酰胺(t35:1)、单己糖神经酰胺(d40:1+O)、单己糖神经酰胺(d40:1)、磷脂酰丝氨酸(22:6_22:6)，上调磷脂酰胆碱(16:0_14:0)、固醇脂(d36:1)、神经酰胺(d36:2)或磷脂酰乙醇胺(18:0_22:6)，这些脂质分子也可能参与了脑损伤后神经再生修复，未来可作为中枢神经损伤修复的关键分子靶标应用于疾病治疗中。
附图说明
图1为小鼠神经功能评分结果图；
图2为小鼠脑损伤组织中胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的免疫荧光染色结果图，A为单独脑损伤组，B为脑损伤后注射Avasimibe组，标尺为200微米；
图3为小鼠脑损伤组织中胶质纤维酸性蛋白表达结果图；
图4为小鼠脑损伤组织中神经元特异核蛋白(NeuN)的免疫荧光染色图，A为单独脑损伤组，B为脑损伤后注射Avasimibe组，标尺为100微米；
图5为小鼠脑损伤组织中神经元比例结果图；
图6为小鼠脑组织胆固醇酯的含量占组织干重的比例结果图；
图7为小鼠脑损伤后Avasimibe注射导致部分脂质分子发生明显变化的热图，IN1、IN2、IN3为单独脑损伤组的三个平行样品，INA1、INA2、INA3为脑损伤后加Avasimibe组三个平行样品。
具体实施方式
为进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合实施例和附图对本发明作进一步地说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅仅用于解释本发明，而非对本发明的限定。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购获得的常规产品。
实施例1
本实施例建立脑损伤小鼠模型。
选用16只体重约为20克的清洁级成年5-6周的C57BL/6小鼠(北京维通利华公司)，从运输相关压力中恢复适应一周后进行实验。将动物随机均分为2组，一组为创伤性脑损伤组，作为对照组；另一组为创伤性脑损伤后腹腔注射阿伐麦布组。在实验前，将显微外科剪刀、镊子等器械进行消毒灭菌。对小鼠进行称重，利用1％的戊巴比妥钠溶液按照10微升/克的剂量进行腹腔注射，待小鼠麻醉后，利用脑立体定位仪固定小鼠头部和牙齿，确保小鼠左右大脑半球平面处于水平位置。利用酒精消毒小鼠头部皮肤，刮去毛发。纵行切开3厘米的头部皮肤，暴露小鼠颅骨。找到并标记小鼠前囟位置，开孔。在右侧脑前囟1毫米，侧向1毫米处，利用徕卡Impact one仪器进行撞击损伤，撞击杆直径为1.3毫米，撞击速度为5米/秒，深度为0.7毫米，撞击后停留时间为0.1秒。撞击后用生理盐水冲洗，棉签止血，缝合小鼠皮肤，麻醉清醒后放回笼中饲养，定期加饮用水及食物并更换垫料。
阿伐麦布药物体内注射：将阿伐麦布(Selleck Chemicals，货号S2187)溶解到二甲基亚砜中，配制成100mg/mL的母液，然后利用玉米油进一步稀释，每只小鼠腹腔注射药物浓度为7.5mg/kg体重，每天注射一次，对照组只注射等体积玉米油。
实施例2
本实施例对实施例1中创伤性脑损伤组小鼠和注射阿伐麦布组小鼠进行小鼠神经功能评分。
根据mNSS的评分规则，采用双盲的方法，在损伤前及损伤后1、3、7、14和21天分别对小鼠进行功能评分，对包括运动、感觉、平衡、反射等能力。正常动物为0分，最严重为16分。
通过每天对脑损伤小鼠进行腹腔注射Avasimibe，在损伤后1天、3天、7天、14天和21天分别对动物进行神经损伤程度评分，结果如图1所示，发现脑损伤后神经损伤程度评分从0升高到10分以上，损伤程度会逐步随着时间延长缓慢下降。而注射Avasimibe的动物损伤程度评分在3天、7天、14天和21天均低于单独损伤组。单独损伤组动物的得分分别是11.25±0.71(1天)，8.625±0.744(3天)，7.875±0.99(7天)，6.625±1.188(14天)，4.75±0.46(21天)。损伤加Avasimibe组得分为10.875±0.835(1天)，7.625±1.188(3天)，5.875±1.126(7天)，3.875±0.99(14天)，3±0.756(21天)，这表明Avasimibe的注射能促进脑损伤小鼠的神经功能恢复。
实施例3
本实施例对实施例1中创伤性脑损伤组小鼠和注射阿伐麦布组小鼠进行免疫染色分析。
(1)组织切片
将损伤后小鼠麻醉后，进行固定，剪开胸腔，暴露出心脏，挑破右心耳，针头插入左心室进行磷酸缓冲液灌注，直至没有献血从右心耳流出时终止，然后更换为4％的多聚甲醛灌注，直至尾巴僵硬、肝脏变白停止灌注。取出脑组织，放入4％多聚甲醛溶液，4度固定24小时后，进行石蜡包埋，切片，厚度为10微米。
(2)免疫染色
将石蜡切片进行二甲苯脱蜡，然后进行乙醇梯度浸泡复水，利用柠檬酸钠抗原修复液在100度下煮沸，自然冷却，用磷酸缓冲液清洗三次，加入羊血清封闭1小时，然后分别与抗体(GFAP抗体、NeuN抗体)进行孵育，之后用磷酸缓冲液清洗三次，加入二抗孵育30min，利用含有DAPI的封片剂进行封片，在激光共聚焦显微镜下拍照。
通过对脑组织进行免疫荧光染色，发现与单独脑损伤的小鼠相比，注射Avasimibe可以抑制脑损伤区星形胶质细胞的大量激活，如图2和图3所示，注射Avasimibe后，胶质纤维酸性蛋白(GFAP)阳性的星形胶质细胞明显减少，阳性细胞比例从单独损伤组的12.04％±2.59％降为3.97％±1.7％，表明Avasimibe可抑制脑损伤后星形胶质细胞的反应性增生，改善损伤微环境。
通过对脑组织进行神经元特异核蛋白(NeuN)进行免疫荧光染色，发现与单独脑损伤的小鼠相比，注射Avasimibe可以促进脑损伤边缘神经元细胞的存活，如图4所示，注射Avasimibe后，神经元特异核蛋白(NeuN)阳性的成熟神经元细胞比例更高，阳性细胞比例在单独损伤组为50.1％±4.76％，在损伤加Avasimibe组为61.24％±3.87％，表明Avasimibe可促进脑损伤后神经元的存活。
实施例4
本实施例对实施例1中创伤性脑损伤组小鼠和注射阿伐麦布组小鼠进行脑组织脂质组学检测。
将正常小鼠、脑损伤小鼠和脑损伤注射阿伐麦布小鼠在手术第七天处死，提取正常脑和损伤区脑组织进行脂质组学分析。具体流程如下：用戊巴比妥钠麻醉处死小鼠后，暴露脑组织，小心切下损伤区组织，放入编号的冻存管中，在液氮里快速冷冻后放于-80度冰箱保存。取适量样本，记录重量，将组织剪成小块，用900微升的水、氯仿、甲醇混合溶液处理组织，并进行研磨。在4度孵育1小时。孵育后加水和氯仿充分混匀，1200转离心5min，取下层有机相。同时对剩余溶液加盐酸和氯仿进行二次提取，再次离心后，下层有机相与第一次的混合，干燥，保存于-80度冰箱，进行后续组学分析。质谱分析时，加入异丙醇/乙腈复溶，14000g离心15min，取上清进行分析。样品采用UHPLC Nexera LC-30A超高效液相色谱系统进行分离。C18色谱柱；柱温45℃；流速300μL/min。流动相组成为A相：乙腈水溶液(乙腈：水＝6:4,v/v)，B相：乙腈异丙醇溶液(乙腈:异丙醇＝1:9,v/v)。梯度洗脱程序如下：0～2min，B相维持在30％；2～25min，B相从30％线性变化至100％；25～35min，B相维持在30％。分别采用电喷雾电离正离子和负离子模式进行检测，采用Thermo Scientific质谱仪分析。
通过对脑组织进行脂质组学分析，发现脑损伤后损伤部位胆固醇酯含量增加。与单独脑损伤的小鼠相比，注射Avasimibe可以抑制损伤部位胆固醇酯上调。如图6所示，正常脑组织胆固醇酯为1787.55±547.05微克/克，单独损伤组胆固醇酯为2369.27±164.4微克/克，而脑损伤注射Avasimibe后，胆固醇脂含量为1535.59±505.63微克/克。表明Avasimibe可能通过抑制脑损伤后损伤部位胆固醇脂的上调促进脑损伤修复。
通过对脑组织的脂质组学数据进行分析，发现Avasimibe可能参与调控多个脂质分子。如图7所示，发现与单独损伤组相比，Avasimibe注射导致一些脂质发生变化，例如下调磷脂酰丝氨酸(16:0_18:1)、单己糖神经酰胺(t35:1)、单己糖神经酰胺(d40:1+O)、单己糖神经酰胺(d40:1)和磷脂酰丝氨酸(22:6_22:6)；上调磷脂酰胆碱(16:0_14:0)、固醇脂(d36:1)、神经酰胺(d36:2)和磷脂酰乙醇胺(18:0_22:6)。这些脂质分子也可能参与了脑损伤后神经再生修复，未来可作为中枢神经损伤修复的关键分子靶标应用于疾病治疗中。
综上所述，本发明首次发现，阿伐麦布可以抑制小鼠脑损伤部位胶质过度活化，促进损伤周围区神经元的存活，并促进小鼠神经功能恢复，阿伐麦布可能通过抑制脑损伤后损伤部位胆固醇脂的上调促进脑损伤修复，此外，发现阿伐麦布参与调控多个脂质分子，如胆固醇脂、磷脂酰丝氨酸(16:0_18:1)、单己糖神经酰胺(t35:1)、单己糖神经酰胺(d40:1+O)、单己糖神经酰胺(d40:1)、磷脂酰丝氨酸(22:6_22:6)，上调磷脂酰胆碱(16:0_14:0)、固醇脂(d36:1)、神经酰胺(d36:2)或磷脂酰乙醇胺(18:0_22:6)，这些脂质分子也可能参与了脑损伤后神经再生修复，未来可作为中枢神经损伤修复的关键分子靶标应用于疾病治疗中。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种与中枢神经损伤修复相关的分子靶标，其特征在于，所述分子靶标包括胆固醇脂、磷脂酰丝氨酸、单己糖神经酰胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱、固醇脂、神经酰胺或磷脂酰乙醇胺中任意一种或至少两种的组合。
2.根据权利要求1所述的与中枢神经损伤修复相关的分子靶标，其特征在于，所述分子靶标包括胆固醇脂、磷脂酰丝氨酸(16:0_18:1)、单己糖神经酰胺(t35:1)、单己糖神经酰胺(d40:1+O)、单己糖神经酰胺(d40:1)、磷脂酰丝氨酸(22:6_22:6)、磷脂酰胆碱(16:0_14:0)、固醇脂(d36:1)、神经酰胺(d36:2)或磷脂酰乙醇胺(18:0_22:6)中任意一种或至少两种的组合。
3.权利要求1所述的与中枢神经损伤修复相关的分子靶标在制备修复中枢神经损伤的药物中的应用。
4.阿伐麦布在制备修复中枢神经损伤的药物中的应用；
所述药物调控权利要求1所述的与中枢神经损伤修复相关的分子靶标的水平。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物下调脑组织中胆固醇脂水平；
优选地，所述药物上调脑组织中磷脂酰胆碱(16:0_14:0)、固醇脂(d36:1)、神经酰胺(d36:2)和磷脂酰乙醇胺(18:0_22:6)水平。
6.根据权利要求4或5任一项所述的应用，其特征在于，所述药物下调脑组织中磷脂酰丝氨酸(16:0_18:1)、单己糖神经酰胺(t35:1)、单己糖神经酰胺(d40:1+O)、单己糖神经酰胺(d40:1)和磷脂酰丝氨酸(22:6_22:6)水平。
7.根据权利要求4-6任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂、乳剂、溶液剂、滴丸剂、注射剂或栓剂中的任意一种；
优选地，所述药物还包括辅料；
优选地，所述辅料包括药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。
8.阿伐麦布在制备胆固醇脂合成抑制剂中的应用。
9.阿伐麦布在制备磷脂酰胆碱(16:0_14:0)合成促进剂、固醇脂(d36:1)合成促进剂、神经酰胺(d36:2)合成促进剂或磷脂酰乙醇胺(18:0_22:6)合成促进剂中的应用。
10.阿伐麦布在制备磷脂酰丝氨酸(16:0_18:1)合成抑制剂、单己糖神经酰胺(t35:1)合成抑制剂、单己糖神经酰胺(d40:1+O)合成抑制剂、单己糖神经酰胺(d40:1)合成抑制剂或磷脂酰丝氨酸(22:6_22:6)合成抑制剂中的应用。
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- 2022-05-26 CN CN202210589382.0A patent/CN115015412A/zh active Pending
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